МЕДИЦИНСКИЕ ИМПЛАНТАТЫ С ПОВЫШЕННОЙ ГИДРОФИЛЬНОСТЬЮ Российский патент 2018 года по МПК A61L27/14 A61L27/10 A61L27/50 A61L27/30 A61F2/44 

В этой патентной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/332403, поданной 7 мая 2010 года, описание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Имплантируемые медицинские устройства имплантируют в организм по различным причинам, включая ортопедическое применение (например, эндопротезирование тазобедренного сустава, операции на позвоночнике, эндопротезирование коленного сустава, восстановление при переломе кости и т.д.). Ввиду необходимости структурной целостности таких устройств, выбор материалов для производства является ограниченным и включает металл, пластик и композиты.

Преимущества, получаемые от этих устройств, часто сводятся на нет инфекцией, которая в некоторых случаях может привести к сепсису и смерти. Наиболее распространенными организмами, вызывающими инфекции, являются Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus. Staphylococcus epidermidis является главным элементом нормальной бактериальной флоры кожи и слизистых оболочек человека. Это распространенный патоген, который часто поселяется в пациентах, находящихся в стационарах, которые имеют хирургические имплантаты, вследствие способности микробов прилипать к медицинским устройствам и образовывать биопленки. Дополнительно, метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA) является типом стафилококковых бактерий, которые являются резистентными ко многим антибиотикам и, таким образом, являются предметом особой настороженности. Другие грамположительные бактерии, грамотрицательные бактерии и грибковые организмы также являются патогенными микроорганизмами, которые могут являться проблемой.

Когда микроорганизмы находятся в непосредственной близости от поверхности медицинского устройства, они или притягиваются, или отталкиваются от нее в зависимости от суммы различных неспецифических взаимодействий. В биологических системах гидрофобные/гидрофильные взаимодействия играют важную роль в патогенезе широкого спектра микробных инфекций.

Многие бактерии могут образовывать многоклеточные оболочки, или биопленки, на биоинженерных имплантатах. Биопленки облегчают пролиферацию и передачу микроорганизмов, предоставляя стабильную и защищающую среду для их роста. Эти биопленки часто могут приводить к широкой системной инфекции.

Во многих случаях, когда имплантаты обсеменены организмами, которые защищены клейкой биопленкой, имплантат должен быть удален, и пациента нужно лечить посредством пролонгированного курса одного или нескольких антибиотиков с целью вылечить инфекцию, после чего реимплантируют новый имплантат. Этот процесс не только подвергает пациентов дополнительной травме и боли, но также является очень дорогостоящим.

Неудивительно, что много исследований было посвящено предотвращению колонизации поверхностей имплантатов бактериальными и грибковыми организмами посредством применения таких средств, как противомикробные средства, таких как антибиотики, которые могут связываться с поверхностью этих устройств.

Было выявлено, что термопластические смолы, включающие простой полиэфиркетонкетон (PEKK) и простой полиэфирэфиркетон (PEEK) являются пригодными материалами для этих имплантатов. PEEK является особенно подходящим, потому что его модуль упругости точно подходит к модулю упругости кости. Однако PEEK является гидрофобным материалом, и бактерии склонны легко прилипать к таким типам поверхности. Он также является органическим материалом, который не несет значительных поверхностных зарядов. Таким образом, может быть желательным развивать медицинские имплантаты, составленные из одной или нескольких термопластических смол, у которых снижены гидрофобные свойства, и/или которые имеют контурный отрицательный заряд, в частности на наружной поверхности при имплантации.

СУЩНОСТЬ

Недостатки известного уровня техники преодолели посредством вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе, которые относятся к таким устройствам, как конструкционные ортобиологические материалы, конкретно интракорпоральные устройства, такие как хирургические имплантаты, более конкретно ортопедические имплантаты, даже более конкретно имплантаты позвоночника. В определенных вариантах осуществления устройство является остеокондуктивным и составлено из термопластической смолы, такой как полиарилэфирэфиркетон (PEEK) или простой полиэфиркетонкетон (PEKK), и включает керамический продукт, такой как цеолит для придания гидрофильности и/или отрицательного заряда смоле. Керамический продукт лишен противомикробных ионов металлов, таких как серебро, медь, цинк, ртуть, олово, свинец, золото, висмут, кадмий, хром и ионы таллия. Керамический продукт может являться поверхностной оболочкой, может быть включен в состав или погружен в термопластическую смолу, или может быть как поверхностной оболочкой, так и включен в состав или погружен в смолу.

В определенных вариантах осуществления керамический продукт является цеолитом, который включен в состав устройства, особенно на наружной поверхности устройства. Устройство вводится в организм хирургическим путем. При рассмотрении под рентгеновским излучением сохраняется радионепроницаемость.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, относятся к применению керамики в комбинации с медицинскими имплантатами, содержащими термопластичные смолы, такие как PEEK, PEKK или т.п. для изменения гидрофобности полимера и придания отрицательного заряда полимеру, такого как находящийся на наружной поверхности полимера, чтобы минимизировать или устранить образование биопленок, и/или нарушить целостность биопленки, и, таким образом, ее способность защищать бактерии.

Хотя авторы настоящего изобретения не намереваются быть связанными с какой-либо конкретной теорией процесса, предполагается, что биопленки образуются вследствие того, что бактерии прикрепляются к имплантату. Гидрофобные свойства имплантата (уже с прикрепленными бактериями) предотвращают атаку противомикробных средств на пленку, содержащую бактерии. Комбинация PEEK/цеолит с ионными свойствами повышает способность противомикробных составных групп проникать вглубь и убивать бактериальный патоген скорее, чем отталкиваться гидрофобной поверхностью голой PEEK.

Все бактерии прилипают лучше к гидрофобным поверхностям, и их также более трудно откреплять от гидрофобных поверхностей.

Первой стадией формирования кости является адсорбция белка. Как правило, белки, которые являются наиболее важными (т.е. пептид RGD) для остеообразующих клеток, прикрепляются к поверхностям, которые являются отрицательно заряженными. Дополнительно, заряженная поверхность позволяет белкам прикрепиться в правильной конформации, приводя к прикреплению оптимального числа белков. Второй стадией образования кости является прикрепление клеток преостеобластов к адсорбированным белкам. Эти клетки затем формируют зрелые остеобласты, распространяют филоподии и начинают процесс созревания/пролиферации остеобластов. Зрелые остеобласты продуцируют ECM (внеклеточный матрикс), который в комбинации с клетками насыщает минеральными солями незрелую кость. PEEK является сильно гидрофобным, что предотвращает адсорбцию белка, без которой процесс образования кости не может начаться. Посредством включения цеолита в структуру PEEK создается отрицательно заряженная поверхность, что потенциально может запустить процесс адсорбции белка.

Кроме того, ткань плохо прикрепляется к чистому PEEK; ткань просто врастает вплотную к PEEK и образует поверхность контакта с минимальной адгезией между двумя материалами. Эта поверхность контакта, которая обеспечивает пространство, которое очень подвержено образованию бактериальных биопленок, даже из системных бактерий, которые появляются через много времени после операции. Вследствие того, что гидрофильная природа и/или заряды на поверхности композита PEEK и керамики, такого как цеолит, поддерживает рост и адгезию фибробластов и остеобластов, которые взаимодействуют с развивающейся тканью, поверхность контакта также исчезает вскоре после хирургической операции, и потенциал для биопленки там сильно уменьшается или даже исчезает.

В определенных вариантах осуществления устройство сконфигурировано для применения в артродезе позвонков (arthrodesis), который, как правило, применяют для стабилизации нестабильного позвоночного столба вследствие деформации, травмы, дегенерации и т.д. Артродез является хирургической техникой, в которой один или несколько позвонков позвоночника соединяются вместе ("сливаются") для уменьшения или устранения относительной подвижности между ними или фиксации их пространственного взаиморасположения. Артродезы позвонков включают заднелатеральный артродез, задний поясничный спондилодез, передний поясничный спондилодез, передний/задний артродез позвонков, шейный атродез, грудной артродез и интерламинарный артродез. В определенных вариантах осуществления устройства предназначены для введения в межпозвоночное пространство между смежными позвонками. В определенных вариантах осуществления место артродеза выявляется между смежными позвонками, и костный трансплантат имплантируется в указанное место. В определенных вариантах осуществления имплантат представляет собой позвоночный интеркорпоральный кейдж, включая кейджи, содержащие титан, углеродные нити, биосовместимые материалы такие, как простой полиэфирэфиркетон (PEEK), простой полиэфиркетонкетон (PEKK) или другие синтетические материалы. В определенных вариантах осуществления частицы цеолита включены в PEEK интеркорпоральный кейдж. В определенных вариантах осуществления кейдж загружен остеокондуктивными и/или остеоиндуктивными средствами для ускорения слияния. Предпочтительно, в состав смолы включены керамические частицы таким образом, что наружной поверхности смолы передается отрицательный заряд. Термин "наружная поверхность" предполагает включение одной или нескольких поверхностей имплантируемого устройства, которое при имплантации подвергается воздействию или находится в контакте с тканью и/или жидкостями организма.

Для получения цеолитов, применяемых в вариантах осуществления, описываемых в настоящем документе, можно использовать природные или синтетические цеолиты. "Цеолит" является алюминосиликатом, имеющим трехмерную каркасную структуру, которая представлена формулой: ХМ_2/nO·Al₂O₃·YsiO₂·ZH₂O, где М представляет ионозамещаемый ион, как правило, моновалентный или дивалентный ион металла, n представляет валентность атома иона (металла), X и Y представляют коэффициенты оксида металла и диоксида кремния соответственно, и Z представляет показатель воды кристаллизации. Примеры таких цеолитов включают цеолиты типа А, цеолиты типа X, цеолиты типа Y, цеолиты типа T, высококремнеземные цеолиты, содалит, морденит, анальцит, клиноптилолит, шабазит и эриоцит.

Цеолиты можно получать в маточной смеси гранул полиэтилена, полипропилена низкой плотности, полиэтилена или полистирола со сверхвысокой молекулярной массой, содержащих подходящие количества частиц цеолита, как правило, 20% масс. частиц цеолита. При предоставлении в такой форме гранулы смолы, содержащие частицы цеолита, можно легко смешать со смолами, используемыми для создания имплантатов, или используемыми для создания оболочек, применяемых в имплантатах, как изложено в патенте США № 6582715, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки. Стандартные количества частиц цеолита, включенных в состав смолы-импланта, варьируют в пределах от 0,01 до 10% масс., более предпочтительно от 0,01 до 8,0% масс., наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0% масс. Способ, применяемый для покрытия оболочкой или другого пути включения керамики в смолу, конкретно не ограничен, и может включать распыление, окрашивание или окунание. В случае включения в PEEK, например, PEEK должен быть защищен от источников влаги и загрязнения. Составление смеси можно проводить посредством блендирования. Керамический продукт может быть поверхностным покрытием, может быть включен в состав или погружен в термопластичную смолу, или может быть как поверхностным покрытием, так и включенным в состав или погруженным в смолу.

Другие подходящие смолы включают полиэтилен, полипропилен низкой плотности, полиэтилен или полистирол со сверхвысокой молекулярной массой, поливинилхлорид, АБС-пластик, силиконы, резину и их смеси. Их можно формулировать таким образом, чтобы они содержали подходящие количества частиц цеолита, как правило, приблизительно 20% масс. Для имплантируемых устройств предпочтительным является UHMWPE.

Маточная смесь является концентрированной смесью наполнителей и/или добавок (например, порошок цеолита), инкапсулированных во время процесса нагревания в смолу-носитель, которая затем охлаждается и измельчается до гранулированной формы. Применение маточной смеси позволяет процессору вводить добавки в сырой полимер (размягченную смолу) экономично и просто во время процесса производства пластиков.

Цеолит, включенный в состав смолы, и имплантированный лишен противомикробных ионов металлов.

В условиях высокой температуры и большого усилия сдвига, цеолит включают в состав смолы так, как например, посредством смешения легированные металлические цеолиты в расплавленный PEEK (температура плавления от 300 до 400°C), за чем следует плавление и обработка композитной смеси.

ПРИМЕР

Приблизительно 5% по массе порошок цеолита тщательно смешивают с порошкообразным или приллированным PEEK. Смесь доводят до температуры и перерабатывают при 400°C с применением большого усилия сдвига. Перед переработкой цеолит и PEEK должны быть сухими, чтобы минимизировать разрушение и образование пустот в продукте.

Материал можно формовать в гранулы для дальнейшей переработки, превращать в блоки, вытягивать в прутья или в полученные литьем под давлением окончательные желаемые формы.

Материал из блоков и прутьев можно машинной обработкой превратить в формы, пригодные для использования в качестве ортопедических имплантатов или других дизайнов имплантатов, для которых противомикробный PEEK находит применение. Имплантаты можно сконструировать, чтобы обеспечить увеличенную площадь поверхности посредством нанесения бороздок на поверхностях или производя продукты с отверстиями в корпусе изделий. Площадь поверхности можно дополнительно увеличить посредством шлифования или абразивной струйной обработкой поверхностей.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к медицинским имплантируемым устройствам. Первое изобретение представляет собой медицинский имплантат, имеющий наружную поверхность, содержащий гидрофобную термопластичную смолу, имеющую включенные в нее алюмосиликатные частицы, указанные алюмосиликатные частицы представляют собой цеолиты типа А или цеолиты типа X, лишены противомикробных ионов металлов и присутствуют в указанной смоле в количестве 0,5-10 мас.%. Второе изобретение представляет собой способ придания гидрофильности и отрицательного заряда наружной поверхности имплантата, включающий предоставление гидрофобной термопластичной смолы, имеющей включенные в нее алюмосиликатные частицы, и формирование имплантата из указанной термопластичной смолы. Осуществление изобретения позволяет минимизировать или устранить образование биопленок на имплантах. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Медицинский имплантат, имеющий наружную поверхность, содержащий гидрофобную термопластичную смолу, имеющую включенные в нее алюмосиликатные частицы, указанные алюмосиликатные частицы представляют собой цеолиты типа А или цеолиты типа X, лишены противомикробных ионов металлов и присутствуют в указанной смоле в количестве 0,5-10 мас.%.

2. Имплантат по п. 1, где указанный имплантат является интеркорпоральным позвоночным кейджем.

3. Имплантат по п. 1, где указанная термопластичная смола содержит РЕЕK.

4. Имплантат по п. 1, где указанная термопластичная смола содержит РЕKK.

5. Имплантат по п. 1 для использования в минимизировании образования биопленки у пациента.

6. Имплантат по п. 2, где интеркорпоральный позвоночный кейдж содержит остеокондуктивные и/или остеоиндуктивные средства.

7. Способ придания гидрофильности и отрицательного заряда наружной поверхности имплантата, включающий предоставление гидрофобной термопластичной смолы, имеющей включенные в нее алюмосиликатные частицы, и

формирование имплантата из указанной термопластичной смолы,

причем указанные алюмосиликатные частицы представляют собой цеолиты типа А или цеолиты типа X, лишены противомикробных ионов металлов и присутствуют в указанной смоле в количестве 0,5-10 мас.%.

8. Способ по п. 7, где указанный имплантат является интеркорпоральным позвоночным кейджем.

9. Способ по п. 7, где указанная термопластичная смола содержит РЕЕK.

10. Способ по п. 7, где указанная термопластичная смола содержит РЕKK.

11. Способ по п. 7 для использования в минимизировании образования биопленки у пациента.

12. Способ по п. 8, где интеркорпоральный позвоночный кейдж содержит остеокондуктивные и/или остеоиндуктивные средства.