Изобретение относится к содержащему действующий ингредиент составу для перорального введения, покрытому формирующим пленку полимером.
Пероральное введение действующих ингредиентов удобно для пациентов. Подходящий фармацевтический состав, например лекарственная форма модифицированного высвобождения, разрабатывается в соответствии со свойствами действующего ингредиента и требуемым профилем высвобождения. К таким формам относятся составы с замедленным высвобождением или отсроченным высвобождением.
Для приготовления лекарственных форм с замедленным высвобождением таблетки или пеллеты могут быть покрыты пленками, растворяющимися в тонком кишечнике.
В случае составов с отсроченным высвобождением отличие заключается в матричных системах, в которых действующий ингредиент смешан с задерживающей высвобождение матрицей (из полимера или воска), и резервуарных системах, в которых находится содержащая действующий ингредиент сердцевина (например, таблетка или пеллета), покрытая полимерной пленкой. Покрытие отсроченного высвобождения инкапсулирует действующий ингредиент и, таким образом, допускает поэтапное высвобождение.
В случае составов с отсроченным высвобождением предпочтительно использовать многоэлементные дозовые формы. Многоэлементная дозовая форма может быть таблеткой, которая быстро распадается в желудке и высвобождает большое количество покрытых частиц (пеллет). Она также может быть в форме капсулы, наполненной пеллетами.
Преимущество состава с отсроченным высвобождением заключается в однородности и устойчивости уровня эффективного действующего ингредиента. Временной интервал между приемами внутрь отдельных таблеток больше в случае лекарственных форм с отсроченным высвобождением, по сравнению с составами быстрого высвобождения. За счет этого можно достигнуть более удобного применения для пациента.
Преимуществами многоэлементной дозовой формы являются:
- пониженный риск «дозового сброса»
- распределение дозы действующего ингредиента, что выражается в низкой вероятности местного раздражения
- поведение in vivo: в желудке происходят только незначительные колебания высвобождения, поэтому обеспечивается воспроизводимая абсорбция действующего ингредиента
- мелкие пеллеты могут быть перемешаны с пищей и, таким образом, облегчается их прием внутрь, что особенно важно для пожилых пациентов.
До сих пор в большинстве случаев полимерные покрытия напыляют на пеллеты или таблетки в виде органического раствора. Однако, учитывая экологический подход, необходимо перейти на формирующие пленку полимеры на водной основе.
Полиакрилаты могут использоваться в качестве формирующих пленку полимеров на водной основе.
Термин «полиакрилат» применяется для обозначения полимеров на основе акриловой кислоты, метакриловой кислоты, акриловых сложных эфиров и/или метакриловых сложных эфиров. Полиакрилаты можно приобрести под торговой маркой «Eudragit» (фирма Rohm) и «Kollicoat» (фирма BASF).
В литературе описаны следующие способы нанесения водных полимерных дисперсий на пеллеты или таблетки.
В соответствии с ЕР 0403959А1 и работой H.-U. Petereit и др., Eur. J. Pharm. 41, 1995, сс.219-228, сердцевины (пеллеты, таблетки) покрывают водными дисперсиями полимера на основе акрилата, используя липофильные эмульгаторы, например моностеарат глицерина, который предупреждает склеивание пеллет и формирует стабильные водные дисперсии полимеров.
В работе S. Schmid в Arch. Pharm. Med. Chem. 333, приложение 1, 2000, сс.1-40, частицы предохраняют от склеивания путем добавления моностеарата глицерила в качестве разделяющего средства и полисорбата 80 в качестве увлажняющего агента к полимерной дисперсии Eudragit FS30D. Качество пленки зависит от весового соотношения моностеарата глицерила и полисорбата.
Т. Govender в J. Microencapsulation, 14, 1997, сс.1-13 описывает применение стеарата магния в качестве «антисклеивающего агента» для нанесения покрытия Eudragit RS30D на сердцевины (диаметром примерно 1,9 мм). Высвобождение действующего ингредиента основывается на кинетике первого порядка.
В патенте US 5529790 описывается достижение определенной скорости высвобождения пеллет с действующим ингредиентом за счет применения водных дисперсий полимеров, например, Eudragit NE или Eudragit RS с добавками. Особенно полезной добавкой, применяемой для регулируемой проницаемости, является стеарат магния в комбинации с лимонной кислотой или продуктом Simethicone. Стеарат магния также предупреждает агломерацию сердцевин (размером 500-1500 мкм) при нанесении покрытия.
В публикации R.-K. Chang в Drug Development and Industrial Pharmacy, 15, 1989, сс.187-196 для нанесения покрытия на пеллеты из теофиллина применяются в качестве разделяющих агентов тальк и диоксид кремния вместе с Eudragit RL и/или RS псевдолатексами. Органические растворители также используют для приготовления дисперсии Eudragit.
P. Schmidt и F. Niemann в Drug Development and Industrial Pharmacy, 19, 1993, сс.1603-1612, описывают покрытие пеллет с теофиллином (размером 100-1400 мкм) в «миниатюрном устройстве для нанесения покрытия в кювете с кипящим слоем» продуктом Eudragit RS30D, различными смягчителями (триэтилцитратом, дибутилфталатом, ПЭГом) и тальком.
Работа G.F. Palmieri в S.T.P. Pharma Sciences 6, 1996, сс.118-121 относится к нанесению покрытия на теофиллин-содержащие сердцевины (диаметром 200-630 мкм), содержащего Eudragit RS30D, 20% триэтилцитрат (смягчитель) и 50% тальк (процентная концентрация приводится от сухой массы полимера), и применяемый для понижения липкости Eudragit RS30D. Капсулы, наполненные гранулами действующего ингредиента, проявляют высвобождение нулевого порядка, а гранулы, прессованные в форму таблеток, проявляют высвобождение от нулевого порядка до первого порядка в зависимости от содержимого гранул.
К. Amighi и A. Moes в Eur. J. Pharm. Biopharm. 42, 1996, сс.29-35 описывают покрытие пеллет с теофиллином (диаметром 1100 мкм) продуктом Eudragit RS30D с применением ГПМЦ, талька, триэтилцитрата (смягчителя), а также эмульсии силикона (антивспенивателя).
В статьях R. Semdé, Int. J. Pharm., 197, 2000, сс.169-179, и K. Amighi, S.T.P. Pharma Sciences 7, 1997, сс.141-147 описано применение талька и силиконовой эмульсии (антивспенивателя) в качестве дополнительных средств для нанесения покрытия на пеллеты (диаметром 1 мм) вместе с Eudragit NE30D, пленка также содержит пектин. Eudragit RS30D перерабатывается при использовании силиконовой эмульсии.
В работе M.Z.I. Khan, Journal of Controlled Release 58, 1999, сс.215-222 описано нанесение на таблетки покрытия, содержащего Eudragit S100 или Eudragit L 100-55, или их смесь, а также включающего водную дисперсию триэтилцитрата в качестве смягчителя и талька в качестве регулятора скольжения.
N.A. Muhammad и др. в Drug development and industrial pharmacy, 17, 1991, сс.2497-2509 описывают нанесение на содержащие действующий ингредиент сердцевины покрытия, в котором присутствуют водная дисперсия Eudragit L30D, триэтилцитрат и каолин в Glatt GPCG3, с последующим отвердением пеллет при 45°С.
В US 20020160046 описан состав отсроченного высвобождения для омепразола, омепразол-содержащие сердцевины снабжаются «толстым» покрытием отсроченного высвобождения (100-5000 мкм), например, не кишечной формой продукта Eudragit. На сердцевины из омепразола напыляют водную дисперсию Eudragit NE30D, талька, стеарата магния, моностеарата глицерина триэтил цитрата. В этом случае покрытие содержит поверхностно-активное вещество моностеарат глицерина.
В WO 99/12524 описано приготовление многоэлементных дозовых форм для NSAIDs. На содержащие действующий ингредиент сердцевины нанесена, например, смесь Eudragit NE, гипромеллозы, талька и стеарата магния. Для предупреждения пеллет от склеивания при повышенной температуре проводят нанесение второго покрытия из формирующего пленку полимера.
В ЕР 0520119 А1 описаны пеллеты диклофенака, покрытые мембранным слоем, содержащим Eudragit NE, тальк, стеарат магния, полисорбат (эфир полиоксиэтиленовой жирной кислоты) и силиконовую антивспенивающую эмульсию.
D. Wouessidjewe в S.T.P. Pharma Sciences 7, 1997, сс.469-475 описал покровный материал, включающий Eudragit NE30D. На содержащие эбурнамонин сердцевины (диаметром примерно 1000 мкм) напыляли водную дисперсию Eudragit NE30D и 10% тальк в качестве разделяющего агента. Несмотря на использование талька, установлено, что Eudragit NE30D обладает высоким уровнем клейкости. Для того чтобы предупредить склеивание пеллет друг с другом, при разбрызгивании вместе с дисперсией Eudragit применяют непрерывный процесс разбрызгивания, при котором пеллеты попеременно обрабатываются разбрызгиванием и сушатся. Время такой обработки на лабораторной установке занимает более 9 ч, поэтому можно сказать, что этот способ требует большой затраты времени.
В литературе тальк описывается в качестве известного препятствующего склеиванию агента, применяемого в водных дисперсиях поли(мет)акрилата. Однако в водной суспензии тальк очень быстро оседает, поэтому рекомендуется использовать свежеприготовленную дисперсию и постоянно ее перемешивать в ходе распыления. Стеарат магния применяют реже в качестве препятствующего склеиванию агента. Недостатком применения стеарата магния является его флотирование в водных дисперсиях, что затрудняет разбрызгивание.
Для применения Eudragit NE30D производитель (фирма Rohm) рекомендует использовать моностеарат глицерина или тальк, микронизированный тальк используется в количестве до 100% от массы полимера. Попытки нанести на сердцевины с действующим ингредиентом покровный слой, содержащий суспензии Eudragit NE30D/талька с помощью аппарата кипящего слоя, входящего в состав разных установок, были неудачными. После применения всего лишь 20% полимера микропеллеты начинали склеиваться, что приводило к остановке процесса.
Задача настоящего изобретения заключалась в разработке содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава для перорального введения, предпочтительно на водной основе, имеющего улучшенные производственные характеристики, незначительную клейкость, высокую механическую прочность и воспроизводимость при изготовлении, и который, кроме того, не нуждается в дополнительных покрытиях или стабилизаторах, например поверхностно-активных соединениях или антивспенивателях. Другой задачей настоящего изобретения была разработка способа для приготовления составов для покрытия, например, пеллет или таблеток, согласно которому процесс приготовления был бы более рентабельным и экономящим время. Составы с покрытием могут иметь модифицированный профиль высвобождения действующего ингредиента (ингредиентов), особенно постоянное высвобождение (нулевой порядок).
Задача, лежащая в основе настоящего изобретения, решается в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения путем создания содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава для перорального введения, на который однократно наносится покрытие образующего пленку полимера, покрытие включает смесь, по меньшей мере, двух разделяющих агентов и не содержит стабилизатора.
Согласно настоящему изобретению покрытие для состава не нуждается в поверхностно-активном соединении или антивспенивателе в качестве стабилизатора.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению формирующий пленку полимер может быть выбран на том основании, что он может быть получен в форме водной дисперсии.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению формирующий пленку полимер может быть смесью формирующих пленку полимеров.
Состав согласно настоящему изобретению также может быть приготовлен с полиакрилатом, используемым в качестве формирующего пленку полимера.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению полиакрилат может быть полимером на основе акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, особенно продуктом Eudragit и/или продуктом Kollicoat.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь, имеющая, по меньшей мере, два разделяющих агента, может включать:
- по меньшей мере, один разделяющий агент, который флотирует в чистой воде, и
- по меньшей мере, один разделяющий агент, который осаждается в чистой воде или растворяется в ней.
Способность разделительного агента флотировать не зависит только от величины плотности разделяющего агента по отношению к воде. Например, стеарат магния обладает плотностью 1,09 г/см3, но флотирует в воде.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь, имеющая, по меньшей мере, два разделяющих агента, может включать:
- по меньшей мере, одну соль жирной кислоты в качестве разделяющего агента и
- по меньшей мере, один силикат из группы, состоящей из двухцепочечных силикатов и силикатов слоистой структуры, в качестве разделяющего агента.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать в качестве флотирующего разделяющего агента или соль жирной кислоты щелочного металла, и/или соль щелочноземельного металла, и/или алюминиевую соль жирной кислоты.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать бегенат натрия, калия, магния и/или кальция в качестве соли жирной кислоты щелочного или щелочноземельного металла.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать стеарат натрия, калия, магния, кальция и/или алюминия в качестве соли жирной кислоты щелочного металла, щелочноземельного металла или аллюминия.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать магниевую соль каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты и/или пальмитиновой кислоты в качестве соли жирной кислоты щелочноземельного металла.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению содержание флотирующего разделяющего агента или соли жирной кислоты может составлять 5-40 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.%, в каждом случае процентная концентрация рассчитывается от сухой массы полимера пленочного покрытия.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать силикат слоистой структуры в качестве оседающего разделяющего агента или в качестве силиката.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению смесь может включать тальк, каолинит, пирофиллит, аттапульгит, сеполит, обычную слюду, монтмориллонит, бентонит и/или вермикулит в качестве силиката слоистой структуры.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению содержание оседающего разделяющего агента или силиката может составлять 20-60 мас.%, предпочтительно 30-50 мас.%, в каждом случае процентная концентрация рассчитывается от сухой массы полимера пленочного покрытия.
Кроме того, состав согласно настоящему изобретению может быть в форме содержащих действующий ингредиент сердцевин, обеспеченных покрытием, к которым относятся капсулы, таблетки, пеллеты, гранулы, минитаблетки или микропеллеты.
Кроме того, состав согласно настоящему изобретению может быть в форме сердцевин, обеспеченных покрытием, которые являются кристаллами действующего ингредиента.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению содержащая действующий ингредиент сердцевина в форме пеллет или микропеллет может содержать инертную сердцевину, причем содержащая действующий ингредиент сердцевина создается специальным образом - путем нанесения на инертную сердцевину покрытия, содержащего действующий ингредиент.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению микропеллеты могут быть предусмотрены в виде многоэлементной дозовой формы, особенно в форме таблеток или капсул.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению пеллеты, гранулы или минитаблетки могут быть предусмотрены в виде многоэлементной дозовой формы, особенно в капсулах.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению многоэлементная дозовая форма может последовательно оснащаться покрытием согласно настоящему изобретению.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению многоэлементная дозовая форма может быть капсулой, особенно мягкой желатиновой капсулой.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению действующий ингредиент может быть предусмотрен в виде добавки к фармацевтически приемлемым вспомогательным средствам, особенно к обычным вспомогательным средствам.
Кроме того, в составе согласно настоящему изобретению действующий ингредиент может быть предусмотрен в виде добавки к поверхностно-активным соединениям, особенно неионным или ионным поверхностно-активным соединениям, или может не содержать поверхностно-активные соединения.
Кроме того, состав согласно настоящему изобретению может содержать быстро растворяющийся в воде ингредиент, предпочтительно с растворимостью более чем 300 г/л водного раствора.
Например, состав согласно настоящему изобретению может содержать метопролол или его соль в качестве действующего ингредиента, особенно сукцинат метопролола.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения выдвинутая в нем задача решается путем разработки водной дисперсии для приготовления покрытия для содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава для перорального введения, дисперсия содержит формирующий пленку полимер, и, по меньшей мере, два разделяющих агента, и не содержит стабилизаторов, в дисперсии
- по меньшей мере, один разделяющий агент, флотирующий в чистой воде, содержится в количестве 5-40 мас.%, и
- по меньшей мере, один разделяющий агент, осаждающийся в чистой воде, содержится в количестве 20-60 мас.%,
в каждом случае процентная концентрация определяется от сухой массы полимера.
Кроме того, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения выдвинутая в нем задача решается путем разработки водной дисперсии для приготовления покрытия для содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава для перорального введения, дисперсия содержит формирующий пленку полимер и, по меньшей мере, два разделяющих агента, и не содержит стабилизаторов, в дисперсии
- по меньшей мере, одна соль жирной кислоты присутствует в качестве разделяющего агента в количестве 5-40 мас.%, и
- по меньшей мере, один силикат из группы, состоящей из двухцепочечных силикатов и силикатов слоистой структуры, содержится в количестве 20-60 мас.%,
в каждом случае процентная концентрация определяется от сухой массы полимера.
Согласно настоящему изобретению дисперсия может не включать в свой состав поверхностно-активное вещество или антивспениватель в качестве стабилизатора
- в частности, не содержит неионное поверхностно-активное вещество, особенно полисорбат, моноизостеарат сорбита, монолаурат сорбита, монопалмитат сорбита, моностеарат сорбита, моноолеат сорбита, сесквиолеат сорбита, триолеат сорбита, моностеарат глицерила, моноолеат глицерила и/или поливиниловый спирт,
- в частности, не содержит неанионное поверхностно-активное вещество, особенно докузат натрия и/или лаурилсульфат натрия,
- в частности, не содержит некатионное поверхностно-активное вещество, особенно хлорид бензалкониума, хлорид бензетониума и/или цетримид,
- в частности, не содержит антивспениватель на основе силикона и/или
- в частности, не содержит глицерин, сорбит и/или производное ПЭГ в качестве антивспенивателя.
В итоге, в соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения выдвинутая в нем задача решается путем разработанного способа приготовления содержащего действующий ингредиент фармацевтического состава, в котором не имеющий покрытия состав обеспечивается покрытием, используя дисперсию, описанную в настоящем изобретении.
Неожиданно inter alia было обнаружено, что хорошая технологичность водных полимерных дисперсий для нанесения покрытия на сердцевины (например, пеллеты или таблетки) может быть достигнута, если смесь, по меньшей мере, двух разделяющих агентов вносится к водным дисперсиям полимера (полимеров). На этой стадии, по меньшей мере, один разделяющий агент может быть солью жирной кислоты щелочного металла, щелочноземельного металла или алюминия, и, по меньшей мере, один разделяющий агент может быть силикатом слоистой структуры. Тенденция полимера (полимеров) склеиваться понижается за счет использования смеси, по меньшей мере, из двух разделяющих агентов. Было показано, что перемешивание вместе, по меньшей мере, сильно отличающихся по плотности двух разделяющих агентов, приводит к возникновению плотности, примерно равной плотности воды. В воде не происходит ни осаждение силиката слоистой структуры, ни образование пены соли жирной кислоты. Нет необходимости использовать поверхностно-активные вещества или антивспениватели.
За счет применения двух разделяющих агентов, содержащие действующий ингредиент сердцевины становятся липофильными, поэтому высвобождение может быть понижено и, таким образом, могут быть достигнуты кинетики почти нулевого порядка.
Если на содержащие действующий ингредиент сердцевины наносят покрытие в соответствии с описанными в настоящем изобретении водными полимерными дисперсиями, способ становится более экономичным по сравнению со способами, в которых применяются органические растворители для процессинга полимера (полимеров). При этом не требуются дорогие взрывозащищенные системы для нанесения покрытия на содержащие действующий ингредиент сердцевины, например, при использовании способов, в ходе которых применяются органические растворители, а также дорогая утилизация этих растворителей. Кроме того, способ приготовления, описанный в настоящем изобретении, является сберегающим время, поскольку покрытие содержащих действующий ингредиент сердцевин может быть эффективно выполнено с помощью смеси, по меньшей мере, двух разделяющих агентов, нанесение которых производится с высокой скоростью разбрызгивания и без промежуточных стадий высушивания.
Таким образом, изобретение относится inter alia к составам, например таблеткам или пеллетам, имеющим одно пленочное покрытие, пленочное покрытие формируется из водной дисперсии образующего пленку полимера. Нанесение покрытия из дисперсии водного полимера проводят согласно описанному в настоящем изобретении способу, используя смесь, по меньшей мере, двух разделяющих агентов, особенно соли жирной кислоты щелочного или щелочноземельного металла и силиката слоистой структуры. Пленочное покрытие не содержит стабилизаторов, например поверхностно-активных веществ или антивспенивателей.
Таким образом, изобретение описывает inter alia систему формирования пленки для приготовления составов с модифицированным высвобождением с одним покрытием, включающую:
- дисперсию полимера на водной основе,
- по меньшей мере, одну соль жирной кислоты в качестве разделяющего агента, например, выбранную из солей жирных кислот щелочного металла или щелочноземельного металла,
- и, по меньшей мере, один силикат слоистой структуры в качестве дополнительного разделяющего агента, по меньшей мере, два разделяющих агента перемешивают и образующуюся смесь добавляют к дисперсии полимера.
Используя систему формирования пленки согласно настоящему изобретению, на содержащие действующий ингредиент сердцевины может быть нанесен один содержащий полимер слой. Сердцевины могут включать фармакологически эффективное вещество и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.
Действующие ингредиенты, имеющие хорошую растворимость в воде, особенно предпочтительны, поскольку устойчивого высвобождения другими методами достичь сложно. Растворимость действующего ингредиента в воде предпочтительно превышает 300 г/л.
Примерами водорастворимых действующих ингредиентов, на которые может распространяться настоящее изобретение, являются: бета-блокаторы, например метопролол, бисопролол, опиоиды, например трамадол, морфин, оксикодон или гидрокодон. Действующие ингредиенты могут применяться в форме стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, а также в форме производных. Также допустимо применение комбинаций двух или нескольких действующих ингредиентов. Предпочтительнее использовать метопролол или его соли, например тартрат, сукцинат, фумарат, бензоат или сорбат. S-энантиомер метопролола или его бензоат или сорбат также могут применяться. Особое предпочтение отдается применению сукцината метопролола.
Содержащие действующий ингредиент сердцевины могут быть в форме таблеток, пеллет, минитаблеток, гранул или микропеллет. Пеллеты или минитаблетки с покрытием могут быть помещены в капсулы. Микропеллеты с покрытием могут в дальнейшем перерабатываться для формирования таблеток или капсул, которые называются многоэлементными дозовыми формами. Кристаллы действующего ингредиента и капсулы, например мягкие желатиновые капсулы, также могут быть покрыты формирующей пленку системой согласно настоящему изобретению.
Содержащие действующий ингредиент сердцевины с покрытием проявляют модифицированное высвобождение. Предпочтительно действующий ингредиент высвобождается на протяжении относительного длительного периода, например на протяжении 10-24 ч.
Содержащие действующий ингредиент сердцевины:
Носителями и сердцевинами для нанесения покрытий могут быть капсулы, таблетки, гранулы, пеллеты или кристаллы. Размер гранул, пеллет или кристаллов может составлять от 0,01 до 2,5 мм, а размер таблеток - от 2,5 до 30,0 мм. Содержание действующего ингредиента может варьировать в широких пределах в зависимости от применяемого действующего ингредиента и желаемой скорости высвобождения. Например, содержание действующего ингредиента может составлять от 0,1 до 98 мас.%, предпочтительно от 50 до 80 мас.% от общей массы сердцевины.
Содержащая действующий ингредиент сердцевина может быть представлена содержащей действующий ингредиент пеллетой или содержащими действующий ингредиент гранулами, которые содержат действующий ингредиент (ингредиенты) и обычные фармацевтические вспомогательные средства. Для этого действующий ингредиент (ингредиенты) и обычные фармацевтические вспомогательные средства гранулируют вместе.
Содержащая действующий ингредиент сердцевина в форме пеллет или микропеллет может содержать «инертную сердцевину», которая покрыта содержащим действующий ингредиент слоем. «Инертная сердцевина» может состоять из нерастворимого в воде материала, например стекла, целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы), оксидов и/или органических полимеров. Подходящими органическими полимерами являются полипропилен или полиэтилен. Сердцевина также может состоять из растворимого в воде материала, например неорганических солей, сахара или нонпарели. Такие «инертные сердцевины» могут быть диаметром 10-2000 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм.
На материал инертной сердцевины может быть нанесено покрытие с действующим ингредиентом (ингредиентами) в форме кристаллов, агломератов etc. Покрытие с действующим ингредиентом на инертных сердцевинах может быть выполнено, например, с применением гранулирования или разбрызгивания. Размер содержащих действующий ингредиент сердцевин составляет 200-2000 мкм, предпочтительно 200-800 мкм.
Перед нанесением покрытия на инертный материал сердцевины, действующий ингредиент (ингредиенты) могут быть смешаны со вспомогательными средствами, например, связующими, поверхностно-активными веществами, разрыхлителями и/или другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами. В качестве связующих могут применяться целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, сахар и/или крахмал. Подходящими поверхностно-активными веществами являются неионные или ионные поверхностно-активные вещества, например лаурилсульфат натрия.
Содержащая действующий ингредиент сердцевина может быть таблеткой или минитаблеткой (диаметр меньше 4 мм). Такие сердцевины могут содержать помимо действующего ингредиента фармацевтические вспомогательные средства, например несущие материалы, наполнители, связующие, увлажнители, активаторы разрыхления, разрыхлители, скользящие агенты, регуляторы скорости выпрессовки, агенты высвобождения из пресс-формы, консерванты, ароматизаторы и/или окрашивающие пигменты. Обычными способами приготовления являются осевое (центральное) сжатие или прессование сухих, влажных или окомкованных гранул.
Покрытие:
На содержащие действующий ингредиент сердцевины может быть нанесено покрытие из одного слоя, в котором содержится один или несколько формирующих пленку полимеров и, по меньшей мере, два разделяющих агента.
Полиакрилаты применимы в качестве образующих пленку полимеров на водной основе.
Понятие «полиакрилат» обозначает, например, сополимеры, состоящие из двух или нескольких мономеров, например акриловой кислоты, метакриловой кислоты, акриловые сложные эфиры или метакриловые сложные эфиры, например аминоалкиловые сложные эфиры или алкиловые сложные эфиры, особенно метиловые, этиловые, пропиловые и бутиловые сложные эфиры, а также гидроксилированные акриловые или метакриловые сложные эфиры. Примерами подходящих образующих пленку полиакрилатов являются поли(этилакрилат-метилметакрилат), поли(этилакрилат метакриловой кислоты), поли(метилметакрилаты полиметакриловой кислоты) и/или сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, имеющие четвертичные группы аммония.
Полиакрилаты могут быть приобретены в фирме Rohm под коммерческим названием «Eudragit». Согласно настоящему изобретению могут применяться продукты Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS или их смеси. Предпочтение имеет продукт Eudragit NE30D.
Eudragit NE30D является поли(этилакрилат-метилметакрилатом) в форме 30% крепости водной дисперсии, в которой соотношение сополимеров составляет 2:1. Eudragit NE образует пленку при температуре 5°С (минимум). Сополимер обладает нейтральными свойствами и растворимостью в воде при всех значениях рН, имеющихся в пищеварительном тракте. Eudragit NE проявляет рН-зависимую проницаемость. Покрытие содержащей действующий ингредиент сердцевины Eudragit NE соответственно приводит к регулируемому диффузией отсроченному высвобождению действующего ингредиента за счет набухания Eudragit в воде. Добавление смягчителя при процессинге Eudragit NE30D не требуется.
Схожей с Eudragit NE30D является дисперсия Kollicoat EMM30D фирмы BASF.
Продукт Eudragit NE40D является водной дисперсией, содержащей 40% полимера.
Eudragit RL и RS являются сополимерами сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, имеющими низкое содержание четвертичных групп аммония, а именно поли(этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмонийэтилметилметакрилатхлоридом). Соотношение сополимеров составляет 1:2:0,2 в случае Eudragit RL и 1:2:0,1 в случае Eudragit RS. Сополимеры являются водорастворимыми при всем диапазоне значений рН в пищеварительном тракте и проявляют рН-независимую проницаемость.
При применении Eudragit RS, являющегося катионным гидрофильным полиметакрилатом, требуется дополнительно внести от 10 до 20% смягчителя с целью понижения температуры, при которой происходит формирование пленки, до величины, ниже 20°С. В качестве смягчителей можно использовать триэтилацетилцитрат, диэтилсебацат, дибутилсебацат, диэтилфталат, дибутилфталат, триацетин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 6000 и особенно триэтилцитрат. Продукт Eudragit RS30D производят в форме 30% водной дисперсии.
При применении Eudragit RL требуется дополнительно внести примерно 20% смягчителя. В качестве смягчителей можно использовать триэтилацетилцитрат, диэтилсебацат, триацетин, 1,2-пропиленгликоль и особенно триэтилцитрат.
Продукт FS30D является 30% дисперсией, содержащей сополимер 65 мас.% акрилата, 25 мас.% метилметакрилата и 10 мас.% метакриловой кислоты.
Eudragit L30D55 является 30% крепости водной дисперсией сополимера анионного характера на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Соотношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам составляет примерно 1:1. Eudragit L30D55 пригоден для нанесения кишечных покрытий и растворим в содержимом кишечника начиная со значения рН=5,5. K Eudragit L30D55 необходимо добавить примерно 10-15% смягчителя. Для этого подходят смягчители триэтилцитрат и полиэтиленгликоль.
Eudragit S является сополимером анионного характера на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата. Соотношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам составляет примерно 1:2. Eudragit S пригоден для нанесения кишечных покрытий и растворим в содержимом кишечника начиная со значения рН=7. Этот сополимер проявляет рН-зависимое отсроченное высвобождение. K Eudragit S необходимо добавлять смягчитель, например триэтилцитрат и полиэтиленгликоль.
Содержание полимера (полимеров) может составлять 40-90 мас.% от общей массы покрытия. Предпочтительным является содержание 60-70 мас.%. Полимер (полимеры) могут применяться вместе со смесью двух или нескольких разделяющих агентов, из которых, по меньшей мере, один разделяющий агент может быть жирной кислотой и, по меньшей мере, один дополнительный разделяющий агент может быть силикатом слоистой структуры.
В качестве солей жирных кислот могут применяться, например, соли жирных кислот щелочных, щелочноземельных металлов или алюминия, например стеараты натрия, калия, магния, кальция или алюминия, или бегенаты натрия, калия, магния или кальция, или магниевые соли каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты или пальмитиновой кислоты.
В качестве силикатов слоистой структуры могут применяться тальк, каолинит, пирофиллит, аттапульгит, сеполит, обычная слюда, монтмориллонит, бентонит и/или вермикулит.
Содержание одного или нескольких силикатов слоистой структуры может составлять 20-60 мас.% от сухого веса полимера (полимеров). Содержание 30-50 мас.% является предпочтительным.
Содержание одной или нескольких солей жирных кислот может составлять 5-40 мас.% от сухого веса полимера (полимеров). Содержание 10-30 мас.% является предпочтительным.
Могут применяться дополнительные вспомогательные средства, например гидрофильные компоненты (например, продукт Aerosil или полиэтиленгликоли).
Не требуется внесение стабилизаторов, например поверхностно-активных веществ (например, неионных поверхностно-активных веществ, например полисорбата, моноизостеарата сорбита, монолаурата сорбита, монопалмитата сорбита, моностеарата сорбита, моноолеата сорбита, сесквиолеата сорбита, триолеата сорбита, моностеарата глицерила, моноолеата глицерила, поливинилового спирта, или анионных поверхностно-активных веществ, например докузата натрия, лаурилсульфата натрия, или катионных поверхностно-активных веществ, например хлорида бензалкониума, хлорида бензетониума или цетримида), или антивспенивателей (например, агентов для предупреждения пенообразования на основе силикона, например полидиметилсилоксанов, Simethicone®, Dimethicone®, силиконовой эмульсии или глицерина, сорбита или производных ПЭГ).
Полимеры могут перерабатываться в форму водных дисперсий, причем нет необходимости добавлять органические водорастворимые растворители, например низшие спирты, например этанол, пропанол, изопропанол.
Толщина слоя полимерного покрытия предпочтительно оставляет 25-75 мкм.
После нанесения на пеллеты полимерной дисперсии согласно настоящему изобретению диаметр пеллет с покрытием может составлять 10-2000 мкм. Микропеллетами называются пеллеты диаметром менее 1000 мкм. Микропеллеты с покрытием согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют диаметр от 300 до 800 мкм.
Способ:
По способу согласно настоящему изобретению для приготовления составов с покрытием на первом этапе могут быть смешаны, по меньшей мере, одна соль жирной кислоты и, по меньшей мере, один силикат слоистой структуры. Перемешивание проводят при комнатной температуре с помощью аппаратов для перемешивания, например мешалки свободного падения или мешалки с плужным лемехом, например мешалок Turbula или Lödige. Смесь разделяющих агентов может быть добавлена к водной суспензии полимера (полимеров) при перемешивании. Возможно также внесение других вспомогательных средств. Суспензия полимера, полученная таким образом, может быть нанесена на сердцевины, содержащие действующий ингредиент, путем напыления. Напыление водной суспензии полимера может быть выполнено с применением «чанов для нанесения покрытия», кипящего слоя, Accela-cota, погружной трубы или погруженных ножей, или трафаретного покрытия.
Напыление на таблетки или капсулы может выполняться в аппаратах кипящего слоя, в чанах для нанесения покрытия из сахара или в системе нанесения пленочного покрытия, оснащенной перфорированным барабаном, с помощью подачи/отгонки воздуха и напыляющего устройства.
Для разбрызгивания на содержащие действующий ингредиент кристаллы, гранулы, пеллеты или микропеллеты может применяться аппаратура для кипящего слоя с «верхними брызгалами», «распылением у днища Wurster» или типа «тангенциального распыления» (см. также статью D. Jones в Drug Development and Industrial Pharmacy, 20, 1994, сс.3175-3206).
Для микропеллет особенно предпочтительно использовать аппарат кипящего слоя фирмы Glatt со вставкой фирмы Wurster. Диаметр насадки равен 0,8-2,0 мм, скорость напыления составляет 20-600 мл/мин, давление при разбрызгивании 1,0-2,7 бар, предпочтительно, чтобы температура продукта при разбрызгивании составляла 22-26°С. Высушивание микропеллет может быть эффективным в аппарате кипящего слоя, предпочтительно при температуре продукта 25-30°С. После просеивания получают просеянные микропеллеты, имеющие однородный размер частиц в определенном диапазоне.
Дополнительный процессинг для формирования капсул:
Содержащими действующий ингредиент пеллетами, микропеллетами, гранулами или минитаблетками с покрытием могут наполняться капсулы. Подходящими являются твердые или мягкие желатиновые капсулы.
Дополнительный процессинг для формирования таблеток:
Для получения многоэлементной дозовой формы в форме таблеток содержащие действующий ингредиент микропеллеты можно перемешать со вспомогательными средствами и прессовать в таблетки.
Подходящие вспомогательные средства для приготовления таблеток:
- наполнители, например целлюлоза и/или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза), сахар (например, лактоз, глюкоза, сахароза), сахарные спирты (например, маннит, сорбит), крахмал (например, картофельный, пшеничный, кукурузный и/или рисовый крахмал),
- скользящие агенты, например стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрированные растительные масла и/или тальк,
- регуляторы скорости выпрессовки, например мелкоизмельченный диоксид кремния,
- разрыхлители, например крахмал и производные крахмала (натриевая соль карбоксиметилкрахмала), поливинилпирролидон с поперечными сшивками, немодифицированная или модифицированная целлюлоза (например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза с поперечными сшивками) и/или альгинаты.
Таблетки могут быть покрыты образующим пленку материалом с целью создания гладкой поверхности или для повышения стабильности таблеток при упаковке и транспортировке. Такое покрытие для таблеток может включать добавки, например «антиклейкие» материалы или красители.
Содержание микропеллет может максимально составлять 70 мас.% от общей массы таблетки. Преимуществом обладают концентрации 25-55 мас.%.
Профиль высвобождения:
Исследование высвобождения описанных составов in vitro проводили с применением стандартных методов USP с искусственным желудочным соком (рН 1,2) или буферной средой (рН 6,8).
Более подробно настоящее изобретение описывается в приводимых ниже примерах, которые не ограничивают его.
Пример 1.
Приводимые вещества используют для приготовления таблеток сульфата морфина:
Приготовление:
Сначала на пеллеты из целлюлозы напыляют водный раствор сульфата морфина. Затем содержащие действующий ингредиент сердцевины покрывают слоем Eudragit NE30D/талька/стеарата кальция. Затем пеллеты с покрытием смешивают с лактозой (наполнителем), стеариновой кислотой (скользящим агентом), натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы (разрыхлителем) и мелкоизмельченным диоксидом кремния (регулятором скорости выпрессовки) и прессуют в таблетки. Затем на таблетки наносят пленочное покрытие с водорастворимой ГПМЦ, в котором содержится ПЭГ 8000 в качестве пластификатора и оксид железа в качестве пигмента.
Пример 2.
Приводимые вещества используют для приготовления таблеток сукцината метопролола:
Приготовление:
Сначала на пеллеты из сахара напыляют водный раствор сукцината метопролола. Затем содержащие действующий ингредиент сердцевины покрывают слоем Eudragit NE30D/талька/стеарата магния. Пеллеты с нанесенным покрытием прессуют вместе с дополнительными обычными вспомогательными средствами для формования таблеток.
Сопоставление профилей высвобождения:
Сопоставление профиля высвобождения таблеток сукцината метопролола, содержащих сердцевины из сукцината метопролола с покрытием из Eudragit NE30D, стеарата магния и талька, с профилем высвобождения таблеток, состав которых отличается тем, что в качестве разделяющего агента содержится только тальк.
Установка для определения высвобождения действующего ингредиента:
Среда: КН2РО4 буфер рН 6,8, 900 мл, лопастная мешалка
Температура: 37°С
Скорость перемешивания: 100 об/мин
Из приведенных в таблице данных следует, что при использовании в качестве разделяющих агентов талька и стеарата магния получают профиль высвобождения нулевого порядка. При использовании только одного талька получают профиль высвобождения первого порядка.
Пример 3.
Приводимые вещества используют для приготовления таблеток фумарата бисопролола:
Приготовление:
Сначала на пеллеты из целлюлозы напыляют водный раствор фумарата бисопролола. Затем содержащие действующий ингредиент сердцевины покрывают слоем Eudragit NE30D/бентонита/стеарата аллюминия. Пеллеты с нанесенным покрытием прессуют вместе с дополнительными обычными вспомогательными средствами для формования таблеток.
Пример 4.
Приводимые вещества используют для приготовления капсул гидрохлорида трамадола:
Приготовление:
Сначала на пеллеты из сахара напыляют водный раствор гидрохлорида трамадола. Затем содержащие действующий ингредиент сердцевины покрывают слоем Eudragit NE30D/талька/бегената кальция. Пеллетами с нанесенным покрытием заполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример 5.
Приводимые вещества используют для приготовления капсул гидрохлорида оксикодона:
Приготовление:
Гидрохлорид оксикодона прессуют вместе с микрокристаллической целлюлозой, Aerosil и стеаратом магния для формования минитаблеток. Затем минитаблетки покрывают слоем Eudragit NE30D/каолина/стеарата магния. Твердые желатиновые капсулы заполняют минитаблетками с нанесенным покрытием.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВОЕ ПЛЕНОЧНОЕ ПОКРЫТИЕ | 2002 |
|
RU2323717C2 |
| ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕТАРД-ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ САХАРИНАТ ТРАМАДОЛА | 2000 |
|
RU2292877C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ОМЕПРАЗОЛА | 2012 |
|
RU2647472C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ РИВАСТИГМИН | 2016 |
|
RU2727721C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ АНДРОГРАФОЛИДА В ПОЛУЧЕНИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА, МИКРОПЕЛЛЕТА С АНДРОГРАФОЛИДОМ ДЛЯ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ В КИШЕЧНИК И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 2014 |
|
RU2681930C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 2007 |
|
RU2445077C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА | 2004 |
|
RU2447884C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ | 2012 |
|
RU2570752C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОР S1Р | 2007 |
|
RU2487703C2 |
| СТАБИЛИЗАЦИЯ ПРОФИЛЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ | 2003 |
|
RU2354387C2 |
Изобретение относится медицине, в частности к содержащему фармацевтический агент составу для перорального введения, который покрыт одним слоем образующего пленку полимера. Указанное покрытие включает смесь по меньшей мере двух разделяющих агентов, где по меньшей мере один разделяющий агент является солью жирной кислоты, по меньшей мере один разделяющий агент является силикатом слоистой структуры, формирующий пленку полимер является полиакрилатом. 3 н. и 22 з.п. ф-лы.
1. Способ приготовления водных дисперсий с покрытием, включающий этапы
перемешивания по меньшей мере одной соли жирной кислоты и по меньшей мере одного силиката слоистой структуры с получением смеси разделяющих агентов,
добавление смеси разделяющих агентов к водной суспензии образующего пленку полимера (сополимеров).
2. Способ по п.1, в котором формирующий пленку полимер является смесью формирующих пленку полимеров.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, имеющий полиакрилат в качестве формирующего пленку полимера.
4. Способ по п.3, в котором полиакрилат является полимером на основе акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сложного эфира акриловой кислоты и/или сложного эфира метакриловой кислоты.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором соль жирной кислоты является солью щелочного металла, и/или солью щелочно-земельного металла, и/или алюминиевой солью.
6. Способ по п.5, в котором в качестве щелочного металла и/или щелочно-земельного металла применяют соль натрия, калия, магния и/или беганата кальция.
7. Способ по п.5, в котором в качестве соли щелочного металла, щелочно-земельного металла или соли алюминия применяют соли натрия, калия, магния, кальция и/или соль стеарата алюминия.
8. Способ по п.5, в котором в качестве магниевой соли используют соль каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты и/или пальмитиновой кислоты.
9. Способ по п.1 и/или 2, в котором содержание соли жирной кислоты составляет 5-40 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.%, в каждом случае процентная концентрация приводится от сухой массы формирующего пленочное покрытие полимера.
10. Способ по п.1 и/или 2, в котором смесь включает тальк, каолинит, пирофиллит, аттапульгит, сеполит, обычную слюду, монтмориллонит, бентонит и/или вермикулит в качестве силиката слоистой структуры.
11. Способ по п.1 и/или 2, в котором содержание силиката слоистой структуры составляет 20-60 мас.%, предпочтительно 30-50 мас.%, в каждом случае процентная концентрация приводится от сухой массы формирующего пленочное покрытие полимера.
12. Способ получения содержащего действующее вещество фармацевтического состава, включающий нанесение водных дисперсий с покрытием, полученных с помощью способа по любому из предыдущих пунктов на сердцевины, содержащие действующее вещество, путем напыления.
13. Способ по п.12, в котором этап нанесения может быть выполнен с применением «чанов для нанесения покрытия», кипящего слоя, Accela-cota, погружной трубы или погруженных ножей, или трафаретного покрытия.
14. Способ по п.12 и/или 13, в котором содержащие действующий ингредиент сердцевины, снабженные покрытием, являются капсулами, таблетками, пеллетами, гранулами, минитаблетками или микропеллетами.
15. Способ по п.12 и/или п.13, в котором сердцевины, снабженные покрытием, являются кристаллами действующего вещества.
16. Способ по п.14, в котором содержащая действующее вещество сердцевина в форме пеллеты или микропеллеты включает инертную сердцевину, особенно содержащую действующее вещество сердцевину, создаваемую инертной сердцевиной с покрытием, содержащим действующий ингредиент.
17. Способ по п.14, в котором микропеллеты представлены в виде многоэлементной дозовой формы, особенно в форме таблеток или капсул.
18. Способ по п.14, в котором пеллеты, гранулы или минитаблетки представлены в виде многоэлементной дозовой формы, особенно в форме капсул.
19. Состав по п.14, в котором многоэлементная дозовая форма последовательно обеспечивается покрытием, по меньшей мере, по одному из пп.1-16.
20. Способ по п.17, в котором многоэлементная дозовая форма является капсулой, особенно мягкой желатиновой капсулой.
21. Способ по п.12 и/или 13, в котором действующее вещество представлено в виде смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, особенно с обычными вспомогательными средствами.
22. Способ по п.12 и/или 13, в котором используют быстро растворяющееся в воде действующее вещество, предпочтительно с растворимостью более 300 г/л водного раствора.
23. Способ по п.12 и/или 13, в котором в качестве действующего вещества используют метопролол или его соль, особенно сукцинат метопролола.
24. Содержащий действующее вещество фармацевтический состав для перорального применения, который покрыт одним слоем, содержащим:
один или более формирующий пленку полимер; и
по меньшей мере, два разделяющих агента,
где, по меньшей мере, один разделяющий агент является солью жирной кислоты, по меньшей мере, один разделяющий агент является силикатом слоистой структуры, формирующий пленку полимер является полиакрилатом, и действующее вещество выбирают из группы, включающей метопролол, биспролол, трамадол, морфин, оксикодон и гидрокодон, включая их стериоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
25. Содержащий действующее вещество фармацевтический состав по п.24, где действующее вещество является тартратом, сукцинатом, фумаратом, солью бензоата или сорбата метопролола.
Приоритет по пунктам:
31.10.2003 - пп. 1, 12, 24;
24.03.2004 - все остальные пункты.
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
| DE 3900811, 19.07.1990 | |||
| Промышленная технология лекарств, под | |||
| ред | |||
| проф | |||
| В.И | |||
| Чуешова | |||
| - Харьков: УкрФА, 1990, т.2, с.331 | |||
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ МАКРОЧАСТИЦ | 1996 |
|
RU2152821C1 |
