СТАБИЛЬНЫЕ СОСТАВЫ БОРТЕЗОМИБА Российский патент 2014 года по МПК A61K31/69 A61K31/4965 A61K38/05 A61K47/10 A61K47/30 A61K9/08 A61K9/19 

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США с серийным номером 61/315080, поданной 18 марта 2010 года.

Область изобретения

Область изобретения представляет собой состав бортезомиба с повышенной стабильностью.

Уровень техники

Бортезомиб ((N-(2-пиразин)карбонил-L-фенилаланин-L-лейцин бороновая кислота); доступный в продаже под названием Велкейд™, Millennium Pharmaceuticals), представляет собой ингибитор протеасомы 26S, который одобрен для применения в лечении различных неопластических заболеваний и особенно в лечении рецидивирующей множественной миеломы и лимфомы мантийных клеток. Полагают, что атом бора в бортезомибе связывается с каталитическим участком протеасомы, что приводит к ингибированию протеасомы и сокращению разрушения про-апоптических факторов, что, в свою очередь, запускает апоптоз в обрабатываемых клетках.

Бортезомиб и родственные соединения описаны в патентах США №№ 5780454, 6083903, 6297217, 6617317, 6713446, 6747150, 6958319, 7119080. Эти и все другие внешние материалы, описанные в настоящем документе, в полном объеме включены в качестве ссылки. Если определение или применение термина в прилагаемых ссылках является противоречащим или отличным от определения этого термина, предоставленного в настоящем документе, применяют определение этого термина, предоставленное в настоящем документе, а определение этого термина, предоставленное в ссылке, не применяют.

К сожалению, многие аминоалкилбороновые кислоты (включая бортезомиб) претерпевают спонтанную 1,3-перестройку с получением гомологичных аминов в результате нестабильности свободных α-аминогрупп. Эти соединения дают борные кислоты и спирты посредством деградации и подвергаются окислительным реакциям, которые легко разрушают связь C-B, которая является длиннее и слабее соответствующей связи C-C (см. например, Adele Bolognese, Anna Esposito, Michele Manfra, Lucio Catalano, Fara Petruzziello, Maria Carmen Martorelli, Raffaella Pagliuca, Vittoria Mazzarelli, Maria Ottiero, Melania Scalfaro and Bruno Rotoli. Advances in Hematology, 2009 (2009) 1-5). Такая нестабильность подтверждается тестированием устойчивости и повышенной стабильности бортезомиба, которое показало, что бортезомиб в водном растворе для инъекции является нестабильным. Например, в растворе этанол:нормальный физиологический раствор (2:98, pH 2,8) бортезомиб (0,5 мг/мл) деградирует на 20% при 25°C за 1 месяц, а в растворе пропиленгликоль:этанол:вода (50:10:40) стабильность соединения повышается, но оно по-прежнему деградирует на 20% за 8 месяцев при хранении при 25°C. Что касается других факторов, то полагают, что деградация бортезомиба, наблюдаемая в растворе ПЭГ300:EtOH:H₂O (40:10:50), может быть связана с присутствием пероксидов, поскольку известно, что ПЭГ300 подвергается самоокислению с соответствующим образованием пероксида. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 89, 2000 758-765).

В других исследованиях показано, что бортезомиб является чувствительным к окислительному разрушению в ряде экспериментальных условий и что окисление алкилборанов (в результате которого образуется сложный борной кислоты) также может быть вызвано реакцией с алкилгидроперекисью, алкилпероксидами или кислородсодержащими радикалами (Brown HC. 1972. Boranes in organic chemistry. Ithaca, NY: Cornell University Press.). Начальное окисление можно отнести к пероксидам или молекулярному кислороду и его радикалам; кроме того, свет, ионы металлов и щелочные условия, как привило, облегчают окисление. Эти условия, таким образом, нельзя считать благоприятными в отношении стабильности бортезомиба или любых других производных алкилбороновой кислоты. (Hussain MA, Knabb R, Aungust BJ, Kettner C.1991. Anticoagulant activity of peptide boronuc acid thrombin inhibitor by various routes of administration in rats. Peptides 12: 1153-1154).

Составы бороновых сложных эфиров диола и полиолов описаны Kuivila et al., которые сообщают о получении нескольких сложных эфиров фенилбороновой кислоты в результате реакции с такими сахарами, как маннит и сорбит, и 1,2-диолами, такими как катехол и пинакол. (J. Org. Chem. 1954, 8, 780-783), а обратимое получение боронового сложного эфира посредством взаимодействия бороновых кислот и полиолов в воде было впервые упомянуто у Lorand и Edwards. (J. Org. Chem. 1959, 24, 769-774). Патенты США №№ 7119080, 6713446, 6958319, 6747150, и 6297217 раскрывают получение сложного диэфира функциональной группы бороновой кислоты с маннитом после лиофилизации. Из полученного таким образом сложного эфира получают активную бороновую кислоту посредством растворения лекарственного средства в физиологическом растворе для инъекций. Кроме того, попытки получения сложного эфира бороновой кислоты с альфа-гидрокси и бета-карбоновыми кислотами, такими как лимонная кислота, в сочетании с наполнителями и буферами, раскрыты в WO 2009/154737.

Для преодоления проблем со стабильностью бортезомиба в растворе соединение можно лиофилизировать и восстанавливать перед инъекцией. Однако, несмотря на то, что такой подход помогает решать проблемы, связанные со стабильностью бортезомиба, неиспользованный восстановленный раствор необходимо инъецировать в течение нескольких часов или суток (см. например, Stability of unused reconstituted bortezomib in original manufacturer vials; J Oncol Pharm Pract. 2010 Oct 6, или Stability of bortezomib 1-mg/ml solution in plastic syringe and glass vial; Ann Pharmacother. 2005 Sep;39(9): 1462-6). Таким же образом, сложные эфиры бортезомиба и маннита при восстановлении подходят только для введения в течение 8 часов при хранении при комнатной температуре. Другие известные подходы включают изолирование конкретных полиморфных форм, характеризующихся повышенной стабильностью, как описано в WO2008075376A1, и лиофилизированных форм с трометамином, как описано в WO2010089768A2. Другие составы с выбранными органическими растворителями и другими ингредиентами описаны в WO2010039762A2. К сожалению, все или почти все такие известные композиции не обеспечивают достаточной стабильности бортезомиба, особенно если состав представляет собой жидкий состав.

Таким образом, даже несмотря на то, что существует множество составов бортезомиба, известных в данной области, все или почти все такие составы характеризуются ограниченной стабильностью бортезомиба в растворе.

Таким образом, применяемые в настоящее время композиции не могут предоставлять гибкость дозирования и конкретно предоставлять многодозные составы с повышенной стабильностью. Таким образом, существует необходимость предоставления улучшенных составов бортезомиба с повышенной стабильностью.

Сущность изобретения

Изобретение относится к композициям и способам бортезомиба, в которых бортезомиб характеризуется значительно повышенной стабильностью в течение продолжительного периода времени. В большинстве предпочтительных аспектов рассматриваемые составы представляют собой по существу неводные жидкие составы и/или составы, в которых бортезомиб представлен вместе с гетеробифункциональным основанием Льюиса, что дает донорно-акцепторный комплекс Льюиса.

В одном из предпочтительных аспектов объекта изобретения мультидозовую фармацевтическую композицию получают в виде контейнера как для однократного, так и для многократного применения, который включает жидкий состав, содержащий бортезомиб, где жидкий состав представляет собой по существу систему неводных растворителей, подходящую для инъекции, и где система растворителей содержит в качестве основного компонента пропиленгликоль. Наиболее предпочтительно бортезомиб в таких составах представлен в фармацевтически эффективной концентрации и в количестве, достаточном для, по меньшей мере, двух независимых дозирований, и где система растворителей способна поддерживать деградацию бортезомиба на уровне менее чем 10% масс. (чаще равном или менее чем 8% масс., и наиболее часто 2-6% масс. и даже ниже) при хранении жидкого состава в течение, по меньшей мере, трех месяцев в условиях окружающей среды.

Особенно предпочтительно система неводных растворителей содержит, по меньшей мере, 50% об., более предпочтительно по меньшей мере, 75% об., и наиболее предпочтительно 100% об. пропиленгликоля. В таких составах система неводных растворителей предпочтительно дополнительно содержит полярный растворитель в количестве, равном или менее чем 50% об., более предпочтительно равном или менее чем 25% об., и наиболее предпочтительно равном или менее чем 15% об. Полярный растворитель наиболее предпочтительно представляет собой этанол. Альтернативно, система неводных растворителей может включать полярный растворитель в количестве, равном или менее чем 15% об., и чаще равном или менее чем 10% об. В таком случае, полярный растворитель предпочтительно представляет собой воду.

В другом предпочтительном аспекте объекта изобретения фармацевтическая композиция содержит бортезомиб и гетеробифункциональное основание Льюиса, где бортезомиб и гетеробифункциональное основание Льюиса представлены в форме донорно-акцепторного комплекса Льюиса и где особенно предпочтительное гетеробифункциональное основание Льюиса содержит, по меньшей мере, две отдельные донорные группы (наиболее предпочтительно выбранные из -NH₂, -SH, COOH и -OH). Такие рассматриваемые составы предпочтительно являются лиофилизированными или растворенными.

Как правило, в таких составах бортезомиб и гетеробифункциональное основание Льюиса предпочтительно представлены в соотношении 1:200, более предпочтительно в соотношении 5:80 и наиболее предпочтительно в соотношении 20:40. Как правило, предпочтительные гетеробифункциональные основания Льюиса включают аминокислоты (например, природная аминокислота или N-ацетилированная аминокислота), пептиды (например, природные или синтетические дипептиды или трипептиды) и замещенные полиэтиленгликоли. Особенно предпочтительные замещенные полиэтиленгликоли характеризуются структурой в соответствии с формулой I

Формула I

где n представляет собой целое число от 2 до 5000 и где каждое A независимо выбрано из группы, состоящей из водорода, -NH₂, -SH, COOH и -OH. Если композиция является лиофилизированной, предпочтительно, чтобы состав включал буферное средство, лиопротектор, криопротектор, консервант и/или антиоксидант.

Различные объекты, компоненты, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут ясны при рассмотрении подробного описания предпочтительных вариантов осуществления.

Подробное описание

Настоящее изобретение, в основном, относится к фармацевтическим композициям и способам получения жидких и лиофилизированных составов, содержащих терапевтически эффективные концентрации бортезомиба, где состав обеспечивает значительно повышенную стабильность бортезомиба. Если состав является лиофилизированным или концентрированным выше концентрации, подходящей для инъекции, рассматриваемые композиции вводят после восстановления посредством одного или нескольких фармацевтически приемлемых разбавителей, которые далее необязательно содержат фармацевтически приемлемые антиоксиданты, стабилизаторы, консерванты и/или сорастворители.

В определенных аспектах объекта изобретения рассматриваемые составы включают бортезомиб и донорное гетеробифункциональное основание Льюиса, которые образуют донорно-акцепторный комплекс, в то время как в других аспектах рассматриваемые составы представляют собой жидкие составы и включают, по меньшей мере, бинарную систему неводных растворителей. В других рассматриваемых аспектах бортезомиб и/или донорно-акцепторный комплекс бортезомиба можно заключать в фармацевтически приемлемую систему доставки или носитель, в частности в липосомы, мицеллы, наночастицы, микросферы, эмульсии и/или суспензии. Независимо от конкретных форм препарата, рассматриваемые составы могут далее включать стабилизирующие вещества, буферные компоненты, антиоксиданты, регулирующие изотоничность вещества и лиопротекторы.

Как правило, рассматриваемые фармацевтические составы являются стабильными в течение месяцев в условиях окружающей среды (т.е. 25 °C, относительная влажность 60%) при хранении в сосудах из желтого стекла с заполненным азотом свободным пространством над жидкостью. Как правило, рассматриваемые составы подвергают стерильной фильтрации, и в том случае, если они являются лиофилизироваными, их можно восстанавливать посредством внутривенных разбавителей, таких как физиологический раствор, декстроза или вода для инъекций.

Например, в одном из предпочтительных аспектов рассматриваемые фармацевтические композиции включают жидкий состав, который содержит бортезомиб в системе по существу неводных растворителей, подходящей для инъекции, и где система растворителей содержит пропиленгликоль в качестве главного компонента. Термин "система по существу неводных растворителей" относится к системе растворителей, в которой бортезомиб является полностью растворимым без воды и, которая содержит воду в общем количестве, равном или менее чем 15% об., где в состав можно включать желаемый антиоксидант. В другом предпочтительном примере рассматриваемые фармацевтические композиции включают состав, в котором бортезомиб и гетеробифункциональное основание Льюиса формируют донорно-акцепторный комплекс Льюиса. Как правило, гетеробифункциональное основание Льюиса содержит не менее двух отдельных донорных групп (предпочтительно выбранных из групп -NH₂, -SH, COOH и -OH), и состав является лиофилизированным или растворенным. Как применяют в настоящем документе, термин "донорно-акцепторный комплекс" относится к нековалентному и неионному комплексу, стабильность которого характеризует его как промежуточное соединение в отношении стабильности ковалентных и ионных связей.

Наиболее предпочтительно бортезомиб и гетеробифункциональное основание Льюиса представлены в соотношении от 1:100 до 1:200, чаще от 1:10 до 1:100 и наиболее часто от 1:1 до 1:10. Если не указано иное, все диапазоны, приведенные в настоящем документе, следует понимать как включающие крайние значения, и открытые диапазоны следует понимать как включающие коммерчески целесообразные значения. Таким же образом, все списки значений следует понимать как включающие промежуточные значения, если не указано иное.

Таким образом, и с другой точки зрения, объект настоящего изобретения относится к композициям и фармацевтическим составам, содержащим бортезомиб в стабильной жидкой лекарственной форме или в качестве стабильного лиофилизированного продукта. В большинстве случаев авторы изобретения считают, что стабилизатор в жидких формах обеспечивает стабильность бортезомиба в условиях окружающей среды в течение, по меньшей мере, двух, чаще шести и наиболее часто 12 месяцев и даже дольше. Как далее показано ниже (см. примеры, дальнейшие данные не показаны), рассматриваемые составы предоставляют значительную стабильность бортезомиба в различных системах растворителей, и предпочтительные системы растворителей обеспечивают деградацию бортезомиба на уровне, равном или ниже 10% масс., чаще на уровне, равном или ниже 8% масс., и еще чаще на уровне, равном или ниже 6% масс., и наиболее часто на уровне, равном или ниже 4% масс. и даже равном или ниже 2% масс., при хранении жидкого состава, по меньшей мере, в течение трех месяцев в условиях окружающей среды. Таким же образом, если бортезомиб представлен в лиофилизированной форме, рассматриваемые формы предоставляют стабильность бортезомиба в условиях окружающей среды в течение, по меньшей мере, двух, чаще 6 и наиболее часто 12 месяцев и даже дольше. Необходимо понимать, что бортезомиб может быть представлен в рассматриваемых фармацевтических составах в любом подходящем количестве, и наиболее предпочтительно в количестве, которое подходит для инъекции после восстановления. Таким образом, и с другой точки зрения, бортезомиб представлен в терапевтически эффективном количестве для лечения неопластического (или другого) состояния у человека или другого млекопитающего, не являющегося человеком. В предпочтительных аспектах бортезомиб представлен в терапевтически эффективном количестве для лечения злокачественной опухоли. Как правило, бортезомиб представлен в количестве, составляющем приблизительно от 0,01% до приблизительно 99% масс./масс. от общей композиции.

В особенно предпочтительных аспектах система неводных растворителей представляет собой единственный растворитель или бинарную систему растворителей, которая далее необязательно включает буфер. В то время как различные альтернативные растворители также считают подходящими для применения по настоящему документу, особенно предпочтительные растворители и системы растворителей включают пропиленгликоль, один или несколько спиртов с короткими цепями (C₁-C₆), диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и глицерин. С другой точки зрения, подходящие растворители, в частности, включают полярные апротонные и протонные растворители. Если система растворителей представляет собой бинарную систему, предпочтительно, чтобы растворители представляли собой два или более спиртов с короткими цепями (например, этанол, трет-бутиловый спирт), ариловые спирты (например, бензиловый спирт), гликоли (и особенно пропиленгликоль), диметилацетамид-N-метилпирролидон и диметилсульфоксид.

Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что определенные растворители обеспечивают получение стабильного жидкого состава, в то время как сходные с ними растворители приводят к быстрой деградации. Например, как указано ниже, пропиленгликоль обеспечивает получение стабильного раствора бортезомиба, в то время как растворы с полиэтиленгликолем, как правило, приводят к быстрой деградации бортезомиба. Таким же образом, этанол в относительно низких концентрациях (например, равных или менее чем 25% об., чаще равных или менее чем 20% об.) предоставляет стабильный состав, в то время как количества этанола выше 25% об. приводили к значительной деградации. Следует понимать, что особенно предпочтительные растворители (например, пропиленгликоль, этанол) не приводят к формированию сложного эфира или двойного сложного эфира даже в составах с низким (например, равным или менее чем 15% об.) содержанием воды или ее отсутствием.

Таким же образом, следует отметить, что бортезомиб не образует сложный эфир или двойной сложный эфир с донорной молекулой (гетеро-)бифункционального основания Льюиса. Вместо этого бортезомиб в большинстве случаев образует донорно-акцепторный комплекс, который представляет собой промежуточное соединение в отношении стабильности между ионной и ковалентной связью. Таким образом, молекула бороновая кислота остается защищенной в растворе или в лиофилизированном состоянии без образования сложного эфира, что приводит к значительно повышенной стабильности. Например, подходящие донорные гетеробифункциональные основания Льюиса включают соединения с двумя или более группыми -OH, -SH, -COOH и/или -NH₂, которые, как правило, являются соседними группами или разделены не более чем 4 атомами в линейном измерении. Например, подходящие донорные гетеробифункциональные основания Льюиса включают соединения, в которых две гетерофункциональные группы представляют собой -OH и -SH, -OH и -NH₂, -SH и -NH₂, -COOH и -NH₂ и -COOH и -SH.

В данной области известен ряд донорных гетеробифункциональных оснований Льюиса, и особенно предпочтительные доноры включают многочисленные аминокислоты (например, протеиногенные, незаменимые, заменимые, химически модифицированные, синтетические, бета-, гамма-аминокислоты и т.д.), которые все могут быть представлены как в D-, так и в L-конфигурации. Например, рассматриваемые аминокислоты включают аланин, аспарагин, аспарагиновая кислота, аргинин, цистеин, глутамин, глицин, глутаминовая кислота, гистидин, изолейцин, лизин, лейцин, фенилаланин, метионин, серин, пролин, триптофан, треонин, тирозин и валин.

В других примерах донорные гетеробифункциональные основания Льюиса могут также представлять собой синтетический или природный пептид, и особенно дипептид, трипептид или олигопептид. Примеры пептидов включают карнозин, ансерин, гомоансерин, киоторфин, баленин, аспартам, глорин, бареттин, псевдопролин, глицилглицин, изолейцин-пролин-пролин (ipp), глутатион, гормон тиролиберин, меланостатин, офтальмат, леупептин и эйзенин.

Олигопептиды также считают подходящими, хотя и менее предпочтительными.

В других рассматриваемых примерах донорные гетеробифункциональные основания Льюиса могут также представлять собой различные полимеры с концевыми и/или конечными донорными группами в виде оснований Льюиса. Среди других предпочтительных вариантов особенно подходящие полимеры включают фармацевтические приемлемые полимеры, включая замещенные полиэтиленгликоли со структурой в соответствии с формулой I,

Формула I

где n представляет собой целое число от 2 до 5000, и где каждое A независимо выбрано из группы, состоящей из водорода, -NH₂, -SH, COOH и -OH. В других предпочтительных аспектах полимер может также содержать углеводную боковую цепь с двумя или более самостоятельными донорными группами Льюиса. Разумеется, следует понимать, что все полимеры являются фармацевтически приемлемыми.

Далее необходимо отметить, что комплекс донорного гетеробифункционального основания Льюиса с бортезомибом можно получать различными способами, и особенно подходящие способы включают нагревание в выбранном растворителе в течение подходящего периода времени.

Альтернативно, комплексы или сложные эфиры также можно получать посредством выпаривания растворителя, высаливания или осаждения (которое облегчают введением затравки). Другие особенно предпочтительные способы включают солиофилизацию бортезомиба с донорным гетеробифункциональным основанием Льюиса, как правило, из водного раствора, содержащего бортезомиб и молярный избыток донорного гетеробифункционального основания Льюиса. В некоторых вариантах осуществления водный раствор дополнительно содержит (предпочтительно смешиваемый с водой) сорастворитель. Примеры подходящих сорастворителей включают в качестве неограничивающих примеров трет-бутиловый спирт, метанол, этанол и их смеси. В то время как молярный избыток донорного гетеробифункционального основания Льюиса, связанный с бортезомибом, может широко варьировать, количество избытка, как правило, предпочтительно находится в диапазоне от 1:1 до 1:200, чаще от 1:100 до 1:200, еще чаще от 1:10 до 1:100, и наиболее часто от 1:1 до 1:10.

В зависимости от конкретного состава рассматриваемые композиции могут содержать один или несколько наполнителей, криопротекторов или лиопротекторов для облегчения лиофилизации. В некоторых вариантах осуществления донорная молекула основания Льюиса может также выступать в качестве наполнителя, криопротектора, лиопротектора и/или стабилизатора. Другие подходящие лиопотекторы включают аминокислоты и полимеры. Предпочтительно аминокислоты выбирают из лизина, аланина и глицина. Подходящие полимеры включают различные белки (например, желатин, альбумин и т.д.), полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и Декстран-40. Как правило, лиопротектор составляет менее чем 50% масс./масс. от общей композиции, и все концентрации выше 1% масс./масс. от общей композиции считают эффективными в отношении повышения стабильности состава. Таким образом, лиопротектор может быть представлен в количестве, составляющем, по меньшей мере, приблизительно 5% масс./масс., по меньшей мере, приблизительно 10% масс./масс., или, по меньшей мере, приблизительно 20% масс./масс. от общей композиции.

Композиции, представленные в настоящем документе, могут далее включать средства придания тоничности, где подходящие средства придания тоничности включают хлорид натрия, глицерин, тиоглицерин. Дополнительно, рассматриваемые составы могут далее включать фармацевтически приемлемые эксципиенты и, в частности, буферы, консерванты и антиоксиданты, и любые их приемлемые смеси. Однако для, по меньшей мере, некоторых составов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что составы без антиоксидантов (и особенно без N-ацетилцистеина) характеризуются повышенной стабильностью.

Следует понимать, что в зависимости от конкретных ингредиентов pH состава может варьироваться. Однако, как правило, предпочтительно, чтобы pH составов являлся подходящим для инъекции и, как правило, находился в диапазоне от 4,0 до 9,0, как правило, от 5,5 до 8,0. Таким образом, одну или несколько буферных систем можно применять для стабилизации pH в желаемом диапазоне. Подходящие буферы включают лимонную кислоту, уксусную кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту. Как правило, сила буфера находится в диапазоне от 5 мМ до 150 мМ, однако более высокие или более низкие значения также считают подходящими для применения по настоящему документу. Для дальнейшего повышения стабильности составы также могут включать один или несколько антиоксидантов. Например, гидрофобные антиоксиданты включают бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат и α-токоферол, DL-токоферол, α-токоферол ацетат, токоферол полиэтиленгликоль сукцинат (витамин E TPGS), L-цистеин, или гидрофильные антиоксиданты, включая натрия ЭДТА и тиоглицерин. Как правило, концентрация антиоксиданта находится в диапазоне от 0,005% до 5% масс./масс. от общей композиции. Дополнительно, или альтернативно, рассматриваемые составы могут включать консервант (например, фенол, тримерозал, хлорбутанол, бензиловый спирт, m-крезол, феноксиэтанол, метилпарабен и пропилпарабен), как правило, в концентрации от 0,001% масс./масс. и до менее чем 5% масс./масс. от общей композиции, и чаще всего от 0,003% до 2,0% масс./масс. от общей композиции.

Следует понимать, что рассматриваемые составы стерилизуют и что все известные способы стерилизации считают подходящими для применения по настоящему документу, включая фильтрацию через фильтры в 0,22 микрон, тепловую стерилизацию, радиацию (например, гамма, электронно-лучевую и микроволновую стерилизацию), и/или стерилизацию этиленоксидом для обеспечения стерильности составов. Если рассматриваемые составы являются лиофилизированными, их можно получать в виде лиофилизированного осадка, лиофилизированного порошка и т.д. Растворы или лиофилизированные формы можно разводить и/или восстанавливать посредством стандартных разбавителей для внутривенного введения, известных в данной области. Например, подходящие внутривенные разбавители для применения в настоящем изобретении включают воду, физиологический раствор, 5% раствор декстрозы в воде, воду для инъекций или лактированный раствор Рингера.

Независимо от конкретного состава, особенно предпочтительно упаковывать состав в контейнер, подходящий как для однократного, так и для многократного применения. Таким образом, особенно предпочтительно контейнеры включают ампулу, флакон, предварительно заполненный шприц и пакет для внутривенного вливания. Особенно предпочтительны многодозовые контейнеры, которые содержат бортезомиб в количестве, обеспечивающем, по меньшей мере, два отдельных применения, чаще, по меньшей мере, пять, и как правило, по меньшей мере, десять отдельных применений.

Таким образом, следует понимать, что рассматриваемые составы, как правило, позволяют хранить бортезомиб в течение, по меньшей мере, 1 недели после первого применения, чаще, по меньшей мере, в течение 2-4 недель после первого применения, и как правило, по меньшей мере, в течение 1-3 месяцев (и даже дольше) после первого применения в отсутствие значительной деградации (т.е., деградация менее 10%) бортезомиба в условиях окружающей среды. Бортезомиб можно, таким образом, получать для введения человеку и различным животным, и особенно млекопитающим. Например, составы могут быть в форме раствора для инъекций (например, мультидозовая стерильная композиция для инъекций), в форме стерильной порошковой композиции (например, лиофилизированный осадок, порошок, лиофилизированный порошок), которые можно вводить после разведения или восстановления.

Примеры

Следующие эксперименты приведены для иллюстрации различных аспектов объекта по настоящему документу. Однако специалисты в данной области должны понимать, что возможно наличие многих модификаций, помимо описанных в настоящем документе без отхода от идеи изобретения, изложенной в настоящем документе.

Неводные составы (1): Получали пять неводных составов с применением различных ингредиентов, представленных в табл. 1. Более конкретно, исходный раствор D/L-токоферола получали растворением 625 мг of D/L-токоферола в 25 мл этанола, а исходный раствор бутилированного гидрокситолуола (BHT) и бутилированного гидроксианизола (BHA) получали расворением 15 мг каждого в 100 мл этанола, соответственно. Все пять составов получали растворением 20 мг бортезомиба в 10 мл этанола 200 пруф-градусов и 100 мкл DL-токоферола в этаноле, раствор 0,2 мл BHT и BHA добавляли, как указано в табл. 1. Образцы затем хранили в сосуде из желтого стекла с заполненным азотом свободным пространством над жидкостью при разных условиях хранения, как указано в табл.

Таблица 1 Ингредиенты Состав I Состав II Состав III Состав IV Состав V Бортезомиб 4,0 мг 4,0 мг 4,0 мг 4,0 мг 4,0 мг Этанол 2,0 мл 2,4 мл 2,2 мл 2,2 мл 10,0 мл Пропиленгликоль 8,0 мл 7,6 мл 7,8 мл 7,8 мл - Dl токоферол
% масс./об.   0,05 0,05 0,05   Бутилированный
гидрокситолуол % масс./об.   0,00003   0,00003   Бутилированный
гидроксианизол
% масс./об.   0,00003   0,00003  

Данные по стабильности представлены в табл. 2-4, где в табл. 2 показаны результаты тестов на стабильность бортезомиба при 40°C и 75% относительной влажности, в табл. 3 показаны результаты тестов стабильности бортезомиба при 25°C и 60% относительной влажности, и в табл. 4 показаны результаты тестов стабильности бортезомиба при 4°C.

Таблица 2 Состав I II III IV V Анализ           1М 93 91 94 91 76 2М 95 91 93 94 65 3М 93 91 92 92 51 Примеси I (0,72 RRT)           1М 1,1 1,29 1,05 1,13 12 2М 1,9 4,22 3,17 2,63 26 3М 3,2 3,94 3,86 3,36 41 Примеси III (1,12 RRT)          

1М 2,01 2,01 - 3,66 8,9 2M 0,99 1,40 1,38 1,30 5,4 3М 2,14 2,02 2,18 1,92 4,3 Примеси IV (1,28 RRT)           1M 1,15 0,14 1,24 1,4 0,38 2M 1,18 2,21 1,88 1,52 0,07 3М 1,25 1,43 1,29 1,4 0,12 Примеси V (1,42 RRT)           1M - - - 0,08 - 2M 0,10 0,23 0,16 0,16 0,03 3M 0,15 0,19 0,18 0,17 0,03 Примеси VI (2,15 RRT)           1M - - - - - 2M 0,06 0,14   0,12 1,79 3M 0,17 0,19 0,19   2,40

Таблица 3 Состав I II III IV V Анализ           1M 94,39 94,41 95,2 95,2 90,6 2M 98,96 98,55 98,6 98,8 92,6 3M 98,75 98,07 98,24 98,49 88,37 Примеси I (0,72 RRT)           1M 0,1 0,13 0,08 0,11 1,38 2M 0,2 0,27 0,26 0,23 2,91 3M 0,27 0,38 0,35 0,33 5,44 Примеси III (1,12 RRT)           1M - - - - 4,55 2M - - - - 3,62 3M - - - - 5,15 Примеси IV (1,28 RRT)           1M 0,73 0,91 0,8 0,94 - 2M 0,62 1,03 0,9 0,72 0,06 3M 0,77 1,04 1,21 1,04 0,07

Примеси V(1,42 RRT)           1M - - - - - 2M 0,06 0,08 0,07 0,07 - 3M 0,07 0,09 0,09 0,08 - Примеси VI (2,15 RRT)           1M - - - - - 2M - - - - 1,02 3M - - - - 0,77

Таблица 4 Состав I II III IV V Анализ           3M 99,47 99,31 99,38 99,40 98,8 Примеси I (0,72 RRT)           3M 0,10 0,10 0,10 0,10 0,59 Примеси III (1,12 RRT)           3M - - - - - Примеси IV (1,28 RRT)           3M 0,36 0,48 0,40 0,39 0,40 Примеси V (1,42 RRT)           3M 0,06 0,06 0,06 0,06 0,11 Примеси VI (2,15 RRT)           3M         0,07

Неводные составы (2): получали пять по существу неводных составов с применением различных ингредиентов, как показано в табл. 5. Составы получали следующим образом: дегазировали воду для инъекций (WFI) для удаления растворенного кислорода в WFI и пропиленгликоле, очищали полиэтиленгликоль 300 и ацетатный буфер, взвешивали необходимо количество бортезомиба и добавляли в сосуд для смешивания и растворяли в ПГ или ПЭГ в сосуде для смешивания при встряхивании. После полного растворения лекарственного средства добавляли необходимое количество носителя, такого как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и буфер. В том случае, если состав содержал N-ацетилцистеин, добавляли и растворяли N-ацетилцистеин в буфере под азотом и добавляли к раствору лекарственного средства.

Таблица 5 Ингредиенты Концентрация (мг/мл) Количество в партии Состав A     Бортезомиб 1 25,0 мг Пропиленгликоль в достаточном кол-ве 25 г       Состав В     Бортезомиб 1 25,0 мг Очищенный ПЭГ в достаточном кол-ве 25 г       Состав С     Бортезомиб 1 25,0 мг Пропиленгликоль 45 12,5 г Ацетатный буфер 5 12,5 г       Состав D     Бортезомиб 1 25,0 мг Пропиленгликоль 25 22,5 г Ацетатный буфер 25 2,5 мг       Состав E     Бортезомиб 1 50,0 мг Пропиленгликоль 25 25 г Ацетатный буфер 25 25 г N-Ацетилцистеин 5 0,250 г

Данные по стабильности представлены в табл. 6-8, где в табл. 6 показаны результаты для 2-недельных тестов стабильности бортезомиба в определенных условиях хранения, в табл. 7 показаны результаты для 6-недельных тестов стабильности бортезомиба в определенных условиях хранения, и в табл. 8 показаны результаты 2-месячных тестов стабильности бортезомиба в определенных условиях хранения.

Таблица 6 Состав Исходно 2 недели Условия хранения   25ºC/60% RH 40ºC/75% RH Состав A
Бортезомиб (1 мг/мл) в 100% ПГ       Анализ % 100 100 99,5 Максимальный % примесей ND ND 0,13 Состав C
Бортезомиб (1 мг/мл) в 50% ПГ и 50% ацетатном буфере       Анализ % 99,65 99,86 99,26 Максимальный % примесей ND 0,14 0,62 Состав D
Бортезомиб (1 мг/мл) в 90% ПГ и 10% ацетатном буфере       Анализ % 99,84 98,34 99,61 Максимальный % примесей   0,18 ND

Состав Е
Бортезомиб (1 мг/мл) в 90% ПГ и 10% ацетатном буфере с NAC       Анализ % 99,74 99,88 84,52 Максимальный % примесей 0,16 0,12 7,11

Таблица 7 Состав Исходно 6 недель Условия хранения   0-4ºC 25ºC/60% RH 40ºC/75% RH Состав A
Бортезомиб (1 мг/мл) в 100% ПГ         Анализ % 100 100 99,64 98,25 Максимальный % примесей ND ND 0,14 0,65 Состав C
Бортезомиб (1 мг/мл) в 50% ПГ и 50% ацетатном буфере         Анализ % 99,65 99,42 99,01 94,83 Максимальный % примесей ND 0,08 0,42 1,93

Состав D
Бортезомиб (1 мг/мл) в 90% ПГ и 10% ацетатном буфере         Анализ % 99,84 99,85 99,56 98,34 Максимальный % примесей   ND 0,16 0,51 Состав Е
Бортезомиб (1 мг/мл) в 90% ПГ и 10% ацетатном буфере с NAC         Анализ % 99,74 62,36 91,64 44,21 Максимальный % примесей 0,16 1,16 0,28 27,42

Таблица 8 Состав Исходно 2 месяца Условия хранения   0-4ºC 25ºC/60% RH 40ºC/75% RH Состав A
Бортезомиб (1 мг/мл) в 100% ПГ         Анализ % 100 99,79 99,32 97,46 Максимальный % примесей ND 0,07 0,23 0,98

Состав C
Бортезомиб (1 мг/мл) в 50% ПГ и 50% ацетатном буфере         Анализ % 99,65 98,66 97,67 88,66 Максимальный % примесей ND 0,11 0,72 3,29 Состав D
Бортезомиб (1 мг/мл) в 90% ПГ и 10% ацетатном буфере         Анализ % 99,84 99,68 99,41 96,28 Максимальный % примесей   0,07 0,15 1,06 Состав Е
Бортезомиб (1 мг/мл) в 90% ПГ и 10% ацетатном буфере         Анализ % 99,74 63 61 49,89 Максимальный % примесей 0,16 26 20,47 31,7

Состав B с ПЭГ не включен в исследование вследствие нерастворимости лекарственного средства в ПЭГ. Как видно из приведенных результатов, стабильность бортезомиба повышается в присутствии ПГ, с максимальным % примесей, составляющим менее чем 1%, при хранении в условиях усиленной деградации. Состав с 10% водным буфером также продемонстрировал стабильность, сопоставимую со стабильностью состава только с ПГ. Однако добавление буфера приводило к нежелательному увеличению количества продуктов разрушения. Следует отметить, что присутствие стабилизатора/антиоксиданта, такого как N-ацетилцистеин, приводило к значительной деградации бортезомиба.

Неводные составы (3): Получали пять по существу неводных составов с применением различных ингредиентов, как показано в табл. 9. Составы получали следующим образом: дегазировали WFI для удаления растворенного кислорода в WFI и пропиленгликоле, очищали полиэтиленгликоль 300 и ацетатный буфер, взвешивали необходимое количество бортезомиба и добавляли в сосуд для смешивания и растворяли в пропиленгликоле или полиэтиленгликоле в сосуде для смешивания при встряхивании. После полного растворения лекарственного средства добавляли необходимое количество носителя, такого как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и буфер. В случае состава с N-ацетилцистеином, аскорбиновой кислотой и бисульфатом натрия, все эти ингредиенты растворяли в ацетатном буфере под азотом и добавляли в раствор лекарственного средства с получением растворов 1 мг/мл.

Таблица 9 Ингредиенты
(мг/мл) Количество в партии
А Количество в партии
В Количество в партии
С Количество в партии
D Количество в партии
E Бортезомиб 25,0 мг 25,0 мг 25,0 мг 25,0 мг 25,0 мг Пропиленгликоль 25 г 22,5 г 22,5 г 22,5 г 22,5 г

Ацетатный буфер - 2,5 г 2,5 г 2,5 г 2,5 г N-ацетилцистеин - - 0,252 г - - Аскорбиновая кислота - - - 0,252 - Бисульфат натрия - - - - 0,125 г

Приведенные выше результаты показывают, что партии A, B, D и E предоставляли самую высокую стабильность и что партия C характеризовалась умеренной деградацией в соответствующих условиях хранения в отношении результатов, приведенных в табл. 6-8 выше.

Еще несколько композиций с по существу неводными составами получали с применением различных ингредиентов, и различные примеры представлены в табл. 10. В этом примере изучено возможное воздействие высокоочищенных растворителей на стабильность бортезомиба, как описано выше. Растворы получали следующим образом: дегазировали WFI для удаления растворенного кислорода в WFI и пропиленгликоле, очищали ПГ, очищали полиэтиленгликоль 300 (ПЭГ) и ацетатный буфер, взвешивали необходимое количество бортезомиба и добавляли в сосуд для смешивания и растворяли в ПГ и ПЭГ в сосуде для смешивания при встряхивании с получением раствора 2 мг/мл. Исходный раствор далее разводили до 1 мг/мл посредством добавления необходимого количества носителя, такого как ПГ, ПЭГ и ацетатный буфер.

Таблица 10
Исходная эффективность состава с ПЭГ и ПГ   Состав с ПГ Состав с высокоочищенным ПГ Состав с высокоочищенным ПЭГ                       2 мг/мл 1 мг/мл 1 мг/мл c 20%
ацетатным
буфером 2 мг/мл 1 мг/мл 1 мг/мл c 20%
ацетатным
буфером 2 мг/мл 1 мг/мл 1 мг/мл c 20%
ацетатным
буфером % Анализ 99,2 99,2 99,2 99,12 99,1 99,37 95,8 94,8 95,8 Максимальный % примесей 0,8 0,8 0,91 0,88 ND 0,63 4,2 5,17 4,19

Стоит отметить, что результаты указывают на отсутствие влияния типа применяемого ПГ на состав. Однако авторы изобретения обнаружили значительную деградацию бортезомиба в присутствии высокоочищенного ПЭГ. Это указывает на то, что бортезомиб можно стабилизировать в присутствии пропиленгликоля, но нельзя стабилизировать в присутствии сходного с ним альтернативного гликолевого растворителя, ПЭГ.

Специалистам в данной области должно быть ясно, что возможно наличие многих других модификаций помимо приведенных в настоящем документе без отхода от идеи изобретения, представленной в настоящем документе. Объект изобретения, таким образом, ограничен только объемом прилагаемой формулы изобретения. Кроме того, при рассмотрении заявки и формулы изобретения все термины следует понимать в самом широком смысле сообразно с контекстом. В частности, термины "содержит" и "включает" необходимо понимать как относящиеся к элементам, компонентам или этапам, но не ограниченные ими, указывающие на то, что упомянутые элементы, компоненты или этапы могут присутствовать или быть применяемыми или комбинированными с другими элементами, компонентами или этапами, не упомянутыми специально. Если пункт формулы изобретения относится к, по меньшей мере, одному из элементов, выбранных из группы, состоящей из A, B, C и N, текст следует понимать как требующий только один элемент из группы, а не A плюс N, или B плюс N и т.д.

Стабильная при хранении фармацевтическая композиция представляет собой жидкий состав, содержащий бортезомиб и систему неводных растворителей, подходящую для инъекции. Система неводных растворителей содержит в качестве основного компонента пропиленгликоль. Бортезомиб присутствует в концентрации, по меньшей мере, 1 мг/мл. Фармацевтическая композиция содержит общее количество водного буфера, равное или менее 10 об.% Стабильная фармацевтическая композиция по изобретению поддерживает деградацию бортезомиба на уровне менее чем 10% мас.% при хранении жидкого состава в течение, по меньшей мере, трех месяцев в условиях окружающей среды. 8 з.п. ф-лы, 10 табл.

1. Стабильная при хранении фармацевтическая композиция, содержащая:
жидкий состав, содержащий бортезомиб,
где жидкий состав представляет собой систему по существу неводных растворителей, подходящую для инъекции, имеющую общее количество водного буфера, равное или менее 10 об.%, и где жидкий состав пригоден для инъекции, где система растворителей содержит в качестве основного компонента пропиленгликоль;
где бортезомиб присутствует в концентрации, по меньшей мере, 1 мг/мл, и
где систему растворителей формулируют с тем, чтобы поддерживать деградацию бортезомиба на уровне менее чем 10 мас.% при хранении жидкого состава в течение, по меньшей мере, трех месяцев в условиях окружающей среды.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где система по существу неводных растворителей содержит, по меньшей мере, 50 об.% пропиленгликоля.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где система по существу неводных растворителей содержит, по меньшей мере, 75 об.% пропиленгликоля.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, где система по существу неводных растворителей содержит, по меньшей мере, 100 об.% пропиленгликоля.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где система по существу неводных растворителей дополнительно включает этанол.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где этанол присутствует в системе по существу неводных растворителей в количестве, равном или менее чем 20 об.%.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, где водный буфер представляет собой ацетатный буфер.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, где этанол присутствует в системе по существу неводных растворителей в количестве, равном или менее чем 10 об.%

9. Фармацевтическая композицию по п.1, помещенная в емкость, где емкость представляет собой флакон, ампулу, пакет для внутривенного вливания или шприц и где емкость необязательно является емкостью для многоразового использования.