ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ВИНКАМИНА В ФОРМЕ МАТРИЧНЫХ ТАБЛЕТОК ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/475 A61K9/26 A61P9/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к твердой дозированной форме - таблеткам винкамина, относящегося к периферическим вазодилататорам и использующегося в качестве препарата, улучшающего мозговое кровообращение.

Структурная формула винкамина

Химическое название: 13а-этил-2,3,5,6,12,13,13а,13b-октагидро-12гидрокси-1Н-индоло-(3,2,1-де)пиридо(3,2,1-ij)(1,5-нафтиридин-12-метиловий эфир карбоксикислоты.

Эмпирическая формула: C₂₁H₂₆N₂O₃.

Молекулярная масса: 354,4.

Описание: Белый мелкокристаллический порошок. Практически нерастворимый в воде, растворимый в хлороформе, малорастворимый в этаноле и эфире.

Препараты винкамина принимают для нормализации и адаптации церебрального кровообращения в соответствии с метаболическими потребностями мозга. Назначают препарат для улучшения, регуляции и поддержания функций головного мозга при таких состояниях, как: ухудшение памяти, нарушение концентрации внимания, диабетическая ангиопатия, атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга, посттравматические черепно-мозговые нарушения, после острого нарушения мозгового кровообращения, церебральные нарушения после ишемии мозга, гипертоническая энцефалопатия, нарушение слуха и зрения сосудистого генеза, нарушение ориентации в пространстве и времени, эмоциональные нарушения, являющиеся последствиями разных психических нарушений.

Из уровня техники известны патенты: № UA44193, А61К 36/00, А61Р 35/00, 03.04.2009, где описана фармацевтическая композиция, в которую входит барвинок малый (винкамин); US 3454583, 08.07.1969, C07D 295/03; C07D 461/00; C07D 471/14, в котором описан новый синтез получения винкамина.

В патенте FR 2253507, А 61/К27/12, С07D 57/06, 1973, указано, что ретардная лекарственная форма винкамина имеет преимущества перед лекарственной формой разового освобождения потому, что винкамин быстро проявляется в организме после употребления, и максимальная концентрация винкамина в крови уменьшается уже через час. В данном патенте предлагается наиболее целесообразная форма, которая выделяет равномерно винкамин в течение 8 часов. Эта доза - 40 мг винкамина, содержащегося в гранулах размером от 20 мк до 80 мк, изготовленных для медленного высвобождения с помощью эфиров пальмитостеаратов глицерина «Precirol Gattefose». Такие частицы прессуются в таблетки или фасуются в капсулы.

Однако не предоставлены реальные технологические показатели этой формы ни по способу изготовления, ни по способу контроля. Кроме того, примеры использования такого препарата недостаточны для создания лекарственной формы промышленного изготовления.

В патенте № FR2313915 (A1), CORNEILLEGILBERT [FR], A61K 31/475, А61К 9/50К2, C07D 461/00, 1977 описана ретардная форма винкамина в виде твердых капсул. Представлено высвобождение винкамина, соответствующее следующим нормам: за 1 час - менее 40%, за 4 часа - менее 75%, за 8 часов - более 75%. Высвобождение за 1 час проверяется в искусственном желудочном соке с рН 1,5, и в конце этого первого часа желудочный сок заменяют и помещают микрогранулы в искусственный кишечный сок с РН 7,2.

Такая лекарственная форма отвечает известному на фармацевтическом рынке препарату Оксибрал, в котором предлагается программа высвобождения за 30 минут - 30%, за 2 часа - 30-70%, за 8 часов - не менее 80%.

Недостатками этого патента является то, что, во-первых, препарат, который предлагается в форме твердых капсул, состоит из двух сортов пеллет. Пеллеты создают путем напыления слоя винкамина на нейтральные шарики из сахара, крахмала и других вспомогательных веществ, а затем нанесением защитного слоя, содержащего не менее двух полимерных компонентов - гумилак, желатин, производные целлюлозы, метакрилаты, поливинилпирролидон. Выбор полимерных компонентов обеспечивает разное время растворения винкамина. Комбинацией из двух сортов пеллет обеспечивается программа высвобождения винкамина. Такая технология не предоставляет надежных показателей растворения винкамина, растворимость которого сильно зависит от рН раствора.

Второй недостаток заключается в том, что формирование на нейтральных шариках слоя винкамина и полимерных материалов нуждается в использовании значительного количества взрывоопасных органических растворителей, т.е. нуждается в специальном технологическом оборудовании и соответствующей организации производства.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является ретардная форма винкамина в виде таблеток, в которых для программирования высвобождения действующего вещества - винкамина - используется смесь Eudragite RL-PM и RS-PM в соотношении 2:1 и этилцеллюлоза. В качестве вспомогательных веществ используются фосфат кальция, тальк, стеарат магния. Программа высвобождения определена в аппарате Сарториус и в зависимости от количества этилцеллюлозы имеет следующие показатели: за 1 час 12-30%, за 2 часа 23-40%, за 3 часа 32-55%, за 4 часа 40-62%, за 6 часов 55-77% [DE 2707763, А61К 31/475, 1977].

Такая программа высвобождения не скорректирована с данными in vivo на человеке, аппараты Сарториус не являются официальными для определения этого теста. Кроме того, не определены условия растворения (жидкости и рН). Недостатком также является то, что для изготовления этого препарата винкамин со вспомогательными веществами гранулируют растворами полимеров EudragiteRL-PM и RS-PM в соотношении 2:1 или этилцеллюлозы в органическом растворителе - метиленхлориде. Это делает невозможным использование такой технологии в промышленных условиях из-за применения взрывоопасных растворителей.

В основу изобретения поставлена задача создания лекарственного препарата винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения, который был бы эффективнее при высвобождении винкамина и отвечал бы пролонгированному высвобождению винкамина.

Вторая задача, которая поставлена в основу изобретения, - это создание эффективного и простого способа изготовления лекарственного препарата винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения путем усовершенствования и упрощения технологического процесса при сокращении времени изготовления и использования безопасной технологии (без взрывоопасных растворов).

Поставленную задачу решают тем, что лекарственный препарат винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения, включающий действующее вещество - винкамин и вспомогательное вещество - стеарат магния, согласно изобретению содержит лактозу моногидрат, гипромелозу с вязкостью, коповидон, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, кремния диоксид при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Название компонента Количество, % Винкамин 21,43-16,67 Лактоза моногидрат 31,86-34,55 Гипромелоза 29,0-32,5 Коповидон 12,14-13,0 Кремния диоксид коллоидный гидрофобный 0,5-0,6 Кремния диоксид гидрофильный 0,5-0,6 Магния стеарат 2,8-3,3

Вторую поставленную задачу решают тем, что в способе изготовления лекарственного препарата винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения, предусматривающем смешивание компонентов, калибрование, прессование, согласно изобретению в смеситель загружают винкамин, лактозы моногидрат, гипромелозу, коповидон, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, кремния диоксин, загруженные компоненты перемешивают, калибрируют, снова перемешивают, потом добавляют магния стеарат и до прессования еще раз перемешивают.

В прототипе программа высвобождения винкамина обеспечивается использованием смеси двух ойдрагитов и применением гидрофильного нерастворимого наполнителя - кальция гидрофосфата дигидрата. Спиртовые растворы полимеров при гранулировании способствуют лучшей растворимости действующего вещества в воде. А полимерный состав этих растворов обеспечивает определенную скорость этого процесса.

В заявляемом изобретении увеличение растворимости обеспечивается использованием растворимого наполнителя - лактозы моногидрат кристаллической структуры и двух полимеров - коповидона и гипромелозы, действие которых, как свидетельствуют литературные данные, достигается путем комплексирования с винкамином. Для коповидона описана возможность такого комплексирования с некоторыми лекарственными веществами [Kollidon, BASF 2003 7 revisededition, p. 96-107, 238-240], но для винкамина, имеющего сложную химическую структуру, такое взаимодействие не было известно. Обеспечение необходимых физико-механических показателей в таблетке прототипа осуществляется путем использования талька и магния стеарата. Последние тридцать лет для этих целей широко применяют также диоксиды кремния. Разная растворимость субстанции винкамина в зависимости от рН среды показала, что самым эффективным является использование смеси равных частей гидрофильного и гидрофобного кремния диоксида в количестве от 1,5 до 2,0% и повышенного количества антиадгезивного вещества - магния стеарата. Несмотря на то что все использованные вспомогательные вещества широко известны как наполнители, их количество и соотношение в данном препарате были доказаны экспериментальными данными и не могут быть прогнозируемы на современном уровне знаний.

Предложенный состав вспомогательных веществ и их количество дают возможность обеспечить выполнение второй задачи изобретения -технологии производства максимально упрощенным способом методом прямого таблетирования, при котором отсутствуют приготовление увлажняющего раствора, увлажнение, грануляция, сушка, то есть операции максимально влияют на стабильность компонентов. Этот метод прямого таблетирования максимально сокращает время изготовления, разрушающее действие технологических режимов работы, и выполняется без использования взрывоопасных органических растворов.

Конкретные примеры лекарственного препарата приведены в таблице 1.

Таблица 1   Пример 1 Пример 2 Пример 3 Название компонента Количество, % Количество, % Количество, % Винкамин 18,75 21.43 16,67 Лактоза моногидрат 33,38 31,71 34,67 Гипромелоза 31,25 29,64 32,5 Коповидон 12,5 12,86 12,22 Кремния диоксид коллоидный гидрофобный 0,5 0,57 0,5 Кремния диоксид гидрофильный 0,5 0,57 0,5 Магния стеарат 3,12 3,22 2,94 мас. % 100 100 100

Данные физико-механических свойств и высвобождения винкамина приведены в таблице 2.

Таблица 2 Показатели Средний вес таблетки, мг 160 Растворимость, % менее 30% через 30 минут, от 30 до 70% через 120 мин, не менее 80% через 480 минут Истираемость, % 0,06 Стойкость к раздавливанию, N 81,7 Высота, мм 3,4 мм ± 0,2 мм Диаметр, мм 7,0 мм ± 0,2 мм

Сравнение кинетики высвобождения действующего вещества - винкамина и Оксибрала изображено на графике.

Приведенные данные свидетельствуют, что высвобождение винкамина из матричной твердой врачебной формы, а именно таблеток, отвечает пролонгированному высвобождению в капсулах препарата-сравнения Оксибрал, то есть количество винкамина 30 мг, которое переходит в раствор, менее 30% через 30 минут, от 30 до 70% через 120 минут, не менее 80% через 480 минут.

Изобретение относится к области медицины, а именно к матричным таблеткам винкамина, относящегося к периферическим вазодилататорам и используемого в качестве препарата, улучшающего мозговое кровообращение. Лекарственный препарат винкамина включает действующее вещество - винкамин и вспомогательные вещества - магния стеарат, лактозу моногидрат, гипромелозу, коповидон, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, кремния диоксид гидрофильный в указанных в формуле изобретения количествах. Изобретение обеспечивает пролонгированное высвобождение винкамина из матричных таблеток. 1 ил., 2 табл., 3 пр.

Лекарственный препарат винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения, включающий действующее вещество, - винкамин и вспомогательное вещество - магния стеарат, отличающийся тем, что содержит лактозу моногидрат, гипромелозу, коповидон, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, диоксид кремния гидрофильный при следующем соотношении компонентов, мас.%:
    Винкамин 21,43-16,67 Лактоза моногидрат 31,86-34,55 Гипромелоза 29,0-32,5 Коповидон 12,14-13,0 Кремния диоксид коллоидный гидрофобный 0,5-0,6 Кремния диоксид гидрофильный 0,5-0,6 Магния стеарат 2,8-3,3