СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГЕТАРИЛ-1,5,3-ДИТИАЗОЦИНАНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D417/04 C07D285/38 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1):

; ; ; ; ;

; ; ; ;

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem. 1986. 29. P.2280. Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma. 1995. 45. P.511; Тюкавкина Н.А., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. M.: Дрофа, 2008. с.66). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).

Известен способ (M.Preiss. 1,2,5-Thiadiazolidin-1,1-dioxid und Homologe. Chem.Ber, 1978, 111, p.1915) получения соединений дитиазоцинанового ряда, а именно, 1,2,8-тиадиазоцин-1,1-диоксид (2) с выходом 23% взаимодействием пентаметилендиамина с сульфамидом в этаноле при комнатной температуре за 20 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)-perhydro-1,5,3-dithiazepine. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения соединений 1,5,3-дитиазепинанового ряда, а именно, 3-(трет-бутил)-пергидро-1,5,3-дитиазепина (3) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2HOAc при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1).

Известен способ (Н.Н.Мурзакова, К.И.Прокофьев, Т.В.Тюмкина, А.Г.Ибрагимов. Синтез N-арил-1,5,3-дитиазепинанов и N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов в присутствии Sm- и Со-содержащих катализаторов. ЖОрХ, 2012, №4, с.590) получения восьмичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов (4), взаимодействием, соответственно, ариламинов, водного формальдегида (37%) и 1,3-пропандитиола при температуре 20°С в присутствии каталитических количеств CoCl₂ и Sm(NO₃)₃·6H₂O по схеме:

R=H(a), м-CH₃(б), n-CH₃(в), о-OCH₃(г), м-OCH₃(д), n-OCH₃(е),

о-NO₂(ж), м-NO₂(з), n-NO₂(и), M=CoCl₂, Sm(NO₃)₃·6H₂O

Известным способом не могут быть получены 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)-1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl₂, взятыми в мольном соотношении N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин: гетариламин: CuCl₂=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 60-90 мин. Выход соответствующих 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1) составляет 68-90%. Реакция протекает по схеме:

; ; ; ; ;

; ; ; ;

3-Гетарил-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина и гетариламина, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижаются выход и селективность реакции. В присутствии других серусодержащих соединений (например, алкил-, арилтиолы) или других первичных аминов (например, алкил-, ариламины) целевые продукты (1) не образуются.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl₂ больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl₂ менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 55-65°С. При меньшей температуре (например, 10°С) снижается скорость реакции, при большей температуре (например, 80°С) закипает растворитель. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов ариламинов в присутствии CoCl₂ с образованием N-арил-1,5,3-дитиазепинанов (4). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются гетариламины и N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин, реакция идет под действием катализатора CuCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 2.22 г (10 ммоль) N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина и 0.98 г (10 ммоль) 3-амино-5-метил-изоксазола, 5 мл хлороформа, 0.07 г (0.5 ммоль) катализатора CuCl₂, перемешивают при температуре 60°С в течение 75 мин, выделяют N-5-метил-изоксазоло-1,5,3-дитиазоцинан (1а) с выходом 74%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1 №№ п/п Исходный гетариламин Соотношение гетариламин: N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин: CuCl₂, ммоль       Температура, °С Время реакции,
мин Выход (1), %       1 3-амино-5-метил-изоксазол 10:10:0.5 60 75 74 2 -«- 10:10:0.3 60 75 68 3 -«- 10:10:0.7 60 75 90 4 -«- 10:10:0.5 55 75 71 5 -«- 10:10:0.5 65 75 77 6 -«- 10:10:0.5 60 60 69 7 -«- 10:10:0.5 60 90 78 8 2-пиридинамин 10:10:0.5 60 75 65 9 3-пиридинамин 10:10:0.5 60 75 83 10 5-бромо-2-пиридинамин 10:10:0.5 60 75 67 11 5-метил-2-пиридинамин 10:10:0.5 60 75 73 12 4-пиридиниметиламин 10:10:0.5 60 75 87 13 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин 10:10:0.5 60 75 86 14 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин 10:10:0.5 60 75 88 15 2-(1H-индол-3-ил)1-этанамин 10:10:0.5 60 75 80 16 5-метил-1H-пиразол-3-амин 10:10:0.5 60 75 72

Все опыты проводили в хлороформе в качестве растворителя.

Спектральные характеристики полученных соединений

3-(5-метил-3-изоксазолил)-1,5,3-дитиазоцинан (1а)

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 1.89 (т, 2Н, СН₂ (7) J₁=4 Гц, J₂=8 Гц); 2.32 (с, 3Н, СН₃ (14)); 2.69-2.71 (м, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.41 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 5.48 (с, 1Н, СН(13)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.67 (С-14); 30.13 (С-7); 46.91 (С-6.8); 52.73 (С-4,2); 93.48 (С-13); 164.01 (С-9); 169.49 (С-12).

3-(5-нитро-1,3-тиазол-2-ил)-1,5,3-дитиазоцинан (1б)

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 2.23 (с, 2Н, СН₂ (7)); 3.49 (с, 4Н, CH₂ (6,8)); 4.47 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 8.15 (с, 1Н, СН (12)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.68 (С-7); 38.60 (С-6.8); 53.20 (С-4,2); 125.32 (С-11); 137.89 (С-12); 159.01 (С-9).

3-(3-пиридинил)-1,5,3-дитиазоцинан (1в).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 2.19 (с, 2Н, СН₂ (7)); 2.97 (с, 4Н, СН₂ (6,8)); 4.48 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.82-7.24 (м, 4Н, СН (10,12,13, 14)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 28.23 (С-7); 37.52 (С-6.8); 55.11 (С-4,2); 115.40 (С-14); 117.30 (С-13); 118.27 (С-10); 129.85(С-12); 146.13 (С-9).

3-(2-пиридинил)-1,5,3-дитиазоцинан (1г).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 2.34 (с, 2Н, СН₂ (7)); 3.08 (с, 4Н, СН₂ (6,8)); 4.80 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.65-7.35 (м, 4Н, СН (10-12)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.96 (С-7); 37.69 (С-6.8); 54.92 (С-4,2); 113.79 (C-13); 115.93 (C-11); 119.95 (С-12); 129.31 (С-10); 145.83 (C-8).

3-(5-бром-2-пиридинил)-1,5,3-дитиазоцинан (1д).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 2.42 (с, 2Н, СН₂ (7)); 3.20 (с, 4Н, СН₂ (6,8)); 4.80 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.94-7.47 (м, 3Н, СН (11,13,14)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.55 (С-7); 35.82 (С-6.8); 53.82 (С-4,2); 115.93 (С-12); 119.96 (С-14); 129.29 (С-13); 135.80 (С-11); 149.02 (С-9).

3-(5-метил-2-пиридинил)-1,5,3-дитиазоцинан (1е).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 2.19 (уш.с., 2Н, СН₂ (7)); 2.32 (с, 3Н, СН₃ (15)); 3.08 (уш.с., 4Н, СН₂ (6,8)); 4.01 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.67-7.34 (м, 3Н, СН (11,13,14)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 20.94 (С-15); 29.89 (С-7); 31.36 (С-6.8); 54.91 (С-4,2); 113.78 (С-14); 115.92 (С-12); 118.76 (С-13); 129.32 (С-11); 145.62 (С-9).

3-(4-пиридинилметил)-1,5,3-дитиазоцинан (1ж).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 2.75 (с, 2Н, CH₂ (7)); 3.58 (с, 2Н, СН₃ (6,8)); 4.67 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 7.53 (д, Н, СН (15) J=4 Гц); 7.82 (д, Н, СН (12) J=4 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.74 (С-7); 35.48 (С-6.8); 57.26 (С-9); 60.10 (С-4,2); 120.24 (С-11,15); 146.05 (С-12,14); 153.71 (С-10).

3-(1,5,3-дитиазоцинан-3-ил)-6-нитро-1,3-бензотиазол (1з).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д: 2.30 (с, 2Н, CH₂ (7)); 3.08 (с, 2Н, СН₃ (6,8)); 4.78 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.86 (д, Н, СН (17) J=12 Гц); 7.13 (д, Н, СН (16) J=8 Гц); 7.28 (с, Н, СН (14)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 20.44 (С-7); 35.83 (С-6.8); 55.39 (С-2,4); 114.07 (С-14); 114.10 (С-17); 115.26 (С-16); 116.29 (С-11); 129.50 (С-15); 129.84 (С-12); 143.66(С-9).

3-[2-(1,5,3-дитиазоцинан-3-ил)этил]-3Н-индол (1и).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 2.14 (с, 2Н, СН₂ (7)); 2.75 (с, 6Н, СН₂ (6,8,10)); 3.02 (с, 2Н, СН₂ (9)); 4.73 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.64 (с, Н, СН (15)); 7.15-7.32 (м, 4Н, СН (16-19)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 20.44 (С-10); 29.75 (С-7); 34.29 (С-6.8); 54.46 (С-9); 58.05 (С-2,4); 110.11 (С-19); 121.19 (С-17); 122.43 (С-16); 125.06 (С-18); 126.30 (С-15); 132.50 (С-12); 140.01 (С-11); 149.85 (С-13).

3(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)1,5,3-дитиазоцинан (1к)

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 1.27 (с, 2Н, СН₂ (7)); 2.19 (с, 6Н, СН₂ (14)); 2.8 (с, 4Н, СН₂ (6,8)); 4.37 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 5.53 (с, Н, СН (13)); 5.00 (уш.с, 1Н, NH (11)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.11 (С-14); 29.23 (С-7); 34.29 (С-6.8); 58.43 (С-2,4); 93.88 (С-13); 140.51 (С-12); 157.62 (С-9).

Изобретение относится к способу получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинанов, который заключается во взаимодействии N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с гетариламином в присутствии катализатора CuCl₂ в мольном соотношении N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин: гетариламин: CuCl₂=10:10:(0.3-0.7) при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 60-90 мин. Выход соответствующих 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинанов составляет 68-90%. 1 табл., 16 пр.

Способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1):
,
где ; ; ; ; ;
; ; ; ; , отличающийся тем, что N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин подвергают взаимодействию с гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl₂ в мольном соотношении N¹,N¹,N⁷,N⁷-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамин: гетариламин: CuCl₂=10:10:(0.3-0.7) при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 60-90 мин.