КОМПОЗИТ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2014 года по МПК A61F2/02 A61F2/28 

Настоящее изобретение относится к композиту, содержащему несущую деталь, пористую деталь и по меньшей мере две соединительные детали, расположенные на расстоянии друг от друга и вытянутые от несущей детали к пористой детали, таким образом соединяя их друг с другом, что полезно в реконструкции костей и хрящей, а также в имплантатах. Настоящее изобретение также относится к способу производства композита, содержащего несущую деталь, пористую деталь и по меньшей мере две соединительные детали.

Уровень техники

Использование упрочненных композитов, содержащих порошковые наполнители или упрочняющие волокна, приобретает популярность в областях стоматологии и медицины. Уже известно несколько упрочненных волокнистых композитов. Современные упрочненные волокнистые композиты проявляют высокие прочностные свойства и за счет выбора многофазной полимерной матрицы для композита можно значительно улучшить эксплуатационные характеристики композитов. Они описаны, например, в патентных заявках WO 96/25911 и WO 99/45890.

С другой стороны, произошло существенное развитие биоактивных материалов, а именно биоактивной керамики и стекла и полученного золь-гель-методом диоксида кремния. Эти материалы можно использовать для обеспечения связи, например, кости с поверхностью биоматериала после вступления материала в контакт с тканью. Дополнительным преимуществом биоактивного стекла является его антимикробное воздействие на микробы, существующие, например, в синусах кости. Данные свойства были описаны в нескольких статьях и патентных заявках, включая международную патентную заявку WO 96/21628 и статью Zehnder и др. J. Endod. (Журнал эндодонтии), апрель 2004 г., т.30, № 4, с.220-4.

С хирургической точки зрения, индивидуальная замена кости, хряща и мягких тканей недостаточно развита в опухолевой и травматологической хирургии и реконструкции тканей, несмотря на растущие достижения в исследованиях биоматериалов и способов их клинического применения и технологии тканей. Потребности и показания к разработке новых типов материалов обусловлены недостатками использования аллотрансплантатов. С аллотрансплантацией связаны риски инфекционных заболеваний (ВИЧ, БКЯ (болезнь Крейтцфельда-Якоба, губчатая энцефалопатия человека) и т.д.). Металлы не являются биоактивными или остеокондуктивными и их использование приводит к явлениям экранирования напряжений или костной атрофии соседней кости. Металлические имплантаты также вызывают серьезные проблемы в магниторезонансной томографии (МРТ) при диагностике заболеваний пациентов. Эти основные недостатки хорошо описаны в больших клинических исследованиях. С другой стороны, медицина на основе стволовых клеток становится вариантом лечения поражений тканей. Для лечения с помощью стволовых клеток в случаях крупной реконструкции требуется использование клеточных каркасов с определенной пористостью. В настоящее время клеточные каркасы изготавливают из биоразложимых полимеров, и нерассасываемые пористые волокнистые упрочненные композиты не использовали для сочетания регенеративного лечения с помощью стволовых клеток и реконструктивного лечения с помощью волокнистых композитных имплантатов.

В патентной заявке США № 2007/0061015 описано имеющее слоистую структуру биосовместимое устройство для регенерации костей и тканей. Эту слоистую структуру можно упрочнять с помощью дополнительных накладок на внешней стороне данного устройства. В патентной заявке США № 2004/0258732 материал имплантата представляет собой сочетание пористой детали и штифта, проникающего через пористую деталь.

Было представлено несколько различных композитов, содержащих биоактивный материал и воспроизводящих костную структуру, например, в международных патентных заявках WO 2004/103319 и WO2005/118744. Проблема, связанная с данными материалами, состоит в их недостаточной механической прочности. Другая проблема данных материалов заключается в слабой связи пористого материала (имеющего низкую степень насыщения матричным полимером) и несущего нагрузку материала. Еще одна проблема состоит в том, что частицы, которые добавляют в материал для повышения остеокондуктивности, стремятся к рассыпанию и выходу из материала до его установки в окончательное положение.

Задачи и сущность изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в предложении биологически совместимого материала, который не имеет перечисленных выше недостатков или по меньшей мере сводит данные недостатки к минимуму. В частности, задачей настоящего изобретения является предложение полезного материала для применения в медицине, стоматологии и хирургии, включая костную трансплантацию. Следующей задачей настоящего изобретения является предложение материала и композита, имеющего хорошие механические свойства, в котором возможно безопасное использование дополнительных частиц. Кроме того, задачей настоящего изобретения является предложение конструкции имплантата, который можно использовать в качестве каркаса для посева стволовых клеток.

Настоящее изобретение таким образом относится к композиту, содержащему несущую деталь, пористую деталь и по меньшей мере две соединительные детали, расположенные на расстоянии друг от друга и вытянутые от несущей детали к пористой детали, таким образом соединяя их друг с другом. В типичном композите согласно настоящему изобретению каждая соединительная деталь изготовлена в виде ленты, имеющей длину, ширину и высоту, причем как ширина, так и высота независимо составляет не более чем 20% длины ленты, и по меньшей мере одна из соединительных деталей вставлена, по меньшей мере частично, в несущую и пористую детали.

Настоящее изобретение также относится к использованию данных композитов в стоматологических и медицинских применениях. Настоящее изобретение также относится к способу производства композита, содержащего несущую деталь, пористую деталь и по меньшей мере две соединительные детали.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует испытание композита согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения.

Фиг. 2a и 2b иллюстрируют композит согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения.

Фиг.3 иллюстрирует композит согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения.

Фиг.4 иллюстрирует имплантат и его использование согласно четвертому варианту осуществления настоящего изобретения.

Фиг.5 иллюстрирует имплантат и его использование согласно пятому варианту осуществления настоящего изобретения.

Фиг.6 иллюстрирует имплантат и его использование согласно шестому варианту осуществления настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение определено в прилагаемых независимых пунктах формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к композиту, содержащему несущую деталь, пористую деталь и по меньшей мере две соединительные детали, расположенные на расстоянии друг от друга и вытянутые от несущей детали к пористой детали, таким образом соединяя их друг с другом. В типичном композите согласно настоящему изобретению каждая соединительная деталь изготовлена в виде ленты, имеющей длину, ширину и высоту, причем как ширина, так и высота независимо составляет не более чем 20% длины ленты, и по меньшей мере одна из соединительных деталей вставлена, по меньшей мере частично, в несущую и пористую детали.

Все различные детали композита, в том числе несущая, пористая и соединительные детали, представляют собой неотъемлемые детали композита. Настоящее изобретение таким образом решает перечисленные выше задачи, т.е. предлагает полезный материал для применения в медицине, стоматологии и хирургии, включая костную трансплантацию, причем данный материал имеет хорошие механические свойства, как будет показано ниже в экспериментальной части, и в нем можно безопасным образом использовать дополнительные частицы.

Пористая деталь композита усиливает рост новой кости, хряща и т.д., а несущая деталь обеспечивает механическую прочность. Соединительные детали затем соединяют эти две детали вместе и придают композиту сопротивление сдвигу, в то же время дополнительно увеличивая сопротивление сжатию и сопротивление растяжению композита. Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что оно позволяет производить материал для имплантатов, который в очень высокой степени близок к естественной кости, т.е. предотвращается использование аллотрансплантатов. С другой стороны, традиционные металлические имплантаты становятся все менее желательными вследствие развития магниторезонансной томографии. Настоящее изобретение таким образом предлагает материал для имплантатов, который одновременно является безопасным (не несет риск заражения, как в случае аллотрансплантатов) и не препятствует используемым современным томографическим системам (в отличие от металла).

Еще одно преимущество настоящего изобретения и использования соединительных деталей в виде лент заключается в том, что ленты обеспечивают больший упрочняющий эффект, чем штифты. Кроме того, использование лент позволяет использовать капиллярные силы в процессе лечения, таким образом улучшая ток крови в имплантат и направляя рост клеток.

Пористая деталь композита обеспечивает посев эмбриональных, гемопоэтических или мезенхимальных стволовых клеток в имплантат, усиливая связь имплантата с костью или хрящом после введения в организм. Таким образом, материал согласно настоящему изобретению позволяет использовать стволовые клетки в регенеративной медицине в сочетании с неметаллическим волокнистым упрочненным композитом в реконструктивной медицине.

В настоящей заявке отверждение означает полимеризацию и/или сшивку. Матрица означает непрерывную фазу композиции, а неотвержденная матрица означает матрицу, которая находится в своем поддающемся деформации состоянии, но может подвергаться отверждению и переходить в практически недеформируемое состояние. Неотвержденная матрица может уже содержать некоторые длинные цепи, но она практически еще не является полимеризованной и/или сшитой. Препрег (полуфабрикат композиционного пластика) означает полуфабрикат, то есть продукт, который не является полимеризованным или полимеризован частично, но еще способен к деформации. Полимеризация, т.е. отверждение смолы, приводит к композитному материалу.

Соединительные детали имеют форму ленты, например полосы, линейки или цилиндра. Они могут быть прямыми или изогнутыми, например, они могут соответствовать форме кровеносных сосудов, которые будут прорастать в имплантат сразу после его установки пациенту. Согласно предпочтительному варианту осуществления соединительные детали расположены таким образом, что кровеносные сосуды, особенно крупные сосуды, будут естественным образом прорастать между ними, так как кровеносные сосуды и кости, как правило, не прорастают через соединительные детали. Наиболее предпочтительно, чтобы внешняя поверхность имплантата не была покрыта материалом, аналогичным материалу соединительных деталей, так как это может препятствовать прорастанию в ткани. Предпочтительно, чтобы внешняя поверхность была покрыта слоем плотного материала, который содержит отверстия, чтобы позволить текучим средам организма протекать в имплантат. С течением времени данный слой будет разрушаться.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения как ширина, так и высота независимо составляет не более чем 15% длины соединительной детали. Длина таким образом представляет собой наибольшее измерение соединительной детали. На практике длина соединительной детали зависит от измерений готового имплантата.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения как указанная несущая деталь, так и указанная пористая деталь содержит волокна и матрицу. Согласно еще одному варианту осуществления количество волокон на объем несущей детали больше, чем количество волокон на объем пористой детали. Кроме того, количество матрицы на объем несущей детали может быть больше, чем количество матрицы на объем пористой детали.

Несущая деталь, таким образом, предпочтительно имеет более высокую плотность, чем пористая деталь, и степень насыщения волокон смолой, образующей матрицу, выше, чем в пористой детали. Степень насыщения деталей может изменяться в интервале от 5 до 100%.

Согласно одному варианту осуществления соединительная деталь состоит из материала матрицы, т.е. из полимера. Согласно другому варианту осуществления соединительная деталь дополнительно содержит наполнители и матрицу. Она может таким образом быть изготовлена из наполненного полимера или может также содержать армирующий материал, например волокна, и следовательно, состоять из композита.

Предпочтительно существует более чем две соединительные детали, все из которых находятся на расстоянии друг от друга. Это расстояние может составлять, например, от 1 до 100 мм. Подходящие расстояния между соединительными деталями составляют от 0,5, 1, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 35, 40 или 50 мм до 3, 5, 10, 14, 15, 20, 30, 40, 55, 65, 80 или 100 мм. Расстояние между двумя определенными соединительными деталями не обязательно должно совпадать с расстоянием между двумя другими определенными соединительными деталями, хотя распределение соединительных деталей может также быть однородным и правильным. Расстояние, которое отделяет соединительные детали друг от друга, используется для стимуляции исходных костей и костной структуры и оказывает важное влияние на капиллярные силы в имплантате в процессе лечения.

Соединительные детали вытянуты от пористой детали до несущей детали и предпочтительно имеют такую же высоту (толщину), как толщина композита, т.е. они вытянуты на всю толщину композита. Толщина композита может составлять, например, от 0,05 до 5 мм или быть больше.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения материалы матрицы несущей детали, пористая деталь и соединительная деталь состоят из одинаковых компонентов в различных количествах. Это усиливает связи между деталями, так как химическое строение матриц является идентичным. Соответствующий пример приведен в экспериментальной части.

Когда композит согласно настоящему изобретению готов к использованию, по меньшей мере часть по меньшей мере одной матрицы может быть в частично неотвержденной форме, чтобы позволить композиту принимать требуемую форму. Придание формы можно также осуществлять перед фактическим использованием композита, например при модельной реконструкции дефекта, подлежащего исправлению.

Волокна могут представлять собой любые подходящие волокна, которые фактически известны, например, выбранные из группы, в которую входят стекловолокна, волокна из диоксида кремния, углеродные/графитовые волокна, керамические волокна, арамидные волокна, зайлоновые волокна, полиэтиленовые волокна, политетрафторэтиленовые волокна, например тефлоновые волокна (Teflon®), волокна из поли(п-фенилен-2,6-бензобисоксазола), волокна из поли(2,6-диимидазо(4,5-b4',5'-e)пиридинилен-1,4(2,5-дигидро)фенилена, полиолефиновые волокна, волокна, полученные из сополимеров олефинов, полиэфирные волокна, полиамидные волокна и их смеси. Волокна из поли(п-фенилен-2,6-бензобисоксазола) и волокна из поли(2,6-диимидазо(4,5-b4',5'-e)пиридинилен-1,4(2,5-дигидро)фенилена принадлежат к группе волокон, которую называют жесткостержневыми полимерными волокнами. Специалисту в данной области техники очевидно, что любые другие известные волокна можно использовать в настоящем изобретении при том условии, что возможно получение подходящей адгезии между указанными волокнами и матрицей, чтобы обеспечить желательные механические свойства. Предпочтительно использование стекловолокна в стоматологических применениях. В применениях, в которых требуется несущая способность, предпочтительными являются непрерывные биоустойчивые волокна.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения волокна выбраны из группы, в которую входят инертные стекловолокна, биоактивные стекловолокна, волокна из диоксида кремния, кварцевые волокна, керамические волокна, углеродные/графитовые волокна, арамидные волокна, керамические волокна, волокна из поли(п-фенилен-2,6-бензобисоксазола), волокна из поли(2,6-диимидазо(4,5-b4',5'-e)пиридинилен-1,4(2,5-дигидро)фенилена, полиолефиновые волокна, волокна, полученные из сополимеров олефинов, полиэфирные волокна, полиамидные волокна, полиакриловые волокна, волокна из обработанного золь-гель-методом диоксида кремния, коллагеновые волокна, целлюлозные волокна, модифицированные целлюлозные волокна и их смеси.

Волокна могут быть в виде непрерывных волокон, волоконных тканей, волоконных материалов, волоконных покрытий, коротких волокон и их смесей и они могут быть ориентированы в одном направлении, двух направлениях, трех направлениях, четырех направлениях или разупорядочены или могут представлять собой их смеси.

Согласно одному варианту осуществления волокна несущей детали имеют форму текстильной ткани или ровницы с однонаправленными волокнами. Волокна пористой детали имеют, например, форму штапелированных (коротких) разупорядоченно ориентированных волокон текстильной ткани или трехмерной волокнистой ткани.

Материал матрицы может содержать мономеры, выбранные из группы, в которую входят метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, изопропилакрилат, н-гексилакрилат, стирилакрилат, аллилакрилат, метилметакрилат, этилметакрилат, пропилметакрилат, изопропил метакрилат, н-бутилметакрилат, изобутилметакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилметакрилат, изоборнилметакрилат, тетрагидрофурфурилметакрилат, бензилметакрилат, морфолиноэтилметакрилат, диуретандиметакрилат, ацетоацетоксиэтилметакрилат (AAEM), функционализированные метакрилатные дендримеры, другие сверхразветвленные метакрилатные олигомеры, гидроксиметилметакрилат, гидроксиметилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилметакрилат, гидроксипропилакрилат, тетрагидрофурфурилметакрилат, тетрагидрофурфурилакрилат, глицидилметакрилат, глицидилакрилат, триэтиленгликольдиакрилат, тетраэтиленгликольдиметакрилат, тетраэтиленгликольдиакрилат, триметилоэтантриметакрилат, триметилопропантриметакрилат, пентаэритриттриметакрилат, триметилоэтантриакрилат, триметилопропантриакрилат, пентаэритриттриакрилат, пентаэритриттетраметакрилат, пентаэритриттетраакрилат, этилендиметакрилат, этилендиакрилат, этиленгликольдиметакрилат, диэтиленгликольдиметакрилат, триэтиленгликольдиметакрилат (TEGDMA), этиленгликольдиакрилат, диэтиленгликольдиакрилат, бутиленгликольдиметакрилат, бутиленгликольдиакрилат, неопентилгликольдиметакрилат, неопентилгликольдиакрилат, 1,3-бутандиолдиметакрилат, 1,3-бутандиолдиакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,6-гександиолдиакрилат, ди-2-метакрилоксиэтил-гексаметилендикарбамат, ди-2-метакрилоксиэтилтриметилгексаметилендикарбамат, ди-2-метакрилоксиэтилдиметилбензол дикарбамат, ди-2-метакрилоксиэтил-диметилциклогександикарбамат, метилен-бис-2-метакрилоксиэтил-4-циклогексилкарбамат, ди-1-метил-2-метакрилоксиэтил-гексаметилендикарбамат, ди-1-метил-2-метакрилоксиэтил-триметилгексаметилендикарбамат, ди-1-метил-2-метакрилоксиэтил-диметилбензолдикарбамат, ди-1-метил-2-метакрилоксиэтил-диметилциклогександикарбамат, метилен-бис-1-метил-2-метакрилоксиэтил-4-циклогексилкарбамат, ди-1-хлорметил-2-метакрилоксиэтил-гексаметилендикарбамат, ди-1-хлорметил-2-метакрилоксиэтил-триметилгексаметилендикарбамат, ди-1-хлорметил-2-метакрилоксиэтил-диметилбензолдикарбамат, ди-1-хлорметил-2-метакрилоксиэтил-диметилциклогексан дикарбамат, метилен-бис-2-метакрилоксиэтил-4-циклогексилкарбамат, ди-1-метил-2-метакрилоксиэтил-гексаметилендикарбамат, ди-1-метил-2-метакрилоксиэтил-триметилгексаметилендикарбамат, ди-1-метил-2-метакрилоксиэтил-диметилбензолдикарбамат, ди-1-метил-2-метакрилоксиэтил-диметилциклогександикарбамат, метилен-бис-1-метил-2-метакрилоксиэтил-4-циклогексилкарбамат, ди-1-хлорметил-2-метакрилоксиэтил-триметилгексаметилендикарбамат, ди-1-хлорметил-2-метакрилоксиэтил-диметилбензолдикарбамат, ди-1-хлорметил-2-метакрилоксиэтил-диметилциклогександикарбамат, метилен-бис-1-хлорметил-2-метакрилоксиэтил-4-циклогексилкарбамат, 2,2-бис(4-(2-гидрокси-3-метакрилокси)фенил)пропан (BisGMA), 2,2'-бис(4-метакрилоксифенил)пропан, 2,2'-бис(4-акрилоксифенил)пропан, 2,2'-бис[4(2-гидрокси-3-акрилоксифенил)пропан, 2,2'-бис(4-метакрилоксиэтоксифенил)пропан, 2,2'-бис(4-акрилоксиэтоксифенил)-пропан, 2,2'-бис(4-метакрилоксипропоксифенил)пропан, 2,2'-бис(4-акрилокси-пропоксифенил)пропан, 2,2'-бис(4-метакрилоксидиэтоксифенил)-пропан, 2,2'-бис(4-акрилоксидиэтоксифенил)пропан, 2,2'-бис[3(4-фенокси)-2-гидроксипропан-1-метакрилат]пропан, 2,2'-бис[3(4-фенокси)-2-гидроксипропан-1-акрилат]пропан и их смеси.

Матрица может также содержать сшиваемые мономеры или полимеры, в том числе ε-капролактон, поликапролактон, полилактиды, полигидроксипролин и другие биополимеры, а также полиамиды, полиуретан, полиэтилен, полипропилен, другие полиолефины, поливинилхлорид, сложный полиэфир, простой полиэфир, полиэтиленгликоль, полисахарид, полиакрилонитрил, поли(метилметакрилат), фенолформальдегид, меламиноформальдегид и мочевиноформальдегид. Естественно матрица может также состоять из смеси мономера (мономеров) и полимера (полимеров).

Можно также использовать дендримеры, содержащие от 5 до 35 функциональных групп (или более), например метакрилатные или акрилатные группы. Многофункциональность образует высокосшитую матрицу и уменьшает ползучесть полимера при долгосрочной эксплуатации. Функциональность дендримеров можно изменять и делать пригодной для присоединения молекул лекарственных средств к полимеру на основе дендримера, что обеспечивает медленное местное высвобождение лекарственных средств из имплантата на основе дендримера. Примеры подходящих дендримеров приведены в патенте США № 5834118 (включен в настоящий документ посредством ссылки). Дендримеры могут, в частности, представлять собой звездчатые или сверхразветвленные метакрилатные полиэфиры.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения матрица может состоять из мономерных систем одно-, двух- или многофункциональных акрилатов, эпоксидов, дендримеров, сверхразветвленных реакционноспособных полимеров, их сочетаний и тому подобного. Матрицу можно, например, выбирать из группы, в которую входят одно-, двух- или многофункциональные акрилаты, эпоксиды, звездчатые метакрилатные полиэфиры, сверхразветвленные метакрилатные полиэфиры и их смеси. Необязательно можно использовать полимеры полиметилметакрилат, поливинилхлорид, полиэфиркетон, полилактиды, ε-капролактон или их сочетания, или тому подобные. Также пригодны для использования сочетания мономеров и полимеров.

В стоматологических применениях в настоящее время предпочитают использовать диметакрилаты в сочетании с полиметакрилатом в качестве матрицы, потому что перед полимеризацией он образует гелеподобную матрицу. Эта матрица может быть плотной или содержать поры и отверстия в структуре в зависимости от клинических потребностей. Оптимальный размер пор для внутрикостных применений составляет от 100 до 500 мкм, когда учитывается прорастание кости, но композит может необязательно содержать также поры с диаметром до 5 мм.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения материал матрицы выбирают из группы, в которую входят триэтиленгликольдиметакрилат, 2,2-бис(4-(2-гидрокси-3-метакрилокси)фенил)пропан, полиметилметакрилат, метилметакрилат, гидроксиэтилметакрилат, уретандиметакрилат, звездчатые метакрилатные полиэфиры, сверхразветвленные метакрилатные полиэфиры, поливинилхлорид, полиэфиркетон, полилактиды, ε-капролактон, поли-OH-пролин и их смеси.

Композит согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать частицы модификатора. Эти частицы модификатора могут, например, быть биоактивными и, например, улучшать остеокондуктивность композита. Частицы могут находиться в виде порошковых наполнителей или волокон. Массовая доля данных частиц модификатора в композите может составлять, например, от 10 до 60 мас.%, в том числе от 5, 10, 15, 20, 35 или 50 мас.% до 10, 15, 20, 35, 50, 55, 60 или 75 мас.%.

Согласно одному варианту осуществления частицы модификатора выбраны из группы, состоящей из биоактивной керамики, биоактивного стекла, геля диоксида кремния, геля диоксида титана, ксерогеля диоксида кремния, аэрогеля диоксида кремния, натриевого силикатного стекла, геля диоксида титана, биоактивного стеклянного иономера, гидроксиапатита, легированного кальцием и фосфором геля диоксида кремния и их смесей. Естественно можно также использовать любое сочетание указанных материалов. Когда требуется быстрая минерализация, предпочтительно иметь биоактивное стекло с частицами обработанного золь-гель-методом диоксида кремния на пористой детали композита.

Композит согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать зернистый материал наполнителя, включая инертное стекло, биоактивное стекло, оксиды металлов, керамику, полимеры и их смеси. Оксиды металлов можно, например, использовать как непрозрачные для радио- и рентгеновского излучения материалы или как красящие материалы. Возможно, например, изготовление такого композита, который не требуется дополнительно покрывать другим материалом, чтобы получить окончательную внешнюю поверхность готового устройства.

Композит может также содержать терапевтически активные агенты или клетки, например стволовые клетки. В композит можно засевать несколько видов клеток, включая кроветворные клетки костного мозга, фибробласты, остеобласты, регенеративные клетки, стволовые клетки, например эмбриональные стволовые клетки, мезенхимальные стволовые клетки или адипозные стволовые клетки. Эмбриональные стволовые клетки могут быть или не быть клетками человеческого происхождения. Стволовые клетки, высеваемые в композит, можно культивировать в лабораторных биореакторах, в других частях организма перед внедрением образованной ткани на ее окончательное место или непосредственно на месте, в котором требуется регенеративное и реконструктивное лечение. Композит может содержать также добавки, повышающие его эксплуатационные характеристики, например инициаторы полимеризации. Материалы композита могут иметь свойства биопоглотимости, биоразложимости, биоустойчивости или их сочетание.

Прочность композита на изгиб может изменяться в интервале, например, от 5 до 500 МПа вследствие плотной части композита. Эта прочность, таким образом, значительно выше, чем у известных биоматериалов, содержащих пористую деталь.

Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию композита согласно настоящему изобретению в стоматологических и медицинских применениях. Указанное использование осуществляется, например, для замены костей или опоры сломанных костей. Конкретные варианты осуществления и подробные описания, приведенные выше в связи с композитом, также применяются к использованию согласно настоящему изобретению.

Композит согласно настоящему изобретению может также содержать другие детали, требуемые для его дальнейшего использования, как разъясняется ниже.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения композит дополнительно содержит внутричелюстные зубные имплантаты или штифты для внутричелюстных зубных имплантатов, располагаемые на несущей детали при установке соединительных деталей. Преимущество этого заключается в том, что при реконструкции челюстной кости зубы можно располагать там, где они требуются, а не только там, где остается исходная кость. В случае материалов предшествующего уровня техники, как правило, материал не имеет достаточную прочность, чтобы выдерживать силы прикуса. Внутричелюстные зубные имплантаты можно изготавливать, например, из титана, керамических материалов или полимерного композита.

Композит согласно настоящему изобретению можно также использовать в производстве имплантатов, например, для слуховых косточек или вен. Некоторые применения композита в контакте с мягкими тканями представляют собой стенты, катетеры и протезы для обеспечения раскрытого состояния сжатых просветов. Следовательно, настоящее изобретение также относится к изготовленному заводским способом стенту, состоящему, главным образом, из материала согласно настоящему изобретению. Такой изготовленный заводским способом стент можно использовать, например, в кровеносных сосудах, кишечнике, пищеводе, желудочно-кишечном тракте, лимфатических сосудах, дыхательных путях и нервной системе.

Материал согласно настоящему изобретению можно таким образом использовать для производства устройства любого типа, и процесс производства является очевидным для специалиста в данной области техники. Размер устройства может изменяться от микронного диапазона (например, имплантаты для слуховых косточек) до крупных фрагментов ткани. Материал согласно настоящему изобретению можно таким образом использовать для производства «запасных деталей», включая уши, носы и глаза.

Кроме того, материалы согласно настоящему изобретению можно использовать для производства мягких тканей носа или лица, коленных или плечевых протезов. Некоторые примеры применений представляют собой использование в качестве несущего нагрузку биоматериала для замены и реконструкции ткани, костей и скелета, для сохранения мягких и хрящевых тканей в желательной форме или для клеточных и тканевых технологий и испытаний. Композит как строительный биоматериал можно также использовать для замены длинных костей, индивидуально сформированных штифтов корневых каналов зубов, внутричелюстных зубных имплантатов, замены позвонка, таза и реконструкции других частей скелета, включая реконструкцию и замену слуховых косточек. Композит можно также использовать как материал для замены, например, пораженных опухолями тканей. В пластической хирургии композит можно использовать для сохранения мягких или хрящевых тканей в том положении, в котором они обеспечивают оптимальную и желательную опору для тканей с точки зрения эстетики и косметики человеческого тела. Композит согласно настоящему изобретению можно использовать как для людей, так и для животных.

Когда различные дополнительные детали присоединяют к композиту согласно настоящему изобретению, получая таким образом имплантат, данное присоединение предпочтительно осуществлять при установке соединительных деталей. Присоединение можно осуществлять посредством механического соединения, с помощью клеев, например силанов, или полимеризацией, например посредством взаимопроникающих полимерных сеток (ВПН).

Следовательно, настоящее изобретение также относится к содержащему имплантат композиту согласно настоящему изобретению. Имплантат может дополнительно содержать стволовые клетки, терапевтически активные агенты и т.д.

Настоящее изобретение также относится к способу производства композита, содержащего несущую деталь, пористую деталь и по меньшей мере две соединительные детали. В данном способе осуществляются следующие стадии:

a) несущую деталь изготавливают и доводят до конечной формы, требуемой для композита, и, по меньшей мере частично, отверждают,

b) соединительные детали изготавливают и устанавливают на несущую деталь на расстоянии друг от друга,

c) пористую деталь изготавливают, доводят до формы, соответствующей форме несущей детали, и, по меньшей мере частично, отверждают и

d) пористую деталь напрессовывают на несущую деталь с той же стороны, на которой находятся соединительные детали.

Данный способ может дополнительно содержать стадию e) между стадиями b) и d) (т.е. между стадиями b) и c) или между стадиями c) и d)), в которой частицы модификатора наносят на несущую деталь между соединительными деталями.

Данный способ может также дополнительно содержать стадию f) окончательного отверждения.

Соединительные детали можно изготавливать на стадии b) из однонаправленного композитного материала, который уже находится в виде ленты, или, например, впрыскиванием пасты, содержащей компоненты соединительных деталей.

Материал можно таким образом использовать в производстве имплантата на быстромакетированной модели в соответствии с индивидуальными анатомическими потребностями пациента или имплантат можно изготавливать в стандартизированном виде для использования в типичных случаях лечения.

В производстве индивидуальных или стандартных композитных имплантатов препрег несущей детали первоначально изготавливают и полимеризуют методами автополимеризации, светополимеризации, термической полимеризация, ультразвуковой или микроволновой полимеризации на быстромакетированной модели области реконструкции. Соединительные элементы в виде неполимеризованной пасты наносят на поверхность несущей детали, которая предназначена для покрытия пористым композитом, т.е. для заполнения тканью с течением времени. Препрег пористого материала наносят на соединительные элементы и прижимают к несущей детали. Частицы биоактивного стекла или аналогичного материала напыляют на несущую деталь перед установкой на нее препрега. Соединительные элементы и препрег пористого композита одновременно полимеризуют методами автополимеризации, светополимеризации, термической полимеризации, ультразвуковой или микроволновой полимеризации. Композит затем полимеризуют при температуре, обеспечивающей оптимальную степень конверсии мономера, т.е. при температуре, близкой к температуре стеклования полимерной матрицы. Композитный имплантат затем предпочтительно упаковывают и стерилизуют с помощью тепла, пара, перекиси водорода, сверхкритического диоксида углерода или излучения. Типичный срок хранения данных изделий составляет приблизительно один год.

Перечисленные выше конкретные варианты осуществления и подробные описания в связи с композитом и его использованием также применяются к имплантату и способу согласно настоящему изобретению.

Подробное описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует испытание композита согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения. Данное испытание разъясняется более подробно в экспериментальной части.

Фиг.2a и 2b иллюстрируют композит согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения. В данном варианте осуществления несущая деталь 1, биоактивные частицы 2 и пористый слой 3 соединены друг с другом с помощью продольных прямоугольных лент 10, как показано на фиг.2a в виде сверху. На данных чертежах также приведена длина L, высота H и ширина W лент 10.

Фиг.3 иллюстрирует композит согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения. В данном варианте осуществления две пористые детали 3 и 6 расположены на несущей детали 1. Биоактивные частицы 2 и 5 находятся на двух поверхностях раздела и все данные детали соединены друг с другом с помощью соединительных деталей 4 в виде лент.

Фиг.4 иллюстрирует имплантат и его использование согласно четвертому варианту осуществления настоящего изобретения. Данный чертеж представляет собой вид спереди челюстно-лицевого имплантата 11, содержащего непрерывные соединительные ленты 12 вдоль направления лицевых кровеносных сосудов (артерий) 13. Вид в поперечном разрезе вдоль линии A-A показывает структуру имплантата, т.е. соединительные ленты 12, которые вставлены в пористые слои 14 имплантата, таким образом соединяя их друг с другом и удерживая их вместе. Пористые слои также обеспечивают пространства 15 для биоактивных частиц (не показанных в целях ясности), а также для прорастающих костей и артерий. Поверхность имплантата состоит из поверхностного слоя 16.

Фиг.5 иллюстрирует имплантат и его использование согласно пятому варианту осуществления настоящего изобретения. Данный чертеж представляет собой сагиттальный вид краниопластического имплантата 17, заменяющего часть теменной кости (os parietalis) после черепно-мозговой операции. Вид в поперечном разрезе вдоль линии B-B показывает структуру имплантата, т.е. соединительные ленты 12, пространства 15 для прорастания кости и пористые слои 14. Имплантат также содержит внешний поверхностный слой 16.

Фиг.6 иллюстрирует имплантат и его использование согласно шестому варианту осуществления настоящего изобретения. Данный чертеж показывает нижнюю челюстную кость (os mandibularis), содержащую реконструктивный имплантат 18 с внутричелюстными зубными имплантатами 19, прикрепленный к соединительным лентам 12 имплантата. Вид в поперечном разрезе вдоль линии показывает, как корень 20 внутричелюстного зубного имплантата 19 прикрепляется к соединительным лентам 12, чтобы противостоять силам сдвига, прилагаемым к внутричелюстным зубным имплантатам при жевании.

Экспериментальная часть

Были изготовлены некоторые композиты согласно настоящему изобретению, и их прочность испытывали, как разъясняется ниже.

Пример 1

Двухслойный композит изготавливали, используя текстильную алюмоборосиликатную бесщелочную стеклоткань (120 г/м²), которую насыщали смолой, состоящей из смеси мономеров bisGMA и TEGDMA в массовом соотношении 70:30, включая светочувствительную систему инициатора и активатора. Насушенную смолой ткань использовали в четырехслойном виде, чтобы получить плотный слоистый несущий материал для композита. Массовое соотношение стекловолокна и смолы составляло 65:35. Конечная толщина несущей детали из плотного слоистого материала, содержащего четыре слоя текстильной ткани, составляла 1 мм. Слоистый материал подвергали фотополимеризации по форме внешней поверхности композита.

Пористую деталь композита изготавливали из алюмоборосиликатной бесщелочной стекловаты, содержащей разупорядоченно ориентированные волокна. Стекловату насыщали смолой, состоящей из смеси мономеров bisGMA и TEGDMA в массовом соотношении 60:40, включая светочувствительную систему инициатора и активатора. Низкая степень насыщения стекловаты смолой приводила к сообщающимся порам в данной детали. Массовое отношение стекловолокна и смолы в пористой детали композита составляло 76:24. Толщина пористой детали составляла 3 мм.

Несущую деталь соединяли с пористой деталью соединительными лентами, которые изготавливали из композитной смолы, содержащей bisGMA-TEGDMA в массовом соотношении 40:60, включая светочувствительную систему инициатора и активатора и порошковые наполнители на основе диоксида кремния со средним диаметром частиц 1 мкм и массовым отношением к массе смолы, составляющим 65%. Данная композитная смола представляет собой пасту и имеет вязкость типичной пасты. Данную пасту наносили на несущую деталь, чтобы получить соединительные ленты, имеющие длину 10 мм, ширину 2 мм и высоту 1 мм. Расстояние между соединительными лентами составляло 10 мм.

Биоактивный модификатор, состоящий из гранул биоактивного стекла, напыляли на поверхность несущей детали в пространства между соединительными лентами. Размер гранул биоактивного стекла изменялся в интервале от 0,5 до 0,8 мм. Пористую деталь помещали на несущую деталь и на соединительные ленты. Гранулы из биоактивного стекла оставляли между слоями. Пористую деталь прижимали к несущей детали, чтобы обеспечить проникновение соединительных лент сквозь пористый слой. В процессе прижатия соединительные ленты распространялись таким образом, чтобы получить указанные выше конечные размеры. Соединительные ленты и деталь с пористым слоем затем подвергали фотополимеризации, чтобы прикрепить ее к несущей детали. Полная массовая доля биоактивного стекла в композите составляла 26%.

Пример 2

Двухслойный композит, полученный в примере 1, содержащий и несодержащий соединительные ленты между несущей деталью и пористой деталью, испытывали, чтобы показать влияние соединительных лент на сопротивление композита силе сдвига. Несущую деталь приклеивали к акриловому блоку с внешней поверхности композита. Внешняя поверхность содержала пористую деталь, прикрепленную к несущей детали только посредством фотополимеризации полимерной матрицы пористой детали или с помощью соединительных лент, описанных в примере 1. Схема испытания приведена на фиг.1.

На фиг.1 условный номер 1 означает несущую деталь, 7 означает акриловый блок, 3 означает пористую деталь, 4 означает соединительные ленты, 8 означает зуботехнический гипс (т.е. парижский гипс) и 9 означает направление силы сдвига.

Пористую деталь наполняли парижским гипсом, чтобы воспроизвести ситуацию, в которой кость проросла в сообщающиеся поры. После установки парижского гипса силу сдвига прилагали к пористой детали и парижскому гипсу. Силу, требуемую для отделения пористой детали от несущей детали, использовали как меру сопротивления двухслойного композита силе сдвига.

Сопротивление сдвигу представляло собой нагрузку 431 Н для образцов без соединительных лент и 879 Н для образцов с соединительными лентами. Эти значения показывают, что соединительные ленты натягиваются силой сдвига и что пористая деталь прочно прикреплена к несущей детали, т.е. плотному слоистому материалу соединительными лентами.

В настоящем описании, если другое не требуется контекстом, слова «содержат», «содержит» и «содержащий» означают «включают», «включает» и «включающий» соответственно. То есть, когда настоящее изобретение описывается или определяется как содержащее определенные отличительные признаки, различные варианты осуществления настоящего изобретения могут также включать дополнительные отличительные признаки. Кроме того, условные номера не следует истолковывать как ограничивающие пункты формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к композиту для применения в медицине, стоматологии и хирургии, включая костную трансплантацию, который содержит несущую деталь, пористую деталь и по меньшей мере две соединительные детали, расположенные на расстоянии друг от друга и вытянутые от несущей детали к пористой детали, таким образом соединяя их друг с другом. Каждая соединительная деталь изготовлена из полимера, наполненного полимера или композита, содержащего полимерный материал матрицы, наполнители и армирующий материал, и выполнена в виде ленты, имеющей длину, ширину и высоту, причем как ширина, так и высота независимо составляет не более чем 20% длины ленты и, по меньшей мере, одна из соединительных деталей вставлена, по меньшей мере частично, в несущую и пористую детали. Изобретение обеспечивает создание материала для имплантата, который является как механически прочным, так и безопасным для магнитной томографии. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 пр., 7 ил.

1. Композит для применения в медицине, стоматологии и хирургии, включая костную трансплантацию, содержащий
- несущую деталь,
- пористую деталь, и
- по меньшей мере, две соединительные детали, расположенные на расстоянии друг от друга и вытянутые от несущей детали к пористой детали, таким образом соединяя их друг с другом,
отличающийся тем, что
- каждая соединительная деталь изготовлена из полимера, наполненного полимера или композита, содержащего полимерный материал матрицы, наполнители и армирующий материал, и выполнена в виде ленты, имеющей длину, ширину и высоту, причем как ширина, так и высота независимо составляет не более чем 20% длины ленты, и
- по меньшей мере, одна из соединительных деталей вставлена, по меньшей мере частично, в несущую и пористую детали.

2. Композит по п.1, отличающийся тем, что как ширина, так и высота каждой соединительной детали независимо составляет не более чем 15% длины соединительной детали.

3. Композит по п.1, отличающийся тем, что как указанная несущая деталь, так и указанная пористая деталь содержит волокна и матрицу.

4. Композит по п.3, отличающийся тем, что количество волокон на объем несущей детали больше, чем количество волокон на объем пористой детали.

5. Композит по п.3, отличающийся тем, что количество матрицы на объем несущей детали больше, чем количество матрицы на объем пористой детали.

6. Композит по п.3, отличающийся тем, что волокна несущей детали имеют форму текстильной ткани или ровницы с однонаправленными волокнами.

7. Композит по п.3, отличающийся тем, что волокна пористой детали имеют форму, которая выбрана из группы, состоящей из штапелированного, случайно ориентированного волокна, текстильной ткани или трехмерной волокнистой ткани.

8. Композит по п.1, отличающийся тем, что соединительная деталь содержит матрицу.

9. Композит по п.8, отличающийся тем, что соединительная деталь дополнительно содержит наполнители.

10. Композит по п.3, отличающийся тем, что он дополнительно содержит частицы модификатора.

11. Композит по п.10, отличающийся тем, что частицы модификатора улучшают остеокондуктивность композита.

12. Композит по п.10, отличающийся тем, что частицы модификатора выбраны из группы, состоящей из биоактивной керамики, биоактивного стекла, геля диоксида кремния, гелей титана, ксерогеля диоксида кремния, аэрогеля диоксида кремния, натриевого силикатного стекла, биоактивного стеклянного иономера, гидроксиапатита, легированного кальцием и фосфором геля, диоксида кремния и их смесей.

13. Композит по п.3, отличающийся тем, что материалы матрицы несущей детали, пористой детали и соединительной детали состоят из одинаковых компонентов в различных количествах.

14. Композит по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит готовые стоматологические имплантаты, установленные на соединительных деталях.

15. Имплантат, содержащий композит по любому из пп.1-14.