ДЕСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО УХОДА ЗА ЗУБАМИ Российский патент 2014 года по МПК A61K8/73 A61K8/19 A61K8/46 A61K8/34 A61Q11/00 

Предпосылки создания изобретения

Повышенную чувствительность дентина определяют как острую, локализованную зубную боль, возникающую в ответ на физическое раздражение, вызванное термическим (тепло или холод), осмотическим, тактильным воздействием и/или комбинацией термического, осмотического и тактильного воздействия на незащищенный дентин.

В данной области техники известно, что соли калия являются эффективным средством лечения повышенной чувствительности дентина. Например, в прототипе настоящего изобретения раскрыто, что зубные пасты, содержащие соли калия, такие как нитрат калия, хлорид калия или фосфаты калия, уменьшают чувствительность зубов после их чистки в течение нескольких недель. Сообщают, что повышение концентрации внеклеточного калия вблизи пульпарных нервов под чувствительным дентином является причиной терапевтического эффекта десенсибилизации, производимого препаратами, содержащими соли калия и применяемыми местно в полости рта. Вследствие пассивной диффузии иона калия внутрь открытых дентинных канальцев и из них, для создания нужной концентрации вблизи пульпарных нервов необходимо неоднократное применение активного ингредиента.

В дополнение к лечению повышенной чувствительности зубов желательно создать средство ухода за зубами, дающее возможность бороться с образованием зубного налета. Зубной налет прочно прилипает к тем местам, где имеется некоторая неоднородность поверхности или ее изменение, например, на грубой поверхности зубного камня, на границах десен и т.п. Зубной налет, наряду с его непривлекательным видом, является также одной из причин развития гингивита и других форм периодонтальных заболеваний.

В данной области для предупреждения образования зубного налета и инфекций полости рта, обусловленных его образованием, предложено множество антибактериальных средств. Например, в данной области хорошо известны галогенированные соединения гидроксидифенилового эфира, как такие триклозан, обладающие антибактериальной активностью; их широко применяют в стоматологических препаратах для борьбы с образованием зубного налета, обусловленным накоплением бактерий в полости рта. Эффективность антибактериального агента зависит от его доставки к зубам и поглощения мягкими тканями десен.

В некоторых современных коммерческих средствах ухода за зубами, для обеспечения эффективности триклозана как средства, предупреждающего образование налета и развитие гингивита, его солюбилизируют в присутствии лаурилсульфата натрия (SLS), который представляет собой пенообразующее поверхностно-активное вещество, способствующее очистке зубов.

Однако соли калия, такие как хлорид калия или фосфаты калия, несовместимы с лаурилсульфатом натрия вследствие образования лаурилсульфата калия, молекула которого нерастворима в воде. Кроме того, в результате такого комбинирования получают зубную пасту, образующую очень мало пены.

Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD) представляет собой молекулу, известную по своей способности увеличивать растворимость в воде гидрофобных ингредиентов, включая триклозан. Однако были сообщения о том, что результатом совместного применения двух солюбилизирующих средств - поверхностно-активного вещества (такого как лаурилсульфат натрия) и циклодекстрина - является значительно меньшая растворимость гидрофобных ингредиентов, чем при применении каждого из них отдельно в той же концентрации.

Поэтому в данной области имеется потребность в средствах для доставки к зубной ткани поглощаемых этой тканью антибактериальных соединений, содержащихся в композициях для ухода за полостью рта, включающих в свой состав ионы калия, для предоставления терапевтической эффективности антибактериального агента с десенсибилизирующим средством ухода за зубами.

В данной области имеется также потребность в такой композиции для ухода за зубами, которая может предоставить положительные терапевтические эффекты и благоприятные денсенсибилизирующие эффекты.

Кроме того, в данной области имеется потребность в такой композиции для ухода за зубами, которая может предоставить как терапевтические эффекты, производимые триклозаном, так и десенсибилизацию, производимую солью калия, и, кроме того, может обеспечить хорошую растворимость триклозана и приемлемый уровень пенообразования.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к десенсибилизирующему средству ухода за зубами, в частности, к такому средству ухода за зубами, которое дополнительно обладает антибактериальной эффективностью.

В первом аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию для ухода за полостью рта, содержащую приемлемый для перорального применения носитель такой композиции, эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, эффективное терапевтическое количество источника катионов калия, анионное поверхностно-активное вещество и циклодекстрин.

Антибактериальное соединение может содержать галогенированный дифениловый эфир, как правило, 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир. В композиции 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир может присутствовать в концентрации, равной от 0,05% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции.

Источником катионов калия может быть водорастворимая соль калия, такая как хлорид калия. Соль калия может присутствовать в композиции в концентрации от 3% по массе до 15% по массе в расчете на массу композиции.

Анионным поверхностно-активным веществом обычно является лаурилсульфат натрия. Лаурилсульфат натрия может присутствовать в композиции в концентрации от 0,5% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции.

Циклодекстрин обычно представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Циклодекстрин может присутствовать в композиции в концентрации от 1% по массе до 15% по массе в расчете на массу композиции.

Композиция для ухода за полостью рта обычно представляет собой средство ухода за зубами.

Во втором аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию для ухода за зубами, содержащую приемлемый для перорального применения носитель такой композиции, от 0,05% по массе до 2% по массе антибактериального соединения, содержащего 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир, от 0,5% по массе до 20% по массе источника катионов калия, от 0,5% по массе до 2% по массе анионного поверхностно-активного вещества, включающего в себя лаурилсульфат натрия, и от 1% по массе до 15% по массе гидроксипропил-бета-циклодекстрина, причем все массы даны в расчете на массу композиции.

В третьем аспекте настоящее изобретение предоставляет солюбилизатор для 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифенилового эфира в композиции для ухода за полостью рта, содержащий комбинацию лаурилсульфата натрия и гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

В четвертом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ солюбилизации галогенированного дифенилового эфира в композиции для ухода за зубами, содержащей источник ионов калия и лаурилсульфат натрия, причем данный способ включает в себя добавление циклодекстрина к композиции. Галогенированный дифениловый эфир может содержать 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир. Циклодекстрин может содержать гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

В пятом аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию для ухода за полостью рта, содержащую приемлемый для перорального применения носитель такой композиции, эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, содержащего галогенированный дифениловый эфир, эффективное терапевтическое количество десенсибилизирующего средства, содержащего соль калия, и солюбилизатор для антибактериального соединения, содержащий комбинацию лаурилсульфата натрия и циклодекстрина.

Галогенированный дифениловый эфир может содержать 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир. В композиции 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир может присутствовать в концентрации от 0,05% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции.

Соль калия может быть водорастворимой. Соль калия может представлять собой, по меньшей мере, один из членов группы, состоящей из хлорида калия и нитрата калия.

Солюбилизатор может содержать от 0,5% по массе до 2% по массе лаурилсульфата натрия и от 1% по массе до 15% по массе гидроксипропил-бета-циклодекстрина в расчете на массу композиции.

Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения и предупреждения накопления бактериального налета и уменьшения дискомфорта и болезненности, обусловленных повышенной чувствительностью дентина, включающий в себя введение в полость рта пероральной композиции согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение основано на открытии, сделанном авторами настоящего изобретения, заключающемся в том, что включение циклодекстрина, конкретно, замещенного циклодекстрина, более конкретно, гидроксиалкил-бета-циклодекстрина, наиболее конкретно, гидроксипропил-бета-циклодекстрина, в водные растворы, содержащие анионное поверхностно-активное вещество, конкретно, лаурилсульфат натрия, соль калия и галогенированный дифениловый эфир, такой как 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир («Триклозан»), неожиданно уменьшало образование осадков и демонстрировало повышенную растворимость триклозана и усиленное общее пенообразование. Эти технические эффекты также проявляются в композиции для ухода за зубами, содержащей эти компоненты. Результатом повышенной растворимости триклозана может быть соответствующее увеличение эффективности триклозана в композиции для ухода за зубами.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет композицию для ухода за полостью рта, такую как средство ухода за зубами, содержащую приемлемый для перорального применения носитель такой композиции, эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, эффективное терапевтическое количество источника катионов калия, анионное поверхностно-активное вещество и циклодекстрин. Композиция может демонстрировать увеличение поглощения дентином антибактериальных соединений, содержащихся в ней, она устраняет или существенно уменьшает дискомфорт и болезненность, связанные с повышенной чувствительностью дентина.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинация анионного поверхностно-активного вещества, обычно несовместимого с солями калия вследствие склонности к образованию осадка, с циклодекстрином может действовать в качестве солюбилизатора для антибактериального соединения даже в присутствии соли калия. Комбинацию анионного поверхностно-активного вещества и циклодекстрина можно применять в композициях для ухода за зубами, содержащих антибактериальное соединение и соль калия в качестве средства против повышенной чувствительности. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что удерживание антибактериального соединения в растворе, предотвращая его осаждение в композиции, значительно повышает доставку антибактериального соединения к зубам и его поглощения зубами.

Композиция для ухода за зубами содержит смесь анионного поверхностно-активного вещества и циклодекстрина. К полезным циклодекстринам относятся альфа-CD, бета-CD, гамма-CD, гидроксипропил-альфа-циклодекстрин (HP-альфа-CD), HP-бета-CD, HP-гамма-CD и триметил-бета-CD (TM-бета-CD), конкретно, гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит анионное поверхностно-активное вещество, имеющее концентрацию в диапазоне от 0,5% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции, и циклодекстрин, имеющий концентрацию в диапазоне от 1% по массе до 15% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит анионное поверхностно-активное вещество, имеющее концентрацию в диапазоне от 1,25% по массе до 1,75% по массе в расчете на массу композиции, и циклодекстрин, имеющий концентрацию в диапазоне от 3% по массе до 10% по массе в расчете на массу композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения анионное поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия («SLS»), а циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

В присутствии ионов калия, смесь анионного поверхностно-активного вещества SLS с гидроксипропил-бета-циклодекстрином согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения действует в качестве солюбилизатора для антибактериального соединения, - конкретно, в том случае, когда антибактериальное соединение содержит галогенированный дифениловый эфир, такой как 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир, так что антибактериальное соединение остается в растворе, что существенно для эффективной доставки антибактериального соединения. Это отличается от определенных композиций для ухода за полостью рта, содержащих лаурилсульфат натрия, который вызывает осаждение антибактериального соединения из растворов, содержащих ионы калия.

К антибактериальным средствам, которые можно применять согласно настоящему изобретению, относятся нерастворимые в воде некатионные соединения - конкретно, галогенированные дифениловые эфиры, фенолы и гомологи, моно- и полиалкильные и ароматические галогенированные фенолы, бисфенольные соединения и резорцин и его производные. Более конкретно, галогенированные дифениловые эфиры, которые можно применять для получения композиций для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению, в соответствии с их способностью предупреждать образование зубного налета и безопасностью, включают в себя 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир (триклозан) и 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибромдифениловый эфир. В одном варианте осуществления настоящего изобретения антибактериальное соединение представляет собой 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир («Триклозан»).

Антибактериальные соединения, включающие в себя фенол и его гомологи, моно- и полиалкильные и ароматические галогенированные фенолы, резорцин и его производные и бисфенольные соединения, полностью раскрыты в патенте США № 5368844, раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки во всей его полноте. Фенольные соединения включают в себя н-гексилрезорцин и 2,2'-метилен-бис-(4-хлор-6-бромфенол).

Галогенированный дифениловый эфир или фенольное антибактериальное соединение присутствует в композиции для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению в эффективном терапевтическом количестве. В одном варианте осуществления настоящего изобретения эффективное терапевтическое количество находится в диапазоне от 0,05% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения эффективное терапевтическое количество находится в диапазоне от 0,1% по массе до 1% по массе в расчете на массу композиции для ухода за полостью рта.

Источник десенсибилизирующего иона калия обычно представляет собой водорастворимую соль калия, включая нитрат калия, цитрат калия, хлорид калия, бикарбонат калия и оксалат калия. В одном варианте осуществления настоящего изобретения водорастворимая соль калия представляет собой нитрат калия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения водорастворимая соль калия представляет собой хлорид калия. В таком варианте осуществления настоящего изобретения соль калия обычно включена в один или более компонентов средства ухода за зубами в концентрации, находящейся в диапазоне от 0,5% по массе до 20% по массе в расчете на массу композиции. В другом таком варианте осуществления настоящего изобретения соль калия обычно включена в один или более компонентов средства ухода за зубами в концентрации, находящейся в диапазоне от 3% по массе до 15% по массе в расчете на массу композиции.

В препарате композиции средства ухода за зубами согласно практике применения настоящего изобретения присутствует приемлемый для перорального применения носитель, включающий в себя водную фазу со смачивающим средством. Смачивающее средство включает в себя один или более из членов группы, состоящей из глицерина, сорбита, полиэтиленгликоля и их смесей. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вода присутствует в количестве не менее 10% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вода присутствует в количестве от, по меньшей мере, 30% по массе до 60% по массе в расчете на массу композиции. В еще одном другом варианте осуществления настоящего изобретения общая концентрация смачивающего средства обычно составляет 40-60% по массе композиции для ухода за полостью рта.

Композиции средств для ухода за полостью рта, такие как зубные пасты и гели, обычно содержат также и полирующие материалы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полирующий материал включает в себя кристаллический диоксид кремния с размером частиц до 20 микрон, такой как коммерчески доступный Zeodent 115 или Zeodent 165, силикагель или коллоидный диоксид кремния. В другом варианте осуществления настоящего изобретения полирующий материал включает в себя такие композиции, как аморфные комплексные алюмосиликаты щелочных металлов, гидратированный оксид алюминия, метафосфат натрия, бикарбонат натрия, карбонат кальция, пирофосфат кальция, дикальцийфосфат и дигидрат дикальцийфосфата. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полирующий материал включен в композиции полутвердых или пастообразных средств ухода за зубами согласно настоящему изобретению в количества от 15% по массе до 60% по массе. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению включает в себя полирующий материал, имеющий концентрацию в диапазоне от 20% по массе до 55% по массе в расчете на массу композиции.

Средства ухода за зубами, полученные согласно настоящему изобретению, обычно содержат естественный или синтетический загуститель. К подходящим загустителям относятся ирландский мох, изо-каррагинан, трагакантовая камедь, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксиэтилпропилцеллюлоза, гидроксибутилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (натрий-CMC) и коллоидный диоксид кремния. В одном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация загустителя находится в диапазоне от 0,1% по массе до 5% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения концентрация загустителя находится в диапазоне от 0,5% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции.

Композиция для ухода за полостью рта может также содержать источник фторидных ионов или соединение, предоставляющее фторид, в качестве средства против кариеса. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция фторидных ионов предоставлена в количестве, достаточном для создания концентрации фторидных ионов в диапазоне от 25 м.д. до 5000 м.д. композиции для ухода за полостью рта. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция фторидных ионов предоставлена в количестве, достаточном для создания концентрации фторидных ионов в диапазоне от 500 м.д. до 1500 м.д. композиции для ухода за полостью рта. К типичным соединениям, предоставляющим фторидный ион, относятся неорганические фторидные соли, такие как растворимые соли щелочных металлов, например, фторид натрия, фторид калия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония и монофторфосфат натрия, а также фториды олова, такие как фторид олова-(II) и хлорид олова-(II).

В композицию ухода за полостью рта можно также включать средство, повышающее антибактериальную активность. В одном варианте осуществления настоящего изобретения средство, повышающее антибактериальную активность, включено в композиции согласно настоящему изобретению в количествах по массе, находящихся в диапазоне от 0,05% по массе до 3% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения средство, повышающее антибактериальную активность, включено в композиции согласно настоящему изобретению в количествах по массе, находящихся в диапазоне от 0,1% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции.

В данной области применение средств, повышающих антибактериальную активность, в комбинации с антибактериальными агентами, такими как триклозан, известно, например, в патенте США № 5188821 и патенте США № 5192531, каждый из которых во всей его полноте включен посредством ссылки в настоящий документ. В одном варианте осуществления настоящего изобретения средство, повышающее антибактериальную активность, представляет собой анионный полимерный поликарбоксилат, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 1000 до 5000000 г/моль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения средство, повышающее антибактериальную активность, представляет собой анионный полимерный поликарбоксилат, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 30000 до 2500000 г/моль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения анионные полимерные поликарбоксилаты обычно применяют в форме их свободных кислот. В другом варианте осуществления настоящего изобретения анионные полимерные поликарбоксилаты применяют в форме частично или полностью нейтрализованной водорастворимой соли щелочного металла, например, солей натрия, калия или аммония. В одном варианте осуществления настоящего изобретения средства, повышающие антибактериальную активность, включают в себя сополимеры малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с другим полимеризуемым ненасыщенным мономером типа этилена в соотношении от 1:4 до 4:1. В одном таком варианте осуществления настоящего изобретения сополимер малеинового ангидрида включает в себя сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, имеющий молекулярную массу («M.W.») в диапазоне от 30000 до примерно 2500000 г/моль. Эти сополимеры коммерчески доступны, например, у ISP Corporation под торговым наименованием Gantrez, включая Gantrez^® AN 139 (M.W. 1000000 г/моль), Gantrez^® AN 119 (M. W. 200000 г/моль), Gantrez^® ES-225 (M.W. от 100000 до 150000 г/моль) и Gantrez® S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 2000000 г/моль).

В препаратах композиций для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению можно также применять любой подходящий ароматизатор или подсластитель. Примеры подходящих ароматизирующих компонентов включают в себя ароматизирующие масла, например, масла мяты колосковой, мяты перечной, гаультерии, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, апельсина и метилсалицилат. К подходящим подсластителям относятся сахароза, лактоза, мальтоза, ксилит, цикламат натрия, метиловый эфир фенилаланинаспарагината, сахарин и т.п. Подходящим образом, ароматизатор и подсластитель, каждый из них по отдельности или оба они вместе, могут составлять от 0,1% по массе до 5% по массе композиции для ухода за полостью рта.

В препараты для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению можно включать многие другие материалы, такие как отбеливатели, включая пероксид мочевины, пероксид кальция и пероксид водорода, консерванты, витамины, такие как витамин B6, B12, E и K, силиконы, соединения хлорофилла и соли калия для лечения повышенной чувствительности дентина, такие как нитрат калия и цитрат калия. Эти средства, когда они присутствуют, являются включенными в композиции согласно настоящему изобретению в количествах, не оказывающих существенного неблагоприятного действия на желаемые свойства и характеристики.

Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения и предупреждения накопления бактериального зубного налета и уменьшает дискомфорт и болезненность, связанные с повышенной чувствительностью дентина, посредством введения в полость рта композиции для ухода за полостью рта, обсуждаемую в настоящем документе.

Изготовление композиции для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению осуществляют посредством любой из многих стандартных методик, применяемых для производства таких композиций. Для изготовления средства ухода за зубами готовят носитель, содержащий смачивающее средство, например один или более из членов группы, состоящей из глицерина, сорбита и пропиленгликоля, и добавляют загустители и антибактериальное средство, такое как триклозан, наполнитель, анионное поверхностно-активное вещество, такое как SLS, и циклодекстрин, после чего производят предварительное смешивание с полирующим средством, а также с фторидными солями. В конце подмешивают ароматизатор и устанавливают рН в диапазоне от 6,8 до 7.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но следует понимать, что они не ограничивают настоящее изобретение. Все количества и пропорции, указанные в настоящем документе и в прилагаемых пунктах формулы изобретения, даны в расчете на массу, если не указано иначе.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ

Пример 1

Приготовлены четыре водных раствора, содержащих лаурилсульфат натрия (SLS), хлорид калия и гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Их состав в отношении этих ингредиентов (все количества даны в % по массе), наряду с их внешним видом и характеристиками пенообразования, представлен ниже в таблице 1.

Таблица 1
Водные растворы, содержащие лаурилсульфат натрия, хлорид калия и гидроксипропил-бета-циклодекстрин, и их физический внешний вид и характеристики пенообразования Ингредиент Формула 1 Формула 2 Формула 3 Формула 4 Лаурилсульфат натрия 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% Хлорид калия 1,0% 1,0% 1,25% 1,5% Гидроксипропил-бета-циклодекстрин --- 10,0% 10,0% 10,0% Вода 98% 88% 87,75% 87,75% Внешний вид Мутный с осадком Прозрачный Прозрачный Слегка мутный Пенообразование Очень небольшое Значительное Умеренная пена Умеренная пена

Формула № 1, содержащая 1% SLS и 1% KCl, показала образование толстого слоя осадка с небольшим пенообразованием. Чтобы продемонстрировать влияние циклодекстрина на образование осадка и пенообразование, были испытаны формулы №№ 2, 3 и 4. Эти формулы содержали повышенные уровни KCl (от 1% до 1,5% KCl) наряду с 1% SLS и 10% гидроксипропил-бета-циклодекстрина. Растворы оставались прозрачными до концентрации KCl, равной 1,25%. Тем не менее, при 1,5% KCl раствор становился слегка мутным; однако мутность была значительно пониженной по сравнению с формулой № 1 (без циклодекстрина). Кроме того, растворы, содержащие циклодекстрин, демонстрировали больше пены, чем формула № 1 (без циклодекстрина).

Следующий водный раствор, формула № 5, содержащий 1,5% SLS и 3,75% KCl (представляющий типичные концентрации этих компонентов в средстве ухода за зубами), показан в таблице 2. Когда эти вещества присутствуют в воде, раствор выглядит мутным, в нем образуется осадок и нет пенообразования. Однако сходный раствор, приготовленный с добавлением 10% гидроксипропил-бета-циклодекстрина (формула № 6, таблица 2), выглядел менее мутным, образовывал меньшее количество осадка и демонстрировал увеличенное пенообразование.

Таблица 2
Водные растворы, содержащие лаурилсульфат натрия, хлорид калия и гидроксипропил-бета-циклодекстрин, и их физический внешний вид и характеристики пенообразования Ингредиент Формула 5 Формула 6 Лаурилсульфат натрия 1,50% 1,50% Хлорид калия 3,75% 3,75% Гидроксипропил-бета-циклодекстрин --- 10% Вода 94,75% 84,75% Внешний вид Мутный с осадком Мутный, но меньшее количество осадка Пенообразование Нет пенообразования Некоторое пенообразование

Авторы настоящего изобретения объясняли пониженное образование осадка и увеличенное пенообразование, наблюдаемое в присутствии гидроксипропил-бета-циклодекстрина, способностью гидроксипропил-бета-циклодекстрина препятствовать образованию осадка, что приводит к более высокому уровню свободного SLS. Если это объяснение было правильным, то, по мнению авторов настоящего изобретения, добавление гидроксипропил-бета-циклодекстрина было, по-видимому, причиной увеличения растворимости триклозана, поскольку растворимость триклозана зависит от доступности SLS в растворе.

Пример 2

Результаты последующих экспериментов подтверждали факт увеличения растворимости триклозана, наблюдавшегося в присутствии и в отсутствие KCl и обусловленного добавлением гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

В первой серии экспериментов растворимость триклозана в присутствии и в отсутствие KCl измеряли с использованием фильтрационной методики, в которой фильтрат анализировали на присутствие триклозана. Результаты определения растворимости, показанные в таблице 3, свидетельствуют о том, что добавление SLS увеличивало растворимость триклозана (по сравнению с контролем без SLS). Добавление KCl не сопровождалось образованием осадка, а анализ фильтрата показал пониженную растворимость триклозана (по сравнению с одним SLS в концентрации 1,5%). Эти результаты были именно такими, как было предсказано на основании предшествовавших результатов эксперимента 1.

Таблица 3
Растворимость триклозана в водном растворе, содержащем либо один лаурилсульфат натрия, либо лаурилсульфат натрия в комбинации с хлоридом калия Описание Внешний вид Растворимость триклозана, % 0% SLS - 0% KCl Суспензия без осадка 0,012 1,5% SLS - 0% KCl Суспензия без осадка 0,330 1,5% SLS - 3,75% KCl Мутный внешний вид и толстый слой осадка 0,110

В следующих экспериментах растворимость триклозана измеряли, увеличивая концентрации гидроксипропил-бета-циклодекстрина (без SLS, без KCl). Результаты показаны в таблице 4; они ясно продемонстрировали, что растворимость триклозана увеличивалась дозозависимым образом.

Таблица 4
Растворимость триклозана в водных растворах, содержащих только гидроксипропил-бета-циклодекстрин Описание Растворимость триклозана, % 0% HPβCD в воде 0,012 10% HPβCD в воде 0,510 15% HPβCD в воде 0,680 20% HPβCD в воде 0,710

В последующих экспериментах растворимость триклозана измеряли в присутствии гидроксипропил-бета-циклодекстрина с SLS и KCl. Результаты, показанные в таблице 5, ясно продемонстрировали повышенную растворимость триклозана в присутствии циклодекстрина; количество растворенного циклодекстрина опять увеличивалось дозозависимым образом.

Таблица 5
Растворимость триклозана в водных растворах, содержащих SLS/KCl и гидроксипропил-бета-циклодекстрин Описание Растворимость триклозана, % 0% SLS 0,012 1,5% SLS - 3,75% KCl 0,011 1,5% SLS - 3,75% KCl - 10% HPβCD 0,190 1,5% SLS - 3,75% KCl - 20% HPβCD 0,380

Результаты этих экспериментов свидетельствуют о том, что посредством включения гидроксипропил-бета-циклодекстрина можно в препаратах улучшить растворимость триклозана.

Пример 3

Сравнительный пример 1

Приготовлены препараты средства ухода за зубами, содержащие типичные активные компоненты и наполнители, приемлемые для перорального применения.

В соответствии с примером 1, композиция средства ухода за зубами имела рецептуру, показанную в таблице 6, включавшую в себя, наряду с прочими компонентами, триклозан, SLS, KCl и гидроксипропил-бета-циклодекстрин в указанных количествах. Сравнительная композиция средства ухода за зубами имела рецептуру, показанную в таблице 6, включавшую в себя, наряду с прочими компонентами, триклозан, SLS и KCl в указанных количествах, но не содержавшую гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

Композиции испытывали для определения растворимости триклозана в соответствующих композициях, результаты показаны в таблице 7.

По данным, приведенным в таблице 7, можно ясно видеть, что растворимость триклозана увеличивалась с добавлением гидроксипропил-бета-циклодекстрина к композиции средства ухода за зубами. Количество триклозана, растворенного из композиции средства ухода за зубами примера 1, было измеримым даже после трехкратного разбавления водой, как показано в таблице 7.

Таблица 6
Рецептуры прототипного средства ухода за зубами, содержащего SLS и KCl с гидроксипропил-бета-циклодекстрином и без него Ингредиенты (% по массе) Сравнительный пример 1 (без HPβCD) Пример 1 (с 5% HPβCD) Глицерин 29,52 29,52 Вода 24,36 19,36 Хлорид калия 3,75 3,75 Фторид натрия 0,32 0,32 Натрий-сахарин 0,40 0,40 SLS 1,50 1,50 Полимер PVM/MA (13%-ный раствор 15,0 15,0 Гидроксид натрия - 50%-ный раствор 1,20 1,20 Ароматизатор зубного крема 1,15 1,15 KCl 3,75 3,75 Триклозан 0,30 0,30 Диоксид кремния 18,75 18,75 Гидроксипропил-β-циклодекстрин нет 5 Итого 100 100

Таблица 7
Растворимость триклозана в разбавленных растворах композиций прототипных средств ухода за зубами, содержащих SLS и KCl с гидроксипропил-бета-циклодекстрином и без него Разбавление Растворимость триклозана, м.д. Сравнительный пример 1 (без HPβCD) Пример 1 (с 5% HPβCD) 1-1 120 560 1-2 0 470 1-3 0 160

В совокупности эти результаты ясно демонстрируют неожиданную полезность гидроксипропил-бета-циклодекстрина для увеличения растворимости триклозана в присутствии KCl и SLS. При том, что соль калия могла бы производить благоприятный десенсибилизирующий эффект, триклозан, теперь легкодоступный в растворенной форме, мог бы, потенциально, производить и другие благоприятные терапевтические эффекты.

Настоящее изобретение не ограничено в своем объеме конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в примерах, предназначенными для иллюстрирования нескольких аспектов настоящего изобретения, и любые варианты осуществления, которые являются функционально эквивалентными, входят в объем настоящего изобретения. Действительно, квалифицированному специалисту в данной области будут очевидны разнообразные модификации настоящего изобретения, которые дополняют варианты, уже описанные в настоящем документе, и должны охватываться прилагаемыми пунктами формулы изобретения.

Для каждой из ссылок, упомянутых в настоящем документе, полное раскрытие включено в настоящий документ посредством ссылки во всей ее полноте.

Группа изобретений касается композиций для ухода за полостью рта, содержащих в качестве антибактериального агента галогенированный дифениловый эфир, и способа солюбилизации галогенированного дифенилового эфира в композиции. Сущность заявленной группы изобретений заключаются в том, что в композициях, содержащих галогенированный дифениловый эфир в сочетании с десенсибилизирующим агентом - солью калия, выбранной из нитрата калия, цитрата калия, хлорида калия, бикарбоната калия и оксалата калия, предлагается использовать комбинацию лаурилсульфата натрия и гидроксипропил-бета-циклодекстрина для солюбилизации галогенированного дифенилового эфира, при определенных количественных соотношениях компонентов. Использование группы изобретений позволяет получить композиции с улучшенной растворимостью галогенированного дифенилового эфира - триклозана, и преодолеть трудности, возникающие из-за несовместимости ионов калия и лаурилсульфата натрия при приготовлении композиции. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 пр.

1. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая носитель, приемлемый для применения в полости рта, эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, содержащего галогенированный дифениловый эфир, эффективное терапевтическое количество десенсибилизирующего агента, содержащего соль калия и солюбилизирующий агент для антибактериального соединения, содержащий в комбинации лаурилсульфат натрия и гидроксипропил-бета-циклодекстрин, где соль калия является водорастворимой солью калия, выбранной из нитрата калия, цитрата калия, хлорида калия, бикарбоната калия и оксалата калия; где соль калия присутствует в композиции в концентрации от 3% по массе до 7,5% по массе в расчете на массу композиции; и где солюбилизирующий агент содержит от 0,5% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции лаурилсульфат натрия и от 5% по массе до 15% по массе в расчете на массу композиции гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

2. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где галогенированный дифениловый эфир содержит 2,4,4′-трихлор-2′-гидроксидифениловый эфир.

3. Композиция для ухода за полостью рта по п.2, где 2,4,4′-трихлор-2′-гидроксидифениловый эфир присутствует в композиции в концентрации от 0,05% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции.

4. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где солью калия является по меньшей мере одна из хлорида калия и нитрата калия.

5. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где солью калия является хлорид калия.

6. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где указанная композиция представляет собой средство ухода за зубами.

7. Композиция по п.1, предназначенная для лечения или снижения образования бактериального налета и уменьшения дискомфорта и болезненности, связанных с повышенной чувствительностью дентина.

8. Способ солюбилизации галогенированного дифенилового эфира в композиции для ухода за зубами, содержащей источник ионов калия, где источник катионов калия содержит водорастворимую соль калия, выбранную из нитрата калия, цитрата калия, хлорида калия, бикарбоната калия и оксалата калия; где соль калия присутствует в композиции в концентрации от 3% по массе до 7,5% по массе в расчете на массу композиции; и лаурилсульфат натрия, присутствующий в композиции в концентрации от 0,5% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции, причем данный способ включает добавление к композиции гидроксипропил-бета-циклодекстрина в количестве от 5% до 15% по массе в расчете на массу композиции.

9. Способ по п.8, где галогенированный дифениловый эфир содержит 2,4,4′-трихлор-2′-гидроксидифениловый эфир.

10. Композиция для ухода за зубами, содержащая приемлемый для полости рта носитель, от 0,05% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции антибактериального соединения, представляющего собой 2,4,4′-трихлор-2′-гидроксидифениловый эфир, от 3% по массе до 7,5% по массе в расчете на массу композиции источника катионов калия, выбранного из нитрата калия, цитрата калия, хлорида калия, бикарбоната калия и оксалата калия; от 0,5% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции анионного поверхностно-активного вещества, содержащего лаурилсульфат натрия, и от 5% по массе до 15% по массе в расчете на массу композиции гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

11. Композиция для ухода за полостью рта по п.10, где солью калия является по меньшей мере одна из хлорида калия и нитрата калия.

12. Композиция по п.10 или 11, предназначенная для лечения или снижения образования бактериального налета и уменьшения дискомфорта и болезненности, связанных с повышенной чувствительностью дентина.