СПОСОБ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА СО СТИМУЛЯЦИЕЙ ПРОДУКЦИИ ЭНДОГЕННОГО ТЕСТОСТЕРОНА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/568 A61K31/22 A61K31/455 A61K35/34 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии. Прототипом изобретения является способ применения андрогенов для коррекции возрастного андрогенного дефицита (N.M. Vaisey, J.Bingham et al. Clinical Endocrinology 1981, 14, p. 625-629. C. Carani, D. Zini et al. в журнале Проблема Межведомственного совета РАМН по окушерству и гинекологии. Октябрь 1998 г.).

Недостатком прототипа является то, что у ряда пациентов несмотря на проводимую терапию уровень тестостерона крови оставался низким; также неудовлетворительными были клинические результаты.

Цель изобретения - повышение эффективности заместительной терапии тестостерона возрастного андрогенного дефицита за счет увеличения продукции эндогенного тестостерона.

Сущность изобретения заключается в том, что с началом заместительной терапии препаратами тестостерона назначают в течении месяца препараты - фармакологические аналоги ко-ферментов биологического окисления: витамин E 1 капсулу два раза день; никошпан 1 таб. 2 раза в день; цитохром C 0,25% 4 мл 1 раз в день в/м: а также антигипоксант (милодронат 0,25 г по 2 капсулы 2 раза). При назначении антигипоксантов и препаратов, улучшающих процессы биологического окисления, улучшается функция клеток, синтезирующих тестостерон, что значительно повышает эффективность заместительной терапии препаратами тестостерона у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом
Такой подход позволяет в наибольшей степени использовать потенциал собственных клеток - продуцентов тестостерона, находящихся в неблагоприятных условиях из-за длительной гиперстимуляции со стороны гипофиза. Особенно это проявляется на стадии декомпенсации, при которой несмотря на повышенный уровень лютеонизиирующего гормона уровень тестостерона прогрессивно снижается ниже нормы. Этим и обусловлен ряд неудач при проведении заместительной терапии. В то же время без продукции тестостерона собственными клетками невозможна "тонкая" ауторегуляция гормона в соответствии с суточными физиологическими колебаниями его потребности. Только за счет фармакологических препаратов тестостерона эту задачу решить практически невозможно.

Клиническим примером может служить больной С. 58 лет, обратившийся с жалобами на вялую эрекцию, снижение либидо, нарушение сна. Уровень лютеонизирующего гормона был 31,0 мМЕ/л; тестостерона 2,1 нг/мл. У; больного был диагностирован возрастной андрогенный дефицит.

Назначена заместительная терапия: андриол 120 мг/сут с приемом препарата в 7.00-8.00 (80 мг) и в 16.00 (40 м): витамин E 1 капсулу 2 раза в день; никошпан 1 таб. 2 раза в день; цитохром C 0,25% 4 мл 1 раз в день в/м, а также милдронат 0,25 г по 2 капсулы 2 раза. Через 1 месяц после начала терапии больной отметил улучшение эрекции, усиление либидо, нормализацию сна. При исследовании определялась нормализация лютеонизирующего гормона (3,0 мМЕ/л) и тестостерона (9,2 нг/мл).

Полученные нами результаты по динамике роста концентрации тестостерона плазмы крови при назначении сравнительно невысоких доз тестостерона ундеканоата (80-120 мг/сут) существенно отличаются от публиковавшихся ранее результатов клинических исследований. Это связано с несколькими причинами. После 40 лет у мужчин наблюдается постепенное снижение продукции тестостерона, обусловленное естественными процессами старения и подтверждаемое морфологическими изменениями в яичках. Данный процесс необратим. Кроме морфологических необратимых изменений снижению инкреторной функции яичек способствуют сопутствующие функциональные нарушения, так для поддержания нормального уровня тестостерона организм вынужден использовать весь оставшийся потенциал клеток Лейдига за счет увеличения продукции ЛГ гипофизом (McKinlay J.B. et al. , 1989). Длительное (в течение многих лет) функционирование оставшихся секретирующих клеток Лейдига на пределе возможностей неизбежно ведет к снижению их функции (Veldhuis J.D. et al., 1992). Вместе с тем представляется очень важным то, что изменения клеток Лейдига под влиянием длительной гиперстимуляции ЛГ могут быть в значительной степени обратимыми. Примером может служить временный характер снижения функции яичек у мужчин с бесплодием после терапии гонадотропными препаратами (Pepperell R.J. et al., 1986).

На фоне многолетней гиперстимуляции яичек лютеотропным гормоном экзогенное введение тестостерона соответственно вызывает уменьшение уровня ЛГ. Ввиду того, что существовавший до этого уровень тестостерона мог поддерживаться только повышенным уровнем ЛГ, происходящее снижение ЛГ неизбежно ведет к снижению продукции эндогенного тестостерона. Таким образом, эффект при назначении небольших доз препаратов тестостерона нейтрализуется за счет уменьшения продукции эндогенного тестостерона. Значительного увеличения уровня суммарного тестостерона не наблюдается, что подтверждается данными десятилетнего использования препарата тестостерона ундеканоата (Gooren L.J.G., 1994). Пониженный уровень тестостерона способствует сохранению повышенного уровня ЛГ. Патологический круг сохраняется. В проведенном исследовании кроме заместительной терапии нами проводился курс "реабилитационной" терапии, направленной на восстановление обратимых изменений клеток Лейдига. Применялась группа лекарственных средств (никошпан, цитохром C, витамин E, милдронат), большинство из которых является предшественниками ко-ферментов биологического окисления в клетках человека и животных. Их использование активно разрабатывается в настоящее время для поддержания функции клеток при терапии таких заболеваний, как ИБС, цирроз печени и т.п. Полученные данные показывают, что для восстановления оставшегося потенциала клеток Лейдига (имеются в виду функционально обратимые изменения) достаточно одного месяца терапии указанными препаратами.

Таким образом, увеличение уровня тестостерона у больных достигается не только за счет экзогенного введения гормона, но и посредством восстановления собственного синтеза тестостерона. Сохранение продукции эндогенного тестостерона при снижении уровня ЛГ до нормальных значений позволяет регулировать уровень тестостерона в соответствии с циркадным ритмом. Восстанавливается физиолгическая регуляция в системе тестикулы-гипофиз-гипоталамус. Более того, нормальный уровень ЛГ является оптимальным для функционирования клеток Лейдига. При этом не наблюдается ни их истощения вследствие гиперстимуляции, ни снижения функции за счет гипостимуляции. Поэтому, если в дальнейшем уровень ЛГ удается поддерживать в границах нормы, проведения повторных курсов "реабилитационной" терапии не требуется. Прекращение "реабилитационной" терапии в таком случае не приводит к снижению содержания тестостерона. Однако необратимые изменения в яичках будут нарастать, что потребует периодического контроля уровня ЛГ у пациентов и при необходимости увеличения дозы экзогенного тестостерона. Данные положения подтверждаются следующими клиническими данными.

Под наблюдением находились 43 пациента в возрасте 49-70 лет с симптомами возрастного андрогенного дефицита.

Оценка эндокринной функции пациентов проводилась на основании определения иммуноферментным методом в сыворотке крови лютеиниизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и тестостерона.

Нормы содержания указанных показателей у мужчин, приведенные в описании тест-систем и близкие к значениям, указанным в руководстве по "Клинической химии" (Tietz texbook of clinical chemistry. - 2^nd ed.: Ed. by C.A. Burtis, E. A. Ashwood. - Philadelphia: W.B. Sanders company, 1994. - 2326 p.), составляли: тестостерона 3-8 нг/мл, ФСГ 1,4-15,4 МЕ/л, ЛГ 1,5-9,0 МЕ/л.

Всем пациентам, у которых были обнаружены признаки андрогенного дефицита и были отвергнуты рак предстательной железы и выраженные органические поражения внутренних органов, проводилась заместительная терапия Андриолом (тестостерона ундеканоатом) в индивидуально подобранной дозировке. Этим пациентам назначался Андриол по 2 капсулы (80 мг) в утренние (7.00-8.00) и по 1 капсуле (40 мг) в дневные часы (16.00). Для улучшения функционирования клеток Лейдига параллельно с началом заместительной терапии Андриолом пациентам назначались в течение месяца 2 раза в сутки токоферола ацетат в дозе 0,1 г, никошпан по 1 таблетке 2 раза в день, милдронат по 0,5 г и внутримышечно 1 раз в сутки 4 мл 0,25% раствора цитохрома C.

У всех 43 пациентов уже через 1 мес после начала гормон-заместительной терапии Андриолом была отмечена положительная динамика: улучшился сон, повысились либидо и половая активность, нормализовалась память и внимание, улучшилась функция кишечника, возросла физическая выносливость, уменьшились явления дизурии.

Ни у одного из 43 больных во время приема тестостерона ундеканоата не было отмечено каких-либо отрицательных или побочных эффектов.

Согласно представленным в таблице данным у 43 пациентов выявлено достоверное снижение содержания ЛГ в сыворотке крови - в 2,1 раза (p<0,01), а также отмечен значительный рост содержания общего тестостерона в 2,3 раза (p<0,05).

Для сравнения приводятся данные литературы о 52 больных с возрастным андрогенным дефицитом, получавших андриол в аналогичных дозах. Результаты лечения оказались следующими. Концентрация тестостерона (среднее значение) в утренней плазме крови увеличилась (с 14,1 нмоль/л до 17,7 нмоль/л) (p<0,05), среднее содержание ЛГ умеренно понизилось (с 11,7 МЕ/л до 10,2 МЕ/л) (p>0,05), а ФСГ - существенно не изменилось (с 8,9 МЕ/л до 8,6 МЕ/л) (p>0,05) (Лоран О.Б., Сегал А.С. Климактерические расстройства у мужчин. М., Издательство OGGI Production, 199).

Данные сравнения этих групп показывают, что без проведения дополнительной терапии, направленной на потенцирование образование эндогенного тестостерона, назначение андриола менее эффективно. Это подтверждает умеренное уменьшение ЛГ в группе сравнения и нормализация ЛГ в основной группе.

Изобретение относится к медицине, в частности к андрологии и урологии. Способ включает известный путь лечения возрастного андрогенного дефицита препаратами тестостерона. Дополнительно в течение месяца вводят витамин Е, никошпан, цитохром и милдронат. Способ позволяет в наибольшей степени использовать потенциал собственных клеток - продуцентов тестостерона, что приводит к повышению уровня последнего и уменьшению ЛГ и клинической симптоматики адрогенного дефицита. 1 табл.

Способ заместительной терапии возрастного андрогенного дефицита препаратами тестостерона, отличающийся тем, что дополнительно в течение месяца вводят витамин Е по 1 капсуле 2 раза в день, никошпан по 1 таблетке 2 раза в день, цитохром С 0,25% по 4 мл 1 раз в день и антигипоксант - милдронат 0,25 г по 2 капсулы 2 раза в день.