СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ С ПАРЦИАЛЬНЫМ АНДРОГЕНОДЕФИЦИТОМ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/568 A61P15/10 

Изобретение относится к медицине, конкретно андрологии, и предназначено для лечения больных хроническим простатитом, ассоциированным с парциальным андрогенодефицитом (нормально-низкий тестостерон (Т) сыворотки крови, показатели Т в «серой зоне» - 9-12 нмоль/л), который наблюдается при хроническом простатите, ассоциированном с некоторыми формами сексуальных нарушений (эректильной дисфункцией, снижением либидо), метаболическим синдромом (ожирением, сахарным диабетом II типа, атеросклерозом сосудов, подагрой, астеническим неврозом, депрессией) и другими тому подобными состояниями.

Известен способ лечения больных хроническим простатитом, ассоциированным с андрогенодефицитом, с помощью препарата Андрогель, изложенный в Инструкции по медицинскому применению.

Показания к применению. Заместительная терапия при недостаточности эндогенного тестостерона. Способ применения и дозы. Рекомендованная доза составляет 5 г геля (т.е. 50 мг тестостерона), применяемого 1 раз в день примерно в одно и то же время, предпочтительно утром. Индивидуальная дневная доза может корректироваться врачом в зависимости от клинических и лабораторных показателей у пациентов, но не должна превышать 10 г геля в день. Коррекция режима дозирования должна проводиться ступенчато по 2,5 г геля в день. Если концентрации низкие, дозу можно увеличить, но не более чем до 10 г геля в день. У пациентов, принимающих андрогены в течение длительного периода, помимо лабораторных измерений концентрации тестостерона, периодически необходимо проверять следующие лабораторные показатели: простатический специфический антиген (ПСА), кальций, гемоглобин, гематокрит (для выявления полицитемии) и функциональные пробы печени.

Фармакокинетика препарата андрогель. Степень абсорбции тестостерона через кожу варьирует в пределах приблизительно от 9% до 14% от нанесенной дозы (50 мг в 5 г геля=4,5-7 мг Т). После всасывания через кожу тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение 24 часов. Концентрация тестостерона в сыворотке возрастает с первого часа после применения препарата Андрогель, достигая постоянного значения со второго дня (через 1 сутки от начала) лечения. При наружном пути введения препарата отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона в крови, возникающие при инъекционном способе применения. Применение 5 г Андрогеля вызывает среднее увеличение концентрации тестостерона в плазме приблизительно на 2,5 нг/мл (8,7 нмоль/л). После прекращения лечения концентрация тестостерона начинает снижаться примерно через 24 часа после последнего приема. Концентрация возвращается к исходному уровню примерно через 72-96 часов (3-4 суток) после приема последней дозы.

(Solvay Pharma. Инструкция по медицинскому применению препарата АНДРОГЕЛЬ (Androgel) Регистрационный номер в России: ЛС-000869).

Данный способ является аналогом заявляемого предложения. Недостатки известного способа следующие.

1. Условием применения способа является явный лабораторный андрогенодефицит (ниже 10 нмоль/л). О возможности лечения данным способом относительного андрогенодефицита (10-14 нмоль/л) в Инструкции ничего не сказано.

2. Способ предусматривает только ежедневное применение препарата. Регулирование дозировки предлагается при ежедневном использовании ½ (2,5 мг) или двойной (10 мг) дозы препарата. О возможности использования препарата в другом, не ежедневном ритме в Инструкции ничего не сказано. Это не случайно, так как известный способ предназначен для лечения явного, а не относительного андрогенодефицита, при котором преследуется цель заместительной, а не стимуляционно-тренирующей андрогенотерапии. При заместительной терапии необходимо поддерживать постоянную концентрацию Т, что достигается ежедневным применением препарата. При стимуляционно-тренирующей терапии необходимо импульсное применение препарата, с ритмическим чередованием повышения и снижения уровня Т в сыворотке («раскачивание» системы гормональной регуляции). Кроме того, ежедневное применение препарата при относительном андрогенодефиците чревато нижеописанными осложнениями (и потому не рекомендуется), а при ритмическом назначении через день (или в сроки с интервалом 72-96 часов) данные осложнения не развиваются.

3. При известном способе (в Инструкции) рекомендуется лабораторный контроль тестостерона, ПСА, кальция, гемоглобина, гематокрита, печеночных проб, но ничего не сказано о лабораторном контроле за лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим (ФСГ) гормонами, а также за глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Это также не случайно, ибо при явном андрогенодефиците изменения этих показателей не препятствуют продолжению заместительной андрогенотерапии. А при относительном (парциальном) андрогенодефиците стареющего мужчины - PADAM-синдроме (Partial Androgen Deficience of Ageing Man) - уменьшение этих лабораторных показателей ниже нормы является поводом для отмены данной терапии. Ничего не говорится также о контроле за спермографическими показателями, которые могут снижаться ниже нормы при избытке тестостерона и угнетении фолликулостимулирующего гормона.

Известен способ лечения больных хроническим простатитом (ассоциированный с парциальным андрогенодефицитом), включающий 4-5 курсов физиотерапии с интервалом 3-6 месяцев, отличающийся тем, что перед каждым курсом физиотерапии определяют концентрацию в крови тестостерона, и при его показателях 12-18 нмоль/л назначают внутримышечное введение препарата пролонгированного тестостерона -Небидо 1000 мг 1 раз в 3 месяца, а при достижении показателя выше 18 нмоль/л инъекцию небидо пропускают. Лечение возобновляют (при клинико-лабораторной необходимости) через 3-6 месяцев после пропуска очередного введения.

(Патент на изобретение 2364402 РФ от 24.04.2008. Способ лечения больных хроническим простатитом / Есилевский Ю.М. и соавт.).

Данный способ наиболее близок к заявленному техническому решению по приемам и достигаемому результату и потому избран в качестве прототипа.

Недостатком известного способа является его плохая управляемость. Будучи введенным внутримышечно в организм, тестостерон действует теоретически равномерно в течение 3 месяцев, и в случае возникновения осложнений, побочных действий и нежелательных явлений - врач не может изменить влияние введенного тестостерона на органы-мишени. Интервал между введениями, таким образом, составляет минимум 3-6 месяцев, что не является оптимальным для процессов гипофизарной регуляции стимуляционно-тренирующего действия введенного тестостерона. Лабораторный контроль уровней ЛГ, ФСГ, ГСПГ и показателей спермограммы в данном способе также не предусмотрен, так как в условиях его использования может носить запоздалый характер, что потребует отдельных дополнительных мер лечения.

То есть необходим контроль за временем окончания периода парциального андрогенодефицита, чтобы своевременно прекратить данный вид терапии.

Осложнения, нежелательные явления и побочные действия андрогенотерапии на органы мужской половой системы при отсутствии андрогенодефицита следующие.

1. Неблагоприятное воздействие избытка тестостерона на предстательную железу. Увеличение предстательной железы (особенно у стареющего мужчины, с начальными изменениями доброкачественной гиперплазии). Связанные с этим дизурические явления (учащение числа мочеиспусканий, ухудшение по шкале I-PSS, по данным урофлоуметрии). Обратимое увеличение показателя ПСА от 2 до 4 нг/л, т.е. до формального предела высшей границы нормы, еще не требующей биопсии простаты для уточняющей диагностики. Прогрессия субклинического недиагностируемого рака простаты.

2. Неблагоприятное воздействие избытка тестостерона на фертильность спермы. Ухудшение всех спермографических показателей (количественных и качественных). Уменьшение в размерах тестикул.

3. Осложнения, нежелательные явления и побочные действия андрогенов при отсутствии андрогенодефицита на другие органы организма описаны в Инструкции по их применению. Препараты тестостерона следует с осторожностью назначать больным ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, эпилепсией и мигренью, сердечной, печеночной и почечной недостаточностью, риском развития апноэ во сне. Эти факторы являются общеизвестными и не рассматриваются в рамках заявляемого способа.

Задача заявляемого способа - предупреждение побочных действий и нежелательных явлений заместительной андрогенотерапии за счет импульсного стимуляционно-тренирующего влияния на гормональную регуляцию гипофизом функции тестикул.

Указанная задача решается тем, что в способе лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом, включающем введение в организм андрогенов под лабораторным контролем содержания тестостерона, отличительной особенностью является то, что в качестве источника андрогенов используют накожное введение препарата андрогель 5 г в интервале 72-96 часов, т.е. в импульсном режиме, в течение 2-3 месяцев, и после лабораторного контроля, дополнительно включающего определение в сыворотке лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, глобулина, связывающего половые гормоны, и простатического специфического антигена, а также показателей фертильности спермы, накожное введение андрогенов продолжают еще на 2-4 месяца, если указанные показатели не выходят за пределы нормальных, или, в противном случае, отменяют назначение андрогенов на срок 2-4 месяца.

Отличие предложенного способа от известного.

1. В связи с тем, что механизм действия андрогенов связан не с замещением дефицита (как в аналоге), а со стимуляцией функции гипофиза и с тренировкой регуляции этой функции, то это обусловливает иной импульсный режим введения андрогенов в интервале 72-96 часов, в течение которого показатель тестостерона намеренно снижается до исходного уровня. Этот фактор «подстегивает» механизм гормональной регуляции функции тестикул гипофизом.

При абсолютном андрогенодефиците и андрогенотерапии с заместительной целью необходима поддержка постоянной концентрации тестостерона в организме в течение всего курса лечения. Импульсное назначение андрогенов при этом будет не эффективно ввиду истощения собственного механизма гормональной регуляции оси гипофиз - гонады.

2. Предложенный контроль за дополнительными лабораторными показателями - ЛГ, ФСГ, ГСПГ сыворотки - и показателями спермограммы напрямую связан с заявленным механизмом действия и направлен на профилактику возможных побочных действий и нежелательных явлений андрогенотерапии как таковой.

3. Из этого вытекает и новый отличительный признак, согласно которому «введение андрогенов продолжают еще на 2-4 месяца, если указанные показатели не выходят за пределы нормальных, или, в противном случае, отменяют назначение андрогенов на срок 2-4 месяца. Критерии «2-4 месяца» получены практически: «1 месяц» - слишком часто, что нерентабельно и обременительно для пациента; «5-6 месяцев» - достаточно редко, чтобы не упустить возможные побочные действия и нежелательные явления.

Обоснование предлагаемого способа следующее.

При интервалах введения препарата 72-96 часов наблюдается закономерное (после 24 часов) снижение тестостерона до исходного уровня. При этом закономерно стимулируется выработка гормонов гипофиза (ЛГ и ФСГ), чтобы сохранить уровень тестостерона на уровне дня применения препарата. В этом суть стимуляционно-тренирующего, импульсного применения препарата, «раскачивающего» систему гипофизарной регуляции уровня половых гормонов. Если при лабораторном контроле наблюдается уменьшение ЛГ, ФСГ, ГСПГ и показателей спермограммы ниже нормы, то это означает, что система гипофизарной регуляции истощается и необходимо отменить данный вид терапии. Практика показывает, что восстановление функции яичек и гипофиза наступает в течение 2-4 месяцев после отмены лечения (совпадает со сроком созревания сперматозоидов - 72 дня). Это тот срок, через который можно возобновить данный вид терапии, если к нему еще остаются показания.

Способ проводят следующим образом.

Диагностируют хронический простатит и парциальный андрогенодефицит (Т=9-12 нмоль/л) у пациента с такими симптомами, как метаболический синдром (атеросклероз, ожирение, сахарный диабет, подагра, артериальная гипертензия, снижение либидо, эректильная дисфункция, депрессия). При лабораторном исследовании дополнительно определяют ЛГ, ФСГ, ГСПГ, ПСА сыворотки и показатели спермографии эякулята. Все вышеуказанные показатели не выходят за пределы нормы. Урофлоуметрические показатели в пределах нормы. При трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) объем простаты до 40 мл (аденома простаты I ст.).

Наряду с этиопатогенетическим лечением назначают накожно препарат Андрогель 5 г 1 раз в 2-3 дня (через 48-72 часа) на срок 2-3 месяца (20-60 пакетиков). Повторно определяют все вышеуказанные показатели. Если показатели остаются в пределах нормальных, данную терапию продолжают еще на срок 2-3 месяца и в очередной раз определяют вышеуказанные показатели. Если показатели уменьшены ниже нормы, то данную терапию прекращают на срок от 2 до 4 месяцев (в зависимости от темпов нарастания клинических проявлений) и далее, после следующего исследования лабораторных показателей, которые восстанавливаются до нормальных, назначают следующий очередной курс идентичной андрогенотерапии по тому же плану.

Пример конкретного выполнения способа.

Пациент Е., 60 л. Диагноз: Хронический простатит.

Метаболический синдром (эндотелиальная дисфункция, системный атеросклероз сосудов, ожирение, подагра, сахарный диабет II типа, артериальная гипертензия, сексуальная дисфункция). PADAM-синдром (парциальный андрогенодефицит стареющего мужчины). Доброкачественная гиперплазия простаты I ст. (V=30 мл).

Лабораторные биохимические показатели крови: глюкоза - 7,3 ммоль/л (N до 5,8), мочевая кислота - 532 мкмоль/л (N до 450), холестерин 6,1 ммоль/л (N до 5,2).

Лабораторные гормональные показатели крови.

2008.02.29. Т=9,2 нмоль/л (N=8,4-28,7); ЛГ=6,7 мМЕ/мл (N 1,5-9,3); ФСГ=9,6 мМЕ/мл (N 1,4-18,1); ГСПГ=35 нмоль/л (N 10-57); ПСА=1,2 нг/мл (N 0-4). Спермограмма: нормозооспермия, концентрация сперматозоидов 32 млн/мл, подвижность - 55%, морфологически нормальные формы - 30%.

Предпринято лечение по способу-прототипу (введение препарата небидо 4 мл внутримышечно 1 раз на 3 месяца).

В результате через 3 месяца: Т=17,9 нмоль/л; ЛГ=0,14 мМЕ/мл; ФСГ=2,5 мМЕ/мл; ГСПГ=40 нмоль/л; ПСА=4,0 нг/мл.

Спермограмма: олигоII-астено-терато-зооспермия, концентрация 7 млн/мл, подвижность 27%. Морфологически нормальные формы - 27%. При ТРУЗИ предстательной железы V простаты=33 мл.

То есть, несмотря на увеличение содержания в крови тестостерона и положительную клиническую и субъективную динамику, отмечено угнетение выработки гонадотропных гормонов гипофиза (ЛГ и ФСГ), что привело к ухудшению показателей спермограммы, увеличению показателей ПСА и объема предстательной железы. Данный вид лечения ввиду наличия нежелательных явлений решено прекратить.

Через 6 месяцев лабораторные гормональные показатели следующие.

Т=9,3 нмоль/л (возврат к фоновому); ЛГ=8,47 мМЕ/мл (напряжение в гипофизарно-гонадной оси); ФСГ=10,4 мМЕ/мл; ГСПГ=35 нмоль/л; ПСА=1,4 нг/мл. Спермограмма: нормозооспермия - 54 млн/мл, подвижность - 51%, морфологически нормальные формы - 30%. При ТРУЗИ предстательной железы объем простаты=30 мл.

Предпринято лечение по заявленному способу. Наряду с этиопатогенетическим лечением назначили накожно препарат Андрогель 5 г 1 раз в 2 дня (через 48 час) на срок 2 месяца (30 пакетиков). Через 2 месяца лечения лабораторные показатели следующие. Т=22,3 нмоль/л; ЛГ=1,9 мМЕ/мл; ФСГ=3,5 мМЕ/мл; ГСПГ=37 нмоль/л; ПСА=1,7нг/мл. Спермограмма: нормозооспермия - 26 млн. При ТРУЗИ предстательной железы объем простаты=32 мл.

То есть положительная клиническая, субъективная и лабораторная динамика без нежелательных явлений передозировки андрогенов. Данную терапию целесообразно продолжить еще на 2 месяца.

Через 4 месяца от начала лечения показатели следующие.

Т=31,0 нмоль/л; ЛГ=0,1 мМЕ/мл; ФСГ=9,4 мМЕ/мл; ГСПГ=39 нмоль/л; ПСА=3,9 нг/мл. ОлигоIII-зооспермия (ед. сперматозоиды). То есть наступили нежелательные явления: угнетение выработки лютеинизирующего гормона, ответственного за выработку клетками Лейдига собственного тестостерона; угнетение фертильности спермы; увеличение показателей ПСА (в пределах нормы) и объема предстательной железы. При ТРУЗИ предстательной железы объем простаты=34 мл. Данный вид лечения ввиду наличия нежелательных явлений решено приостановить (в соответствии с заявленным способом) на срок 4 месяца.

Через 4 месяца после приостановления применения Андрогеля лабораторные показатели следующие.

Т=10,8 нмоль/л; ЛГ=4,5 мМЕ/мл; ФСГ=2,3 мМЕ/мл; ГСПГ=33 нмоль/л, ПСА=2,0нг/мл; спермограмма - нормозооспермия - 92 млн/мл, подвижность - 46% (быстрое прогрессивное - 42%), жизнеспособность - 90%, морфологически нормальные формы - 58%. Объем простаты=29 мл. Терапию по заявленному способу целесообразно пролонгировать. Наряду с этиопатогенетическим лечением назначили накожно препарат Андрогель 5 г 1 раз в 3 дня (через 72 час) на срок 3 месяца (30 пакетиков). Через 3 мес. лечения показатели следующие.

Показатели метаболического синдрома уменьшились. Настроение - приподнятое, либидо увеличилось, эректильная функция пениса нормальная.

Т=15,6 нмоль/л; ЛГ=2,8 мМЕ/л; ФСГ=8,2 мМЕ/л; ГСПГ=33 нмоль/л; ПСА=2,3 нг/мл. Спермограмма - нормозооспермия - 158 млн/мл, подвижность - 41% (быстрое прогрессивное - 36%), жизнеспособность - 84%, морфологически нормальные формы - 30%. Объем простаты=31 мл. Урофлоуметрия - N. Ночной поллакиурии нет.

То есть благодаря применению заявленного способа лечения удалось получить стойкий положительный эффект без появления нежелательных явлений, побочных действий и осложнений.

Преимущество предложенного способа по сравнению с известным состоит в назначении лечения тестостероном больным парциальным андрогенодефицитом, которые нуждаются не в заместительном, а в стимуляционно-тренирующем действии андрогенов.

Положительный эффект заявленного способа заключается в профилактике побочных действий и нежелательных эффектов заместительной андрогенотерапии (как таковой).

Изобретение относится к андрологии и может быть использовано для лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом. Для этого вводят в организм андрогены под лабораторным контролем содержания тестостерона. При этом в качестве источника андрогенов используют накожное введение препарата андрогель 5 г в интервале 48-72 часов, в импульсном режиме, в течение 2-3 месяцев. После лабораторного контроля, дополнительно включающего определение в сыворотке лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, глобулина, связывающего половые гормоны, простатического специфического антигена, показателей фертильности спермы продолжают накожное введение андрогенов еще на 2-4 месяца. Если указанные показатели выходят за пределы нормальных, отменяют назначение андрогенов на срок 2-4 месяца. Изобретение обеспечивает профилактику побочных эффектов заместительной андрогенотерапии. 1 пр.

Способ лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом, включающий введение в организм андрогенов под лабораторным контролем содержания тестостерона, отличающийся тем, что в качестве источника андрогенов используют накожное введение препарата андрогель 5 г в интервале 48-72 часа, в импульсном режиме, в течение 2-3 месяцев, и, после лабораторного подтверждения нормальных показателей в сыворотке тестостерона, лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, глобулина, связывающего половые гормоны, и простатического специфического антигена, а также показателей фертильности спермы, накожное введение андрогенов продолжают еще 2-4 месяца, а если указанные показатели выходят за пределы нормальных, отменяют назначение андрогенов на срок 2-4 месяца.