СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ КАЛЬКУЛЕЗНОМ ХОЛЕЦИСТИТЕ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА ИЛИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/10 A61K31/13 A61K38/36 A61P7/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к эндохирургии, и может быть использовано для коррекции нарушений гемостаза при эндоскопических операциях по поводу хронического калькулезного холецистита на фоне хронического гепатита или цирроза печени. Известен способ экспресс-оценки функционального состояния системы гемостаза. Сущность способа заключается в том, что пробу крови помещают в капилляр, в стенках которого размещены электроды, соединенные с частотным генератором и регистрирующим блоком, измеряют электропроводность крови при пропускании через нее переменного тока с частотой 200 Гц, записывают электрокоагулограмму и определяют по ней хронометрические и амплитудные характеристики: A - амплитуда снижения функциональной кривой, мВ; T - время снижения амплитуды функциональной кривой до минимального значения в минутах. При снижении или повышении величины показателя A/T относительно нормы судят о нарушениях в системе гемостаза: при значениях A/T, равных 3-5, оценивают состояние гемостаза как норма, при значениях A/T менее 3 определяют гипокоагуляцию, а при значениях A/T более 5 гиперкоагуляцию (Патент РФ №2413954, G01N 33/86, Бюл. №7, 10.03.2011). Однако недостатком данного способа является лишь оценка гемостазиологических сдвигов без коррекции гемостаза.

Известен способ коррекции нарушений гемостаза при обширных операциях на органах гепатопанкреатодуоденальной зоны, включающий подкожное введение фраксипарина в дозе 0,3-0,6 мл, при этом коррекцию нарушений гемостаза проводят интраоперационно, а фраксипарин вводят через 40-80 мин от начала операции совместно с внутривенным капельным введением мексидола, который вводят в дозе 5-6 мг/кг веса больного растворенным в 400 мл 0,9%-ного раствора NaCl, со скоростью 60 капель в минуту (Патент РФ №2279853, A61B 17/00, A61K 31/727, A61K 31/4412, A61P 7/00, A61P 43/00, Бюл. №20, 20.07.2006 г.).

Недостатками данного способа являются противопоказания мексидола при нарушениях функций печени и почек. При хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени развивается снижение уровня протромбинового комплекса, тромбоцитов, дефицит ингибиторов свертывания и нарушение системы фибринолиза.

Известен способ коррекции показателей системы гемостаза путем использования озонированного физиологического раствора, в котором для получения гипокоагуляционного эффекта используют озонокислородную газовую смесь, содержащую 800-2000 мкг/л озона. Ее пропускают через емкость с 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия в течение 10 мин при скорости газового потока 0,5-1 л/мин. Вводят внутривенно капельно, курс 5-10 процедур. Для ускорения свертывания крови - для местного гемостаза используют физиологический раствор, обработанный озонокислородной газовой смесью при содержании озона 3500-5000 мкг/л. Способ позволяет воздействовать на показатели системы гемостаза. Это повышает эффективность и безопасность коррекции системы гемостаза (Патент РФ №2166949, A61K 33/00, A61K 33/14, A61P 7/02, Бюл. №14, 20.05.2001 г.).

Недостатком способа является отсутствие лабораторного контроля об изменениях в системе гемостаза у больных, страдающих хроническим калькулезным холециститом на фоне хронического гепатита или цирроза печени, и его эффективной коррекции в до- и послеоперационном периодах. Способ обладает невысокой степенью эффективности коррекции нарушений гемостаза, поскольку оказывает, по сути, только кратковременное действие в сочетании с улучшением реологических свойств крови.

Задачей предлагаемого способа является повышение эффективности и безопасности коррекции системы гемостаза у больных с хроническим калькулезным холециститом на фоне хронического гепатита или цирроза печени.

Поставленную задачу осуществляют за счет того, что за 3 дня до эндохирургического лечения проводят предоперационную коррекцию гемостаза препаратом протромплекс 600, который вводят внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин в дозировке 20 МЕ/кг веса больного; на первые сутки после операции внутривенно вводят 20 МЕ/кг протромплекса 600 и дополнительно 10 мг/кг этамзилат и 25 мг/кг аминометила, препараты вводят 1 раз в сутки в течение 3 дней с обязательным контролем показателей гемостаза.

Способ осуществляют следующим образом.

С целью увеличения протромбинового комплекса предоперационную коррекция гемостаза начинают за три дня до эндохирургического лечения проводят предоперационную коррекцию гемостаза препаратом протромплекс 600, который вводят внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин в дозировке 20 МЕ/кг веса больного; на первые сутки после операции внутривенно вводят 20 МЕ/кг протромплекса 600 и дополнительно 10 мг/кг этамзилат и 25 мг/кг аминометила, препараты вводят 1 раз в сутки в течение 3 дней с обязательным контролем показателей гемостаза.

Эти назначения обусловлены тем, что при исследовании в предоперационном периоде системы гемостаза у больных с хроническим калькулезным холециститом на фоне хронического гепатита или цирроза печени были выявлены изменения во всех его звеньях. Была выявлена хронометрическая гипокоагуляция, обусловленная сниженной активностью факторов протромбинового комплекса. Причем изменения как внутреннего, так и внешнего механизмов не сопровождались нарушением конечного этапа свертывания крови. При исследовании тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза отмечалась тромбоцитопения с дезагрегаионной тромбоцитопатией и эндотелиозом, угнетением внутреннего пути фибринолиза. Все это способствовало нарастанию тенденции к повышенному риску кровотечения. После проведения эндохирургической операции выявлен дефицит факторов внутреннего и внешнего механизмов свертывания крови, а именно К-витаминзависимых факторов (II, VII, IX, X, XII). При изучении тромбоцитарно-сосудистого гемостаза отмечалось повышение тромбоцитарной активности и АДФ-агрегации с угнетением внутреннего пути фибринолиза, высоким эндотелиозом и снижением продукции антитромбина III. Данные нарушения способствуют возникновению процессов микротромбообразования. Таким образом, для более предсказуемого течения заболевания, а также благоприятного послеоперационного периода была необходима своевременная и адекватная коррекция нарушений гемостаза, которая заключалась в назначении препарата протромплекс 600 за 3 дня до эндохирургической операции, повторное применение препарата проводили после эндохирургического лечения на 1-3 сутки послеоперационного периода с дополнительным введением этамзилата и аминометила.

Протромплекс 600 - это комплекс факторов свертывания крови, действие которого основано на замещении недостающих факторов (II, VII, IX и X), оказывающих гемостатическое и восстанавливающее действие у пациентов с дефицитом перечисленных факторов.

Этамзилат - это гемостатическое, ангиопротективное средство, стимулирует образование тромбоцитов и умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина.

Аминометил - это антифибринолитическое средство, ингибирует активатор плазминогенна.

Сравнение результатов коррекции системы гемостаза проводили у 29 больных в возрасте от 14 лет до 45 лет. Сроки наблюдения: на 1-3 сутки и на 5-7 сутки после операции. Для оценки эффективности лечения изучались данные показателей гемостаза в группе (I) (пролеченных стандартно) и исследуемой группе (II) (пролеченных предлагаемым способом). В ходе лечения установлено (табл.1), что предлагаемый способ позволяет улучшить клинико-лабораторные показатели гемостазиологического статуса относительно группы (I).

Таблица 1 Динамика показателей гемостаза у больных с калькулезным холециститом в послеоперационном периоде, группы I (12 пациентов) и исследуемой группы II (17 пациентов) Показатели в норме Показатели до операции 1-3 день 5-7 день Группа I Группа II Группа I Группа II АЧТВ сек 44,03±0,65 62,9±1,91* 63,3±2,2* 50,13±2,1* 60,3±2,13 49,1±1,1* ТВ сек 14,54+0,1 17,1±0,31* 18,1±0,3* 15,01±03* 15,3±0,33* 14,60±0,3* ПВ сек 16,39±0,23 22,2±0,45* 23,6±0,5* 20,1±0,51 18,5±0,41* 17,9±0,3* ОФТ г/л 10^-2 1,5±0,5 4±0,61* 7,02±0,9** 3,9±0,9* 3,0±0,94 1,5±0,86* Фибрин. г/л 3,3±0,79 3,1±0,69* 2,2±0,64 2,9±0,63 2,91±0,61 2,99±0,57 XIIа ф-р мин 6,0±0,15 20,8±1,74* 39,6±1,45* 12,1±1,36* 18,5±1,54* 9,3±1,4* АДФ % 44±0,68 42,5±0,35* 67,8±0,49* 60,2±0,47* 52,6±0,76* 47,4±0,67* К-во тр-в в л 10⁹ 219±11,5 192±9,34* 185±9,91 210±9,93 225±8,75* 221±7,84* AT III % 100,8±2,8 71,6±0,45* 78,6±1,1* 88,2±1,1 82,3±2,54 92,3±2,45 ФВ% 92,95±4,5 189±6,91* 220±14,5** 126±14,5* 160,8±4,7* 115,5±4,5* ЭТ-1 (фмоль/м л) 0,26±0,02 1,88±0,39* 1,91±0,34 1,84±0,37 1,85±0,33 1,73±0,31 NO (мкмоль/ л) 34,68±2,57 239,98±54,12* 258,98±53,11 189,73±52,09* 242,22±51,13 98,48±50,09 ТМ (нг/мл) 2,81±0,11 6,77±0,62* 7,29±0,42** 5,83±0,54 6,97±0,51 4,87±0,47* ТАП (нг/мл) 9,29±0,96 36,86±3,44* 38,12±3,41 27,01±3,23 38,64±3,14 24,67±3,24 * - статистически значимые различия по сравнению с дооперационным периодом (р<0,05)

Как видно из таблицы 1, в группе I изменения носили следующий характер (на 1-3, день после операции): выявлено увеличение плазменных уровней эндотелина-1(ЭТ-1) до 1,91±0,34 (фмоль/мл), оксида азота (NO) 258,98±53,11 (мкмоль/л), тканевого активатора плазминогена (ТАП) до 38,12±3,41 (нг/мл), тромбомодулина (ТМ) до 7,29±0,42 (нг/мл) (относительно нормы). Время АЧТВ возросло на 1,2 сек, ПВ увеличилось на 1,5 сек (относительно показателей до операции), фибриноген снизился 2,2±0,64 г/л, тромбиновое время удлинено на 4,1 сек. В сосудисто-тромбоцитарном звене отмечено: количество тромбоцитов было снижено до 185±9,91 л 10⁹, при повышении их агрегационной функции с АДФ до 67,8±0,49%. Фактор Виллебранда (ФВ) увеличился на 11,5%. Внутренний путь фибринолиза был угнетен и отмечалось удлинение времени XIIа зависимого фибринолиза до 19,6 мин, ОФТ увеличился в 1,75 раза, содержание антитромбина III снижено и составило 78,6±1,1% (относительно нормы).

Это указывает, что у больных (особенно первой группы) операционная травма и анестезиологическое пособие влияют на функциональное состояние печени и систему гемостаза в ближайшем послеоперационном периоде, создавая реальную угрозу развития тромбогеморрагических осложнений и ДВС-синдрома (кровотечения).

Во II группе (1-3, день после операции) выявлены следующие изменения. Увеличение плазменных уровней эндотелина-1 до 1,84±0,37 (фмоль/мл), оксида азота 258,98±53,11 (мкмоль/л), тканевого активатора плазминогена до 38,12±3,41 (нг/мл), тромбомодулина до 7,29±0,42 (нг/мл) (относительно нормы). Отмечено снижение времени АЧТВ при возрастании ПВ, фибриноген снизился 2,9±0,63 г/л при нормализации ТВ времени (относительно показателей до операции). В сосудисто-тромбоцитарном звене количество тромбоцитов возросло, при возрастании их агрегационной активности. Фактор Виллебранда увеличился на 18,5% относительно показателя до операции. Внутренний путь фибринолиза был угнетен. ОФТ увеличился в 1,72 раза, содержание антитромбина III возросло до 84,2±1,1% (относительно показателя до операции).

Таким образом во второй группе больных отмечается улучшение всех показателей коагуляционного звена, что снижает риск кровотечения.

В группе I на (5-7, день после операции) в показателях гемостаза отмечались следующие изменения: была выявлена умеренная хронометрическая гипокоагуляция, обусловленная сниженной активностью факторов протромбинового комплекса. При исследовании тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза отмечалась тромбоцитопения с дезагрегаионной тромбоцитопатией и эндотелиозом, угнетением внутреннего пути фибринолиза. Все это способствовало нарастанию тенденции к повышенному риску кровотечения.

У больных группы II (на 5-7 день после операции): после проведеной коррекции гемостаза выявлена положительная динамика факторов внутреннего и внешнего механизмов свертывания крови, а именно: К-витаминзависимых факторов (II, VII, IX, X, XII). В тромбоцитарно-сосудистом гемостазе отмечалось повышение тромбоцитарной активности и АДФ-агрегации с нормализацией внутреннего пути фибринолиза, снижением эндотелиоза и нормальной продукцией антитромбина III. Данные изменения способствуют нормалилизации показателей коагулограммы.

Таблица 2 Сравнительные результаты сроков нормализации кровотока и выздоровления групп I-ой и II-ой Группа (n=29) Койко-день Показатель конверсии на открытый доступ (% М±m) Осложнения Группа I (n=12) 11,4±0,4* 5,5±1,3* 3 (7,9%) Группа II (n=17) 5,2±0,3* нет нет * - статистически достоверные различия по сравнению с группой сравнения (Р<0,05)

Таким образом, у больных после эндоскопических операций при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени (в исследуемой группе (II) по сравнению с группой (I)) при использовании предложенного способа коррекции гемостаза отмечалось значительное улучшение показателей коагулограммы в более ранние сроки послеоперационного периода, которые приблизились к нормальному уровню на 4-5 сутки лечения. Это подтверждалось улучшением показателей коагуляционного звена, связанного с повышением протромбиновых факторов свертывания (в сравнении с группой I) количественных тромбоцитов на фоне нормализации агрегации, а также купированием процессов фибринолиза, снижением эндотелиоза. На основании полученных данных можно сделать вывод, что применение предложенного способа коррекции нарушений гемостаза оказывало положительный эффект на состояние и функцию системы гемостаза. Таким образом предлагаемый способ позволяет сократить продолжительность лечения в 2 раза, исключить общее количество осложнений (табл.2).

Клинический пример осуществления способа. Мальчик П., 14 лет. Диагноз: калькулезный холецистит, хронический вирусный гепатит HHBV, ГИСХ 3 стадия (11 баллов). Из анамнеза известно, что при плановом УЗИ живота были выявлены множественные конкременты желчного пузыря, размерами от 5×9 мм до 3×5 мм. В предоперационном периоде был проведен ряд инструментально-диагностических исследований, в т.ч. исследование гемостаза (все данные приведены относительно нормальных показателей системы гемостаза): в коагуляционном звене гемостаза выявлено удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на 11,2 секунды. Протромбиновое время было увеличено на 6,1 секунду. Умеренно снижалось количество фибриногена до 2,9±0,16 г/л. При изучении тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза количество тромбоцитов, по сравнению (с группой I), было снижено до 192,2±10, 15×10⁹. Агрегационная функция тромбоцитов с АДФ снижена на 2%. Кроме того, отмечено снижения индекса тромбоцитарной активности до 22,5±0,2%, увеличение фактора Виллебранда (ФВ) в 2 раза. При исследовании фибринолитической системы выявлено повышение ХII-а зависимого фибринолиза на 14,3 минуты. При определении первичных физиологических анти коагулянтов выявлено умеренное снижение активности AT III до 71,4±1,3%. Определение маркеров внутрисосудистого свертывания выявило увеличение ортофенантролинового теста в 2 раза.

С целью увеличения протромбинового комплекса предоперационную коррекцию гемостаза осуществляли препаратом протромплекс 600 за 3 дня до эндохирургического лечения. Расчет количества препарата на кг веса составил 960 ME. Содержимое флаконов непосредственно перед применением растворяли в 40 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида. При применении препарата не требуется определение групповой и резус-принадлежности реципиента. Введение препарата осуществляли внутривенно, медленно, со скоростью не более 2 мл/мин, в дозировке 960 ME.

Через 3 дня пациенту была проведена эндохирургическая операция. Состояние пациента соответствовало тяжести и объему проведенного эндохирургического лечения. Осложнений не отмечалось. На 1 сутки послеоперационного периода было проведено повторное введение препарата протромплекс 600-960 ME в/в в 40 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида, затем дополнительно в/в этамзилат 250 мг в 150 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида. Последовательно - терапия препаратом аминометил в дозировке 500 мг. Препараты вводили в течение 3 дней послеоперационного периода 1 раза в сутки. С обязательным контролем показателей системы гемостаза.

В результате проведенного исследования показателей системы гемостаза на 5 сутки перед выпиской больного были выявлены следующие изменения: исследование коагуляционного звена гемостаза выявило снижение свертывающей активности в тесте активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на 2,7 секунды. Выявлено незначительное увеличение тромбинового времени на 0,6 секунды с нормальными показателями протромбинового времени в 17,9±0,2 сек. Количество фибриногена снизилось до 2,9±0,13 г/л. При изучении фомбоцитарно-сосудисгого звена гемостаза количество тромбоцитов изменяется до (221,2±10×10⁹). Агрегационная функция тромбоцитов с АДФ ускорена и составила 47,4%. Однако отмечается повышение фактора Виллебранда на 21,8%, снижение плазменных уровней эндотелина-1 до 1,73±0,31 (фмоль/мл), оксида азота 98,48±50,09 (мкмоль/л), тканевого активатора плазминогена до 32,67±3,24 (нг/мл), тромбомодулина до 4,87±0,47 (нг/мл), приближаясь к верхним границам нормы. Исследование фибриполитической системы выявило повышение XII-а зависимого фибринолиза на 3,1 минуты. При определении первичных физиологических антикоагулянтов выявлено умеренное снижение активности AT III до 92,4±1,3%. Определение маркеров внутрисосудистого свертывания выявило повышение оргофенантролинового теста в пределах нормальных значений. В удовлетворительном состоянии больной был выписан домой.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет привести к норме факторы внутреннего и внешнего механизмов свертывания крови, а именно K-витаминзависимых факторов (II, VII, IX, X, XII), стабилизацию тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, характеризующего повышение тромбоцитарной активности и АДФ-агрегации с нормализацией внутреннего пути фибринолиза, снижением эндотелиоза и нормальной продукцией антитромбина III, что позволило усилить клинический эффект и сократить продолжительность лечения в 2 раза (табл.2).

Изобретение относится к медицине, а именно к нарушениям состояний крови, и может быть использовано для коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени. Для этого за три дня до эндохирургического лечения проводят предоперационную коррекцию гемостаза препаратом протромплекс 600, который вводят внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин в дозировке 20 МЕ/кг веса больного. Затем на первые сутки после операции внутривенно вводят 20 МЕ/кг протромплекса 600 и дополнительно 10 мг/кг этамзилат и 25 мг/кг аминометила. Препараты вводят 1 раз в сутки в течение 3 дней с обязательным контролем показателей гемостаза. Способ позволяет усилить клинический эффект за счет улучшения показателей системы гемостаза, связанного с повышением количественных показателей коагуляционного звена, на фоне нормализации агрегационной активности тромбоцитов, а также купирования гипокоагуляции за счет нормализации протромбинового комплекса, что позволяет сократить продолжительность лечения в 2 раза. 2 табл., 1 пр.

Способ коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени, заключающийся в том, что за три дня до эндохирургического лечения проводят предоперационную коррекцию гемостаза препаратом протромплекс 600, который вводят внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин в дозировке 20 МЕ/кг веса больного; на первые сутки после операции внутривенно вводят 20 МЕ/кг протромплекса 600 и дополнительно 10 мг/кг этамзилат и 25 мг/кг аминометила, препараты вводят 1 раз в сутки в течение 3 дней с обязательным контролем показателей гемостаза.