СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УХУДШЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ САРКОМЫ КАПОШИ, ПЕРЕХОДА ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМЫ В ПОДОСТРУЮ, ЗАТЕМ В ОСТРУЮ ФОРМУ ЗАБОЛЕВАНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии, и может быть использовано для прогнозирования вероятности ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, для обоснования выбора тактики наблюдения и ведения пациентов, направленной профилактики неблагоприятного течения заболевания.

При проведении научного поиска по Евразийской Патентной Информационной Системе, библиотеке «Рефератов российских изобретений» найден всего лишь один документ, касающийся способа прогнозирования генерализации саркомы: «Способ прогнозирования генерализации процесса у детей и подростков с костными саркомами» [Номер публикации RU 2282195 от 20.08.2006 г.]. Однако костные саркомы - это опухоли костной системы, тогда как саркома Капоши - это опухоль сосудов с преимущественной локализацией в коже. В связи с этим указанный способ прогнозирования никак не связан по нозологии с заявляемым способом.

Известен способ прогнозирования ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши путем исследования клеточного и гуморального звеньев иммунной системы (Новикова Н.В., Чистякова И.А., Резайкина А.В. Саркома Капоши: современные данные о патогенезе, клинике и терапии. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - №3. - с.44-46). Авторами установлено, что у больных саркомой Капоши изменение количества лимфоцитов с активационными маркерами CD-25 и CD-95 зависит от характера клинических проявлений. У пациентов с преимущественно пятнистыми высыпаниями наблюдаются признаки активации иммунной системы, что позволяет говорить о преобладании пролиферативных процессов. В данном способе авторы прогнозируют вероятность ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши в результате изменения в крови количества CD-25 и CD-95 лимфоцитов, но не учитывают анамнестические, клинические данные, экзогенные и эндогенные факторы риска развития идиопатической саркомы Капоши, не учитывают изменений иммунологических показателей, не прогнозируют вероятность перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания, в отличие от заявленного способа.

Известен способ прогнозирования возникновения идиопатической саркомы Капоши путем исследования крови больного, основанный на определении наличия HHV-8 [Молочков В.А., Галецкий С.А., Ватазин А.В. и др. Саркома Капоши у жителей Москвы и Московской области и ее ассоциация с вирусом герпеса человека 8 типа. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 1999. - №1. с.4-8]. На основании обследования 39 больных саркомой Капоши, 70 больных с другими заболеваниями и 31 здорового донора авторы сделали выводы, что HHV-8 является обязательным участником возникновения саркомы Капоши. Недостатками данного способа являются его трудоемкость, длительность исследования, отсутствие учета анамнестических, клинических данных, иммунологических нарушений Т-клеточного звена иммунитета, отсутствие прогнозирования возможности перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания в отличии от заявленного способа.

Известен способ диагностики саркомы Капоши [Молочков А.В., Казанцева И.А., Гурцевич В.Э., Молочков В.А., Шаталов О.А., Карташова М.Г. Способ диагностики саркомы Капоши RU 2234097 С1. 10.08.2004.]. Авторы диагностируют саркому Капоши путем включения микроскопического исследования биоптата очага поражения, который затем исследуют в полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие ДНК последовательностей вируса герпеса человека 8 типа. Дополнительно исследуют сыворотку крови методом непрямой иммунофлюоресценции (НИФ) при стандартных разведениях на наличие антител класса IgG к вирусу герпеса человека 8 типа. При положительном значении ПЦР и любом показании НИФ, а также отрицательном значении ПЦР и положительном показании НИФ в разведении 1:120 и выше авторы диагностируют саркому Капоши. Преимущество данного изобретения заключается в повышении точности диагностики саркомы Капоши на ранних стадиях заболевания. Данный способ позволяет диагностировать саркому Капоши, но не позволяет прогнозировать ухудшение клинического течения идиопатической саркомы Капоши, не позволяет прогнозировать переход хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания.

Прототипом изобретения, наиболее близким по техническому решению, является способ прогнозирования течения идиопатической саркомы Капоши путем клинико-морфологического сопоставления при идиопатической и иммуносупрессивной форме саркомы Капоши, отличающейся тем, что определяют гистологически пятнистую (1 стадия саркомы Капоши), бляшечную (2 стадия саркомы Капоши), узелковую (3 стадия саркомы Капоши), подтверждают правильность установления клинического и патоморфологического диагноза путем исследования биоптатов с очагов поражения в полимеразной цепной реакции ПЦР на ДНК вируса HHV-8 и исследовании сывороток крови тех же пациентов для выявления вирусспецифических антител (Казанцева И.А., Молочков А.В. Клинико-морфологические сопоставления при идиопатической и иммуносупрессивной формах саркомы Капоши // Архив патологии. 2004. - №6. - с.47-51). Данный способ позволяет объективно оценить клиническую стадию идиопатической саркомы Капоши по некоторым иммунологическим показателям и гистологической картине, но не позволяет прогнозировать переход хронической формы идиопатической саркомы Капоши в подострую, затем в острую форму заболевания, не отражает состояния Т- и В-клеточного звена иммунитета, клинических и анамнестических данных, не учитывает роль сопутствующих заболеваний, индуцирующих воспалительную реакцию в дерме у больных идиопатической саркомой Капоши, т.е. не учитывает другие звенья патогенеза этого заболевания в отличии от заявленного способа.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания путем проведения интегрированной оценки патогенетической значимости выявленных экзогенных и эндогенных факторов риска развития идиопатической саркомы Капоши, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, с учетом анамнестических и клинических данных, сопутствующих заболеваний, иммунологических показателей.

Технический результат - получение индивидуальных критериев прогнозирования ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания, для обоснования выбора тактики наблюдения и ведения пациентов, направленной профилактики неблагоприятного течения заболевания путем устранения выявленных факторов риска, назначения своевременной адекватной рациональной терапии.

Заявленный способ прогнозирования ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания осуществляется следующим образом. Определяют пол, возраст, профессию больных, собирают анамнез заболевания, выявляют наличие или отсутствие факторов, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, проводят общеклинические, иммунологические исследования по общепринятым методикам. Полученные результаты статистически обрабатывают с использованием критерия Стьюдента и представляют в виде таблицы. Интегрированную оценку патогенетической значимости полученных результатов, выявленных экзогенных и эндогенных факторов, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, проводят по методу Байеса (1987). Рассчитывают частоту выявленных факторов на 100 больных, нормированный интенсивный показатель (НИП), показатель относительного риска ухудшения клинического течения заболевания, прогностический коэффициент (ПК), интегрированный показатель риска (ИПР) перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания. Результаты этих расчетов представлены в табл.1.

Результаты проведенных исследований показали, что идиопатической саркомой Капоши чаще болеют мужчины (93,67%), чем женщины (6,33%), общий средний возраст которых составил 52,7±3,5 года, общая средняя давность заболевания 8,48±2,6 года. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши у мужчин в 14,8 раза больше, чем у женщин, у лиц в возрасте 51 года и старше он повышается еще на 19,0 (табл.1). В сельской местности проживали 60,76% пациентов, в городе 39,24%; в хороших материально-бытовых условиях 25,32%, в удовлетворительных 46,83%, неудовлетворительных - 27,85%. Показатель относительного риска заболеть идиопатической саркомой Капоши в зависимости от места проживания и материльно-бытовых условий составили 1,5 и 1,8 соответственно. Профессиональный состав выглядел так: сельхозрабочие - 49,4%, разнорабочие - 21,5%, строители - 15,2%, водители - 10,1%, служащие - 3,8%. Показатель относительного риска в данных социально-профессиональных группах составил 13,0, при длительном постоянном контакте с производственными вредностями он увеличивался еще на 6,4. Часто повторяющиеся стрессовые ситуации на работе имели 27,5% пациентов с идиопатической саркомой Капоши, в быту - 36,8%. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши в зависимости от стресса составил 2,1. Сопутствующие заболевания органов кровообращения имели 27,8% пациентов с идиопатической саркомой Капоши, органов пищеварения - 22,8%, органов дыхания - 12,7%, ЛОР-органов - 7,6%, мочеполовых органов - 19,0%, эндокринной системы - 10,1%, частые рецидивирующие ОРВИ и другие вирусные инфекции - 51,9%. Параллельно с вышеперечисленными заболеваниями хронические бактериальные и грибковые инфекции кожи имели 81% больных идиопатической саркомой Капоши, некоторые инфекционные, паразитарные болезни - 35,4%. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши у лиц, имеющих сопутствующие хронические заболевания барьерных лимфоэпителиальных органов и перенесших вирусные, бактериальные и/или грибковые инфекции, достигал 10,7. Как первичный клинический кожный элемент поражения пятна преобладали у 49,3% больных идиопатической саркомой Капоши, бляшки - 15,2%, узелки, узлы - 19%, лимфостаз - 16,5%. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши в зависимости от характеристики первичных кожных элементов составил 3,2. Кожно-патологический процесс был распространен в 1-2 анатомических областях у 59,47% больных идиопатической саркомой Капоши, был распространенным по всему телу у 31,3%. Наличие висцеральных осложнений отмечалось у 9,3% пациентов с идиопатической саркомой Капоши. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши в зависимости от распространенности кожно-патологического процесса составил 6,4. Лимфоузлы не были увеличены у 3,8%, были увеличены в одной анатомической области у 38,6%, увеличены в двух анатомических областях у 32,3%, увеличены в трех анатомических областях у 15,3%, были увеличены все лимфатические узлы у 10% больных идиопатической саркомой Капоши. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши в зависимости от состояния лимфоузлов составил 10,2. Локализация первичных элементов на нижних конечностях была отмечена у 69,6% пациентов с идиопатической саркомой Капоши, на верхних конечностях у 11,4%, на туловище 5,1%, на лице 7,6%, на половых органах у 3,8%, на слизистых оболочках у 2,5%. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши в зависимости от локализации первичных элементов составил 18,3. Значимые изменения в крови уровня ЦИК (превышение контрольных величин в 2,1 раза) обнаружены у 88,7% больных идиопатической саркомой Капоши, увеличение среднего уровня иммуноглобулинов в 1,2 раза - у 67,9%, уменьшение иммунорегуляторного индекса в 2,1 раза - у 21,7%. Увеличение В-лимфоцитов в 2 раза отмечено у 82,6%, увеличение уровня ФНО-α в 3,8 раза отмечено у 88,4%, ИЛ-6 в 2,3 раза у 86,3%, ИЛ-8 в 4,5 раза у 82,9%, ИФ-γ в 1,5 у 6,2%, уменьшение уровня ИЛ-2 в 1,9 у 31,5%, уменьшение уровня ИЛ-4 в 1,2 у 35,3%. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши у лиц, имеющих нарушение гуморального иммунитета, был равен 14,3.

Уменьшение уровня CD-3 в 1,3 раза отмечено у 34,8% пациентов с идиопатической саркомой Капоши, уменьшение уровня CD-16 в 1,2 раза у 11,4%, уменьшение уровня CD-25 в 1,3 раза у 60%, увеличение уровня CD-95 в 1,4 раза у 45,7%, увеличение уровня HLA-DR в 2,1 раза у 93,2%. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши в зависимости от показателей Т-клеточного иммунитета составил 8,2. Увеличение уровня нейтрофилов в 2,1 раза отмечены у 89,7%, уменьшение фагоцитарного индекса в 1,4 у 57,3%, уменьшение фагоцитарного числа в 1,3 раза у 13,9%. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши в зависимости от показателей неспецифической резистентности составил 6,5. Экспрессия генов апоптоза р-53 в биоптатах с очагов поражения была отмечена у 2,5%, антиапоптоза bcl-2 у 71,4%, генов пролиферации Ki-67 у 85,7%. Показатель относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши в зависимости от генов экспрессии в биоптатах патологических элементов составил 34,28.

Таким образом, согласно результатам нашего исследования относительными факторами риска развития идиопатической саркомы Капоши, расположенными в порядке значимости, являются: экспрессия генов апоптоза, антиапоптоза, пролиферации (Показатель относительного риска - 34,28), локализация первичных элементов (Показатель относительного риска - 18,3), возраст 51 год и старше (Показатель относительного риска - 14,8), нарушение показателя гуморального иммунитета (Показатель относительного риска - 14,3), принадлежность к определенной социально-профессиональной группе (Показатель относительного риска - 13,0), наличие сопутствующих хронических заболеваний барьерных лимфоэпителиальных органов, перенесенных вирусных, инфекционных бактериальных и/или грибковых заболеваний (Показатель относительного риска - 10,7), состояние лимфоузлов (Показатель относительного риска - 10,2), нарушение показателей Т-клеточного иммунитета (Показатель относительного риска - 10,2), изменение показателей неспецифической резистентности (Показатель относительного риска - 6,5), наличие контакта с профессиональными производственными вредностями (Показатель относительного риска - 6,4).

Нами выявлено, что интегрированный показатель риска развития идиопатической саркомы Капоши (ИПР) отличается от показателя относительного риска развития идиопатической саркомы Капоши и является самым высоким (ИПР - 20,32) при нарушениях гуморального звена иммунитета, располагаясь на первом ранговом месте. Второе место занимают иммуноморфологические изменения (ИПР - 13,15), третье - патология барьерных лимфоэпителиальных органов (ИПР - 6,18), на четвертом - изменения показателей Т-клеточного иммунитета (ИПР - 4,84), на пятом месте возраст (ИПР - 4,54). Интегрированный расчет прогностических коэффициентов (ПК) показал, что прогноз клинического течения заболевания ухудшается у мужчин (ПК - 38,48), работающих в сельском хозяйстве (ПК - 17,81), подвергающихся гиперинсоляции (ПК - 11,46), при нерациональном применении лекарств (ПК-3,3), часто рецидивирующих ОРВИ (ПК - 15,41), наличии очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции (ПК - 24,08), при расположении элементов поражения на нижних конечностях (ПК - 35,32). С учетом возможности участия вышеописанных различных механизмов в патогенезе идиопатической саркомы Капоши была проведена интегрированная оценка полученных результатов, вычислена минимальная величина развития идиопатической саркомы Капоши - 50,81 и максимальная - 215,28 (Табл.2.). В зависимости от суммы прогностических коэффициентов больных разделили на 4 диапазона. К первой группе низкого риска отнесли пациентов с хронической пятнистой формой идиопатической саркомы Капоши, ограниченной одной-двумя анатомическими областями, чей ПК находился в пределах 50,81-99,99. Прогноз у данных пациентов был благоприятный, без прогрессирования ограниченной формы идиопатической саркомы Капоши в распространенную. Проводилась монотерапия проспидином с обязательным лечением сопутствующих заболеваний, вирусных инфекций, нормализацией иммунологических показателей. Им было рекомендовано прохождение ежегодной диспансеризации с осмотром дерматолога, терапевта с обязательным лечением соматической и кожной патологии, устранением неблагоприятных производственных и медицинских факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания. Соблюдение мер первичной профилактики заболевания, заключающейся в соблюдении техники безопасности на производстве с вредными условиями труда, проведение систематических профосмотров на вредных производствах, санитарное просвещение и пропаганда медицинских знаний об имеющихся заболеваниях внутренних органов, саркоме Капоши, адекватных методах их своевременной коррекции, улучшении дерматологического и общего индекса качества жизни пациентов.

Ко второй группе среднего риска отнесли пациентов с хронической бляшечной формой идиопатической саркомы Капоши, ограниченной тремя анатомическими областями, чей прогностический коэффициент находился в диапазоне 100-184,26. Прогноз у данных пациентов был относительно благоприятный: был возможен переход ограниченной формы заболевания в распространенную. Проводилась терапия проспидином и кортикостероидами с обязательным лечением сопутствующих заболеваний, вирусных инфекций, нормализацией иммунологических показателей. Этим пациентам рекомендовалось: обязательный ежеквартальный осмотр и противорецидивное лечение у дерматолога и терапевта по поводу соматической патологии. Лабораторно-инструментальное обследование с соблюдением мер вторичной профилактики. Устранение выявленных экзогенных, эндогенных, медицинских факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, адекватное трудоустройство, сохранение достигнутого дерматологического и общего качества жизни пациентов.

К третьей группе высокого риска отнесли пациентов с распространенной узелковой и узловой формой заболевания, чей прогностический коэффициент находился в диапазоне 185,27-215,27. Прогноз у данных пациентов был неблагоприятный, вероятность развития висцеральных осложнений была очень высокая. Прогнозировался переход хронического течения идиопатической саркомы Капоши в подострую форму течения. Была проведена полихимиотерапия (проспидин и винкристин, или циклофосфан) с обязательным лечением сопутствующих заболеваний, вирусных инфекций, нормализацией иммунологических показателей. Пациентам рекомендовалось: безотлагательное стационарное обследование с применением лабораторно-инструментальных методов, консультации смежных специалистов, стационарное курсовое лечение. Активное диспансерное наблюдение по месту жительства. Третичная профилактика, заключающаяся в увеличении продолжительности клинической ремиссии заболевания, сокращении числа рецидивов, уменьшении осложнений, сохранении трудоспособности больных.

К четвертой группе наивысшего риска отнесли пациентов с идиопатической саркомой Капоши хронической смешанной бляшечно-узелковой, узловой распространенной формой заболевания, с увеличением всех групп лимфоузлов. Прогностический коэффициент этих пациентов выше 215,28, прогноз был очень неблагоприятный: вероятность развития висцеральных осложнений, летального исхода, переход хронической формы течения в острую был высоким. Этим пациентам была проведена полихимиотерапия (проспидин и винкристин, или циклофосфан), паллиативная кортикостероидная терапия, с обязательным лечением сопутствующих заболеваний, вирусных инфекций, нормализацией иммунологических показателей. Пациентам рекомендовалось: безотлагательное стационарное обследование с применением лабораторно-инструментальных методов, консультации смежных специалистов, стационарное курсовое лечение. Активное диспансерное наблюдение по месту жительства. Третичная профилактика, заключающаяся в увеличении продолжительности клинической ремиссии заболевания, сокращении числа рецидивов, уменьшении осложнений, достижение как минимум 5-летней выживаемости.

Исследованиями авторов была впервые доказана возможность прогнозирования вероятности ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания заявленным способом. Следовательно, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень». Авторами в научно-медицинской и патентной литературе не было обнаружено сведений о применении интегрированной оценки факторов риска ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания с учетом анамнестических и клинических данных, иммунологических показателей, сопутствующих заболеваний внутренних органов. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию патентоспособности «новизна».

Заявляемый способ прогнозирования вероятности ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания с учетом анамнестических и клинических данных, иммунологических показателей, сопутствующих заболеваний внутренних органов иллюстрируется следующими примерами.

Пример №1. Больной К., 79 лет, в прошлом сельхозрабочий, болен в течение 2 месяцев. В течение 45 лет работал трактористом, выращивал бахчевые культуры. Контактировал с химическими удобрениями, пестицидами, горюче-смазочными материалами. Первые признаки заболевания появились на лице (кожа носа и подбородка) в виде красновато-фиолетовых пятен, быстро превратившихся в узелки и инфильтраты (Рис.1), элементы поражения не сопровождались какими-либо субъективными ощущениями. Вскоре процесс начал быстро прогрессировать и за 1-1,5 месяца распространился на руки, туловище, ноги. Появились общее недомогание, слабость, боли в области элементов поражения. Из сопутствующих заболеваний отмечал хронический бронхит, хронический гепатит, холецистит, колит, гипертоническую болезнь IIБ стадии, хронический пиелонефрит.

При поступлении в стационар процесс локализовался на коже носа и подбородка в виде узелков и узлов синюшно-багрового цвета размером 1-5 см. На коже верхних конечностей определялись синюшные пятна размером от 3 до 5 см в диаметре (Рис.2). В области голеней и стоп определялись синюшные узелки и пятна, местами сливающиеся в бляшки размером до 15 см с крупнопластинчатым шелушением на поверхности (Рис.3).

Лабораторные данные: антитела к ВИЧ не обнаружены, RW - отр., общий анализ крови - Нв 90 г/л, эритр. 2,5×10¹²/л, ЦП 0,8, лейкоц. 4,5×10⁹/л, с/я. 72%, эоз. 5%, лимф. 21%, мон. 2%. СОЭ 17 мм/час. Общий анализ мочи: белок 0,066 г/л. Карта иммунологического обследования: Лейкоциты 4500, Лимфоциты 20%, Т-лим 37%, CD4+(Т-хелперы) 17%, CD8+(Т-цитотоксические лимфоциты) 20%, CD16 (естественные киллеры) 25%, CD20+(В-лимфоциты) 26%, CD25+(α-цепь рецептора ИЛ-2) 18%, CD95+(маркер апоптоза) 30%, CD HLA DR+27%, IgG 1545, IgA 123, IgM 87, ЦИК 29. Заключение: выраженное снижение Т-хелперов, активация естественных киллеров и факторов апоптоза. ФНО - 110 т/мл, ИЛ-6 29,1 т/мл, ИЛ-8 49 т/мл. ИФА на HHV-8 lg G-ОП-2,190, ПЦР на HHV-8: в биоптате, лимфоцитах, периферической крови обнаружен HHV-8. Обнаружен геном VEB в биоптате. Экспрессия bcl-2 высокая, ki67 высокая, р53 отрицательная.

Несмотря на проводимое лечение, у больного нарастали общая интоксикация, сердечно- сосудистая и дыхательная недостаточность, нарушения психики. Пятнистые высыпания трансформировались в отечно-инфильтративные бляшки, затем в узелково-опухолевидные образования и узлы. При рентгеноскопии легких обнаружили очаговое затемнение слева; при рентгеноскопии желудка в кардиальном отделе отмечено утолщение и беспорядочное расположение складок слизистой, что позволило предположить поражение желудка. Больной потерял аппетит, появилась диарея, боли в правом подреберье и в области пупка, нарушился сон. Больной скончался через 3 мес. после появления первых признаков болезни.

Клинический диагноз: саркома Копоши, острая форма с признаками висцеральных поражений.

Патолого-анатомический диагноз: саркома Капоши, генерализованная форма с поражением кожи носа, туловища, верхних и нижних конечностей, желудка, тонкого и толстого кишечника. Резко выраженные дистрофические изменения паренхиматозных органов; дилятация сердечных полостей; отек легких и вещества головного мозга; множественные точечные кровоизлияния в белом веществе мозжечка и чечевичных ядер. Левосторонняя очаговая пневмония.

На примере данного клинического случая рассчитаем прогностические коэффициенты (ПК) индивидуально для этого больного, используя таблицу 1.

Клинический случай острого течения идиопатической саркомы Капоши: больной мужчина (ПК - 38,48), 79 лет (ПК - 19,95), сельхозрабочий (ПК - 17,81), проживающий в сельской местности (ПК - 2,54), в удовлетворительных материально-бытовых условиях (ПК - 2,34), постоянно подвергался гиперинсоляции (ПК - 11,46), неблагоприятным условиям сельхозтруда (ПК - 8,77), контактировал с горюче-смазочными материалами (ПК - 1,79). Из сопутствующих заболеваний отмечал хронический бронхит (ПК - 3,75), хронический гепатит, холецистит, колит (ПК - 6,74), хронический пиелонефрит (ПК - 5,67), заболевания органов кровообращения (ПК - 8,26). Первичные элементы были в виде пятна (ПК - 4,38), располагались только на носу (ПК - 10,56), лимфоузлы были увеличены в области шеи - одна анатомическая область (ПК - 10,91), элементы располагались в области лица (ПК - 3,84), отмечались изменения гуморального иммунитета в сумме составляющие ПК - 234,67, изменения Т-клеточного иммунитета, в сумме составляющие ПК - 55,91, изменения показателей неспецифической резистентности, в сумме составляющие ПК - 29,07, наличие в биоптате bcl-2 (ПК - 67,87) и ki-67 (ПК - 81,59). Суммарный ПК составил 627,36 и превышал наивысший уровень идиопатической саркомы Капоши в 2,9 раза, что соответствовало негативной динамике заболевания. Кожно-патологический процесс за 3 месяца распространился по всему телу и внутренним органам, больной скончался.

Пример №2. Больная Г., 52 года, строитель-маляр, в течение 34-х лет работа на стройке, постоянно контактировала с краской, ацетоном, цементом, клеем и другими стройматериалами. Больна с 50-летнего возраста, когда впервые отметила появление нескольких пятен неправильных очертаний, багрового цвета на коже стоп. Размеры пятен варьировали от 0,5×0,5 до 1×3 см. Субъективные ощущения отсутствовали. Через 3 месяца после возникновения пятен появилась отечность правой голени. В течение следующего года пятна увеличивались в размере и количестве, трансформировались в бляшки размером 3×5 см; появился плотный отек стоп, ограничение подвижности суставов, боль при ходьбе. Через два года после начала заболевания ярко-красные пятна стали появляться в области кистей, предплечий, боковых поверхностей туловища, в связи с чем впервые обратилась к врачу (Рис.4).

При поступлении патологический процесс был распространенным, симметричным, был представлен багрово-синюшными пятнами и бляшками неправильных очертаний размером от 1×2 см до 5×7 см, расположенными на обеих нижних конечностях, кистях, предплечьях, боковых поверхностях туловища (Рис.5, 6).

В области стоп наблюдался плотный отек, кожа была уплотнена, инфильтрирована, сероватого цвета, с шелушением. Движения в обоих голеностопных суставах были ограничены из-за отека. На левой голени - узелки полушаровидной формы, темно-багрового цвета, диаметром 1 см (Рис.5). На стопах элементы сливались, образовывали веррукозные разрастания, сливающиеся в сплошные бляшки, красновато-синюшной окраски, плотно-эластической консистенции (Рис.7). Из сопутствующих заболеваний отмечала частые ОРВИ, контактный дерматит, хронический бронхит.

Лабораторные исследования: антитела к ВИЧ не обнаружены, RW - отр., общий анализ крови - Нв 100 г/л, эритр. 3,5×10¹²/л, ЦП 0,9, лейкоц. 4,7×10⁹/л, с/я. 65%, эоз. 4%, лимф. 28%, мон. 3%. СОЭ 11 мм/час. Общий анализ мочи: белок 0,033 г/л. Карта иммунологического обследования: Лейкоциты 4700, Лимфоциты 28%, Т-лим 45%, CD4+(Т-хелперы) 20%, CD8+(Т-цитотоксические лимфоцит) 22%, CD16 (естественные киллеры) 21%, CD20+(В-лимфоциты) 25%, CD25+(α-цепь рецептора ИЛ-2) 19%, CD95+(маркер апоптоза) 24%, CD HLA DR+25%. IgG 1441, IgA 157, IgM 112, ЦИК 27. Заключение: снижение Т-лимфоцитов, Т-хелперов, активация естественных киллеров и факторов апоптоза. ФНО - 90 т/мл. ИЛ-6 23 пг/мл, ИЛ-8 34 пг/мл. ИФА на HHV-8 Ig G-ОП - 1.871. ПЦР на HHV-8: в биоптате, лимфоцитах обнаружен HHV-8. Экспрессия bcl-2 средняя, ki67 высокая, р53 отрицателъная.

При УЗИ внутренних органов выявлен метаболический гепатит, пиелонефрит. Клинический диагноз - идиопатический тип саркомы Копоши, подострая форма (подтвержден гистологически). Больная получила 4 курса полихимиотерапии, после чего кожно-патологический процесс регрессировал. Ремиссия заболевания наблюдалась в течение года.

Клинический случай подострого течения идиопатической саркомы Капоши: больная женщина (ПК - 2,96), возраст 52 года (ПК - 25,27), проживает в городе (ПК - 1,64), в хороших материально-жилищных условиях (ПК - 1,26), строитель (ПК - 5,46), постоянно контактировала со стройматериалами (ПК - 2,69), метаболический гепатит (ПК - 6,74). Из сопутствующих заболеваний отмечались пиелонефрит (ПК - 5,67), частые ОРВИ (ПК - 15,41), хронический бронхит (ПК - 3,75). Первые элементы в виде пятен (ПК - 4,38), располагались на руках (ПК - 5,86) и предплечьях (одной анатомической области, ПК - 10,56), отмечала увеличение подмышечных лимфоузлов (ПК - 10,91). При иммунологическом обследовании выявлено увеличение уровня ЦИК (ПК - 35,18), иммуноглобулинов (ПК - 27,03), увеличение В-лимфоцитов (ПК - 32,75), уменьшение Т-лимфоцитов (ПК - 7,95), изменение иммуннорегуляторного индекса (ПК - 8,58). Суммарный прогностический коэффициент риска ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, составив 214,05, входил в зону высокого риска, не превышающего его верхнюю границу (215,28), что совпадало с клинической динамикой заболевания: через два года пятна стали распространяться по всему телу, прогрессировали в бляшки, хроническая форма идиопатической саркомы Капоши перешла в подострую. Полихимиотерапия препятствовала развитию висцеральных осложнений, кожно-патологический процесс регрессировал, ремиссия заболевания наблюдалась в течение года.

Пример 3. Клинический случай №1. Больной X, 58 лет. Болен с 52 лет, сельхозрабочий, в течение 30 лет контактировал с химическими удобрениями, пестицидами. Первые признаки заболевания характеризовались появлением единичных пятен в области тыла стопы. К врачу не обращался, лечился самостоятельно различными мазевыми средствами с переменным успехом. В течение последних 6 лет процесс медленно прогрессировал и распространился на кожу лица, верхних конечностей; в области кистей, правой ладони появились узелковые высыпания, одиночный узел между IV и V пальцами левой стопы. При поступлении кожно-патологический процесс был распространенным, симметричным, был представлен узелковыми и бляшечными высыпаниями на тыле кистей и пальцах, предплечий, узелковыми высыпаниями на внутренней поверхности ладоней на фоне синюшной бляшки и лимфостаза (Рис.8, 9, 10, 11). На стопах процесс был представлен инфильтративными бляшечными элементами на пальцах, одиночным узлом между IV и V пальцами левой стопы размером с крупную горошину на фоне лимфостаза (Рис.12).

Общее состояние было удовлетворительно, патологии со стороны внутренних органов не было выявлено, АД 120/80 мм рт.ст. Лабораторные данные: антитела к ВИЧ: не обнаружены, RW - отр. Общий анализ крови, мочи, кала, биохимический анализ крови: без патологических изменений. При УЗИ. ЭГДС, R-грамме легких, верхних и нижних конечностей патологии не выявлено. ИФА на HHV-8 Ig G-ОП-1,890, ПЦР на HHV-8: в биоптате, лимфоцитах обнаружен HHV-8.

Клинический диагноз - идиопатический тип саркомы Копоши, хроническая форма (подтвержден гистологически).

Клинический случай хронического течения идиопатической саркомы Капоши: больной мужчина (ПК - 38,48), 58 лет (ПК - 25,27), проживал в сельской местности (ПК - 2,54), в хороших материально-жилищных условиях (ПК - 1,26), сельхозрабочий (ПК - 17,81), подвергался неблагоприятным условиям сельхозтруда, гиперинсоляция (ПК - 11,46). Патология внутренних органов не выявлена. Биохимические и иммунологические показатели в пределах нормы. В биоптате, лимфоцитах методом ПЦР выявлен HHV-8, который позволил диагностировать идиопатическую саркому Капоши. Суммарный прогностический коэффициент составил 96,82, не превышал верхнюю границу 99,99 низкого диапазона риска, что соответствовало клинической картине заболевания: кожно-патологический процесс располагался в области стоп и кистей, в течение 6 лет не прогрессировал, хорошо поддавался лечению проспидином. В настоящее время больной жив, находится на активном диспансерном наблюдении в КВД по месту жительства.

Пример №4. Больной М., 60 лет, водитель с 38-летним стажем по перевозке нефтепродуктов. По роду трудовой деятельности постоянно контактировал с горюче-смазочными материалами, питался нерегулярно и нерационально. Из сопутствующих заболеваний отмечал хронический гастрит, холецистит, колит, простатит. Впервые высыпания на коже появились 10 лет назад в виде синюшных пятен в области локтевых и коленных суставов, которые регрессировали после наружного применения мази «Дипросалик», и в течение 10 лет пациент чувствовал себя вполне удовлетворительно, к врачам не обращался. Два года тому назад стали беспокоить боли в правом подреберье, чувство тяжести в эпигастрии, тошнота. Стали появляться обильные свежие высыпания на коже верхних и нижних конечностей, сопровождаемые отечностью голеней. При поступлении в стационар диагностированы: токсический гепатит, хронический гастрит, холецистит, колит, простатит. В эякуляте обнаружен HHV-8, в ИФА антитела к нему подтверждены.

Кожно-патологический процесс носил распространенный характер, на коже разгибательных и сгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей, на стопах и голенях определялись пятна, инфильтративные бляшки округло-овальной формы, размером от 3-х до 15 см, с четкими границами, застойно синюшного цвета, плотноватой консистенции. При гистологическом исследовании установлен диагноз саркомы Капоши. Лабораторные данные: антитела к ВИЧ: не обнаружены, RW - отр. Общий анализ крови, мочи, кала, биохимический анализ крови: без патологических изменений. ИФА на HHV-8 lg G-ОП-2,345, ПЦР на HHV-8: в биоптате, лимфоцитах, слюне обнаружен HHV-8. В биоптате обнаружен геном VEB. Экспрессия bcl-2 высокая, ki67 средняя, р53 отрицательная.

На рентгенограмме легких было обнаружено затемнение легочной ткани в области II-III сегмента легкого. При ЭГДС обнаружили узелки на слизистой кардиального отдела желудка величиной с вишню, округлой формы, с четкими границами, синюшного цвета, безболезненные. В эндогастробиоптате гистологически установлен диагноз саркомы Капоши.

Дифференциальный диагноз проводили с фиксированной эритемой, токсикодермией, красным плоским лишаем. Учитывая наличие сопутствующих заболеваний, больному была проведена 3-курсовая монотерапия проспидином. Элементы несколько уплостилисъ, но полностью не исчезли. Стали появляться новые элементы в паху, на половом члене, животе.

Клинический диагноз: Саркома Капоши, переход хронической формы в подострую форму с генерализацией процесса, поражением слизистых оболочек и внутренних органов.

Клинический случай перехода ограниченной хронической формы идиопатической саркомы Капоши в распространенную хроническую форму: больной мужчина (ПК - 38,48), 60 лет (ПК - 25,27), водитель (ПК - 3,64), постоянно контактировал с горюче-смазочными материалами (ПК - 1,79), проживал в городе (ПК - 1,64), в удовлетворительных материально-жилищных условиях (ПК - 2,34). Из сопутствующих заболеваний имел токсический гепатит, хронический гастрит, холецистит, колит (ПК - 6,74), простатит (ПК - 5,67). Первые элементы в виде пятен (ПК - 4,38), на руках (ПК - 5,86) и ногах (ПК - 35,32) появились 10 лет назад, в течение которых пациент к врачам не обращался, чувствовал себя удовлетворительно. Суммарный прогностический коэффициент ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши в этот момент составлял 131,13, превышая низкую границу среднего диапазона риска, по которому предполагалась вероятность прогрессирования ограниченной хронической формы идиопатической саркомы Капоши в распространенную. Больному было рекомендовано поменять место работы, провести санацию очагов инфекции и патологии внутренних органов. Однако пациент к рекомендациям не прислушался, в результате чего в течение двух лет кожно-патологический процесс стал распространяться по всему телу, были зарегистрированы нарушения показателей В-лимфоцитов (ПК - 32,75), Т-лимфоцитов (ПК - 7,95), изменение иммуннорегуляторного индекса (ПК - 8,58). Суммарный прогностический коэффициент возрос на 49,28 и составил 180,41, что не превышало верхнюю границу (184,26) среднего диапазона риска. Пациент получил два курса проспидинотерапии, элементы регрессировали, на контрольные осмотры и последующие курсы лечения больной не явился в связи с выездом за рубеж. Через три года обратился вновь с распространенным кожно-патологическим процессом, при обследовании в легких, желудке были обнаружены очаги саркомы Капоши, в биоптатах обнаружены экспрессия генов bcl-2 (ПК - 67,87) и ki-67 (ПК - 81,59), в связи с чем суммарный коэффициент риска развития ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши возрос до 330,27 и превышал максимальную границу (215,28) высокого диапазона риска в 1,5 раза, что прогнозировало переход хронической формы идиопатической саркомы Капоши в подострую и совпадало с клинической динамикой заболевания.

Как видно из приведенных примеров, интегрированная оценка факторов риска развития, результаты подсчета прогностических коэффициентов у каждого пациента в отдельности позволяют индивидуально прогнозировать вероятность ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания.

Заявляемым способом была проведена оценка вероятности ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания у 42 больных с ограниченной пятнистой формой идиопатической саркомы Капоши, у 12 больных с распространенной бляшечной формой идиопатической саркомы Капоши и у 15 больных с узелковыми высыпаниями и во всех случаях был достигнут указанный технический результат. Способ воспроизводим в условиях поликлиники, кожвендиспансера, стационара, следовательно, заявляемое изобретение соответствует критерию патентоспособности «промышленная применимость».

Таким образом, по сравнению с прототипом (табл.3) заявленный способ прогнозирования вероятности ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания с учетом анамнестических и клинических данных, иммунологических показателей, позволяет:

а) учитывать различные возможные звенья патогенеза идиопатической саркомы Капоши;

б) индивидуально прогнозировать вероятность ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания с разделением диапазонов риска на низкий, средний, высокий и наивысший;

в) на основании расчета прогностических коэффициентов позволяет обосновать выбор тактики наблюдения и ведения пациентов, направленной профилактики неблагоприятного течения заболевания, что, в свою очередь, позволяет предотвратить развитие осложнений путем назначения своевременной адекватной рациональной терапии.

Таблица 3 Сравнительные данные технических результатов прогнозирования ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания заявленным способом и прототипом Результат Заявленный способ (общее количество больных - 79) Наиболее близкий аналог (прототип) (количество больных - 104) Учет возможности участия различных звеньев патогенеза идиопатической саркомы Капоши учитывает не учитывает Индивидуальное прогнозирование вероятности ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания позволяет, разделяет на диапазоны низкого, среднего, высокого и наивысшего риска позволяет, но не разделяет на диапазоны риска Обоснование выбора тактики наблюдения и ведения пациентов направленной профилактики неблагоприятного течения заболевания обосновывает не обосновывает прогнозирует ухудшение клинического течения заболевания, предотвращает развитие осложнений путем назначения своевременной адекватной рациональной терапии прогнозирует, но не предотвращает Регресс пятен идиопатической саркомы Капоши 20 дней не указано Регресс бляшек идиопатической саркомы Капоши 30 дней не указано Длительность госпитализации в зависимости от стадии от 30-60 дней не указано

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии, и может быть использовано для обоснования выбора тактики наблюдения и ведения пациентов, направленной профилактики неблагоприятного течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания. Способ включает в себя сбор анамнеза заболевания с выявлением факторов риска ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания, проведение клинических, иммунологических исследований сыворотки крови больного. Рассчитывают интегрированную оценку патогенетической значимости наличия или отсутствия воздействия на пациента экзогенных и эндогенных факторов, способствующих ухудшению заболевания, клинических, иммунологических показателей. Затем на основании совокупности полученных данных прогнозируют вероятность ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши и делают прогноз относительно дальнейшего развития заболевания. Заявленный способ позволяет получить индивидуальные критерии прогнозирования вероятности ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания, позволяет обосновать выбор тактики наблюдения и ведения пациентов, направленной профилактики неблагоприятного течения заболевания путем устранения выявленных факторов риска, назначения своевременной адекватной рациональной терапии. 3 табл., 4 пр., 12 ил.

Способ прогнозирования ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши, перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания путем проведения интегрированной оценки патогенетической значимости выявленных факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, включающий сбор анамнеза заболевания, проведение клинических, гистологических, иммунологических исследований сыворотки крови, отличающийся тем, что у больного определяют пол, возраст, место жительства, материально-жилищные условия, социально-профессиональную принадлежность, наличие экзогенных и эндогенных факторов, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, локализацию, характеристику, распространенность кожно-патологического процесса, состояние лимфоузлов, иммунные нарушения, рассчитывают прогностический коэффициент (ПК) каждого признака, причем мужской пол оценивают как 38,48, женский - как 2,96; возраст 18-30 лет оценивают как 1,3; 31-40 - как 1,9; 41-50 - как 3,99; 51-60 - как 25,27; 61 и старше - как 19,95; городских жителей оценивают как 1,64, сельских как 2,54; проживающих в хороших материально-бытовых условиях как 1,26, в удовлетворительных как 2,34, неудовлетворительных как 1,39; рабочих разных специальностей оценивают как 7,8, сельхозрабочих как 17,81; строителей как 5,46, водителей как 3,64, служащиих как 1,43; гиперинсоляцию оценивают как 11,46, неблагоприятные условия сельхозтруда (контакт с пестицидами, удобрениями) оценивают как 8,77, контакт с горюче-смазочными материалами как 1,79, контакт со стройматериалами как 2,69; стрессовые ситуации на работе как 1,6, стрессовые ситуации в быту как 2,14, нерациональное применение лекарств как 3,3, наличие очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции как 24,08; инфекционные и паразитарные болезни как 10,49, часто рецидивирующие ОРВИ как 15,41; болезни органов кровообращения как 8,26, хронические заболевания органов пищеварения как 6,74, наличие заболеваний органов дыхания как 3,75, хронические заболевания ЛОР-органов как 2,25, мочеполовых органов как 5,67, болезни эндокринной системы как 3,0; преобладание в клинических данных пятен оценивают как 4,38, бляшек как 1,34, узелков и узлов как 1,7, наличие лимфостаза как 1,47; распространенность кожно-патологического процесса на 1-2 анатомических областях оценивают как 10,56, по всему телу как 5,57; наличие висцеральных поражений как 1,66; неувеличенные лимфоузлы оценивают как 1,12; увеличенные в одной анатомической области как 10,91, в двух анатомических областях как 9,18, в трех анатомических областях как 4,28, увеличенные все лимфоузлы оценивают как 8,86; локализацию элементов на нижних конечностях оценивают как 35,32,на верхних конечностях как 5,86, на туловище как 2,56, на лице как 3,84, на половых органах как 2,01, на слизистой оболочке как 1,28, увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов в 2,1 и более раза, чем в норме, оценивают как 35,18, увеличение уровня иммуноглобулинов в 1,2 и более раза, чем в норме, как 27,03, увеличение иммунорегуляторного индекса в 2,1 и более раза, чем в норме, оценивают как 8,58; увеличение В-лимфоцитов в 2 раза оценивают как 32,75, увеличение уровня ФНО-α в 3,8 раза оценивают как 35,04; увеличение уровня ИЛ-6 в 2,3 раза оценивают как 34,32, увеличение уровня ИЛ-8 в 4,5 раза оценивают как 32,89; увеличение уровня ИФ-γ в 1,5 раза как 2,43, уменьшение уровня ИЛ-2 в 1,9 раза как 12,44, уменьшение уровня ИЛ-4 в 1,2 раза как 14,01; уменьшение уровня CD-3 в 1,3 раза как 7,95; уменьшение уровня CD-16 в 1,2 раза как 2,62, уменьшение уровня CD-25 в 1,3 раза как 13,69, увеличение уровня CD-95 в 1,4 раза как 10,41, увеличение уровня HLA-DR в 2,1 раза как 21,24; увеличение уровня нейтрофилов в 2,1 раза оценивают как 16,19, уменьшение фагоцитарного индекса в 1,4 раза как 10,34, уменьшение фагоцитарного числа в 1,3 раза как 2,54; экспрессию генов апоптоза р-53 как 2,4, экспрессию генов антиапоптоза bcl-2 как 67,87; экспрессию генов пролиферации ki-67 как 81,59; при отсутствии фактора его прогностический коэффициент принимают за ноль; суммируют полученные прогностические коэффициенты (ПК) и при значении суммы ПК 50,81-99,99 прогнозируют низкую вероятность ухудшения клинического течения идиопатической саркомы Капоши и благоприятный прогноз заболевания без прогрессирования ограниченной формы идиопатической саркомы Капоши в распространенную форму заболевания, хроническое течение; при значении суммы ПК 100,0-184,26 - среднюю вероятность и относительно благоприятный прогноз, с прогрессированием ограниченной формы идиопатической саркомы Капоши в распространенную форму, хроническое течение; при значении суммы ПК 185,27-215,27 - высокую вероятность и неблагоприятный прогноз, вероятность развития висцеральных осложнений, возможность перехода хронической формы в подострую, затем в острую форму заболевания; при значении суммы ПК выше 215,28 - прогноз очень неблагоприятный, развитие висцеральных осложнений, переход хронической формы идиопатической саркомы Капоши в острую форму течения, вероятность развития летального исхода.