СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛ-1,5,3-ДИОКСАЗЕПАНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D273/01 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i):

R=H (a), m-СН₃ (b), p-CH₃ (с),

о-ОСН₃ (d), m-OCH₃ (e), p-OCH₃ (f),

o-NO₂ (g), m-NO₂ (h), p-NO₂ (i)

Кислород- и азотсодержащие гетероциклы оксазепинового ряда широко применяются в медицине в качестве средств, обладающих анальгетической, антипиритической, седативной, противораковой, фунгицидной активностью (U.K. Patent No. 1,164,579. 17.09.1969; Nagarajan et al. Indian Journal of Experimental Biology. 1974, 12, 217-224, at p.229; Иво Монкович, Лотте Ванг. Патент РФ №2086545 от 10.08.1997; Levy О., Erez М., Varon D., Keinan E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2921. Serrano-Wu M.H., St Laurent D.R., Chen Y., Huang S., Lam K.R., Matson J.A., Mazzucco C.E., Stickle T.M., Tully T.P., Wong H.S., Vyas D.M., Balasubramanian B.N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12(19), 2757-2760).

Известен способ (H.Kapnang, G.Charles. Perhydro dioxazepincs-1,5,3:methode generale de synthese. Tetrahedron Lett., 1980, 21, p.2949-2950) получения N,O-содержащих гетероциклов, а именно, 3-алкил(циклоалкил)-пергидро-2H-1,5,3-диоксазепинов (2) с выходом 50-80% взаимодействием первичных алкил(циклоалкил)аминов с 1,2-этиленгликолем и параформальдегидом в кипящем бензоле по схеме:

R=алкил, циклоалкил

Известный способ не технологичен и пожароопасен, так как предполагает применение бензола (мутаген) в качестве растворителя при температуре его кипения. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3-арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i).

Известен способ (В.Ф.Матюшов, Т.М.Гриценко. Синтез производных пергидро-1,5-диокса-3-азепина. ХГС, 1971, 1, р.25-26) получения N,O-содержащих гетероциклов, а именно, 3-алкил(ацетил-, пропионил-, карбомстокси-, карбэтокси-, фенилсульфонил)пергидро-1,5-диокс-3-азепинов (3) с выходом 14-19% взаимодействием первичных амидов и уретанов с 1,2-этиленгликолем и формальдегидом в кипящем ксилоле в присутствии концентрированной HCl в качестве катализатора по схеме:

Х=СОСН₃, СОС₂Н₅, СООСН₃, COOC₂H₅, SO₂C₆H₅

Известным способом не могут быть получены 3-арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i).

Известен способ (Shibata, Yasushi, Imagawa, Tsutomu. Jpn. Kokai TokkyoKoho, 2009096744, 2009) получения N,O-содержащих гетероциклов, а именно, 3-бензил-1,5,3-диоксазепана (4) с выходом 60% взаимодействием бензиламина с 1,2-этиленгликолем и параформальдегидом в кипящем толуоле по схеме:

Известный способ не позволяет получить 3-арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i).

Предлагается новый способ получения 3-арил-1,5,3-диоксазенанов общей формулы (1a-i).

Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламина (арил=фенил, m- и p-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил) с 1,2-этиленгликолем в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин:1,2-этиленгликоль:Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 1-2 ч, предпочтительно 1,5 ч. Выход соответствующих 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i) составляет 77-92%. Реакция протекает по схеме:

R=H (a), m-CH₃ (b), p-CH₃ (c), o-OCH₃ (d), m-OCH₃ (e), p-OCH₃ (f),

o-NO₂ (g), m-NO₂ (h), p-NO₂ (i)

3-Арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламинов и 1,2-этиленгликоля, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других кислородсодержащих соединений (например, 1,3-пропандиол, 1,4-бутандиол) 3-арил-1,5,3-диоксазепаны (1a-i) не образуются. Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 10%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов бензиламина и параформальдегида в кипящем толуоле с образованием бензил-1,5,3-диоксазепана (4).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламины (арил=фенил, m- и p-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил), реакция идет в хлороформе в качестве растворителя при комнатной температуре под действием каталитических количеств NiCl₂. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 1.53 г (10 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-фенцламина и 0.62 г (10 ммоль) 1,2-этиленгликоля, 5 мл хлороформа, 0.22 г (0.5 ммоль) катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, перемешивают при комнатной (~20°С) температуре 1.5 ч, выделяют 3-фенил-1,5,3-диоксазепан (1а) с выходом 84%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1 №№ п/п Исходный N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин Соотношение N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин: 1,2-этандиол: Sm(NO₃)₃·6H₂O, ммоль     Время реакции, час Выход (1), %     1 N,N-бис(метоксиметил)-N-фениламин 10:10:0.5 1,5 84 2 -«- 10:10:0.3 1,5 77 3 -«- 10:10:0.7 1,5 92 4 -«- 10:10:0.5 1 79 5 -«- 10:10:0.5 2 86 6 N,N-бис(метоксиметил)-N-м-метилфениламин 10:10:0.5 1,5 80 7 N,N-бис(мстоксиметил)-N-n-метилфениламин 10:10:0.5 1,5 82 8 N,N-бис(метоксиметил)-N-o-метоксифениламин 10:10:0.5 1,5 85 9 N,N-бис(метоксиметил)-N-м-метоксифениламин 10:10:0.5 1,5 87 10 N,N-бис(метоксиметил)-N-n-метоксифениламин 10:10:0.5 1,5 81 11 N,N-бис(метоксиметил)-N-о-нитрофениламин 10:10:0.5 1,5 79 12 N,N-бис(метоксиметил)-N-м-нитрофениламин 10:10:0.5 1,5 83 13 N,N-бис(метоксиметил)-N-n-нитрофениламин 10:10:0.5 1,5 78

Все опыты проводили в хлороформе при комнатной температуре (~20°С).

3-Фенил-1,5,3-диоксазепан (Ia).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.08 (с, 4Н, СН₂); 4.80 (с, 4H, СН₂); 6.91-7.35 (м, 4H, CH).

Спектр ЯМР ¹³С δ, м.д.: 35.78(С^6,7); 54.92(С^2,4); 115.93(С^9,13); 119.95(С¹¹); 129.30(С^10,12); 145.83(С⁸). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 179 [M]⁺(100), 159 [C₉H₁₃NO]⁺ (30), 104 [C₄H₁₄O₂]⁺ (15), 92 [C₆H₆N]⁺ (45).

3-(m-Метилфенил)-1,5,3-диоксазепан (Ib).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.65 (с, 3Н, СН₃); 3.88 (с, 4Н, СН₂); 4.89 (с, 4Н, СН₂); 6.70-7.28 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.33(С¹⁴); 62.29(С^6,7) 82.90(С^2,4); 108.98(С¹³); 113.66(С⁹); 120.56(С¹¹); 129.97(С¹⁰); 147.48(С¹²); 148.93(С⁸). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 193 [М]⁺ (40), 180 [C₁₀H₁₅NO₂]⁺ (15), 136 [C₈H₁₀NO]⁺ (37), 106 [C₇H₈N]⁺ (100), 104 [C₄H₁₀O₂]⁺ (15), 92 [C₆H₇]⁺ (32), 77 [C₆H₅]⁺ (54).

3-(p-Метилфенил)-1,5,3-диоксазепан (Ic).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.36 (с, 3Н, СН₃); 3.87 (с, 4Н, СН₂); 4.44 (с, 4Н, СН₂); 6.75-7.23 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.34(С¹⁴); 67.34(С^6,7) 83.22(С^2,4); 114.22(С^9,13); 120.18(С^10,12); 141.46(С¹¹); 147.55(С⁸).

3-(о-Метоксифенил)-1,5,3-диоксазепан (Id).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.53-3.79 (м, 7Н, СН₂, СН₃); 4.94 (с, 4Н, СН₂); 6.37-7.23 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 55.23(С¹⁵); 68.77(С^6,7); 80.88(С^2,4); 102.01(С¹⁰); 104.98(С¹³); 109.21(С¹²); 130.06(С¹¹); 146.93(С⁸); 160.61 (С⁹). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 209 [M]⁺ (5), 196 [С₁₀Н₁₄О₃]⁺ (5), 166 [C₉H₁₂NO₂]⁺ (21), 122 [C₇H₈NO]⁺ (31), 107 [C₇H₁₄NO)]⁺ (23), 104 [C₄H₁₀O₂]⁺ (100), 77 [C₆H₅]⁺ (58).

3-(m-Метоксифенил)-1,5,3-диоксазепан (Ie).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.47-3.82 (м, 7Н, СН₂, СН₃); 4.87 (с, 4Н, СН₂); 6.28-7.15 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 55.14(С¹⁵); 69.40(С^6,7); 80.66(С^2,4); 102.18(С⁹); 105.46(С¹¹); 108.33(С¹³); 129.78(С¹²); 147.80(С⁸); 158.26(С¹⁰).

3-(p-Метоксифенил)-1,5,3-диоксазепан (If).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.43-3.70 (м, 7Н, СН₂, СН₃); 4.87 (с, 4Н, СН₂); 6.40-7.28 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 59.89(С¹⁵); 73.83(С^6,7); 81.07(С^2,4); 112.66(С^10,12); 129.92(С^9,13); 146.74(С⁸); 160.69(С¹¹).

3-(о-Нитрофенил)-1,5,3-диоксазепан (Ig).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.69 (м, 4Н, СН₂); 5.27 (с, 4Н, СН₂); 7.31-7.83 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 68.27(С^6,7); 79.30(С^2,4); 109.10(С¹⁰); 114.07(С¹³); 120.56(С¹²); 129.75(С¹¹); 147.02(С⁸); 149.09(С⁹). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 224 [М]⁺ (60), 195 [C₉H₁₁N₂O₃]⁺ (50), 151 [C₇H₇N₂O₂]⁺ (100), 137 [C₆H₅N₂O₂]⁺ (15), 104 [C₄H₁₀O₂]⁺ (35), 77 [C₆H₅]⁺ (23).

3-(m-Нитрофенил)-1,5,3-диоксазепан (Ih).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.78 (м, 4Н, CH₂); 5.04 (с, 4H, CH₂); 7.24-7.90 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 69.52(С^6,7); 80.16(С^2,4); 109.95(С⁹); 114.35(С¹¹); 121.17(С¹³); 129.02(С¹²); 147.48(С⁸); 148.51(С¹⁰).

3-(p-Нитрофенил)-1,5,3-диоксазепан (I).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.54 (м, 4Н, СН₂); 4.97 (с, 4Н, СН₂); 7.38-7.90 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 71.05(С^6,7); 82.62(С^2,4); 109.60(С^10,12); 128.93(С^9,13); 146.98(С⁸); 149.20(С⁹).

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i): R=H (a), m-СН₃ (b), p-СН₃ (с), о-ОСН₃ (d), m-ОСН₃ (e), p-ОСН₃ (f), o-NO₂ (g), m-NO₂ (h), p-NO₂ (i), отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин (арил = фенил, m- и p-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил) подвергают взаимодействию с 1,2-этиленгликолем в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин : 1,2-этиленгликоль :Sm(NO₃)₃·6H₂O = 10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 1-2 ч. Технический результат: разработан способ получения 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i), которые могут найти применение в качестве антибактериальных, антигрибковых и антивирусных агентов, а также в тонком органическом синтезе. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i):

R=H (a), m-СН₃ (b), p-СН₃ (с),
о-ОСН₃ (d), m-ОСН₃ (e), p-ОСН₃ (f),
o-NO₂ (g), m-NO₂ (h), p-NO₂ (i)
отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин (арил = фенил, m- и p-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил) подвергают взаимодействию с 1,2-этиленгликолем в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин : 1,2-этиленгликоль :Sm(NO₃)₃·6H₂O = 10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 1-2 ч.