СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АЛКИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНАН-2-(ТИ)ОНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D251/08 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения 5-алкил-1,3,5-триазинан-2(ти)онов общей формулы (I):

, где Х=O, S; R=t-Bu, циклогексил; R'=Н, allyl

1,3,5-Триазинан-2-(ти)оны перспективны в качестве эффективных пестицидов [О.Н.Горбатова, А.В.Жербев, О.В.Королева. Триазиновые пестициды: структура, действие на живые организмы, процессы дегидротации. Успехи биологической химии, т.46, 2006, с.323-348], а также синтонов при получении алкалоида Agelastatina A [M.Movassaghi, D.S.Siegel and S.Han. Total Synthesis of all (-)-Agelastatin Alkaloids. J. of the Royal Society of Chemistry, 2010, p.1-140].

Известен способ [Козюков В.П., Козюков Вик.П., Миронов В.Ф. Реакция дедисилоксанирования (элиминирование дисилоксана) при взаимодействии N-силоксиметилпроизводных аминов и амидов с хлор-, ацилокси- и аминосиланами. ЖОХ, 1983, 53 (1), с.119] получения 1,3,5-симм-триазина (2) взаимодействием Et₂NCH₂OSiMe₃ с BuNHSiMe₃ с выходом 89%.

Известным способом не могут быть получены 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-(ти)оны общей формулы (1).

Известен способ [Bunnenberg R., Jochims J.C. Oxalyl-isothiocyanate und Carbonyl-halogenid-isothiocyanate. Chem. Ber., 1981, 114, s.1746] получения замещенного 1,3,5-триазинан-2-она (3) конденсацией N-метил-тиомочевины с изоцианатом с выходом 69%.

Известный способ не позволяет получать 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-(ти)оны общей формулы (1).

Известен способ [Andreani Т., Jin Y., Kong J. et al. One-Step Synthesis and Isolation of N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-methylthiourea on a Large Scale. Synthetic Comm., 2008, 38, p.3834] получения N,N-диметилзамещенного 1,3,5-триазинан-2-она (4) конденсацией N-(трет-бутоксикарбонил)-N'-метилтиомочевины с изотиоцианатом с выходом 60%.

Известным способом не могут быть получены 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-(ти)оны общей формулы (1).

Известен способ [Wm. J.Burke. Synthesis of tetrahydro-5-substituted-2(1)-s-triazones. JACS, 1947, 69, p.2136] получения 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-онов (5) конденсацией диметилолмочевины с первичными аминами с выходом 36-62%.

Известный способ имеет ряд ограничений, связанных с использованием высокой температуры (90-100°С) и получением лишь 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-онов (5).

Предлагается новый способ селективного получения 1,3,5-триазинан-2-(ти)онов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии (тио)мочевины общей формулы H₂NCXNH₂, где Х=О, S; R=Н, allyl, с бис(N,N-диметиламино)метаном (Me₂N)₂CH₂ и первичными алифатическими аминами общей формулы RNH₂, где R=t-Bu, циклогексил, в присутствии катализатора CuCl₂·2H₂O, взятыми в мольном соотношении (тио)мочевина: бис(N,N-диметиламино)метан:RNH₂:CuCl₂·2H₂O=10:20:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:20:10:0.5, при температуре 80°С и атмосферном давлении в смеси растворителей CHCl₃-этиловый спирт (1:1, объемные) в течение 6-10 ч, предпочтительно 8 ч. Выход 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-(ти)онов (1) составляет 22-50%. Реакция проходит по схеме:

5-Алкил-1,3,5-триазинан-2(ти)оны (1) образуются только лишь с участием первичных алифатических аминов, (тио)мочевины и 6иc(N,N-диметиламино)метана, взятых в стехиометрическом соотношении. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции и выход целевого продукта (1).

Проведение реакции в присутствии катализатора CuCl₂·2H₂O больше 7 мол.% по отношению к (тио)мочевине не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl₂·2H₂O меньше 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе.

Реакции проводили при температуре 80°С. При температуре выше 80°С (например, 100°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 80°С (например, 40°С) снижается скорость реакции. В качестве растворителя использовали смесь CHCl₃-этиловый спирт (1:1, объемные), т.к. в ней хорошо растворяются исходные реагенты и продукты реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В предлагаемом способе в реакцию с первичными алифатическими аминами вовлекается (тио)мочевина и бис(N,N-диметиламино)метан в присутствии каталитических количеств CuCl₂·2Н₂О. Реакция идет с селективным образованием 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-(ти)онов общей формулы (1).

В известном способе 5-алкил-1,3,5-триазин-2-оны общей формулы (5) получают конденсацией диметилолмочевины с первичными аминами при температуре 90-100°С.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

Способ позволяет получать с высокой селективностью как 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-оны, так и 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-тионы общей формулы (1).

Способ поясняется примерами:

Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при постоянном перемешивании, помещают 0.10 г (10 ммоль) циклогексиламина, 0.30 г (20 ммоль) бис(N,N-диметиламино)метана и 0.08 г (0.5 ммоль) катализатора CuCl₂·2H₂O. Затем через 5 мин в реакционную массу добавляют 0.06 г (10 ммоль) мочевины, растворенной в 2 мл смеси хлороформ-этиловый спирт (1:1, объемные), повышают температуру до 80°С и перемешивают реакционную смесь в течение 8 ч. Из реакционной массы выделяют 5-циклогексил-(1,3,5-триазинан)-2-он с выходом 45%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1

Таблица 1 № п/п Исходная (тио)мочевина Исходный алкиламин R-NH₂ Соотношение (тио)мочевина: (Me₂N)2CH₂:RNH₂:CuCl₂·2H₂O, ммоль Время реакции, час Выход (1), % 1 мочевина циклогексиламин 10:20:10:0.5 8 45 2 ”-” ”-” 10:20:10:0.7 8 50 3 ”-” ”-” 10:20:10:0.3 8 22 4 ”-” ”-” 10:20:10:0.5 10 48 5 ”-” ”-” 10:20:10:0.5 6 39 6 ”-” трет-бутиламин 10:20:10:0.5 8 40

7 тиомочевина циклогексиламин 10:20:10:0.5 8 46 8 ”-” трет-бутиламин 10:20:10:0.5 8 34 9 N-аллил-тиомочевина циклогексиламин 10:20:10:0.5 8 37 10 ”-” трет-бутиламин 10:20:10:0.5 8 27

Все опыты проводили в смеси растворителей CHCl₃-этиловый спирт (1:1, объемные) при температуре 80°С.

Спектральные характеристики 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-(ти)онов:

5-Циклогексил-(1,3,5-триазинан)-2-он. Белое кристаллическое вещество, т.пл. 204-205°С, R_f 0.63 (этанол-ацетон, 1:1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.17 м (5Н, СН₂(8,9,10,11,12)), 1.55 с (1Н, СН₂(10)), 1.70 с (2Н, Н₂С(9,11)), 1.89 уш.с (2Н, СН₂(8,12)), 2.54 уш.с (1Н, НС(7)), 4.28 с (4Н, СН₂ (4,6)), 6.21 с (2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.08 (С^9,11), 25.96 (С¹⁰), 31.05 (С^8,12), 54.20 (С⁷), 58.48 (С^4,6), 155.69 (С²). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 184.444 (100) [M+H]⁺. M 183.251.

5-Трет-бутил-(1,3,5-триазинан)-2-он. Белое кристаллическое вещество, т.пл. 182-184°C, R_f 0.66 (этанол-ацетон, 1:1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.12 с (9Н, СН₃(8,9,10)), 4.10 с (4Н, СН₂(4,6)), 6.23 уш.с (2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 28.71 (С^8,9,10), 53.50 (С⁷), 57.18 (С^4,6), 156.12 (С²). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 158.446 (100) [М+H]⁺. M 157.214.

5-Циклогексил-(1,3,5-триазинан)-2-тион. Белое кристаллическое вещество, т.пл. 172-174°С, R_f 0.76 (этанол-ацетон, 1:1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.15 м (5Н, СН₂(8,9,10,11,12)), 1.53 с (1Н, СН₂(10)), 1.70 с (2Н, Н₂С(9,11)), 1.85 уш.с (2Н, СН₂(8,12)), 2.45 уш.с (1Н, НС(7)), 4.09 с (4Н, СН₂ (4,6)), 7.94 с (2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.01 (С^9,11), 25.89 (С¹⁰), 30.88 (С^8,12), 55.22 (С⁷), 58.62 (С^4,6), 176.56 (С²). Найдено, %: С 54.17; Н 8.86; N 20.99; S 15.98. C₉H₁₇N₃S. Вычислено, %: С 54.23; Н 8.60; N 21.08; S 16.09.

5-Трет-бутил-(1,3,5-триазинан)-2-тион. Белое кристаллическое вещество, т.пл. 169-172°С, R_f 0.79 (этанол-ацетон, 1:1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.10 с (9Н, СН₃(8,9,10)), 4.11 с (4Н, СН₂(4,6)), 7.98 уш.с (2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 28.44 (С^8,9,10), 53.71 (С⁷), 57.19 (С^4,6), 176.78 (С²). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 174.380 (100) [М+Н]⁺. М 173.280.

1-Аллил-5-циклогексил-(1,3,5-триазинан)-2-тион. Белое кристаллическое вещество, т.пл. 107-110°С, R_f 0.33 (этилацетат-гексан, 2:1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.11 м (5Н, СН₂(8,9,10,11,12)), 1.53 с (1Н, СН₂(10)), 1.67 с (2Н, Н₂С(9,11)), 1.83 уш.с (2Н, СН₂(8,12)), 2.43 уш.с (1Н, НС(7)), 4.11 с (2Н, СН₂ (4)), 4.22 с (2Н, 0% (6)), 4.27 с (2Н, СН₂ (13)), 5.18 м (2Н, СН₂ (15)), 5.77 м (1Н, СН (14)), 7.91 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.92 (С^9,11), 25.74 (С¹⁰), 30.80 (С^8,12), 52.20 (С¹³), 55.63 (С⁷), 58.27 (С⁴), 63.39 (С⁶), 118.18 (С¹⁵), 133.45 (С¹⁴), 177.11 (С²). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 240.435 (100) [М+H]⁺.

1-Аллил-5-трет-бутил-(1,3,5-триазинан)-2-тион. Белое кристаллическое вещество, т.пл. 65-68°С, R_f 0.38 (этилацетат-гексан, 2:1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.17 с (9Н, СН₃(8,9,10)), 4.30 м (4Н, CH₂(4,6)), 4.41 д (2Н, СН₂(11), J 6 Гц), 5.26 м (2H, CH₂(13)), 5.91 м (1Н, СН(12)), 7.25 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 28.42 (С^8,9,10), 53.22 (С¹¹), 54.47 (С⁷), 57.21 (С⁴), 61.68 (С⁶), 118.60 (С¹³), 132.60 (С¹²), 177.76 (С²). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 212.377 (100) [M-H]⁺. Найдено, %: С 56.23; Н 9.07; N 19.64; S 15.06. C₁₀H₁₉N₃S. Вычислено, %: С 56.30; Н 8.98; N 19.70; S 15.02. M 213.344.

Описывается новый способ селективного получения 5-алкил-1,3,5-триазинан-2(ти)онов общей формулы

где X=O, S; R=t-Bu, циклогексил; R′=H, аллил,

заключающийся в том, что первичный алифатический амин RNH₂, где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с бис(N,N-диметиламино)метаном и (тио)мочевиной в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида меди CuCl₂·2H₂O при мольном соотношении (тио)мочевина : бис(N,N-диметиламино)метан : RNH₂ : CuCl₂·2H₂O = 10:20:10:(0.3-0.7) при температуре 80°C и атмосферном давлении в смеси растворителей CHCl₃-этиловый спирт (1:1, объемные) в течение 6-10 ч. Полученные соединения перспективны в качестве эффективных пестицидов, а также могут служить синтонами для получения алкалоида Agelastatina А. Выход 5-алкил-1,3,5-триазинан-2(ти)онов составляет 22-50%. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 5-алкил-1,3,5-триазинан-2(ти)онов общей формулы (I):
, где X=O, S; R=t-Bu, циклогексил; R′=H, аллил,
отличающийся тем, что первичный алифатический амин RNH₂, где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с бис(N,N-диметиламино)метаном и (тио)мочевиной в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида меди CuCl₂·2H₂O при мольном соотношении (тио)мочевина : бис(N,N-диметиламино)метан : RNH₂ : CuCl₂·2H₂O = 10:20:10:(0.3-0.7) при температуре 80°C и атмосферном давлении в смеси растворителей CHCl₃-этиловый спирт (1:1, объемные) в течение 6-10 ч.