СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ ИМПЛАНТАТОВ ИЗ ПОЛИЭФИРЭФИРКЕТОНА Российский патент 2014 года по МПК A61L27/14 A61L27/04 A61L27/50 A61L27/56 

Данная заявка имеет приоритет на основании предварительных заявок на патент США номер 61/285,719, зарегистрированной 11 декабря 2009 года, и номер 61/300,629, зарегистрированной 2 февраля 2010 года, описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Имплантируемые медицинские изделия вживляются в тело по разным причинам, в том числе ортопедическим (например, замещение тазобедренного сустава, операции на позвоночнике, замена коленного сустава, пластика переломов кости и др.). Принимая во внимание требования к конструктивной целостности таких изделий, материалы для их изготовления ограничены и традиционно включают в себя металл, пластик и композитные материалы.

Польза, получаемая от использования данных изделий, часто нейтрализуется инфекцией, которая может привести к общему заражению и смерти. Самыми распространенными микроорганизмами, вызывающими инфекции, являются эпидермальный стафилококк (Staphylococcus epidermidis) и золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus). Другие грамположительные бактерии, грамотрицательные бактерии и грибковые микроорганизмы также являются проблематичными. Особую важность имеет метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), род бактерий стафилококка, которые устойчивы ко многим антибиотикам. В результате, MRSA-инфекции более трудны в лечении, чем обыкновенные стафилококковые инфекции, и они уже стали серьезной проблемой.

Многие патогенные бактерии могут образовывать на биоинженерных имплантатах многоклеточные покрывающие слои, которые называются биопленками. Биопленки могут способствовать быстрому размножению и распространению микроорганизмов путем обеспечения устойчивой защитной окружающей среды. Данные биопленки, в случае если они хорошо развиты, могут распространять бактериальные планктонные осадки, что может повлечь за собой обширную системную инфекцию.

Биоинженерные материалы выступают в качестве великолепных носителей для образования бактериальных биопленок. Иногда сам имплантат несет инфицирующий организм, и на имплантатах развиваются очень стойкие биопленки, посеянные инфицирующими организмами. Когда это случается, обычно имплантат необходимо удалить, пациент должен пройти длительный курс лечения одним или несколькими антибиотиками с целью устранения инфекции, и затем вживляется новый имплантат. Это, очевидно, подвергает пациента дополнительной травме и боли и является чрезвычайно дорогостоящим.

Соответственно, многие исследования были посвящены предотвращению образования колоний бактериальных и грибковых микроорганизмов на поверхностях ортопедических имплантатов посредством применения противомикробных средств, таких как антибиотики, связывающихся с поверхностью материалов, используемых в таких изделиях. Например, серебро является мощным естественным антибиотиком и профилактическим средством против инфекций. Действуя в качестве катализатора, оно дезактивирует ферменты (энзимы), которые нужны одноклеточным бактериям, вирусам и грибкам для их кислородного обмена веществ. Они подавляются без соответствующего нанесения ущерба энзимам человека или компонентам обмена веществ в организме человека. Результатом является разрушение болезнетворных микроорганизмов в теле. Серебро разрушает мембраны бактерий, межмембранные ферменты и биосинтез ДНК.

Керамические материалы, такие как цеолит, функционируют в качестве катионной решетки, имея возможность насыщаться серебром и другими катионами, имеющими противомикробные свойства. Металлоцеолиты могут применяться как противомикробное средство, например, путем смешивания со смолами, используемыми в качестве термопластичных материалов, при изготовлении вживляемых изделий, либо как покрывающие слои, наносимые на изделия; см., например, патент США номер 6582715, описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Противомикробные металлоцеолиты могут быть приготовлены путем замещения всех или части ионообменных ионов в цеолите на ионы аммония и ионы противомикробных металлов. Предпочтительно, замещаются не все ионообменные ионы.

Одним конкретным примером термопластичной смолы, которая признана применимой для имплантатов, является полиэфирэфиркетон (ПЭЭК). Данный термопластичный полимер имеет ароматическую главную цепь, соединенную с помощью кетона и эфирной функциональной группы. ПЭЭК является подходящим для имплантатов, поскольку его модуль упругости практически совпадает с модулем упругости кости, а также он устойчив к химическому и радиационному повреждению. Сорта ПЭЭК, одобренные для имплантации, являются весьма чистыми и инертными и должны проходить жесткое тестирование на цитотоксичность, прежде чем будет получено разрешение на их вживление в тело млекопитающих.

Набор ISO 10993 устанавливает ряд стандартов для оценки биосовместимости медицинского изделия перед началом клинического исследования. Данные документы предварялись трехсторонним соглашением и являются частью гармонизации оценки безопасной эксплуатации медицинских изделий. Данные стандарты включают в себя:

ISO 10993-1:2003 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 1: Оценка и испытание

ISO 10993-2:2006 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 2: Требования к охране здоровья животных

ISO 10993-3:2003 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 3: Испытания на генотоксичность, канцерогенность и токсичность, влияющую на репродуктивность

ISO 10993-4:2002/Amd 1:2006 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 4: Выбор испытаний, относящихся к взаимодействию с кровью. Изменение 1

ISO 10993-5:2009 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 5: Испытания на цитотоксичность in vitro

ISO 10993-6:2007 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 6: Испытания для определения локальных эффектов после имплантации

ISO 10993-7:1995 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 7: Остатки при стерилизации этиленоксидом

ISO 10993-8:2001 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 8: Выбор и оценка эталонных материалов для биологических испытаний

ISO 10993-9:1999 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 9: Структура идентификации и квантификации потенциальных продуктов разложения

ISO 10993-10:2002/Amd 1:2006 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 10: Пробы на раздражение и аллергическую реакцию замедленного типа. Изменение 1

ISO 10993-11:2006 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 11: Испытания на системную токсичность

ISO 10993-12:2007 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 12: Подготовка проб и эталонных материалов (доступен только на английском языке)

ISO 10993-13:1998 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 13: Идентификация и количественная оценка продуктов разложения в полимерных медицинских устройствах

ISO 10993-14:2001 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 14: Идентификация и количественная оценка продуктов разложения керамики

ISO 10993-15:2000 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 15: Идентификация и количественная оценка продуктов разложения металлов и сплавов

ISO 10993-16:1997 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 16: Концепция токсикокинетических исследований продуктов разложения и выщелачиваемых веществ

ISO 10993-17:2002 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 17: Установление допустимых пределов выщелачиваемых веществ

ISO 10993-18:2005 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 18: Определение химических характеристик материалов

ISO/TS 10993-19:2006 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 19: Физико-химическая, морфологическая и топографическая характеристика материалов

ISO/TS 10993-20:2006 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 20: Принципы и методы иммунотоксикологических испытаний медицинских изделий

При высокотемпературной обработке металлоцеолиты могут высвобождать влагу, если не являются чрезвычайно сухими. Данная влага может вызвать образование пустот в расплаве полимера и может способствовать разрушению ПЭЭК-полимера и окислению металлов, таких как серебро, медь и/или цинк, внедренных в цеолитовый противомикробный препарат. Несмотря на то что присутствие пустот может быть несущественным для некоторых случаев применения без нагрузки, отсутствие пустот имеет особую важность для случаев применения с нагрузкой, например, при пластике позвоночника.

Если процесс внедрения металлоцеолитов проводится на воздухе, может произойти сильное окисление, так как температура повышена и влага и кислород вступают в контакт с ионами металла. Серебро стремительно потемнеет до темно-коричневого или черного цвета. Также, внедрение значительных количеств металлоцеолитов в ПЭЭК-полимер может повлиять на вязкость и реологию состава.

Настоящее описание основано на идее о возможности, в условиях высокой температуры и больших сдвиговых усилий, внедрить противомикробный цеолит, такой как серебряный цеолит, в ПЭЭК, например, путем смешивания легированных металлоцеолитов с расплавом ПЭЭК (температура плавления между 300 и 400°С, в зависимости от чистоты), с последующим формованием и обработкой композитной смеси. В результате обеспечиваются медицинские изделия, такие как имплантаты, обладающие эффективным противомикробным действием, для снижения роста бактерий и риска инфекции.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Недостатки изделий известного уровня техники устраняются с помощью настоящего изобретения, которое относится к способам получения имплантируемых медицинских устройств предпочтительно из ПЭЭК, имеющих противомикробные свойства. Противомикробный эффект достигается путем внедрения керамических частиц, содержащих катионы противомикробных металлов, в расплав ПЭЭК-смолы, который затем охлаждается и принимает свою окончательную форму, обеспечиваемую литьевым формованием, нарезкой и механической обработкой или с помощью других способов обработки.

Скорость высвобождения ионов металла определяется степенью насыщения пластика керамическими частицами, содержащими противомикробные катионы металла, и дозировкой металла в керамическом материале. Электролитическая концентрация в крови и биологических жидкостях является относительно постоянной и вызывает ионный обмен таких ионов, как ионы серебра, меди, цинка и др., с поверхности имплантата, которые деактивируют или убивают грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе кишечную палочку (E. coli) и золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus). Эффективный противомикробный контроль сокращения микроорганизмов на шесть порядков (в миллион раз) достигается, например, при концентрациях металлоцеолита в 4% или больше. Изделия являются имплантируемыми в тело животных, в частности тело человека. Конкретно рассматриваются спинальные имплантаты.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На фиг.1 изображен вид в перспективе цервикальной распорки, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Варианты осуществления, раскрываемые в данном документе, относятся к обработке керамических материалов, предпочтительно цеолитов, в качестве катионной решетки, в сочетании с медицинскими имплантатами, для доставки и дозирования одного или нескольких противомикробных катионов. В дополнение к цеолитам, другие подходящие керамические противомикробные материалы включают гидроксиапатит, фосфаты циркония и другие ионообменные керамические материалы.

Подходящие катионы включают ионы серебра, меди, цинка, ртути, олова, свинца, золота, висмута, кадмия, хрома и таллия, а также их сочетания, наиболее предпочтительно ионы серебра, цинка и/или меди. Либо естественные, либо синтетические цеолиты могут применяться в качестве цеолитов, используемых в вариантах осуществления, раскрываемых в данном документе.

«Цеолит» представляет собой алюмосиликат, имеющий трехмерную скелетную структуру, которая изображается формулой: XM_2/nO∙Al₂O₃∙YsiO₂∙ZH₂O, в которой М представляет ионообменный ион, как правило, ион одновалентного или двухвалентного металла, n представляет атомную валентность иона (металла), Х и Y представляют коэффициенты окиси металла и кремния соответственно и Z представляет количество кристаллизационной воды. К примерам таких цеолитов относятся цеолиты А-типа, цеолиты Х-типа, цеолиты Y-типа, цеолиты Т-типа, высококремнистые цеолиты, содалит и другие.

В дополнение, силикатные материалы, такие как фосфатное стекло, легированное металлом, биоактивное стекло, такое как 45S5 и BG, могут быть обработаны с целью доставки подходящей дозы противомикробных катионов.

Нижеследующие условия обработки и манипулирования требуются для обработки противомикробных ПЭЭК-имплантатов с желательными свойствами.

Манипулирование материалами

ПЭЭК является тугоплавким материалом, который имеет температуру плавления около 340°С и должен обрабатываться при температуре от 360°С до 400°С, чтобы была возможность внедрения порошков металлоцеолитов и формовки прессованием или литьем композитной смеси. При данных высоких температурах высвобождение любой захваченной влаги может вызвать образование пустот в расплаве полимера. Это может способствовать разрушению ПЭЭК-полимера и окислению металлов, внедренных в цеолитовый противомикробный препарат, снижая эффективность противомикробного действия. В дополнение, наличие пустот может значительно ослабить свойства конечного продукта. В случае материала, изготавливаемого для спинальных имплантатов, применяемых с нагрузкой, минимизация размеров и количества любых пустот имеет особую важность для сохранения механических свойств конечного продукта. Следовательно, удаление остаточной влаги из необработанных материалов, используемых в производстве имплантатов, ПЭЭК и противомикробного порошка (компонентов композитной смеси), является непременным условием. Порошок серебряного цеолита должен быть нагрет до температуры около 400°С при атмосферном давлении и выдержан таким образом в течение достаточного времени для высвобождения адсорбированной воды. Если распределить порошок тонким слоем, то высвобождение воды будет более эффективным, и подходящее время выдерживания составит от 30 до 60 минут. Также серебряный цеолит может быть высушен при более низких температурах и пониженном давлении. Предпочтительно, чтобы компоненты композитной смеси высушивались в чистых производственных условиях до менее 0,1% влажности по весу перед началом обработки. Кроме того, крайне важно сохранять материал в обезвоженных условиях до и во время обработки.

Противомикробный порошок является очень гигроскопичным, требующим герметичного запечатывания материала в его оригинальной упаковке перед любым использованием. Во время действий по предварительному перемешиванию контакт с атмосферным воздухом должен быть минимальным. В качестве дополнительных мер предосторожности, бачок порошкового питателя загрузочного устройства обязательно должен быть очищен с помощью сухого азота непосредственно перед и после загрузки.

ПЭЭК-материал должен высушиваться при температуре от 120°С до 130°С в течение 12 часов (или при эквивалентном соотношении время/температура) перед началом любой операции смешивания. Это обеспечивает содержание остаточной влаги в ПЭЭК-окатышах менее 0,1% по весу до обработки.

Упаковка после обработки: материалы должны быть упакованы во влагонепроницаемую тару непосредственно после смешивания.

Оборудование для смешивания

Для достижения высокой степени вязкости может быть использован двухшнековый экструдер для смешивания ПЭЭК с необходимыми добавками. Добавка дозируется гравиметрически в расплав ПЭЭК прямо перед введением шнеков экструдера с целью получения требуемого насыщения добавками. Применение двухшнекового экструдера улучшает распределение наполнителя в смеси и пропитку и дает в результате более воспроизводимые реологические свойства.

Конкретный пример предпочтительного оборудования, используемого для смешивания, описывается ниже:

Линия экструдера: 30 мм

Набор шнека: 30-3

Схема матрицы: 2-канальная

Диапазон приемлемых значений длины окатыша (дюймы): 0,100-0,135

Диапазон приемлемых значений диаметра окатыша (дюймы): 0,085-0,120

Одним из подходящих экструдеров является двухшнековый экструдер Leistritz ZSE.

Компрессионное формование

Насыщенные ПЭЭК-заготовки, имеющие формы, близкие к заданной, и подходящие для вторичной механической обработки, могут изготавливаться с помощью процесса компрессионного формования. Компрессионное формование представляет собой способ формования предварительно нагретых насыщенных ПЭЭК-полимерных окатышей или преформ в заранее определенные формы в находящихся под давлением нагреваемых полостях пресс-формы. Компрессионное формование является многоэтапным способом, использующим высокое давление и который подходит для формовки сложных форм. В данном процессе теряется относительно небольшое количество материала по сравнению с механической обработкой изделий из экструдированных прутков.

Механическая обработка

ПЭЭК-имплантаты могут изготавливаться до чистового профиля путем удаления материала в процессе механической обработки, например обтачивания, растачивания, рассверливания, вальцовки, протяжки, распиловки, опрессовки, обстругивания и/или развертывания. Данные процессы механической обработки могут производиться вручную или автоматически посредством использования многоцелевых станков с ЧПУ.

Теплопроводность всех полимерных материалов ниже, чем у металлов, так что теплообразование во время механической обработки происходит быстро. Более чистый разрез и более открытая поверхность могут быть получены, если режущая пластина охлаждается и функционирует более медленно. ПЭЭК-поверхности, подвергшиеся машинной обработке, могут размазываться и образовывать дефект, называемый «кожей», если температура ПЭЭК-поверхности значительно повышается во время механической обработки материала будущего имплантата, возможно, влияя на высвобождение катионов. Для того чтобы достигнуть наивысшей эффективности чистовой обработки поверхности, требуются чистый разрез и «открытая» поверхностная структура. Один из способов достижения необходимого качества обработки поверхности заключается в том, чтобы охлаждать режущий инструмент холодным, чистым сжатым воздухом в сочетании с оптимизированной скоростью режущего инструмента и темпов подачи. Кроме того, скорости охлаждения могут оказывать сильное влияние на степень кристалличности ПЭЭК, что может быть крайне важно для оптимизации скорости высвобождения ионов металлов. Путем регулировки скорости охлаждения во время производства степень кристалличности в процентах материала имплантата тщательно контролировалась.

При операциях механической обработки и чистовой обработки на ПЭЭК-материалах часто развиваются остаточные напряжения. До начала механической обработки рекомендуется подвергать отжигу компоненты, сформированные из ПЭЭК, для того, чтобы снять напряжение. Во время механической или чистовой обработки дополнительные напряжения могут накапливаться внутри материала посредством местного нагрева по режущей кромке инструмента. Следовательно, если компонент подлежит значительной механической или чистовой обработке, то может потребоваться вторая процедура отжига. На основании желательного результата процесса отжига (снятия напряжений, или термической предыстории, или оптимизации кристаллической структуры) процессы отжига, рекомендованные производителем ПЭЭК-материала, должны быть запрошены и соблюдены.

Дополнительные меры предосторожности могут быть приняты для предотвращения загрязнения поверхностей ПЭЭК-изделий, подвергшихся механической обработке, путем размещения на станках пометок «только для ПЭЭК» и расположения станков в местах производственных помещений, специально отведенных для механической обработки ПЭЭК для медицинских изделий.

Литьевое формование

Готовые или практически готовые изделия из насыщенного ПЭЭК могут изготавливаться с использованием процесса литьевого формования. Во время процесса литьевого формования производятся детали из насыщенных ПЭЭК-полимеров путем подачи окатышей насыщенного ПЭЭК в нагреваемый цилиндр экструдера (400°С), где расплав насыщенного ПЭЭК перемешивается и вдавливается в нагреваемую полость пресс-формы, которая поддерживается при температурах от приблизительно 175°С до 205°С. Сразу после вдавливания в пресс-форму расплав насыщенного ПЭЭК охлаждается до температуры ниже 343°С и отвердевает, приобретая форму полости пресс-формы. Посредством мониторинга и тщательного контроля заданной величины необходимой температуры (от приблизительно 175°С до 205°С) пресс-форм может быть достигнуто значительное улучшение контроля параметров и стойкости деталей и минимизация образования дефектов поверхности.

Оптимальная дозировка цеолита

Количество металлоцеолита, внедряемого в смолу, также должно быть количеством, эффективным для стимуляции противомикробной деятельности; например, достаточное количество для того, чтобы предотвратить или блокировать рост бактериальных и грибковых организмов и уничтожить их. В то же время внедрение значительных количеств металлоцеолитов в расплав ПЭЭК-полимера может повлиять на вязкость и реологию смеси. Поэтому был установлен интервал обработки, допускающий достаточную дозировку цеолита без неблагоприятного воздействия на свойства конечного продукта по всему объему образца.

Подходящие количества цеолита в смоле находятся в пределах от 0,01 до 20,0 весовых процентов. Было выяснено, что оптимальная дозировка располагается в диапазоне от 0,1 до приблизительно 10,0 весовых процентов. Тщательно контролируемые и отслеживаемые размеры окатышей, полученные при условиях оптимальной дозировки, показаны ниже в таблице 1. Цвет конечных окатышей является важным показателем в случае, если произошло сильное окисление или влага вступила в контакт с ионами металла во время высокотемпературного процесса. Чистый ПЭЭК имеет цвет легкого загара, тогда как надлежащим образом обработанный цеолитсодержащий ПЭЭК является коричневым по цвету. В случае, когда произошло окисление, серебро быстро темнеет до темно-коричневого или черного цвета.

Таблица 1 Длина и диаметр среднего окатыша Дозировка цеолита Диаметр среднего окатыша (дюймы) Длина среднего окатыша (дюймы) Цвет 0,5% 0,090 0,126 коричневый 1,0% 0,093 0,127 коричневый 2,0% 0,093 0,127 коричневый 4,0% 0,091 0,125 коричневый

Подтверждение вкраплений цеолитов

Снимки образцов, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа (СЭМ), выявили, что частицы цеолита в смесях рассредоточены удовлетворительно однородно. Снимки СЭМ показывают, что образцы являются высоконасыщенными, в соответствии с заданными нормами насыщения.

Для количественного определения насыщения серебряным металлоцеолитом был использован пиролиз. Малое, точно взвешенное количество образца смеси ПЭЭК/серебряного цеолита было помещено в керамический тигель и обжигалось на пропановой горелке. Тогда как при использовании данного способа обычный ПЭЭК полностью сгорает, не оставляя остатка, ПЭЭК, насыщенный металлоцеолитами, сгорит с образованием порошкообразного остатка. Величина насыщения серебряного цеолита затем может устанавливаться гравиметрически. Количество присутствующего серебра может быть подтверждено путем извлечения серебра из остатка и определения количества серебра в экстрактном растворе с помощью графитовой печи типа АА или ICP.

Количественные показатели для серебра, извлеченного из адсорбента

Доля извлекаемого ионного серебра в образцах с различными нормами насыщения была установлена посредством химического анализа с использованием способа атомной абсорбционной спектроскопии с графитовой печью. Вырезанные образцы размером 1”х1” были погружены в 40 мл 0,8%-ного раствора азотнокислого натрия на период в 24 часа. Количество серебра, извлеченного из различных дозировок, приведено в таблице 2.

Таблица 2 Количество серебра, извлеченного из различных режимов дозировки   Концентрация извлеченного серебра (мкг/л) Дозировка цеолита Цикл 1 Цикл 2 Цикл 3 0,5% 1 <1 <1 1,0% <1 <1 <1 2,0% 1,5 2,1 1,3 4,0% 4,8 10 4,7

Извлечение из адсорбента других противомикробных металлов может быть определено аналогичным образом.

Противомикробное действие

Не является бесспорным, что цеолит серебра или другого металла, внедренный в расплав ПЭЭК, продемонстрирует соответствующее противомикробное воздействие, когда поверхность материала подвергается микробному заражению. Пробы с бактериальным заражением выполнялись на грамотрицательных (E. coli) и грамположительных (Staphylococcus aureus) микроорганизмах при двух различных тестируемых дозировках (2% и 4%). Результаты показывают, что для обоих микроорганизмов дозировка 4% была эффективна в борьбе с колониеобразующими единицами (CFU) бактерий после 24-часового периода. Как демонстрирует таблица 3, контрольные образцы без цеолита не показали никакого бактериального сокращения, тогда как дозировки 4% показали, по меньшей мере, сокращение микроорганизмов на шесть порядков (в миллион раз) за указанный период времени.

Таблица 3 Противомикробное действие по отношению к грамотрицательным и грамположительным микроорганизмам Дозировка цеолита Тестируемый микроорганизм Среднее сокращение CFU 0% (контрольный образец) E. coli Нет сокращения 2% E. coli 77,0% 4% E. coli 99,99992% 0% (контрольный образец) S. aureus Нет сокращения 2% S. aureus 30,5% 4% S. aureus 99,99998%

Непроницаемость для рентгеновского излучения

Одним из недостатков ПЭЭК-имплантатов является то, что из-за прозрачности ПЭЭК для рентгеновского излучения имплантируемые изделия из ПЭЭК не проявляются достаточно хорошо на рентгеновских снимках. Таким образом, распознавание точного расположения и целостности имплантата и наблюдение за другими важными признаками с помощью рентгеновских лучей может быть затруднительно. Одним из способов, использованных для преодоления данного недостатка, является добавление сульфата бария к приготовляемой смеси. Хотя изделия могут быть непроницаемыми для излучения благодаря привнесению сульфата бария к ПЭЭК, добавление необходимых количеств сульфата бария для непроницаемости желательной степени обычно ослабляет прочность получаемого в результате изделия. Следовательно, использование имплантата, изготовленного из смеси сульфата бария и ПЭЭК, обеспечивает нежелательное соотношение между необходимыми механическими свойствами изделия и его непроницаемостью для рентгеновского излучения. Материалы, описываемые в данном документе, при наблюдении под рентгеновскими лучами демонстрируют свойства непроницаемости для излучения даже при низких уровнях дозировки серебряного цеолита. Это является важным дополнительным преимуществом, которое может быть получено без ущерба для противомикробной эффективности или механической целостности материала.

Повышенное связывание клеток

Цеолит на поверхности имплантата может значительно увеличить связывание остеобластных клеток, благодаря присутствию отрицательно заряженных силикатов, имеющихся в цеолите. Важным недостатком ПЭЭК-продуктов зачастую является отсутствие надлежащей адгезии клеток в ложе имплантата из-за присущей ПЭЭК инертности. Данная проблема может быть в достаточной степени уменьшена путем присутствия отрицательно заряженных силикатов на поверхности имплантата. Структура цеолита является от природы отрицательно заряженной. Данные силикаты притягивают протеины, содержащие последовательность RGD-пептидов с соответствующим подтверждением, что в результате дает связывание и быстрое размножение остеобластных клеток, образующих костную ткань. Это запускает каскадный процесс, в конечном итоге приводящий к значительному росту костной ткани.

Оптимизация шероховатости поверхности

ПЭЭК является непроницаемым для влаги, так что только материал поверхностного слоя, не глубже диаметра частиц цеолита, будет доступен для извлечения серебра. Если серебро в данной области было деактивировано или иным образом преобразовано в нерастворимые комплексы, то вполне вероятно, что материалы будут непригодными в качестве противомикробных материалов. Поэтому условия процесса необходимо тщательно контролировать и соблюдать, чтобы поддерживать эффективность серебра на поверхности имплантата. Эффективность можно контролировать количественно путем измерения извлекаемого серебра с помощью атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно связанной плазмой (ICP) и обеспечения уровня, намного более высокого, чем опубликованная минимальная концентрация, блокирующая рост биопленки, величиной в 0,1 г/т (промилле) серебра. Было доказано, что 20 мг/т серебра являются активными в лабораторных условиях, и компоненты смеси показывают противомикробную активность ниже 5 мг/т. Кроме того, тогда как концентрация основного объема раствора может быть 5 мг/т, активность катионов вблизи поверхности обязательно должна быть выше.

Цвет поверхности также может использоваться в качестве количественной меры для контроля условий процесса. Деактивированное или иным образом преобразованное серебро поменяет цвет с коричневого на черный или смесь черного и коричневого цветов.

В дополнение, шероховатость поверхности может быть оптимизирована с целью улучшения остеогенных свойств имплантата. Исследования в лабораторных условиях показали, что все параметры (адгезия, размножение, активность щелочной фосфатазы, синтез протеинов костного матрикса и минерализация), воздействующие на рост костной ткани, оказываются подверженными влиянию чистоты отделки поверхности материала. Общепринятые технологии производства, такие как абразивная обработка (дробеструйная обработка, пескоструйная обработка, содовая очистка, очистка сухим льдом и т.д.), скобление или шлифование инертными материалами, могут быть использованы для контроля шероховатости поверхности для оптимизации как извлечения серебра, так и роста клеток. Атомно-силовая микроскопия (AFM) или профилометрия могут применяться для вычисления среднего значения параметра шероховатости поверхности в нанометрах, и данное значение может быть скоррелировано с параметрами роста костной ткани, взятыми из результатов лабораторных клеточных проб, для получения оптимального диапазона шероховатости поверхности.

Увеличение новообразования кровеносных сосудов (васкуляризации)

Ранние люмбарные (поясничные) и цервикальные (шейные) распорки имели монолитную конструкцию в большинстве случаев. Цель заключалась в создании полимерных имитаторов аллотрансплантатных трубчатых костей, которые являлись предшествующим золотым стандартом для остеосинтеза. Современное развитие конструкций имплантатов направлено на отверстия между внутренними и наружными поверхностями для образования новых кровеносных сосудов (васкуляризации) новой костной массы. Полость распорки имеет важное значение, поскольку она вмещает наружный материал (наполнители) и может быть носителем болезнетворных микроорганизмов (патогенов). Столбчатая структура имплантатов, раскрываемых в данном документе, была сконструирована таким образом, что она предусматривает механически прочный имплантат и одновременно увеличивает длину вновь образуемых кровеносных сосудов и предоставляет большие площади для извлечения серебра.

Конкретный пример такой конструкции изображен на фиг.1. Как видно из фиг.1, столбчатая конструкция дает возможность значительно увеличить площадь поверхности по сравнению с монолитной конструкцией. Это дает существенно увеличенный профиль элюции серебра, а также удлинение вновь образуемых кровеносных сосудов.

Придание пористости

При желании в некоторых вариантах осуществления ПЭЭК может быть изготовлен пористым с соответствующими коэффициентами пористости, в том числе коэффициентами пористости от 50% до 85% по объему. Пористость можно придать с помощью порообразующего вещества, такого как хлорид натрия, для того, чтобы получить пористый полимер, содержащий множество взаимосвязанных пустот, посредством процессов, известных в данной области техники. Средний размер пор составляет обычно больше 180 микрон в диаметре, соответственно, от приблизительно 300 до приблизительно 700 микрон.

Усиление смолы

При желании в некоторых вариантах осуществления ПЭЭК может быть усилен армирующим материалом, таким как керамика или графитовое волокно. Это может быть осуществлено путем распределения армирующего материала в полимерной матрице ПЭЭК, например двухшнековым смешиванием имплантируемого ПЭЭК-полимера с графитовыми волокнами. Получаемый в результате продукт, армированный графитовым волокном, может использоваться для непосредственного литьевого формования конечных изделий или форм изделий, близких к заданной, либо он может быть отформован в виде заготовок для механической обработки. Внедрение волокон или другого подходящего армирующего материала(-ов) обеспечивает высокую износостойкость, модуль упругости величиной 12 ГПа (соответствующий модулю упругости трубчатой кости) и достаточный предел прочности, чтобы дать возможность его использования в очень тонких конструкциях имплантатов, которые более рационально распределяют нагрузку на кость. Количество армирующего материала, такого как графитовое волокно, внедренного в ПЭЭК, может варьироваться, например, чтобы скорректировать модуль упругости и предел прочности на изгиб. Такое подходящее количество составляет 30 весовых процентов графитового волокна.

Изобретение относится к медицине. Описаны способы получения имплантируемых медицинских изделий предпочтительно из ПЭЭК, имеющих противомикробные свойства. Противомикробное действие достигается путем внедрения керамических частиц, содержащих катионы противомикробных металлов, в расплав смолы ПЭЭК, который затем охлаждается и принимает свою окончательную форму, обеспечиваемую литьевым формованием, нарезкой и механической обработкой или с помощью других способов обработки. Имплантаты обладают эффективным противомикробным действием для снижения роста бактерий и риска инфекции. 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

1. Способ получения противомикробного несущего нагрузку спинального имплантата, включающий сушку полиэфирэфиркетоновой смолы до содержания остаточной влаги менее 0,1% масс., нагревание указанной высушенной полиэфирэфиркетоновой смолы до температуры, эффективной для плавления указанной смолы, перемешивание расплава указанной смолы с металлоцеолитом, который высушен до содержания остаточной влаги менее 0,1% масс., охлаждение упомянутой смеси и формование указанной смеси в спинальный имплантат.

2. Способ по п.1, в котором указанная температура, эффективная для плавления упомянутой смолы, составляет приблизительно от 360°C до 400°C.

3. Способ по п.1, в котором указанный металлоцеолит включает серебряный металлоцеолит.

4. Способ по п.1, где указанную смолу сушат путем нагревания до температуры приблизительно от 120°C до 130°C.

5. Способ по п.1, где указанный цеолит сушат при температуре приблизительно 400°C.

6. Способ по п.1, в котором указанную стадию перемешивания осуществляют в двухшнековом экструдере.

7. Способ по п.1, в котором количество цеолита, перемешиваемого с указанной смолой, составляет приблизительно от 0,01 до 20,0 весовых процентов.

8. Способ по п.1, в котором указанный полиэфирэфиркетон является пористым.

9. Способ по п.8, в котором указанный полиэфирэфиркетон имеет коэффициент пористости от 50% до 85% по объему.

10. Способ по п.1, в котором указанный полиэфирэфиркетон является усиленным.

11. Способ по п.10, в котором указанный полиэфирэфиркетон является усиленным графитовым волокном.

12. Способ по п.1, в котором указанный металлоцеолит выбирают из группы, состоящей из серебра, меди, цинка, ртути, олова, золота, висмута, кадмия, хрома и таллия.