Способ получения лиофилизата бортезомиба и фармацевтическая композиция, содержащая бортезомиб в форме стабильного лиофилизованного продукта, полученная указанным способом Российский патент 2019 года по МПК A61K9/19 A61K31/4965 A61K31/69 A61K47/26 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2696854C1

Настоящее изобретение касается способа получения лиофилизата бортезомиба и лиофилизата бортезомиба, в частности, полученного вышеупомянутым способом, а также фармацевтической композиции, включающей этот лиофилизат.

Бортезомиб является модифицированной дипептидилбороновой кислотой с химическим названием [(1R)-3-метил-1-([((25)-3-фенил-2[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил]амино)бутил]бороновая кислота, также известной в данной области под названием "N-(2-пиразин)карбонил-L-фенилаланин-L-лейцин бороновая кислота". Бортезомиб имеет следующую структурную формулу

Известно, что бортезомиб обладает растворимостью ниже, чем 1 мг/мл в 0,9% (мас./об.) хлорида натрия. Он реализуется на рынке под торговым названием Velcade® для инъекций. Данный препарат используется в лиофилизированной форме, которая после восстановления влагосодержания образует раствор, состоящий из сложного эфира маннита в равновесии с бортезомибом. Как известно, бортезомиб является первым терапевтическим ингибитором протеазы, в частности, обратимым ингибитором сходной с химотрипсином активности 265 протеасомы в клетках млекопитающих. Он утвержден в США для лечения рецидивной множественной миеломы и лимфомы из клеток зоны мантии.

Бортезомиб и родственные соединения описаны в патентах США №№ 5780454, 6083903, 6297217, 6617317, 6713446, 6747150, 6958319, 7119080.

К сожалению, многие аминоалкилбороновые кислоты (включая бортезомиб) претерпевают спонтанную 1,3-перестройку с получением гомологичных аминов в результате нестабильности свободных α-аминогрупп. Эти соединения дают борные кислоты и спирты посредством деградации и подвергаются окислительным реакциям, которые легко разрушают связь С-В, которая является длиннее и слабее соответствующей связи С-С (см. например, Adele Bolognese, Anna Esposito, Michele Manfra, Lucio Catalano, Fara Petmzziello, Maria Carmen Martorelli, Raftaella Pagliuca, Vittoria Mazzarelli, Maria Ottiero, Melania Scaltaro and Bruno Rotoli. Advances in Hematology, 2009 (2009) 1-5). Такая нестабильность подтверждается тестированием устойчивости и повышенной стабильности бортезомиба, которое показало, что бортезомиб в водном растворе для инъекции является нестабильным. Например, в растворе этанол : нормальный физиологический раствор (2:98, рН 2,8) бортезомиб (0,5 мг/мл) деградирует на 20% при 25°С за 1 месяц, а с растворе пропиленгликоль : этанол : вода (50:10:40) стабильность соединения повышается, но оно по-прежнему деградирует на 20% за 8 месяцев при хранении при 25°С. Что касается других факторов, то полагают, что деградация бортезомиба, наблюдаемая в растворе ПЭГЗОО:EtOH:H2O (40:10:50), может быть связана с присутствием пероксидов, поскольку известно, что ПЭГЗОО подвергается самоокислению с соответствующим образованием пероксида (Journal of Pharmaceutical Sciences, 89, 2000 758-765).

В других исследованиях показано, что бортезомиб является чувствительным к окислительному разрушению в ряде экспериментальных условий и что окисление алкилборанов (в результате которого образуется сложный борной кислоты) также может быть вызвано реакцией с алкилгидроперекисью, алкилпероксидами или кислородсодержащими радикалами (Brown НС. 1972. Boranes in organic chemistry. Ithaca, NY: Cornell University Press). Начальное окисление можно отнести к пероксидам или молекулярному кислороду и его радикалам; кроме того, свет, ионы металлов и щелочные условия, как правило, облегчают окисление. Эти условия, таким образом, нельзя считать благоприятными в отношении стабильности бортезомиба или любых других производных алкилбороновой кислоты (Hussain МА, Knabb R, Aungust В.J, Kettner С. 1991. Anticoagulant activity of peptide boronuc acid thrombin inhibitor by various routes of administration in rats. Peptides12: 1153-1154).

Составы бороновых сложных эфиров диола и полиолов описаны Kuivila et al., которые сообщают о получении нескольких сложных эфиров фенилбороновой кислоты в результате реакции с такими сахарами, как маннит и сорбит, и 1,2-диолами, такими как катехол и пинакол (J. Org. Chem. 1954, 8, 780-783), а обратимое получение боронового сложного эфира посредством взаимодействия бороновых кислот и полиолов в воде было впервые упомянуто у Lorand и Edwards (J. Org. Chem. 1959, 24, 769-774). Патенты США №№ 7119080, 6713446, 6958319, 6747150 и 6297217 раскрывают получение сложного диэфира функциональной группы бороновой кислоты с маннитом после лиофилизации. Из полученного таким образом сложного эфира получают активную бороновую кислоту посредством растворения лекарственного средства в физиологическом растворе для инъекций. Кроме того, попытки получения сложного эфира бороновой кислоты с альфа-гидрокси и бета-карбоновыми кислотами, такими как лимонная кислота, в сочетании с наполнителями и буферами, раскрыты в WO 2009/154737.

Для преодоления проблем со стабильностью бортезомиба в растворе соединение можно лиофилизировать и восстанавливать перед инъекцией. Однако, несмотря на то, что такой подход помогает решать проблемы, связанные со стабильностью бортезомиба, неиспользованный восстановленный раствор необходимо инъецировать в течение нескольких часов или суток (см., например, Stability of unused reconstituted bortezomib in original manufacturer vials; J Oncol Pharm Pract. 2010 Oct 6, или Stability of bortezomib I-mg/ml solution in plastic syringe and glass vial; Ann Pharmacother. 2005 Sep; 39(9): 1462-6). Таким же образом, сложные эфиры бортезомиба и маннита при восстановлении подходят только для введения в течение 8 часов при хранении при комнатной температуре.

Фармацевтические композиции соединений бороновой кислоты, получаемые путем лиофилизации водной смеси, включающей соединение бороновой кислоты и соединение, включающее, по меньшей мере, две гидроксильных группы, раскрываются в документах WO 2002/059130 А1 и WO 2002/059131 А1. В документе WO 2010/039762 A2, очевидно, раскрываются устойчивые без сахарные фармацевтические композиции бортезомиба.

Для обеспечения достаточного растворения бортезомиба для лиофилизации в документе WO 2002/059130 А1 применяют воду и приблизительно 40% трет-бутанола в качестве сорастворителя. Однако применение большого количества дорогих органических сорастворителей, которые в торговой сети можно приобрести с ограниченной степенью очищения, например, приблизительно до 99,9%, невыгодно. Как правило, в лиофилизированном продукте остаются примеси сорастворителя, а также значительное количество остаточного сорастворителя. К тому же, применение большого количества растворителей невыгодно из-за того, что удаление растворителя в вакууме во время лиофилизации требует большого количества времени и энергии.

Как описывается в документах WO 2010/089768 А2, 12/08/2010, и WO 2010/039762 А2, 08.04.2010 А2, рецептирование бортезомиба связано со значительными проблемами, касающимися устойчивости и растворимости, в частности, из-за низкой растворимости бортезомиба в воде или 0,9% (объем/объем) растворе хлорида натрия.

Итак, существующая технология приготовления лиофилизата бортезомиба включает в себя растворение субстанции в трет-бутаноле. После растворения субстанции в раствор прибавляется вода и маннит. Трет-бутанол выбирается из соображений последующей лиофилизации раствора и как растворитель для субстанции (US 2002188100, 20.12.2002).

Бортезомиб, как было установлено, имеет рН зависимое растворение в воде, гораздо легче растворяясь при высоких значениях рН.

Такой подход реализован, например, в патенте WO 2010/089768 А2, 12.08.2010, где растворение субстанции бортезомиба проводят в среде с рН от 6,8 до 8,4, предпочтительно, от 7,9 до 8,1. Однако оказалось, что увеличение рН раствора более 6,5-6,7 приводит впоследствии к значительному увеличению примесей в лекарственной форме.

В патентной заявке WO 2010/089768, А2, при приготовлении раствора субстанции бортезомиба, для улучшения растворимости, проводят нагрев до 40-50°C.

В этом документе WO 2010/089768 для преодоления этой проблемы с устойчивостью приготовление композиций включает бортезомиб и трометамин, с регулированием уровня рН в диапазоне от 6,8 до 8,4. Композицию получают путем смешивания бортезомиба и трометамина и добавления воды при непрерывном перемешивании. Раствор нагревают, обычно, до 45°С-50°С, для образования прозрачного раствора. Описывается, что полученный лиофилизат восстанавливает влагосодержание за 48 сек. Однако нагревание бортезомиба, который, согласно описанию, обладают низкой химической устойчивостью, невыгодно, поскольку нагревание обычно увеличивает скорость распада. К тому же, восстановление влагосодержания полученного лиофилизата не является предпочтительным.

В документе RU 2529800, 27.09.2014 описаны стабильные составы бортезомиба, а именно они относятся к фармацевтическим композициям и способам получения жидких и лиофилизированных составов, содержащих терапевтически эффективные концентрации бортезомиба, где состав обеспечивает значительно повышенную стабильность бортезомиба. Если состав является лиофилизированным или концентрированным выше концентрации, подходящей для инъекции, рассматриваемые композиции вводят после восстановления посредством одного или нескольких фармацевтически приемлемых разбавителей, которые далее необязательно содержат фармацевтически приемлемые антиоксиданты, стабилизаторы, консерванты и/или сорастворители.

Например, в одном из предпочтительных аспектов рассматриваемые фармацевтические композиции включают жидкий состав, который содержит бортезомиб в системе, по существу, неводных растворителей, подходящей для инъекции, и где система растворителей содержит пропиленгликоль в качестве главного компонента. Термин "система по существу неводных растворителей" относится к системе растворителей, в которой бортезомиб является полностью растворимым без воды и, которая содержит воду в общем количестве, равном или менее чем 15% об., где в состав можно включать желаемый антиоксидант.

В другом патентном источнике ЕА 021179, 30.04.2015, раскрыт способ получения лиофилизата бортезомиба или его соли, или производной, который включает этапы:

а) приготовления водного раствора, включающего соединение, содержащее, по меньшей мере, две гидроксильных группы, разделенные, по меньшей мере, двумя соединительными атомами в цепи или кольце, или соединение, включающее гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные, по меньшей мере, двумя соединительными атомами в цепи или кольце, причем система растворителя состоит из воды;

б) растворения бортезомиба или его соли, или производной в водном растворе, полученном на этапе а);

с) лиофилизации водного раствора, полученного на этапе б), необязательно после разбавления вышеупомянутого раствора водой.

Бортезомиб или его соль или производная (в дальнейшем - "бортезомиб"), применяемый в соответствии со способом настоящего изобретения, известен специалистам в данной области. Синтез бортезомиба описывается, например, в документах US 6617317 или WO 2005/097809 А2.

Соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильных группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, в контексте данного описания также называемое "дигидроксильным соединением", означает любое соединение, имеющее две или более гидроксильных групп, в котором две гидроксильных группы разделены, по меньшей мере, двумя соединительными атомами.

В предпочтительном варианте дигидроксильными соединениями являются сахара, более предпочтительно - моносахариды или дисахариды. Примерами подходящих сахаров являются глюкоза, сахароза, фруктоза, трегалоза, маннит и сорбит. В предпочтительном варианте применяемый сахар является восстановленным сахаром, общеизвестным как сахарный спирт такой, как маннит, сорбит, эритрит или пентаэритрит, наиболее предпочтительно - D-маннит.

Система растворителя, применяемая для приготовления водного раствора дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения на этапе а), является водной системой растворителя, включающей воду в качестве растворителя. Предполагается, что в системе растворителя также могут применяться до 10 мас. % сорастворителя, например, органического сорастворителя, или до 5 мас. %, или до 1 мас. % сорастворителя. Согласно известному изобретению, система растворителя, по существу, состоит из воды, то есть в системе растворителя присутствуют только до 0,1 мас. %, более предпочтительно - до 0,05 мас. %, в частности до 0,01 мас. % или менее, отличных от воды веществ. Как правило, применяют очищенную воду, в предпочтительном варианте - высокоочищенную воду (согласно Ph. Eur.). Таким образом, за исключением воды, другие сорастворители в системе растворителя присутствуют в малых количествах.

Согласно известному способу получения лиофилизата бортезомиба или его соли или производной, водный раствор дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения в воде приготавливают на этапе а), в предпочтительном варианте - до полного растворения дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения. Как правило, концентрация дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения в водном растворе, приготовленном на этапе а), составляет, по меньшей мере, приблизительно 10 мг/мл, в предпочтительном варианте - по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл, более предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 25 мг/мл, в частности, по меньшей мере приблизительно 30 мг/мл, например, по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл. Верхний предел концентрации дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения может достигать предела растворимости соответствующего соединения в воде, как правило, до приблизительно 200 мг/мл, в предпочтительном варианте - до приблизительно 150 мг/мл, в частности, до приблизительно 100 мг/мл. Типичный диапазон концентрации дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения в растворе, приготовленном на этапе а), составляет от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг/мл, в предпочтительном варианте - от приблизительно 15 до приблизительно 180 мг/мл, более предпочтительно - от приблизительно 20 до приблизительно 150 мг/мл, в частности от приблизительно 25 до приблизительно 100 мг/мл, например от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг/мл.

Согласно известному способу получения лиофилизата бортезомиба или его соли или производной, на этапе b) бортезомиб или его соль или производную, в частности, свободную кислоту бортезомиба, растворяют в водном растворе, полученном на этапе а). В предпочтительном варианте раствор бортезомиба растворяют в водном растворе, полученном на этапе а), при температуре ниже, чем приблизительно 30°С, в предпочтительном варианте - при комнатной температуре, то есть приблизительно 20°С, или ниже, более предпочтительно - приблизительно 15°С или ниже, в частности, приблизительно 10°С или ниже, например, приблизительно 5°С. В предпочтительном варианте раствор, полученный на этапе а), охлаждают до соответствующей температуры перед добавлением бортезомиба. Бортезомиб может применяться в твердой форме для растворения. В одном предпочтительном варианте осуществления бортезомиб суспендируют в воде, как правило, в массовом соотношении воды с бортезомибом от 10:1 до 1:1, в предпочтительном варианте - от 2:1 до 1:1, и суспензию добавляют к раствору, полученному на этапе а). Количество бортезомиба в растворе на этапе b) в предпочтительном варианте таково, что молярное соотношение дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения с бортезомибом составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 100:1, более предпочтительно - от приблизительно 5:1 до приблизительно 100:1, в частности от приблизительно 10:1 до приблизительно 100:1, например приблизительно от 10:1 до 20:1.

Количество бортезомиба в растворе на этапе b) в предпочтительном варианте таково, что массовое соотношение дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения с бортезомибом составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 100:1, более предпочтительно - от приблизительно 5:1 до приблизительно 100:1, в частности от приблизительно 10:1 до приблизительно 100:1, например приблизительно от 10:1 до 20:1.

В одном варианте осуществления известного способа раствор перед лиофилизацией может включать один или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих, носителей, растворителей, наполнителей, солей, буферов, стабилизаторов или солюбилизаторов, как известно специалистам в данной области. В предпочтительном варианте при лиофилизации раствора ни один из дополнительных формообразующих или адъювантов не присутствует в водном растворе, за исключением бортезомиба и дигидроксильного соединения.

Этап лиофилизации с) осуществляют известным специалистам в данной области способом. Как правило, раствор, подлежащий лиофилизации, приготавливают для достижения полного растворения. После этого этапа осуществляют второй этап, на котором температуру значительно снижают, например, до уровня от приблизительно минус 80 до минус 20°С, в предпочтительном варианте - до уровня приблизительно от минус 40 до минус 15°С, и подают вакуум, как правило, приблизительно 100-200 мТорр. Сниженную температуру и вакуум, как правило, поддерживают от приблизительно 5 до приблизительно 24 часов, плавно повышая температуру до 0 градусов Цельсия и выдерживая при этой температуре несколько часов.

После этого температуру, как правило, повышают до уровня от приблизительно 10 до приблизительно 25°С, например, приблизительно 20°С, при поддержании или повышении вакуума, например до 20-50 мТорр, как правило, до существенного удаления остаточного растворителя.

В одном варианте осуществления известного способа раствор бортезомиба, включающий дигидроксильное соединение или аминогидроксильное соединение, полученный на этапе b), применяют на этапе лиофилизации с) без дальнейшего разбавления, то есть, без добавления дополнительной воды перед лиофилизацией. Таким образом, в этом варианте осуществления раствор, подвергаемый лиофилизации, имеет такую же концентрацию дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения, как и на этапе а), как указано выше. В предпочтительном варианте осуществления перед подверганием раствора, полученного на этапе b), лиофилизации, вышеупомянутый раствор разбавляют путем добавления воды. В предпочтительном варианте достаточное количество воды добавляют для снижения концентрации дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения до приблизительно 20 мг/мл или ниже, в предпочтительном варианте - приблизительно 15 мг/мл или ниже, в частности приблизительно 10 мг/мл или ниже, перед подверганием разбавленного раствора лиофилизации на этапе с).

Известное изобретение также касается лиофилизата, получаемого способом согласно данному изобретению. Полученный лиофилизат характеризуется низким количеством примесей, в частности деградантов бортезомиба, и быстрым восстановлением влагосодержания.

Кроме того, известное изобретение касается лиофилизата бортезомиба или его соли или производной, которые свободны от примесей и не содержат практически сорастворителя.

Известное изобретение описывает также и фармацевтическую композицию, включающую лиофилизат согласно настоящему изобретению, в частности, лиофилизат, получаемый известным способом. Фармацевтическая композиция также может включать соответствующие формообразующие и адъюванты, известные специалистам в данной области.

Данное известное техническое решение по ЕА 021179 может быть выбрано в качестве ближайшего аналога (прототипа) заявленного изобретения.

Технической задачей заявленного изобретения является создание нового способа получения лиофилизата соединения бороновой кислоты бортезомиба либо его соли или производного, обеспечивающего получение более устойчивого (стабильного) и высокоочищенного целевого продукта - лиофилизата бортезомиба и обеспечивающего осуществление возможности контроля над проведением всех стадий процесса и условий их осуществления.

Таким образом, в соответствии с поставленной технической задачей достигаемый технический результат заключается в контролируемом процессе получения стабильного и высокоочищенного конечного целевого продукта - лиофилизата бортезомиба, и повышенной эффективности его при использовании в фармацевтической композиции в качестве активного действующего вещества. При этом при получении его способом по заявленному изобретению при получении лиофилизата бортезомиба (субстанции бортезомиба) заявленным способом в качестве растворителя при получении растворов маннита, при растворении бортезомиба используют только воду. Исключение органического растворителя при растворении маннита, бортезомиба является одним из существенных преимуществ заявленного способа по сравнению с вышеуказанным патентом ЕА 021179, в котором предусмотрено использование органического растворителя, что уменьшает безопасность проведения процесса получения лиофилизата бортезомиба, а также способствует увеличению примесей.

Также было установлено, что в субстанции бортезомиба одновременно могут присутствовать несколько ее кристаллических форм, в результате при растворении в водном манните, часть субстанции не растворяется, и визуально раствор может оставаться мутным, несмотря на увеличение температуры раствора и рН.

В процессе перекристаллизации происходит образование кристаллов циклического ангидрида бортезомиба в виде тримера, который является хорошо растворимой формой бортезомиба.

Тем не менее, есть способы перевести такую субстанцию в удобную для растворения форму.

Экспериментально, и с учетом общеизвестного уровня техники, было установлено, что методы однократной кристаллизации не всегда обеспечивают требуемой степени разделения и очистки смесей или достаточного выхода целевого компонента. Для улучшения этих показателей применяют многократную перекристаллизацию из растворов, что дает возможность получить целевые продукты с содержанием основного вещества 99% и более.

Было установлено, что не все серии субстанций бортезомиба полностью растворяются в водных растворах манннита за приемлемое время. Было установлено также, что известные субстанции бортезомиба, которые как раз выкристаллизовывались ранее из трет-бутанола и полученные кристаллические формы плохо (не полностью) растворялись в водном растворе маннита, оставляя раствор мутным.

В заявленном изобретении для более полного растворения различных серий субстанций бортезомиба, содержащие несколько ее кристаллических форм, перед растворением их в водном растворе маннита они перекристаллизовывались в хлористом метилене или метаноле или этилацетате или ацетоне с последующим упариванием растворителя (хлористого метилена, метанола, этилацетата, ацетона) по окончании перекристаллизации на роторном испарителе и получением необходимых водорастворимых кристаллических форм бортезомиба. Таким образом, после проведения стадии перекристаллизации растворение субстанции бортезомиба повышается не менее чем на 10 % от исходной, при этом получаемый раствор бортезомиба в водном растворе маннита не имеет включений не растворившейся субстанции, мутности, осадка и др., т.е. субстанция бортезомиба в полном объеме переходит в раствор - растворяется.

Как указывалось выше, при описании уровня техники, является известным, что растворение бортезомиба в воде и, в частности, в водном растворе маннита, осуществляется легче и быстрее при высоких значениях рН от 6,8 до 8,4.

В заявленном в данном изобретении техническом решении задачи поддерживают рН на стадиях растворения маннита в воде и бортезомиба в водном растворе маннита, соответственно, рН в диапазоне от 4,0 до 5,0 и рН от 5,0 до 6,5.

Полученный заявленным способом бортезомиб (лиофилизат бортезомиба) характеризуется очень низким содержанием примесей, в частности, деградантов бортезомиба и быстрым восстановлением влагосодержания в водном растворе, например, в водном растворе хлорида натрия, в частности, 0,9-1,0%-ном растворе хлорида натрия (физиологический раствор).

Итак, поставленная техническая задача и полученный технический результат достигаются заявленным способом получения лиофилизата бортезомиба, включающим следующие стадии:

a) предварительную, многократную однократную, перекристаллизацию субстанции бортезомиба в хлористом метилене или метаноле, или ацетоне, или этилацетате путем растворения субстанции бортезомиба в одном из указанных растворителей в соотношении их от 1:3 до 1:20 в течение от около 15 минут до около 30 минут при комнатной температуре и по окончании перекристаллизации последующее упаривание досуха полученного раствора после полного растворения субстанции бортезомиба на роторном испарителе под вакуумом;

b) приготовление водного раствора маннита до полного его растворения с концентрацией его в растворе 10-20 мг/мл в течение 0,5-5,0 ч и поддержанием рН от 4,0 до 5,0;

c) приготовление водного раствора бортезомиба в водном растворе маннита, полученном на стадии (b), путем растворения субстанции бортезомиба в водном растворе маннита при 15-30°С до полного растворения ее в течение менее 60 минут с получением раствора с концентрацией бортезомиба в нем 1,0-2,5 мг/мл при поддержании рН раствора в диапазоне рН от 5,0 до 6,5 и в среде инертного газа азота или аргона;

d) стерилизующую фильтрацию раствора со стадии (с) с использованием фильтрации под вакуумом или фильтрации под давлением 0,1-0,6 МПа и дозирование его во флаконы;

e) проведение лиофильной сушки продукта со стадии (d) в камере лиофильной сушки в несколько этапов, при этом осуществляют сначала первичную сушку в интервале температур минус 30°С - минус 20°С и давлении 100-200 мТорр, повышая температуру на полке в камере через каждые 30-60 мин на 0,5-5,0°С/ч, осуществляя таким образом циклы постепенного подъема температуры и выдержки при заданной температуре до достижения температуры минус 5°С - минус 2°С;

- затем осуществляют выдержку при этой температуре в течение 0,5-5,0 ч, устанавливают далее температуру сушки в интервале от 0 до минус 1°С, выдерживают при этой температуре 5-30 ч для удаления около 90 мас. % воды из продукта;

- а далее проводят плавное повышение температуры со скоростью подъема 0,5-5,0°С/ч до достижения температуры полок камеры лиофильной сушки до 25-30°С в течение 5-25 ч и вакууме 1-150 м/Торр;

(f) заполнение камеры лиофильной сушки инертным газом, укупоривание флаконов и закатку их колпачками.

При этом, при осуществлении способа перекристаллизация может быть проведена 2-3 раза в зависимости от качества исходной фармацевтической субстанции бортезомиба из той или иной партии.

В частности, в таблице 1 приведены некоторые характеристики исходной субстанции бортезомиба в соответствии с нормами контроля качества из определенной партии.

При этом, регулирование и контроль значений рН растворов на стадиях (b) и (с) при осуществлении способа по изобретению осуществляют с помощью гидроксида щелочного металла - гидроксида натрия или гидроксида калия, например, путем дробного добавления раствора щелочи.

Время полного растворения субстанции бортезомиба на стадии (с) менее 60 минут, в частности, может составлять от 10 минут до 55-58 минут.

При получении лиофилизата бортезомиба используют субстанцию бортезомиба, представляющую собой свободную кислоту бортезомиба, или ее соль, или производную ее (в дальнейшем и «бортезомиб»).

В результате проведения многочисленных экспериментов было установлено влияние на достижение поставленного технического результата трех параметров при осуществлении способа, таких как условия перекристаллизации субстанции бортезомиба, время, температура и значение рН. За интервал времени, приблизительно, в основном менее 60 минут происходит полное растворение бортезомиба в водном растворе маннита при рН от 5,0 до 6,5. Идеальное значение рН 5,7-6,0 чем выше рН тем лучше и быстрее происходит растворение бортезомиба в водном растворе маннита, но в ходе работ была выявлена зависимость, что при рН выше 6,5 в процессе хранения немного интенсивнее идет образование примесей бортезомиба в лекарственной форме (лиофилизате). Коррекцию и поддержание рН проводят путем, например, дробного добавления раствора NaOH до достижения заданного значения показателя рН. Также известна зависимость растворения бортезомиба в растворе маннита и, в частности, чем выше температура, тем лучше и быстрее проходит его растворение, но при этом при повышении температуры также немного интенсивнее идет деградация бортезомиба с образованием примесей, поэтому весь процесс целесообразно проводить при температуре не выше 25°С, в среднем около 22-23°С. Растворение бортезомиба в растворе маннита проводилось в среде инертного газа - в азоте или аргоне.

Таблица 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА

Показатель Нормы Результат Описание Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета Соответствует. Порошок белого цвета Растворимость Мало и медленно растворим в воде, натрия хлорида растворе для инъекций 0,9%, легко растворим в метаноле, растворим в хлороформе. Соответствует, Мало и медленно растворим в воде, натрия хлорида растворе для инъекций 0,9%, легко растворим в метаноле, растворим в хлороформе. Подлинность 1. ИК-спектроскопия Инфракрасный спектр бортезомиба, снятый в таблетке калия бромида в области от 4000 до 500 см-1 должен иметь совпадение основных полос поглощения в области от 1800 до 600 см-1 с прилагаемым спектром с точностью ±10 см-1
2. УФ-спектрофотометрия УФ-спектр бортезомиба, снятый в области от 200 до 400 нм, должен иметь максимумы поглощения при (206±5) нм и (270±5) нм, минимум поглощения при (240±5) нм
Соответствует. ИК - спектр субстанции, снятый в таблетке калия бромида в области от 4000 до 500 см-1 имеет совпадение основных полос поглощения в области от 1800 до 600 см-1 с прилагаемым спектром с точность ±10 см-1
Соответствует Максимумы: λ-207,5 нм, 270,5 нм; Минимум; λ = 238,5 нм
Температура плавления От 125°С до 135°С (с разложением) Соответствует 132,6°С Удельное вращение От -45°С до -55°С в пересчете на безводное вещество -52,5° Прозрачность раствора 0,5% раствор субстанции в метаноле должен быть прозрачным Соответствует 0,5% раствор субстанции в метаноле прозрачный по сравнению с метанолом Оптическая плотность раствора Не более 0,05 при 580 нм 0,004 рн От 4,5 до 7,0 5,45 Посторонние примеси Любой единичной примеси не более 1,0%
Суммарное содержание примесей не более 1,5%
Любая единичная примесь - 0,04%
Суммарное содержание примесей - 0,09%
Сульфатная зола Не более 9,0% 5,9% Тяжелые металлы Не более 0,001% Менее 0,001% Потеря в массе при высушивании Не более 1,0% 0,40%

Другим изобретением в данной заявке, входящим в заявленную группу изобретений, является фармацевтическая композиция, содержащая бортезомиб в форме лиофилизованного продукта (лиофилизата), полученного способом, описанным выше, являющимся одним из изобретений заявленной группы, в терапевтически эффективных количествах и в фармацевтически приемлемых носителях.

При этом, фармацевтическая композиция содержит лиофилизат полностью водорастворимой кристаллической формы субстанции бортезомиба.

Заявленная фармацевтическая композиция в качестве фармацевтически приемлемых носителей содержит воду для инъекций, физиологический раствор (0,9-1,0%-ный водный раствор хлористого натрия).

Заявленная фармацевтическая композиция дополнительно может содержать различные вспомогательные целевые добавки, такие как буферы (лимонная кислота, уксусная кислота, винная кислота), антиоксиданты (например, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, α-токоферол), гидрофильные антиоксиданты (натриевая ЭДТА, тиоглицерин), консерванты (фенол, тримерозал, хлорбутанол и др., например, в концентрации от 0,001 мас. % и до менее чем 5% масс./масс. от общей композиции) и другие общепринятые известные специалистам вспомогательные добавки (наполнители, криопротекторы, липопротекторы (например, аминокислоты), полимеры (желатин, альбумин) или смеси их в приемлемых количествах.

Полученный заявленным способом лиофизилат бортезомиба является стерильным, обладает стабильностью в течение продолжительного периода времени, по меньшей мере, от 2 месяцев до 36 месяцев.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована в терапевтически эффективных количествах для получения (или использована) при лечении злокачественных опухолей, (онкологических заболеваний).

Действующий активный фармацевтический ингредиент - Бортезомиб - представляет собой высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 265, представляет собой модифицированную бороновую кислоту.

Протеасома 265 присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы ТА-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

Заявленный способ получения лиофилизата бортезомиба позволяет получить лиофилизат бортезомиба, который имеет чистоту, приблизительно, 99,80-99,85 мас. %.

По факту обнаруживаем чистого бортезомиба около 99,65%, что соответствует требованиям. «Чистота» ЛП (лиофилизата) по требованиям составляет в пересчете на бортезомиб, естественно фактические количества ближе к 100% и может составлять 99 и еще более к 100%.

Фармацевтическую композицию используют в виде раствора для инфузий или инъекций (после восстановления).

При этом целесообразно неиспользованный восстановленный раствор инъецировать в течение нескольких часов или суток (см., например, Stability of unused reconstituted bortezomib in original manufacturer vials; J OncolPharmPract. 2010 Oct 6, или Stability of bortezomib I-mg/ml solution in plastic syringe and glass vial; Ann Pharmacjther 2005 Sep; 39(9); 1462-6).

Полученный заявленным способом лиофилизат бортезомиба содержится в фармацевтической композиции в количестве, приблизительно от 0,01 до 99,0 мас. % от общей массы композиции.

Ниже приведены для иллюстрации заявленного изобретения примеры, не ограничивающие заявленное изобретение.

Пример 1.

Приготовление раствора лиофилизата субстанции бортезомиба на 1000 флаконов.

Осуществляют перекристаллизацию субстанции бортезомиба в хлористом метилене или метаноле, или этилацетате, или ацетоне, предпочтительно, в ацетоне с последующим выпариванием (упаривание) растворителя на роторном испарителе, для этого субстанцию бортезомиба в соотношении от 1:3 до 1:20, предпочтительно, 1:10, растворяют, например, в ацетоне в течении около 15-30 минут при комнатной температуре. После полного растворения полученный раствор бортезомиба в ацетоне по окончании перекристаллизации упаривают досуха на роторном испарителе под вакуумом. Операция перекристаллизации может быть повторена 2-3 раза, тем самым повышается степень «чистоты» бортезомиба. Получение лекарственной формы - лиофилизат бортезомиба: в приготовленную воду (очищенную воду) для инъекций (~2000 г) в стеклянном реакторе при перемешивании добавляют маннит (~ 35 г) до его полного растворения с получением концентрации маннита в растворе 10 мг/мл при 0°С в течение 4-5 ч и рН раствора в диапазоне рН=4-5.

Далее добавляют к полученному раствору маннита (с концентрацией 10 мг/мл) перекристаллизованную субстанцию бортезомиба (далее «бортезомиб») и проводят растворение его в течение 30 минут с получением раствора бортезомиба с концентрацией в растворе 1,0 мг/мл при 15°С и при поддержании рН раствора в диапазоне от 5,0 до 6,5 в среде инертного газа азота.

Осуществляют стерилизующую фильтрацию полученного раствора бортезомиба в водном растворе маннита (под вакуумом) и последующую дозировку раствора по флаконам.

Далее осуществляют лиофильную сушку полученного раствора бортезомиба в камере лиофильной сушки в несколько этапов, например, в течение 24 ч, при соблюдении следующих условий лиофильной сушки на каждом этапе:

- сначала проводят первичную сушку раствора при минус 20°С, повышая температуру на полках камеры лиофильной сушки через каждые 30-35 мин на 2,0°С/ч, осуществляя таким образом попеременные циклы постепенного подъема температуры и выдержки при этой температуре до достижения температуры до (-2°С);

- осуществляют выдержку при этой температуре в течение 3 ч. Далее устанавливают температуру сушки на полках камеры 0°С, выдерживают при этой температуре 30 ч для удаления около 90 мас. % воды из продукта;

- далее плавно повышают температуру сушки до достижения температуры на полках камеры лиофильной сушки до 25°С со скоростью подъема температуры 5°С/ч в течение 5 ч и вакууме 1-10 м/торр;

- заполняют камеру лиофильной сушки инертным газом (азотом), закупоривают (герметизируют) флаконы и закатывают их колпачками.

По факту обнаруживаем чистого бортезомиба около 99,65%, что соответствует требованиям. «Чистота» лиофилизата составляет в пересчет на бортезомиб, естественно фактические количества ближе к 100%.

Примеры 2-4.

Процесс получения лиофилизата бортезомиба осуществляют аналогично примеру 1, но при варьировании условий осуществления процесса в пределах диапазонов температуры, времени и других условий, приведенных в формуле изобретения:

- осуществляют перекристаллизацию субстанции бортезомиба в метаноле или этилацетате, или ацетоне, последующее выпаривание (упаривание) растворителя на роторном испарителе, перекристаллизацию проводят как в примере 1 при соотношении бортезомиба и растворителя 1:3 (пример 2), 1:10 (пример 3) или 1:20 (пример 4).

Далее готовят водный раствор маннита до полного растворения его с концентрацией раствора 20 мг/мл (в течение 0,5 ч при рН=5,0).

Затем растворяют перекристаллизованную субстанцию бортезомиба в полученном водном растворе маннита в течение 50 минут с получением раствора с концентрацией бортезомиба в нем 2,5 мг/мл при 23-25°С, рН раствора в диапазоне от 5,7 до 6,5 и в среде инертного газа азота или аргона;

После этого осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора под давлением 0,1-0,6 МПа и дозирование его во флаконы.

При необходимости поддержание рН в заданном диапазоне осуществляют путем добавления натрия гидроксида или калия гироксида При этом для поддержания рН в указанных диапазонах добавляют, при необходимости, NaOH или KOH.

Проводят лиофильную сушку полученного раствора бортезомиба в течение, например, 72 ч при соблюдении следующих условий:

- первоначальная сушка при (-30°С) при повышении температуры через каждые 60 мин на 5°С/ч до достижения температуры (-5°С);

- выдержка при этой температуре 0,5 ч;

- устанавливают температуру на полках камеры 0°С и выдерживают при этой температуре 0,5 часов до удаления около 90 мас. % воды из продукта.

Плавно повышают температуру до 30°С в течение 25 ч (со скоростью подъема температуры 0,5°С /ч в течение 25 ч в вакууме 150 м/Торр (или возможно в диапазоне 1-150 м/Торр). Заполняют камеру инертным газом (азотом); укупоривают флаконы и закатывают их колпачками.

Получают лиофилизат бортезомиба с чистотой 99,85% масс.

Так как субстанция бортезомиба в результате наличия стадии (предварительной) перекристаллизации в указанных выше растворителях при определенных условиях является полностью растворимой в водном растворе маннита, то поэтому не требуется введения органических растворителей и, следовательно, в состав готового препарата (лиофилизата) не входят дополнительные вспомогательные/баластные вещества, которые в случае их нахождения в составе ЛФ (лиофилизата) могут оказывать негативное влияние и/или вызывать побочные эффекты.

Лиофилизат бортезомиба восстанавливает влагосодержание быстро за 10-15 секунд после смешения его с водным раствором, в частности, 0,9% мас раствором хлорида натрия (физиологический раствор) при комнатной температуре, приблизительно при 20-23°С, получая, по существу, фармкомпозицию на основе лиофилизата бортезомиба.

Фармкомпозиция может дополнительно содержать различные вспомогательные добавки (антиоксиданты, консерваторы, буферы и т.д., а также их смеси в приемлемых количествах, известных специалисту).

Таким образом, заявленный способ позволяет получить лиофилизат бортезомиба с высокой степенью чистоты, обладающий повышенной стабильностью с концентрацией бортезомиба в лиофилизате 1,0-2,5 мг/мл, что в итоге обеспечивает получение фармацевтической композиции, содержащей лиофилизат бортезомиба с повышенной устойчивостью и эффективностью при ее использовании.

Похожие патенты RU2696854C1

название год авторы номер документа
Способ получения лиофилизата бортезомиба и фармацевтическая композиция, содержащая бортезомиб в форме стабильного лиофилизованного продукта, полученная указанным способом 2017
  • Назаренко Анна Борисовна
  • Кинасов Дмитрий Гургенович
  • Ладыгин Вячеслав Владимирович
  • Корнев Кирилл Олегович
  • Закорюкин Николай Валентинович
RU2659160C1
СТАБИЛЬНЫЕ СОСТАВЫ БОРТЕЗОМИБА 2011
  • Соппиматх Кумареш
  • Педжавер Сатиш
  • Пател Канайялал Р.
  • Дасарадхи Лаккараджу
  • Содум Рама
  • Десу Хари
  • Пури Навнеет
RU2529800C2
СИСТЕМА ДОСТАВКИ НА ОСНОВЕ БОРТЕЗОМИБА 2016
  • Паскуа Луиджи
  • Леджо Антонелла
  • Лигуори Анжело
  • Морелли Катя
  • Андо Себастино
RU2727156C2
СТАБИЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧЕСКИ СВЯЗЫВАЮЩЕГОСЯ С HER2 РЕЦЕПТОРАМИ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Федюнин Иван Александрович
  • Жученко Максим Андреевич
  • Рождественская Елизавета Юрьевна
RU2589691C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ В ФОРМЕ ЛИОФИЛИЗАТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2007
  • Клячко Наталья Львовна
  • Угланова Светлана Вадимовна
  • Абрикосова Юлия Евгеньевна
  • Иванов Роман Алексеевич
  • Морозов Дмитрий Валентинович
  • Строяковский Даниил Львович
  • Махсон Анатолий Нахимович
  • Варфоломеев Сергей Дмитриевич
  • Чиссов Валерий Иванович
RU2370258C2
Способ получения липидной смеси и липосомальное пероральное противовирусное лечебно-профилактическое средство с использованием указанной липидной смеси 2020
  • Прищенко Анастасия Викторовна
  • Таргонская Оксана Викторовна
  • Таргонский Сергей Николаевич
RU2746320C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ЛИОФИЛИЗАТА С КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИМ АГЕНТОМ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Шпуров Илья Юрьевич
  • Горбатенко Алексей Станиславович
RU2545902C1
Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для парентерального применения на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) в лиофилизированной лекарственной форме 2017
  • Середенин Сергей Борисович
  • Гудашева Татьяна Александровна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Тишков Сергей Валерьевич
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Поварнина Полина Юрьевна
  • Дурнев Андрей Дмитриевич
  • Жердев Владимир Павлович
RU2678203C2
КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭПОТИЛОН, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2005
  • Реер Олаф
  • Ренц Маттиас
  • Захзе Андреас
  • Шпренгер Клаудиа
  • Томсен Йенс
  • Уффрехт Анка
RU2416407C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ЛИОФИЛИЗАТА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Шпуров Илья Юрьевич
  • Горбатенко Алексей Станиславович
RU2545903C1

Реферат патента 2019 года Способ получения лиофилизата бортезомиба и фармацевтическая композиция, содержащая бортезомиб в форме стабильного лиофилизованного продукта, полученная указанным способом

Изобретение относится к способу получения лиофилизата бортезомиба. Способ включает следующие стадии: a) предварительную многократную перекристаллизацию субстанции бортезомиба в хлористом метилене, или метаноле, или ацетоне, или этилацетате путем растворения субстанции бортезомиба в одном из указанных растворителей в соотношении их от 1:3 до 1:20 в течение от около 15 минут до около 30 минут при комнатной температуре и по окончании перекристаллизации последующее упаривание досуха полученного раствора после полного растворения субстанции бортезомиба на роторном испарителе под вакуумом; b) приготовление водного раствора маннита до полного его растворения с концентрацией его в растворе 10-20 мг/мл в течение 0,5-5,0 ч и поддержанием рН от 4,0 до 5,0; c) приготовление водного раствора бортезомиба в водном растворе маннита, полученном на стадии (b), путем растворения субстанции бортезомиба в водном растворе маннита при 15-30°С до полного растворения ее в течение менее 60 минут с получением раствора с концентрацией бортезомиба в нем 1,0-2,5 мг/мл при рН от 5,0 до 6,5 и в среде инертного газа азота или аргона; d) стерилизующую фильтрацию раствора со стадии (с) с использованием фильтрации под вакуумом или фильтрации под давлением 0,1-0,6 МПа и дозирование его во флаконы; e) проведение лиофильной сушки продукта со стадий (d) в камере лиофильной сушки в несколько этапов; f) заполнение камеры лиофильной сушки инертным газом, закупоривание флаконов и закатывание их колпачками. Также предложена фармацевтическая композиция. Способ по изобретению обеспечивает получение стабильного и высокоочищенного целевого продукта - лиофилизата бортезомиба, а также осуществление возможности контроля над проведением всех стадий процесса и условий их осуществления. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Формула изобретения RU 2 696 854 C1

1. Способ получения лиофилизата бортезомиба, включающий следующие стадии:

a) предварительную многократную перекристаллизацию субстанции бортезомиба в хлористом метилене, или метаноле, или ацетоне, или этилацетате путем растворения субстанции бортезомиба в одном из указанных растворителей в соотношении их от 1:3 до 1:20 в течение от около 15 минут до около 30 минут при комнатной температуре и по окончании перекристаллизации последующее упаривание досуха полученного раствора после полного растворения субстанции бортезомиба на роторном испарителе под вакуумом;

b) приготовление водного раствора маннита до полного его растворения с концентрацией его в растворе 10-20 мг/мл в течение 0,5-5,0 ч и поддержанием рН от 4,0 до 5,0;

c) приготовление водного раствора бортезомиба в водном растворе маннита, полученном на стадии (b), путем растворения субстанции бортезомиба в водном растворе маннита при 15-30ºС до полного растворения ее в течение менее 60 минут с получением раствора с концентрацией бортезомиба в нем 1,0-2,5 мг/мл при поддержании рН раствора в диапазоне рН от 5,0 до 6,5 и в среде инертного газа азота или аргона;

d) стерилизующую фильтрацию раствора со стадии (с) с использованием фильтрации под вакуумом или фильтрации под давлением 0,1-0,6 МПа и дозирование его во флаконы;

e) проведение лиофильной сушки продукта со стадий (d) в камере лиофильной сушки в несколько этапов, при этом:

осуществляют сначала первичную сушку в интервале температур (минус 30°С) - (минус 20°С) и давлении 100–200 мТорр, повышая температуру на полке в камере через каждые 30-60 мин на 0,5-5,0°С/ч, осуществляя таким образом циклы постепенного подъема температуры и выдержки при заданной температуре до достижения температуры (минус 5°С) - (минус 2°С),

затем осуществляют выдержку при этой температуре в течение 0,5-5,0 ч, устанавливают далее температуру сушки в интервале от 0 до (минус 1°С), выдерживают при этой температуре 5-30 ч для удаления около 90 мас.% воды из продукта;

после этого проводят плавное повышение температуры со скоростью подъема 0,5-5,0°С/ч до достижения температуры полок камеры лиофильной сушки до 25-30°С в течение 5-25 ч и вакууме 1-150 м/Торр;

f) затем заполняют камеры лиофильной сушки инертным газом, закупоривают флаконы и закатывают их колпачками.

2. Способ получения лиофилизата бортезомиба по п. 1, отличающийся тем, что регулирование и поддержание значений рН растворов на стадиях (а) и (b) способа, при необходимости для поддержания рН в заданном диапазоне осуществляют добавление натрия гидроксида или калия гироксида.

3. Способ получения лиофилизата бортезомиба по п. 1, отличающийся тем, что в качестве субстанции бортезомиба используют свободную кислоту бортезомиба, или ее соль, или ее производную.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая бортезомиб в форме стабильного лиофилизованного продукта, полученного способом по п. 1 в терапевтически эффективных количествах и в качестве фармацевтически приемлемых носителей она содержит воду для инъекций или физиологический раствор.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит вспомогательные целевые добавки, такие как буферы, антиоксиданты, консерванты, а также их приемлемые смеси.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2696854C1

Приспособление для печатания на спичечных коробках 1930
  • Сангисеп И.П.
  • Сангисеп О.П.
SU21179A1
IVANOV А.S
et al
A convergent approach to synthesis of bortezomib: the use of TBTU suppresses racemization in the fragment condensation, Tetrahedron, 2009, v
Разборное приспособление для накатки на рельсы сошедших с них колес подвижного состава 1920
  • Манаров М.М.
SU65A1
Губная гармоника 1926
  • Вольский М.З.
SU7105A1
IVANOV А.S
et al
Synthesis and Characterization of Organic Impurities in Bortezomib Anhydride Produced by a Convergent Technology, Sci Pharm., 2012, v
Капельная масленка с постоянным уровнем масла 0
  • Каретников В.В.
SU80A1
Приспособление для получения кинематографических стерео снимков 1919
  • Кауфман А.К.
SU67A1
WO 2014097306 A1, 26.06.2014.

RU 2 696 854 C1

Авторы

Назаренко Анна Борисовна

Закорюкин Николай Валентинович

Кинасов Дмитрий Гургенович

Даты

2019-08-08Публикация

2018-12-23Подача