СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ С ГЕМАНГИОМАМИ ПЕЧЕНИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/727 A61K38/36 A61P1/16 A61P7/02 A61P7/04 

Изобретение относится к медицине, конкретно к рентгенохирургии, детской хирургии, и может быть использовано для коррекции нарушений гемостаза при эндоваскулярных операциях по поводу гемангиом печени у детей.

Заболевания печени приводят к сложным комплексным нарушениям в системе гемостаза при сохранении неустойчивого баланса между свертывающей и противосвертывающей системами крови (Минов А.Ф., Дзядзько A.M., Руммо О.О. Нарушение гемостаза при заболеваниях печени. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - Том XII №2, 2010. С.82). Нарушения гемостаза, развивающиеся при гемангиомах печени, затрагивают все его звенья, в том числе и систему фибринолиза. Известны четыре группы нарушений со стороны гемостаза при патологии печени: снижение синтеза факторов свертывания крови; уменьшение концентрации факторов за счет расходования их в результате коагулопатии потребления; синтез аномальных факторов коагуляции; количественные и качественные изменения тромбоцитов; уменьшение количества антиплазминов.

В последние годы, рентгеноэндоваскулярная хирургия выступает в качестве альтернативы резекционному способу лечения гемангиом печени.

Известен способ экспресс-оценки функционального состояния системы гемостаза. Сущность способа заключается в том, что измеряют электропроводность пробы крови при пропускании через нее переменного тока с частотой 200 Гц, записывают электрокоагулограмму и определяют по ней хронометрические и амплитудные характеристики: А - амплитуда снижения функциональной кривой, мВ; Т - время снижения амплитуды функциональной кривой до минимального значения в минутах. При снижении или повышении величины показателя А/Т относительно нормы судят о нарушениях в системе гемостаза: при значениях А/Т, равных 3-5, оценивают состояние гемостаза как норма, при значениях А/Т менее 3 определяют гипокоагуляцию, а при значениях А/Т более 5 - гиперкоагуляцию. (Патент РФ №2413954).

Известен способ коррекции показателей системы гемостаза путем использования озонированного физиологического раствора, в котором для получения гипокоагуляционного эффекта используют озонокислородную газовую смесь, содержащую 800-2000 мкг/л озона. Ее пропускают через емкость с 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия в течение 10 мин при скорости газового потока 0,5-1 л/мин. Вводят внутривенно капельно, на курс 5-10 процедур. Для ускорения свертывания крови - для местного гемостаза используют физиологический раствор, обработанный озонокислородной газовой смесью при содержании озона 3500-5000 мкг/л. Способ позволяет воздействовать на показатели системы гемостаза. Это повышает эффективность и безопасность коррекции системы гемостаза (Патент РФ №2166949). Недостатком является отсутствие каких-либо данных о системе гемостаза у больных страдающих гемангиомами печени и его эффективной коррекции в до- и послеоперационном периоде.

Известен способ коррекции нарушений гемостаза при обширных операциях на органах гепатопанкреатодуоденальной зоны, включающий подкожное введение фраксипарина в дозе 0,3-0,6 мл, при этом коррекцию нарушений гемостаза проводят интраоперационно, а фраксипарин вводят через 40-80 мин от начала операции совместно с внутривенным капельным введением мексидола, который вводят в дозе 5-6 мг/кг веса больного, растворенным в 400 мл 0,9%-ного раствора NaCl, со скоростью 60 капель в минуту (Патент РФ №2279853).

Недостатками данного способа являются противопоказания мексидола при нарушениях функций печени и почек. При гемангиомах печени развивается снижение уровня протромбинового комплекса, тромбоцитов, дефицит ингибиторов свертывания и нарушение системы фибринолиза, предложенный способ обладает очень невысокой степенью эффективности коррекции нарушений гемостаза, поскольку оказывает, по сути, только антитромботическое действие в сочетании с улучшением реологических свойств крови.

Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Задачей изобретения является разработка эффективного способа коррекции системы гемостаза у больных с гемангиомами печени.

Техническим результатом является повышение эффективности и безопасности способа коррекции показателей системы гемостаза.

Сущность изобретения заключается в том, что за 3 дня до эндоваскулярной эмболизации гемангиомы печени проводят предоперационную коррекцию гемостаза, для чего назначают препарат Протромплекс 600 в дозировке 20 МЕ/кг, который вводят внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин, на первые сутки после операции снова назначают препарат Протромплекс 600 в дозировке 20 МЕ/кг, дополнительно, с первых суток послеоперационного периода, назначают подкожное введение препарата Фраксипарин, в дозировке 158 МЕ/кг массы тела, в течение 3 дней.

Эти назначения обусловлены тем, что при исследовании в предоперационном периоде системы гемостаза у детей, страдающих гемангиомами печени, были выявлены изменения во всех его звеньях. Была выявлена хронометрическая гипокоагуляция, обусловленная сниженной активностью факторов протромбинового комплекса. Причем изменения как внутреннего, так и внешнего механизма не сопровождались нарушением конечного этапа свертывания крови. При исследовании тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза отмечалась дезагрегаионная тромбоцитопатия с эндотелиозом и угнетением внутреннего пути фибринолиза. Все это способствовало нарастанию тенденции к повышенному тромбообразованию. После проведения эндоваскулярной эмболизации (окклюзии) гемангиом печени выявлен дефицит факторов внутреннего и внешнего механизмов свертывания крови, а именно К-витаминзависимых факторов (II, VII, IX, X, XII). При изучении тромбоцитарно-сосудистого гемостаза отмечалось повышение тромбоцитарной активности и АДФ-агрегации с угнетением внутреннего пути фибринолиза высоким эндотелиозом и снижением продукции антитромбина III. Данные нарушения способствуют возникновению процессов микротромбообразования. Таким образом, для более предсказуемого течения заболевания, а также благоприятного послеоперационного периода была необходима своевременная и адекватная коррекция нарушений гемостаза, которая заключалась в назначении препарата Протромплекс 600 за 3 дня до эндоваскулярной эмболизации гемангиомы печени, повторное применение препарата проводили после эндоваскулярной эмболизации на 1 сутки послеоперационного периода. Параллельно, с первых суток послеоперационного периода, проводилась терапия препаратом Фраксипарин в течение 3 дней.

Протромплекс 600 - это комплекс факторов свертывания крови, действие которого основано на замещении недостающих факторов (II, VII, IX и X), оказывающих гемостатическое и восстанавливающее действие у пациентов с дефицитом перечисленных факторов.

Способ осуществляют следующим образом.

С целью увеличения протромбинового комплекса, предоперационную коррекция гемостаза начинают за 3 дня до эндоваскулярной эмболизации гемангиомы печени. Приготовление раствора препарата Протромплекс 600 осуществляют согласно настоящей инструкции. Препарат вводят внутривенно, медленно, со скоростью не более 2 мл/мин, в дозировке 20 МЕ/кг. Повторное введение препарата проводят после эндоваскулярной эмболизации гемангиомы печени на 1 сутки послеоперационного периода в такой же дозировке.

Параллельно, начиная с 1 суток послеоперационного периода в течение 3 дней, осуществляют терапию препаратом Фраксипарин путем подкожного введения в дозировке 158 МЕ/кг массы тела. Коррекцию гемостатических нарушений осуществляют под контролем показателей системы гемостаза.

Клинический пример осуществления способа.

Мальчик П., 1 год 3 месяца. Диагноз: множественные гемангиомы правой доли печени. Из анамнеза известно, что при плановом УЗИ живота были выявлены множественные очаговые образования правой доли печени (кавернозные гемангиомы?) размерами от 10×15 мм до 30×50 мм. В предоперационном периоде был проведен ряд инструментально-диагностических исследований, в т.ч. исследование гемостаза (все данные приведены относительно нормальных показателей системы гемостаза): в коагуляционном звене гемостаза выявлено снижение максимальной свертывающей активности в аутокоагуляционном тесте (МА в АКТ) на 11%. Отмечалось удлинение активированного времени рекальцификации (АВР) на 6,1 секунды, активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) на 2,2 секунды. Тромбиновое и протромбиновое время было увеличено на 1,8 секунд. Умеренно снижалось количество фибриногена до 2,7±0,16 г/л. При исследовании со змеиным ядом анцистродоновый тест был удлинен на 3,4 секунды по сравнению с контрольной группой и составил 30,7±0,21". При изучении тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза количество тромбоцитов по сравнению с контрольной группой было снижено до 231,2±10,15±10⁹. Агрегационная функция тромбоцитов с АДФ выросла на 3,0 секунды. Кроме того, отмечено увеличение индекса тромбоцитарной активности до 26,5±0,2% и фактора Виллебранда на 17,5%. При исследовании фибринолитической системы выявлено повышение XII-а зависимого фибринолиза на 2,3 минуты. При определении первичных физиологических антикоагулянтов выявлено умеренное снижение активности AT III до 97,4±1,3%. Определение маркеров внутрисосудистого свертывания выявило увеличение ортофенантролинового теста в 2,3 раза, при отрицательном этаноловом тесте.

С целью увеличения протромбинового комплекса, предоперационную коррекцию гемостаза осуществляли препаратом Протромплекс 600 за 3 дня до эндоваскулярной эмболизации. Содержимое флакона непосредственно перед применением растворяли в 20 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор должен быть прозрачным и не должен содержать взвешенных частиц. При применении препарата не требуется определение групповой и резус-принадлежности реципиента. Введение препарата осуществляли внутривенно, медленно, со скоростью не более 2 мл/мин, в дозировке 20 МЕ/кг. Через 3 дня пациенту была проведена эндоваскулярная суперселективная эмболизация гемангиом правой доли печени сферами PVA и спиралями Гиантурко. Состояние пациента соответствовало тяжести и объему проведенного рентгенохирургического лечения. Осложнений не отмечалось. На 1 сутки послеоперационного периода было проведено повторное введение препарата Протромплекс 600 по описанной выше схеме. В тот же день была начата параллельная терапия препаратом Фраксипарин. Препарат в дозировке 158 МЕ/кг массы тела вводили в положении пациента лежа, подкожно, в переднебоковую или заднебоковую поверхность области живота. Иглу вводили перпендикулярно, в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку кожи поддерживали в течение всего периода введения препарата. Препарат Фраксипарин вводили по описанной выше схеме в течение 3 дней послеоперационного периода. По окончании терапии Фраксипарином было проведено контрольное исследование показателей системы гемостаза.

В результате проведенного исследования показателей системы гемостаза на 3 сутки послеоперационного периода были выявлены следующие изменения: исследование коагуляционного звена гемостаза выявило незначительное снижение максимальной свертывающей активности в аутокоагуляционном тесте (МА в АКТ) на 1,5%. Отмечалось удлинение активированного времени рекальцификации (АВР) на 1,4 секунды, активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) на 2,7 секунды. Выявлено незначительное увеличение тромбинового времени на 0,6 секунды с нормальными показателями протромбинового времени в 16,1±0,4 сек. Умеренно снижалось количество фибриногена до 2,8±0,13 г/л. При исследовании со змеиным ядом анцистродоновый тест удлинен на 1 секунду по сравнению с контрольной группой и составил 28,3±0,52". При изучении тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза количество тромбоцитов по сравнению с контрольной группой достоверно не изменяется (271,2±10×10⁹), не меняется также индекс тромбоцитарной активности (24,4±0,4%). Агрегационная функция тромбоцитов с АДФ ускорена незначительно (21,5±0,3"). Однако отмечается повышение фактора Виллебранда на 13,8%. Исследование фибринолитической системы выявило повышение XII-а зависимого фибринолиза на 2,4 минуты. При определении первичных физиологических антикоагулянтов выявлено умеренное снижение активности AT III до 97,4±1,3%. Определение маркеров внутрисосудистого свертывания выявило повышение ортофенантролинового теста в 1,1 раза при отрицательном этаноловом тесте. В удовлетворительном состоянии ребенок был выписан.

Таким образом, изменения показателей в системе гемостаза на 3-и сутки послеоперационного периода, после проведенной нами специфической терапии, свидетельствовали о положительной динамики всех показателей системы гемостаза в сравнении с показателями нормы. Была отмечена незначительная гипокоагуляция при сохранении нормальных показателей суммарной активности физиологических антикоагулянтов с незначительными изменениями в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза.

Использование способа позволяет повысить эффективность и безопасность коррекции нарушений гемостаза у детей с гемангиомами печени.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, рентгенохирургии, детской хирургии, и касается коррекции нарушений гемостаза у детей с гемангиомами печени. Для этого за три дня до эндоваскулярной эмболизации гемангиомы печени внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин вводят Протормплекс 600 - препарат плазменных факторов II, VII, IX, Х свертывания крови, в дозе 20 МЕ/кг, в первые сутки после операции повторно вводят Протормплекс в такой же дозе, и дополнительно подкожно вводят Фраксипарин в дозе 158 МЕ/кг массы тела в течение 3 дней. Такой режим введения препаратов обеспечивает эффективную и безопасную коррекцию нарушений гемостаза у детей с гемангиомами печени за счет нормализации внутреннего и внешнего механизмов свертывания крови и фибринолиза. 1 пр.

Способ коррекции нарушений гемостаза у детей с гемангиомами печени, включающий подкожное введение препарата антитромботической активности, такого как Фраксипарин, отличающийся тем, что за 3 дня до эндоваскулярной эмболизации гемангиомы печени внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин вводят препарат плазменных факторов (II, VII, IX, X) свертывания крови, такой как Протромплекс 600 в дозировке 20 МЕ/кг, в первые сутки после операции повторно вводят Протромплекс в такой же дозировке, и дополнительно подкожно вводят Фраксипарин в дозировке 158 МЕ/кг массы тела в течение 3 дней.