Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительным заявкам на патент США № 61/174299, поданной 30 апреля 2009 г., и № 61/289254, поданной 22 декабря 2009 г.
Перекрестная ссылка делается на следующую совместно поданную заявку на патент США, содержащую объект изобретения, относящийся к настоящей заявке: № 12/770,122, озаглавленной «Липидная препаративная форма промотора апоптоза», которая испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/174245, поданной 30 апреля 2009 г.; № 12/770,345, озаглавленной «Соль ABT-263 и его формы в твердом состоянии», которая испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/174274, поданной 30 апреля 2009 г.; и № 12/770,299, озаглавленной «Препаративная форма для перорального введения промотора апоптоза», которая испрашивает приоритет согласно указанным выше предварительным заявкам на патент США № 61/174299 и 61/289254, а также № 61/174318, поданным 30 апреля 2009 г., № 61/185105, поданной 8 июня 2009 г., № 61/185130, поданной 8 июня 2009 г., № 61/218281, поданной 18 июня 2009 г., и № 61/289289, поданной 22 декабря 2009 г.
Полное описание каждой из указанных выше заявок включено в настоящее описание путем ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим средство, стимулирующее апоптоз, и к способам их применения для лечения заболеваний, характеризуемых сверхэкспрессией антиапоптотических белков семейства Bcl-2. Конкретнее, изобретение относится к таким композициям, которые проявляют улучшенную пероральную биодоступность и химическую устойчивость стимулирующего апоптоз средства, и к схемам перорального введения такой композиции нуждающемуся в ней пациенту.
Уровень техники
Уклонение от апоптоза представляет собой отличительный признак онкологических заболеваний (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Злокачественные клетки должны преодолеть постоянную бомбардировку клеточными стрессами, такими как повреждение ДНК, активация онкогенов, течение аберрантного клеточного цикла и жесткие условия микросреды, которые могут вызывать апоптоз нормальных клеток. Одним из первичных средств, с помощью которого злокачественные клетки избегают апоптоза, является стимуляция антиапоптотических белков семейства Bcl-2.
Соединения, которые занимают бороздку связывания BH3 белков Bcl-2, были описаны, например, Bruncko et al. (2007) J. Med. Chern. 50:641-662. Данные соединения включали N-(4-(4-((4'-хлор-(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино-3-нитробензолсульфонамид, иначе известный как ABT-737, который имеет формулу:
ABT-737 связывается с высокой аффинностью (<1 нМ) с белками семейства Bcl-2 (в частности, Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-w). Он проявляет активность при применении в качестве единственного средства против мелкоклеточного рака легких (SCLC) и лимфоидных злокачественных заболеваний и потенцирует проапоптотические эффекты других химиотерапевтических средств. ABT-737 и родственные соединения и способы получения таких соединений описаны в публикации заявки на патент США № 2007/0072860 Bruncko et al.
Позднее были идентифицированы другие группы соединений, имеющие высокую аффинность связывания с белками семейства Bcl-2. Данные соединения и способы их получения описаны в публикации заявки на патент США № 2007/0027135 Bruncko et al. (в настоящем описании обозначенной как «публикация '135»), полностью включенной в настоящее описание путем ссылки, и по их формуле (представленной ниже формуле I) видно, что они структурно связаны с ABT-737.
В соединениях формулы I:
X3 представляет хлор или фтор; и
(1) X4 представляет азепан-1-ил, морфолин-4-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пирролидин-1-ил, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-азабицикло[2.2.1]гептан-1-ил или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил; и R0 представляет
где
X5 представляет CH2, C(CH3)2 или CH2CH2;
оба X6 и X7 представляют водород или метил; и
X8 представляет фтор, хлор, бром или йод; или
(2) X4 представляет азепан-1-ил, морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил, N(CH3)(CH(CH3)2) или 7-азабицикло[2.2.1]гептан-1-ил; и R0 представляет
где X6, X7 и X8 такие, как указано выше; или
(3) X4 представляет морфолин-4-ил или N(CH3)2; и R0 представляет
где X8 такой, как указано выше.
В публикации '135 указано, что ранее известные ингибиторы белков семейства Bcl-2 могут иметь высокую клеточную эффективность или сильное системное воздействие после перорального введения, но они не обладают обоими этими свойствами. Типичным показателем клеточной эффективности соединения является концентрация, вызывающая 50% клеточный эффект (EC50). Типичным показателем системного воздействия после перорального введения соединения является площадь под кривой (AUC) в результате построения графика зависимости концентрации соединения в плазме от времени, прошедшего после перорального введения. В публикации '135 указано, что ранее известные соединения имеют низкое отношение AUC/EC50, означая, что они не являются эффективными при пероральном введении. Указано, что соединения формулы I, напротив, демонстрируют улучшенные свойства в отношении клеточной эффективности и системного воздействия после перорального введения, приводя к отношению AUC/EC50, значительно более высокому, чем таковое ранее известных соединений.
Одно соединение, идентифицированное как «Пример 1» в публикации '135, представляет собой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид, иначе известный как ABT-263. Данное соединение имеет молекулярную массу 974,6 г/моль и имеет формулу:
ABT-263 связывается с высокой аффинностью (<1 нМ) с Bcl-2 и Bcl-XL, и считается, что оно имеет такую же высокую аффинность к Bcl-w. В публикации '135 сообщается, что отношение AUC/EC50 составляет 56, что на порядок величины больше, чем величина, о которой сообщалось для ABT-737 (4,5). Для определения AUC в соответствии с публикацией '135, каждое соединение вводили крысам через рот в одной дозе 5 мг/кг в виде раствора с концентрацией 2 мг/л в носителе 10% DMSO (диметилсульфоксиде) в PEG-400 (полиэтиленгликоле со средней молекулярной массой примерно 400).
В публикации '135 не сообщается о пероральной биодоступности (выраженной, например, AUC после перорального введения в виде процентной доли AUC после внутривенного введения), но из нее можно сделать вывод, что пероральная биодоступность существенно выше для ABT-263, чем для ABT-737. Однако было бы предпочтительно дальнейшее улучшение пероральной биодоступности. В данной области были предложены различные решения проблемы низкой пероральной биодоступности. Например, в патенте США № 5645856, выданном Lacy et al., предложено включение в состав гидрофобного лекарственного средства с (a) маслом, (b) гидрофобным поверхностно-активным веществом (ПАВ) и (c) лиофильным ПАВ, которое по существу снижает ингибиторный эффект гидрофильного ПАВ на липолиз масла in vivo, причем считают, что липолиз является фактором, способствующим биодоступности лекарственного средства. Среди многочисленных классов гидрофильных ПАВ перечислены фосфолипиды, такие как лецитины.
Патент США № 6267985, выданный Chen & Patel, наряду с другими аспектами, относится к фармацевтической композиции, содержащей (a) триглицерид, (b) носитель, содержащий, по меньшей мере, два ПАВ, одно из которых является гидрофильным, и (c) терапевтическое средство, способное солюбилизироваться в триглицериде, носителе или обоих соединениях. В указанном документе указано, что триглицерид и ПАВ должны присутствовать в количествах, обеспечивающих получение прозрачной водной дисперсии, когда композиция смешивается с водным раствором в определенных условиях. Среди обширных списков иллюстративных ингредиентов в качестве триглицерида упоминается «глицерил трикаприлат/капрат» и фосфолипиды, включая фосфатидилхолин в качестве ПАВ.
В патенте США № 6451339, выданном Patel & Chen, указаны недостатки присутствия триглицеридов в таких композициях и предложены аналогичные композиции, которые по существу не содержат триглицеридов, но которые аналогичным образом обеспечивают получения прозрачных водных дисперсий.
В патенте США № 6309663, выданном Patel & Chen, предложены фармацевтические композиции, содержащие комбинацию ПАВ, которые, как указано, усиливают биоабсорбцию гидрофильного терапевтического средства. Фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин, снова перечислены среди иллюстративных ПАВ.
В патенте США № 6464987, выданном Fanara et al., предложена жидкая фармацевтическая композиция, содержащая поверхностно-активное вещество, от 3% до 55% масс. фосфолипида, от 16% до 72% масс. растворителя и от 4% до 52% масс. жирной кислоты. В частности, иллюстрируются композиции, содержащие Phosal 50 PG™ (в первую очередь включающий фосфатидилхолин и пропиленгликоль), в некоторых случаях, вместе с Phosal 53 MCT™ (в первую очередь включающим фосфатидилхолин и среднецепочечные триглицериды). Указано, что такие композиции имеют свойство немедленно застудневать в присутствии водной фазы и обеспечивают возможность контролируемого высвобождения поверхностно-активного вещества.
В патенте США № 5538737, выданном Leonard et al., предложена капсула, содержащая эмульсию вода-в-масле, в которой соль растворимого в воде лекарственного средства растворена в водной фазе эмульсии и где масляная фаза содержит масло и эмульгирующий агент. Среди указанных масел, указаны среднецепочечные триглицериды; среди эмульгирующих агентов указаны фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин. Сообщается, что Phosal 53 MCT™, который содержит фосфатидилхолин и среднецепочечные триглицериды, используется в соответствии с приведенными в нем различными примерами.
В патенте США № 5536729, выданном Waranis & Leonard, предложена пероральная препаративная форма, содержащая рапамицин в концентрации от примерно 0,1 до примерно 50 мг/мл, в носителе, содержащем раствор фосфолипидов. В патенте указано, что предпочтительная препаративная форма может быть получена с использованием Phosal 50 PG™ в качестве раствора фосфолипида. Упомянутый альтернативный раствор фосфолипидов представляет собой Phosal 50 MCT™.
В патенте США № 5559121, выданном Harrison et al., предложена пероральная препаративная форма, содержащая рапамицин в концентрации от примерно 0,1 до примерно 100 мг/мл, в носителе, содержащем N,N-диметилацетамид и раствор фосфолипидов. В примерах более предпочтительных вариантов осуществления показано, что препаративные формы получают с использованием Phosal 50 PG™. Указанный альтернативный раствор фосфолипидов представляет собой Phosal 50 MCT™.
В публикации заявки на патент США № 2007/0104780 Lipari et al. указано, что низкомолекулярное лекарственное средство (определенное в описании как имеющее молекулярную массу, исключая противоионы в случае солей, не более чем примерно 750 г/моль, обычно не более чем примерно 500 г/моль), имеющее низкую растворимость в воде, может быть включено в композицию в виде раствора в по существу неводном носителе, содержащем, по меньшей мере, один фосфолипид и фармацевтически приемлемый солюбилизирующий агент. Указано, что раствор при смешивании с водной фазой образует не застудневающую, по существу непрозрачную жидкую дисперсию. В документе иллюстративно описаны препаративные формы N-(4-(3-амино-1H-индазол-4-ил)фенил)-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевины (ингибитора протеин-тирозинкиназы ABT-869), содержащие Phosal 53 MCT™ и другие ингредиенты.
Реакции окисления представляют важный путь распада фармацевтических средств, особенно при включении в состав в растворе. Имеется большое количество информации по окислительным механизмам, но было выполнено относительно небольшое количество исследований с определенными лекарственными средствами. Hovorka & Schőneich (2001) J. Pharm. Sci. 90:253-269 указали, что данное отсутствие фармацевтически релевантных данных приводит к слабой прогностической способности в отношении окисления лекарственного средства между изготовлением и введением препаративной формы окисляемого лекарственного средства и, следовательно, к неинформированному, в значительной степени эмпирическому использованию антиоксидантов в препаративных формах.
Окисление может происходить рядом путей, включая некатализируемое автоокисление субстрата молекулярным кислородом, фотолитическую инициацию, гемолитическое термическое расщепление и катализ металлами. Различные функциональные группы проявляют определенную чувствительность к окислению. В частности, тиоэфиры могут распадаться через отщепление водорода в α-положении к атому серы или прямое присоединение α-пероксильного радикала или посредством процесса переноса одного электрона, который трансформирует сульфид в сульфин, сульфон или сульфоксид (Hovorka & Schőneich, см. выше).
Видно, что (фенилсульфанил)метильная группа соединений формулы I имеет тиоэфирную связь, которая восприимчива к окислению, например, в присутствии кислорода или реакционноспособных частиц кислорода, таких как супероксид, пероксид водорода или гидроксильные радикалы. Приведенная выше публикация '135 включает антиоксиданты в обширном списке эксципиентов, которые, как указано, могут применяться для введения соединения формулы I.
Определенным типом заболевания, по поводу которого требуются улучшенные способы лечения, является неходжкинская лимфома (NHL). NHL представляет собой шестой самый распространенный тип нового онкологического заболевания в США и возникает в первую очередь у пациентов в возрасте 60-70 лет. NHL - это не одно заболевание, а семейство родственных заболеваний, которые классифицируются на основании нескольких характеристик, включая клинические симптомы и гистологию.
Один способ классификации распределяет различные гистологические подтипы на две основные категории на основании естественного течения заболевания, т.е. в зависимости от того, является ли заболевание вялотекущим или агрессивным. В целом, вялотекущие подтипы растут медленно и являются в целом неизлечимыми, тогда как агрессивные подтипы растут быстро и являются потенциально излечимыми. Фолликулярные лимфомы представляют собой наиболее распространенный вялотекущий подтип, а диффузные крупноклеточные лимфомы составляют самый распространенный агрессивный подтип. Онкопротеин Bcl-2 был первоначально описан при неходжкинской B-клеточной лимфоме.
Лечение фолликулярной лимфомы обычно состоит из биологически основанной или комбинированной химиотерапии. Обычно применяется комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP), как и комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (RCVP). Применяется также монотерапия ритуксимабом (нацеленная на CD20, фосфопротеин, равномерно экспрессированный на поверхности B-клеток) или флударабином. Добавление ритуксимаба к схемам химиотерапии может обеспечить повышенную частоту реакции и увеличенное выживание без прогрессирования заболевания.
Средства радиоиммунотерапии, высокодозовая химиотерапия и трансплантаты стволовых клеток могут применяться для лечения рефракторной или рецидивирующей неходжкинской лимфомы. В настоящее время нет утвержденной схемы лечения, которая обеспечивает излечение, и современные руководства рекомендуют лечение пациентов в контексте клинического испытания, даже при использовании первой линии лечения.
Лечение первой линии пациентов с агрессивной лимфомой из крупных B-клеток обычно состоит из ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (R-CHOP) или подобранной дозы этопозида, преднизона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и рутиксимаба (DA-EPOCH-R).
Большинство лимфом первоначально реагируют на любую из указанных схем лечения, но опухоли обычно рецидивируют и в конечном счете становятся рефракторными. По мере увеличения числа схем лечения, которые получают пациенты, заболевание становится более устойчивым к химиотерапии. Средняя реакция на лечение первой линии составляет приблизительно 75%, 60% на лечение второй линии, 50% на лечение третьей линии и примерно 35-40% на лечение четвертой линии. Частоты реакции, приближающиеся к 20%, при лечении одним средством при множественной рецидивирующей форме заболевания считаются положительными и оправдывают дальнейшее исследование.
Современные химиотерапевтические средства вызывают свою противоопухолевую реакцию, вызывая апоптоз посредством разнообразных механизмов. Однако многие опухоли в конечном счете становятся устойчивыми к указанным средствам. Было известно, что Bcl-2 и Bcl-XL придают устойчивость к химиотерапии в кратковременных анализах выживания in vitro и позднее in vivo. Это свидетельствует о том, что если можно разработать улучшенные способы лечения, направленные на подавление функции Bcl-2 и Bcl-XL, то можно успешно преодолеть такую устойчивость к химиотерпии.
Стимулирующие апоптоз лекарственные средства, которые нацелены на белки семейства Bcl-2, такие как Bcl-2 и Bcl-XL, наилучшим образом вводятся в соответствии со схемой, которая обеспечивает непрерывное, например ежедневное, восполнение концентрации в плазме для поддержания концентрации в терапевтически эффективном диапазоне. Это может быть достигнуто ежедневным парентеральным, например, внутривенным (i.v.) или внутрибоюшинным (i.p.), введением. Однако ежедневное парентеральное введение часто непрактично в клинических условиях, особенно для амбулаторных пациентов. Для повышения удобства клинического применения стимулирующего апоптоз средства, например, в качестве химиотерапевтического агента у онкологических пациентов очень желательна была бы лекарственная форма с хорошей пероральной биодоступностью. Такая лекарственная форма и схема ее перорального введения представили бы значительный прогресс в лечении многих типов онкологических заболеваний, включая неходжкинскую лимфому, и облегчили бы возможность проведения комбинированных видов лечения другими химиотерапевтическими средствами.
Еще желательнее было бы получить такую лекарственную форму, в которой была бы снижена скорость окислительного распада, особенно у атома серы (фенилсульфанил)метильной группы соединения формулы I, обеспечивая возможность приемлемой устойчивости лекарственной формы при хранении.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что ABT-263 при включении в состав в виде раствора в системе липидного носителя подвергается существенному окислительному распаду при хранении, даже в условиях, в которых по существу устраняется контакт с атмосферным кислородом. Окислительные реакции в случае ABT-263 включают образование сульфоксида; реакция, обеспечивающая данный продукт распада, может быть представлена следующим образом:
Кроме того, было обнаружено, что не все антиоксиданты в приемлемой степени эффективны в ингибировании указанного окислительного распада. Конкретнее, было обнаружено, что класс антиоксидантов, известных в данном случае как «антиоксиданты на основе тяжелого халькогена» или «HCA», проявляет превосходящую эффективность в этом отношении по сравнению с антиоксидантами, более широко используемыми в данной области. Халькоген представляет собой элемент Группы 16 (ранее известной как Группа VIA) периодической таблицы, включающей кислород, серу, селен и теллурий. «Тяжелый халькоген» в настоящем описании означает халькоген, имеющий бóльшую атомную массу, чем кислород, и, в частности, включает серу и селен. «Антиоксидант на основе тяжелого халькогена» или «HCA» представляет собой соединение, имеющее антиоксидантные свойства, которое содержит один или более окисляемых атомов серы или селена, наиболее конкретно, атомов серы.
Получение в виде раствора препаративной формы ABT-263 или соединения формулы I вместе с эффективным антиоксидантным количеством фармацевтически приемлемого HCA в липидном носителе не является просто вопросом выбора подходящего HCA. Должна быть выбрана система носителя, которая способна поддерживать в растворе не только лекарственное средство в терапевтически полезной концентрации, но также эффективное антиоксидантное количество HCA.
Соответственно, изобретение относится к перорально доставляемой фармацевтической композиции, содержащей (a) соединение формулы I:
где X представляет хлор или фтор; и
(1) X4 представляет азепан-1-ил, морфолин-4-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пирролидин-1-ил, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-азабицикло[2.2.1]гептан-1-ил или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил; и R0 представляет
где
X5 представляет CH2, C(CH3)2 или CH2CH2;
оба X6 и X7 представляют водород или метил; и
X8 представляет фтор, хлор, бром или йод; или
(2) X4 представляет азепан-1-ил, морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил, N(CH3)(CH(CH3)2) или 7-азабицикло[2.2.1]гептан-1-ил; и R0 представляет
где X6, X7 и X8 такие, как указано выше; или
(3) X4 представляет морфолин-4-ил или N(CH3)2; и R0 представляет
где X8 такой, как указано выше;
или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит; (b) фармацевтически приемлемый антиоксидант на основе тяжелого халькогена; и (c) по существу неводный фармацевтически приемлемый носитель, который содержит один или более липидов; где указанное соединение и антиоксидант находятся в виде раствора в носителе.
Кроме того, изобретение относится к перорально доставляемой фармацевтической композиции, содержащей (a) соединение N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263) или его соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит; (b) фармацевтически приемлемый антиоксидант на основе тяжелого халькогена; и (c) по существу неводный фармацевтически приемлемый носитель, который содержит один или более липидов; где указанное соединение и антиоксидант находятся в виде раствора в носителе. В еще более конкретном варианте осуществления соединение представляет свободное основание ABT-263 или соль бис-гидрохлорид ABT-263 (ABT-263 бис-HCl).
В некоторых вариантах осуществления HCA представляет антиоксидантное соединение формулы II:
где
n равно 0, 1 или 2;
Y1 представляет S или Se;
Y2 представляет NHR1, OH или H, где R1 представляет алкил или алкилкарбонил;
Y3 представляет COOR2 или CH2OH, где R2 представляет H или алкил; и
R3 представляет H или алкил;
где алкильные группы независимо необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, амино и алкилкарбониламино; их фармацевтически приемлемой соли; или, если Y1 представляет S и R3 представляет H, его -S-S-димер или фармацевтически приемлемую соль такого димера.
В других вариантах осуществления HCA представляет антиоксидантое соединение формулы III:
где
Y представляет S, Se или S-S; и
R4 и R5 независимо выбраны из водорода, алкила и (CH2)nR6, где n=0-10 и R6 представляет арилкарбонил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоксил или CHR7R8-замещенный алкил, где R7 и R8 представляют независимо CO2R9, CH2OH, водород или NHR10, где R9 представляет водород, алкил, замещенный алкил или арилалкил и R10 представляет водород, алкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил.
В еще одних вариантах осуществления HCA представляет соединение, слаборастворимое в липидах, таким образом, в результате введения HCA в качестве водного исходного раствора носитель в соответствии с такими вариантами осуществления содержит воду. Присутствие слишком большого количества воды может угрожать физической стабильности раствора на липидной основе и может также увеличить частоту образования сульфоксида, нивелирующего благоприятное воздействие добавления антиоксиданта. Поэтому обычно носитель в соответствии с такими вариантами осуществления содержит не более чем примерно 1% масс. воды. (Такой носитель все же является «по существу безводным», как определено в настоящем описании.) Подходящие слаборастворимые в липидах соединения включают сульфиты, бисульфиты, метабисульфиты и тиосульфаты.
Изобретение, кроме того, относится к способу получения композиции, как описано непосредственно выше, включающему:
растворение API (активного фармацевтического ингредиента), который состоит по существу из ABT-263 или его соли, пролекарства, соли пролекарства лили метаболита, по меньшей мере, в фосфолипиде и солюбилизирующем агенте для получения липидного раствора,
необязательно, смешивание нефосфолипидного ПАВ с солюбилизирующим агентом или липидным раствором,
растворение слаборастворимого в липидах антиоксиданта в воде для получения водного исходного раствора и
смешивание водного исходного раствора с липидным раствором для получения перорально доставляемой фармацевтической композиции.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения заболевания, характеризуемого апоптотической дисфункцией и/или сверхэкспрессией антиапоптотического белка семейства Bcl-2, включающему пероральное введение индивиду, имеющему заболевание, терапевтически эффективного количества описанной выше композиции. Примеры такого заболевания включают многие неопластические заболевания, включая онкологические заболевания. Определенным иллюстративным типом онкологического заболевания, которое можно лечить в соответствии с настоящим способом, является неходжкинская лимфома. Другим определенным иллюстративным типом онкологического заболевания, которое можно лечить в соответствии с настоящим способом, является хронический лимфолейкоз. Еще одним определенным иллюстративным типом онкологического заболевания, которое можно лечить в соответствии с настоящим способом, является острый лимфолейкоз, например, у педиатрического пациента.
Кроме того, изобретение относится к способу поддержания в кровотоке у пациента, страдающего онкологическим заболеванием, например, пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, хронический лимфолейкоз или острый лимфолейкоз, терапевтически эффективной концентрации в плазме ABT-263 и/или одного или более его метаболитов, включающему введение индивиду фармацевтической композиции, содержащей систему лекарственное средство-носитель, которая содержит ABT-263 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит (например, свободное основание ABT-263 или ABT-263 бис-HCl), в растворе по существу в неводном носителе, который содержит фармацевтически приемлемый антиоксидант на основе тяжелого халькогена и по существу неводный фармацевтически приемлемый носитель, содержащий фосфолипидный компонент и фармацевтически приемлемый солюбилизирующий компонент, где ABT-263 или его соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит и антиоксидант находятся в растворе в носителе; в дозировке, количество которой эквивалентно от примерно 50 до примерно 500 мг ABT-263 в день, при среднем интервале между введением доз от примерно 3 часов до примерно 7 дней.
Дополнительные варианты осуществления изобретения, включая более конкретные аспекты описанных выше вариантов осуществления, будут найдены в следующем детальном описании или станут очевидны из него.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет схематическую фазовую диаграмму растворов «IPT», описанных в примере 8. Заштрихованная часть диаграммы представляет область оптимизированной композиции препаративной формы.
Фиг.2 представляет схематическую фазовую диаграмму растворов «IST», описанных в примере 8. Заштрихованная часть диаграммы представляет область оптимизированной композиции препаративной формы.
Подробное описание
Система лекарственное средство-носитель содержит носитель, в котором равномерно распределено, по меньшей мере, одно лекарственное средство. В композициях по настоящему изобретению лекарственное средство (соединение формулы I или его соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит) и антиоксидант, как описано в настоящей заявке, в растворе в носителе, и в некоторых вариантах осуществления система лекарственное средство-носитель составляет по существу всю композицию. В других вариантах осуществления система лекарственное средство-носитель инкапсулирована внутри оболочки капсулы, которая подходит для перорального введения; в таких вариантах осуществления композиция содержит систему лекарственное средство-носитель и оболочку капсулы.
Носитель и система лекарственное средство-носитель представляют собой обычно жидкость, но в некоторых вариантах осуществления носитель и/или система лекарственное средство-носитель может быть твердой или полутвердой. Например, система лекарственное средство-носитель может быть иллюстративно получена растворением лекарственного средства и антиоксиданта в носителе при температуре выше температуры плавления или точки текучести носителя и охлаждением полученного раствора до температуры ниже температуры плавления или точки текучести для получения твердой системы лекарственное средство-носитель. Альтернативно или в дополнение, носитель может содержать твердую подложку, где или на которой адсорбирован раствор лекарственного средства и антиоксиданта, как описано в настоящей заявке.
Композиция по настоящему изобретению является «перорально доставляемой», т.е. адаптированной для перорального введения; однако такая композиция может применяться для доставки лекарственного средства нуждающемуся в нем индивиду другими путями введения, включая без ограничения парентеральный, сублингвальный, буккальный, интраназальный, легочный, местный, трансдермальный, интрадермальный, глазной, ушной, ректальный, влагалищный, внутрижелудочный, внутричерепной, внутрисиновиальный и внутрисуставной пути.
В настоящем описании термины «пероральное введение» и «перорально введенная» относятся к введению индивиду per os (p.o.), то есть введению, при котором композиция немедленно проглатывается, например, с помощью подходящего объема воды или другой приемлемой жидкости. В настоящем описании «пероральное введение» отличается от внутриротового введения, например сублингвального или буккального введения, или местного введения во внутриротовые ткани, такие как периодонтальные ткани, которое не предусматривает немедленного проглатывания композиции.
Терапевтически активные соединения, включая их соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты, используемые в настоящем изобретении, обычно имеют низкую растворимость в воде, например, менее чем примерно 100 мкг/мл, в большинстве случаев менее чем примерно 30 мкг/мл. Настоящее изобретение может иметь особенные преимущества для лекарственных средств, которые по существу нерастворимы в воде, т.е. имеющих растворимость менее чем примерно 10 мкг/мл. Следует понимать, что водная растворимость многих соединений зависит от pH; в случае таких соединений растворимость, представляющая интерес в настоящем изобретении, находится при физиологически релевантном pH, например, pH от примерно 1 до примерно 8. Так, в различных вариантах осуществления лекарственное средство имеет растворимость в воде, по меньшей мере, в одной точке в диапазоне pH от примерно 1 до примерно 8, менее чем примерно 100 мкг/мл, например, менее чем примерно 30 мкг/мл, или менее чем примерно 10 мкг/мл. В качестве иллюстрации, ABT-263 имеет растворимость в воде при pH 2 менее чем 4 мкг/мл.
В одном варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит такого соединения.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где X3 представляет фтор.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где X4 представляет морфолин-4-ил.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где R0 представляет
где X5 представляет O, CH2, C(CH3)2 или CH2CH2; и оба X6 и X7 представляют водород или метил; и X8 представляет фтор, хлор, бром или йод. Иллюстративно, в соответствии с данным вариантом осуществления X5 может представлять CH2 или C(CH3)2, и/или каждый из X6 и X7 может представлять метил, и/или X8 может представлять хлор.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где R0 представляет
где X5 представляет O, CH2, C(CH3)2 или CH2CH2; и оба X6 и X7 представляют водород или метил; и X8 представляет фтор, хлор, бром или йод. Иллюстративно, в соответствии с данным вариантом осуществления X5 может представлять CH2 или C(CH3)2, и/или каждый из X6 и X7 может представлять метил, и/или X8 может представлять хлор.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где X3 представляет фтор и X4 представляют морфолин-4-ил.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где X3 представляет фтор, а R0 представляет
где X5 представляет O, CH2, C(CH3)2 или CH2CH2; оба X6 и X7 представляют водород или метил; и X8 представляет фтор, хлор, бром или йод. Иллюстративно, в соответствии с настоящим вариантом осуществления X5 может представлять CH2 или C(CH3)2, и/или каждый из X6 и X7 может представлять метил, и/или X8 может представлять хлор.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где X4 представляет морфолин-4-ил, а R0 представляет
где X5 представляет O, CH2, C(CH3)2 или CH2CH2; оба X6 и X7 представляют водород или метил; и X8 представляет фтор, хлор, бром или йод. Иллюстративно, в соответствии с настоящим вариантом осуществления X5 может представлять CH2 или C(CH3)2, и/или каждый из X6 и X7 может представлять метил, и/или X8 может представлять хлор.
В еще одном варианте осуществления соединение имеет формулу I, где X3 представляет фтор, X4 представляет морфолин-4-ил и R0 представляет
где X5 представляет O, CH2, C(CH3)2 или CH2CH2; оба X6 и X7 представляют водород или метил; и X8 представляет фтор, хлор, бром или йод. Иллюстративно, в соответствии с настоящим вариантом осуществления X5 может представлять CH2 или C(CH3)2, и/или каждый из X6 и X7 может представлять метил, и/или X8 может представлять хлор.
Соединения формулы I могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации; такие соединения могут присутствовать в виде рацематов или в избытке одной конфигурации относительно другой, например, в энантиомерном соотношении, по меньшей мере, примерно 85:15. Соединение может быть по существу энантиомерно чистым, например, имеющим энантиомерное соотношение, по меньшей мере, примерно 95:5, или в некоторых случаях, по меньшей мере, примерно 98:2 или, по меньшей мере, примерно 99:1.
Соединения формулы I могут альтернативно или дополнительно содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в Z- или E-конфигурации, причем термин «Z» обозначает конфигурацию, где более крупные заместители находятся с одной и той же стороны от такой двойной связи, а термин «E» обозначает конфигурацию, где более крупные заместители находятся на противоположных сторонах от двойной связи. Соединение может альтернативно присутствовать в виде смеси Z- и E-изомеров.
Соединения формулы I могут альтернативно или дополнительно существовать в виде таутомеров или равновесных смесей, где протон сдвигается от одного атома к другому. Примеры таутомеров иллюстративно включают кето-енол, фенол-кето, оксим-нитрозо, нитро-аци, имин-енамин и тому подобные.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I присутствует в композиции в форме родительского соединения, отдельно или вместе с солевой или пролекарственной формой соединения.
Соединение формулы I может образовывать кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли или цвиттерионы. Соли соединений формулы I могут быть получены во время выделения или после очистки соединений. Кислотно-аддитивные соли представляют собой соли, полученные в результате реакции соединения формулы I с кислотой. Например, в композиции по изобретению могут использоваться соли соединения формулы I, включая ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, меситиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Аналогичным образом, могут использоваться основно-аддитивные соли, включая соли, полученные в результате реакции соединения с бикарбонатом, карбонатом, гидроксидом или фосфатом таких катионов, как литий, натрий, калий, кальций и магний.
Соединение формулы I обычно имеет более чем один протонируемый атом азота и, следовательно, способно образовывать кислотно-аддитивные соли с более чем одним, например от примерно 1,2 до примерно 2, от примерно 1,5 до примерно 2 или от примерно 1,8 до примерно 2, эквивалентов кислоты на эквивалент соединения.
ABT-263 может аналогичным образом образовывать кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли или цвиттерионы. Соли ABT-263 могут быть получены во время выделения или после очистки соединения. Кислотно-аддитивные соли, полученные из ABT-263 с кислотой, включают соли, перечисленные выше. Могут использоваться основно-аддитивные соли, включая соли, перечисленные выше. ABT-263 имеет, по меньшей мере, два протонируемых атома азота и, следовательно, способен образовывать кислотно-аддитивную соль с более чем одним, например от примерно 1,2 до примерно 2, от примерно 1,5 до примерно 2 или от примерно 1,8 до примерно 2, эквивалентов кислоты на эквивалент соединения.
Иллюстративно, в случае ABT-263, могут образовываться бис-соли, включая, например, бис-гидрохлорид (бис-HCl) и бис-гидробромид (бис-HBr).
Например, ABT-263 бис-HCl, который имеет молекулярную массу 1047,5 г/моль, и представлен формулой
может быть получен разнообразными способами, например, способом, который можно описать следующим образом.
Свободное основание ABT-263 иллюстративно получают, как описано в примере 1 указанной выше публикации '135, полное описание которой включено в настоящее описание путем ссылки. Подходящую массу свободного основания ABT-263 растворяют этилацетатом. Раствор хлороводородной кислоты в этаноле (например, примерно 4,3 кг HCl в 80 г EtOH) добавляют к раствору ABT-263 в количестве, обеспечивающем, по меньшей мере, 2 моля HCl на моль ABT-263, и достаточное количество EtOH (по меньшей мере, примерно 20 об.) для кристаллизации полученной соли ABT-263 бис-HCl. Раствор нагревают до примерно 45°C при перемешивании и затравки добавляют в виде кашицеобразной суспензии в EtOH. Примерно через 6 часов полученную кашицеобразную суспензию охлаждают до примерно 20ºC в течение примерно 1 часа и смешивают при указанной температуре в течение примерно 36 часов. Суспензию фильтруют для извлечения кристаллического твердого вещества, которое представляет собой этанолсольват ABT-263 бис-HCl. Сушка данного твердого вещества в вакууме и атмосфере азота с легким перемешиванием в течение примерно 8 дней дает белые десольватированные кристаллы ABT-263 бис-HCl. Данный материал пригоден для получения препаративной формы ABT-263 бис-HCl по настоящему изобретению.
Термин «свободное основание» используется в настоящем описании для удобства для обозначения родительского соединения, в то же время признавая, что настоящее соединения, строго говоря, является цвиттерионным и, таким образом, не всегда ведет себя как истинное основание.
Как указано выше, свободное основание ABT-263 может быть получено способом, описанным в примере 1 приведенной выше публикации '135. Продукт данного способа представляет собой аморфное, стекловидное твердое вещество. Порошок может быть получен из данного продукта, например, технологиями лиофилизации или осаждения. Такой порошок может использоваться в качестве API при получении капсулы по настоящему изобретению; однако в целом обнаруживается, что предпочтительно использование кристаллической формы свободного основания ABT-263 в качестве API. Такие кристаллические формы включают сольваты и не содержащие растворитель кристаллические формы.
Сольваты свободного основания ABT-263 могут быть получены, как описано ниже. Исходный продукт может иметь любую форму твердого состояния свободного основания ABT-263, включая аморфную форму, полученную в соответствии с публикацией '135.
Измеренное количество свободного основания ABT-263 (как указано, может использоваться любая форма твердого состояния) суспендируют в любом из ряда растворителей или смесей растворителей, включая без ограничения 2-пропанол, 1-пропанол, этилацетат/этанол 1:3 об./об., метилацетат/гексаны 1:1 об./об., хлороформ, метанол, 1,4-диоксан/гексаны 1:2 об./об., толуол и бензол. Полученную суспензию перемешивают при окружающей температуре, защищая от воздействия света. После периода времени, достаточного для обеспечения возможности сольвации свободного основания ABT-263 в каждом случае, кристаллы собирают фильтрационным центрифугированием. Полученные сольваты могут быть охарактеризованы порошковой дифракцией рентгеновских лучей (PXRD), например, с использованием дифрактометра G3000 (Inel Corp., Artenay, France), оборудованного изогнутым чувствительным к положению детектором и параллельно-лучевой оптикой. Дифрактометр приводится в действие медной анодной трубкой (тонкий фокус 1,5 кВт) при 40 кВ и 30 мА. Германиевый монохроматор с падающим лучом обеспечивает монохроматическое излучение. Дифрактометр калибруют с использованием ослабленного прямого луча через одноградусные интервалы. Калибровку проверяют с использованием силиконового порошкового линейного стандарта эталонного положения (NIST 640c). Прибор контролируется компьютером с использованием программного обеспечения Symphonix software (Inel Corp., Artenay, France) и данные анализируют с использованием программного обеспечения Jade (версия 6.5, Materials Data, Inc., Livermore, CA). Образец загружают на алюминиевый держатель образца и совмещают с покровным стеклом.
Десольватация этилацетатного/этанольного сольвата, например, сушкой воздухом обеспечивает получение не содержащей растворитель кристаллической формы свободного основания ABT-263. Пики PXRD для свободного основания Формы I ABT-263 перечислены в Таблице 1. Тип PXRD, имеющий пики, по существу, как указано в настоящем описании, могут использоваться для идентификации кристаллического свободного основания ABT-263, конкретнее, Формы I свободного основания ABT-263. Фраза «по существу как указано» в настоящем контексте означает имеющий пики, которые не сдвинуты больше чем на примерно 0,2° 2Θ от указанного положения.
Перечень пиков PXRD: не содержащая растворитель кристаллическая полиморфная Форма I свободного основания ABT-263
Десольватация большинства сольватов, включая сольваты 1-пропанола, 2-пропанола, метанола, бензола, толуола, диоксана/гексана, метилацетата/гексанов и хлороформа, обеспечивает получение не содержащей растворитель кристаллической формы свободного основания ABT-263, которое, как показано PXRD, идентично кристаллической форме, полученной десольватацией этилацетатного/этанольного сольвата.
Десольватация сольватов пиридина и анизола обеспечивает получение не содержащей растворитель кристаллической формы свободного основания ABT-263, которое, как показано PXRD, отличается от формы, полученной десолватацией этилацетатного/этанольного сольвата. Кристаллическая форма, полученная в результате десольватации сольвата пиридина или анизола, обозначена как Форма II. Скан PXRD Формы II свободного основания ABT-263 показан на фиг.2. Пики PXRD для Формы II свободного основания ABT-263 перечислены в Таблице 2. Тип PXRD, имеющий пики, по существу, как указано в таблице 2, могут использоваться для идентификации кристаллического свободного основания ABT-263, конкретнее, Формы II свободного основания ABT-263.
Перечень пиков PXRD: не содержащая растворитель кристаллическая полиморфная Форма II свободного основания ABT-263
Пики PXRD, в частности, диагностические для Формы I свободного основания ABT-263, в частности, для дифференцировки Формы I от Формы II, включают пики на 6,21, 6,72, 12,17, 18,03 и 20,10° 2Θ, в каждом случае ±0,2° 2Θ. В одном варианте осуществления Форма I свободного основания ABT-263 характеризуется, по меньшей мере, пиком в любом одном или более из указанных положений. В другом варианте осуществления Форма I свободного основания ABT-263 характеризуется, по меньшей мере, пиком в каждом из указанных положений. В еще одном варианте осуществления Форма I свободного основания ABT-263 характеризуется пиком в каждом из положений, показанных в таблице 1.
Пики PXRD, особенно диагностические для Формы II свободного основания ABT-263, в частности, для дифференцировки Формы II от Формы I, включают пики на 5,79, 8,60, 12,76, 15,00 и 20,56° 2Θ, в каждом случае, ±0,2° 2Θ. В одном варианте осуществления Форма II свободного основания ABT-263 характеризуется, по меньшей мере, пиком в любом одном или более из указанных положений. В другом варианте осуществления Форма II свободного основания ABT-263 характеризуется, по меньшей мере, пиком в каждом из указанных положений. В еще одном варианте осуществления Форма II свободного основания ABT-263 характеризуется пиком в каждом из положений, показанных в таблице 2.
Любая из кристаллических форм свободного основания ABT-263, включая сольватированные формы, может использоваться в качестве API для получения капсулы по настоящему изобретению. Однако не содержащие растворитель формы, такие как Форма I и Форма II, в целом предпочтительны для этой цели.
Соединения формулы I и способы получения таких соединений описаны в приведенной выше публикации '135 и/или в приведенной выше публикации заявки на патент США № 2007/0072860, каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Термины для заместителей, используемые в настоящем описании, определены точно так же, как в указанных публикациях.
Соединения формулы I, имеющие части -NH, -C(O)OH, -OH или -SH, могут иметь присоединенные к ним образующие пролекарство группы, которые могут быть удалены метаболическими процессами in vivo для высвобождения родительского соединения, имеющего свободные группы -NH, -C(O)OH, -OH или -SH. Могут также использоваться соли пролекарств.
Без связи с теорией, считается, что терапевтическая эффективность соединений формулы I, по меньшей мере, частично связана с их способностью связываться с белком семейства Bcl-2, таким как Bcl-2, Bcl-XL или Bcl-w, таким образом, который ингибирует антиапоптотическое действие белка, например занятием бороздки связывания BH3 белка. В целом, обнаруживается, что желательно выбрать соединение, имеющее высокую аффинность связывания с белком семейства Bcl-2, например K1 не более чем примерно 5 нМ, предпочтительно не более чем примерно 1 нМ.
Композиция по настоящему изобретению, содержащая любое определенное соединение, описанное в публикации '135, специально предусмотрена в качестве варианта осуществления настоящего изобретения.
В более конкретном варианте осуществления композиция содержит N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263) или его соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит. В еще более конкретном варианте осуществления композиция содержит родительское соединение ABT-263 (т.е. свободное основание) или его соль, пролекарство или соль пролекарства. В еще более конкретном варианте осуществления композиция содержит свободное основание ABT-263 или его соль, например бис-соль. В еще более конкретном варианте осуществления композиция содержит свободное основание ABT-263 или ABT-263 бис-HCl.
Лекарственное средство (т.е. соединение формулы I или его соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит) присутствует в композиции в количестве, которое может быть терапевтически эффективным, когда композиция вводится нуждающемуся в ней индивиду в соответствии с целесообразной схемой. Пока контекст не требует иного, количества дозировки в настоящем описании выражены в виде количеств, эквивалентных родительскому соединению. Обычно стандартная доза (количество, вводимое в одно время), которая может вводиться с соответствующей частотой, например, два раза в день или один раз в неделю, составляет от примерно 10 до примерно 1000 мг, в зависимости от рассматриваемого вопроса. Когда частота введения составляет один раз в день (q.d.), то стандартная доза и суточная доза являются одинаковыми. Иллюстративно, например, когда лекарственное средство представляет собой ABT-263, то стандартная доза составляет обычно от примерно 25 до примерно 1000 мг, типичнее, от примерно 50 до примерно 500 мг, например, примерно 50, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250, примерно 300, примерно 350, примерно 400, примерно 450 или примерно 500 мг. Когда композиция включает оболочку капсулы, содержащую систему лекарственное средство-носитель, стандартная доза может доставляться в одной капсуле или небольшом количестве капсул, типичнее всего, от 1 до примерно 10 капсул.
Чем выше стандартная доза, тем желательнее становится выбор носителя, который обеспечивает относительно высокую концентрацию лекарственного средства в его растворе. Обычно концентрация лекарственного средства в системе лекарственное средство-носитель, составляет, по меньшей мере, примерно 10 мг/мл, например от примерно 10 до примерно 500 мг/мл, но в определенных случаях могут быть приемлемы или достижимы более низкие и более высокие концентрации. Иллюстративно, например, когда лекарственное средство представляет собой ABT-263, то концентрация лекарственного средства в различных вариантах осуществления составляет, по меньшей мере, примерно 10 мг/мл, например от примерно 10 до примерно 400 мг/мл, или, по меньшей мере, примерно 20 мг/мл, например от примерно 20 до примерно 200 мг/мл, например примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 40, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 125, примерно 150 или примерно 200 мг/мл.
В композиции по изобретению лекарственное средство находится «в растворе» в носителе. Это следует понимать как обозначающее, что по существу все лекарственное средство находится в растворе, т.е. несущественная часть, например, не более чем примерно 2% или не более чем примерно 1% лекарственного средства, находится в твердой (например, кристаллической) форме, либо диспергированной, например, в форме суспензии, либо нет. С практической точки зрения это значит, что лекарственное средство должно обычно включаться в состав в концентрации ниже его предела растворимости в носителе. Следует понимать, что предел растворимости может зависеть от температуры, таким образом, выбор подходящей концентрации должен учитывать диапазон температур, которые вероятно будут воздействовать при обычном хранении, транспортировке и применении.
Не только лекарственное средство, но также и антиоксидант находятся «в растворе», как определено выше, в носителе. Когда антиоксидант слаборастворим в липидах и должен быть введен в носитель или систему лекарственное средство-носитель в водном растворе, во избежание разделения фаз может быть необходимо ПАВ, конкретнее, нефосфолипидное ПАВ.
«Антиоксидант» или соединение, имеющее «антиоксидантные» свойства, представляет собой химическое соединение, которое предотвращает, ингибирует, снижает или задерживает окисление другого химического вещества или самого себя. Антиоксиданты могут улучшить устойчивость и удлинить срок хранения липидной препаративной формы, как описано в настоящей заявке, например, предотвращением, ингибированием, снижением или задержкой окисления соединения формулы I в препаративной форме.
Увеличение устойчивости или удлинение срока хранения может оцениваться, например, мониторингом частоты появления или образования сульфоксидов в препаративной форме. Мониторинг сульфоксидов в целом может осуществляться повторным взятием и анализом проб; альтернативно, образцы могут анализироваться более конкретно для выявления сульфоксидного продукта распада соединения формулы I, т.е. соединения, имеющего формулу
где X3, X4 и R0 такие, как указано выше; или сульфоксидный продукт распада ABT-263, имеющий формулу
Ссылку в настоящем описании на сульфоксидный продукт распада следует понимать как включающую оба диастереомера у стереоцентра атома серы в сульфоксидной группе.
«Антиоксидантно эффективное количество» антиоксиданта в настоящем описании представляет собой количество, которое обеспечивает
(a) существенное снижение (например, снижение, по меньшей мере, на примерно 25%, по меньшей мере, на примерно 50%, по меньшей мере, на примерно 75%, по меньшей мере, на примерно 80%, по меньшей мере, на примерно 85% или, по меньшей мере, на примерно 90%) содержания в препаративной форме или накопления продукта распада, например, указанного выше сульфоксидного продукта распада, и/или
(b) существенное увеличение (например, по меньшей мере, на примерно 30, по меньшей мере, на примерно 60, по меньшей мере, на примерно 90 или, по меньшей мере, на примерно 180 дней) времени, требуемого для достижения продуктом распада порогового уровня,
в препаративной форме, содержащей антиоксидант, путем сравнения с в остальном аналогичной препаративной формой, не содержащей антиоксидант. Исследование устойчивости при хранении для определения степени (a) снижения образования или накопления продукта распада или (b) увеличения времени, требуемого для достижения продуктом распада порогового уровня в препаративной форме, может проводиться при любой соответствующей температуре или диапазоне температур. Иллюстративно, исследование при температуре примерно 5°C может быть показательным для хранения в условиях охлаждения, исследование при температуре примерно 20-25ºC может быть показательным для устойчивости при хранении в типичных условиях окружающей среды, а исследование при температуре примерно 30ºC или выше может быть полезно при исследовании ускоренного старения. Любой целесообразный пороговый уровень продукта распада может быть выбран в качестве конечной точки, например, в диапазоне от примерно 0,2% до примерно 2% исходного количества присутствующего соединения формулы I.
В различных иллюстративных вариантах осуществления антиоксидант включен в количестве, эффективном для удерживания окислительного распада лекарственного средства
(a) ниже примерно 1% в течение, по меньшей мере, примерно 3 месяцев;
(b) ниже примерно 1% в течение, по меньшей мере, примерно 6 месяцев;
(c) ниже примерно 1% в течение, по меньшей мере, примерно 1 года;
(d) ниже примерно 0,5% в течение, по меньшей мере, примерно 3 месяцев;
(e) ниже примерно 0,5% в течение, по меньшей мере, примерно 6 месяцев; или
(f) ниже примерно 0,5% в течение, по меньшей мере, примерно 1 года;
в препаративной форме при хранении в окружающих условиях (например, при примерно 20-25ºC) в герметизированном контейнере, непроницаемом для ультрафиолетового света, по данным измерения, например, по количеству сульфоксидного продукта распада, присутствующего в конце указанного периода хранения.
Антиоксиданты, используемые в фармацевтических композициях, типичнее всего представляют собой агенты, которые ингибируют генерирование окислительных частиц, таких как триплетный или синглетный кислород, супероксиды, пероксид и свободные гидроксильные радикалы, или агенты, которые акцептируют такие окислительные частицы по мере их генерирования. Примеры обычно используемых антиоксидантов указанных классов включают бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), ретинилпальмитат, токоферол, пропилгаллат, аскорбиновую кислоту и аскорбилпальмитат. Однако заявители обнаружили, что, по меньшей мере, некоторые обычно используемые антиоксиданты неэффективны для защиты ABT-263 от избыточного образования сульфоксида в инкапсулированных жидких препаративных формах, как описано в настоящей заявке.
Например, было обнаружено, что BHA, добавляемый в количестве 0,2% масс. к 15% масс. раствора свободного основания ABT-263 в среде, именуемой в настоящем описании «IPT-253» (20% Imwitor 742™, 50% Phosal 53 MCT™, 30% Tween™ 80), не оказывает эффект на образование сульфоксида в 4-недельном исследовании устойчивости при 40ºC без продувки азотом свободного пространства над продуктом в контейнере, как показано в таблице 3. Полный отчет о данном исследовании можно найти в примере 7 настоящего описания.
Воздействие 0,2% BHA на образования сульфоксида ABT-263 в растворе IPT-253
Напротив, антиоксиданты, которые, как было обнаружено, являются эффективными, представляют собой антиоксиданты на основе тяжелого халькогена, которые, как считают без связи с теорией, функционируют в первую очередь в качестве конкурентных субстратов, т.е. в качестве «жертвенных» антиоксидантов, которые предпочтительно атакуются окислительными частицами, посредством этого защищая лекарственное средство от избыточного распада.
В некоторых вариантах осуществления HCA содержит одно или более антиоксидантных соединений формулы II:
где n равно 0, 1 или 2;
Y1 представляет S или Se;
Y2 представляет NHR1, OH или H, где R1 представляет алкил или алкилкарбонил;
Y3 представляет COOR2 или CH2OH, где R2 представляет H или алкил; и
R3 представляет H или алкил;
где алкильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, амино и алкилкарбониламино; их фармацевтически приемлемую соль; или, если Y1 представляет S и R3 представляет H, их -S-S- димер или фармацевтически приемлемую соль такого димера.
В других вариантах осуществления HCA представляет собой антиоксидантное соединение формулы III:
где
Y представляет S, Se или S-S; и
R4 и R5 независимо выбраны из H, алкила и (CH2)nR6, где n=0-10, а R6 представляет арилкарбонил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоксил или CHR7R8-замещенный алкил, где R7 и R8 представляют независимо CO2R9, CH2OH, водород или NHR10, где R9 представляет H, алкил, замещенный алкил или арилалкил, и R10 представляет водород, алкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил.
«Алкильный» заместитель или образующая «алкильную» или «алкокси» группу часть заместителя в соответствии с формулой II или формулой III представляет собой заместитель, имеющий от 1 до примерно 18 атомов углерода, и он может состоять из прямой или разветвленной цепи.
Образующая «арильную» группу часть заместителя в соответствии с формулой III представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или более гидрокси, алкокси или алькильными группами.
В некоторых вариантах осуществления R1 в формуле II представляет собой C1-4 алкил (например, метил или этил) или (C1-4 алкил)карбонил (например, ацетил).
В некоторых вариантах осуществления R2 в формуле II представляет H или C1-18 алкил, например, метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил или трет-бутил), октил (например, н-октил или 2-этилгексил), додецил (например, лаурил), тридецил, тетрадецил, гексадецил или октадецил (например, стеарил).
R3 обычно представляет H или C1-4 алкил (например, метил или этил).
HCA может представлять, например, натуральную или синтетическую аминокислоту или ее производное, такое как алкиловый эфир или N-ацильное производное, или соль такой аминокислоты или производного. Когда аминокислота или ее производное получено из натурального источника, она обычно представлена в L-конфигурации; однако понятно, что при необходимости могут быть замещены D-изомеры и смеси D,L-изомеров.
Неограничивающие примеры HCA, используемые в настоящем изобретении, включают β-алкилмеркаптокетоны, цистеин, цистин, гомоцистеин, метионин, тиодигликолевую кислоту, тиодипропионовую кислоту, тиоглицерин, селеноцистеин, селенометионин и их соли, сложные эфиры, амиды и простые тиоэфиры и их комбинации. Конкретнее, один или более HCA могут быть выбраны из N-ацетилцистеина, бутилового эфира N-ацетилцистеина, додецилового эфира N-ацетилцистеина, этилового эфира N-ацетилцистеина, метилового эфира N-ацетилцистеина, октилового эфира N-ацетилцистеина, пропилового эфира N-ацетилцистеина, стеарилового эфира N-ацетилцистеина, тетрадецилового эфира N-ацетилцистеина, тридецилового эфира N-ацетилцистеина, N-ацетилметионина, бутилового эфира N-ацетилметионина, додецилового эфира N-ацетилметионина, этилового эфира N-ацетилметионина, метилового эфира N-ацетилметионина, октилового эфира N-ацетилметионина, пропилового эфира N-ацетилметионина, стеарилового эфира N-ацетилметионина, тетрадецилового эфира N-ацетилметионина, тридецилового эфира N-ацетилметионина, N-ацетилселеноцистеина, бутилового эфира N-ацетилселеноцистеина, додецилового эфира N-ацетилселеноцистеина, этилового эфира N-ацетилселеноцистеина, метилового эфира N-ацетилселеноцистеина, октилового эфира N-ацетилселеноцистеина, пропилового эфира N-ацетилселеноцистеина, стеарилового эфира N-ацетилселеноцистеина, тетрадецилового эфира N-ацетилселеноцистеина, тридецилового эфира N-ацетилселеноцистеина, N-ацетилселенометионина, бутилового эфира N-ацетилселенометионина, додецилового эфира N-ацетилселенометионина, этилового эфира N-ацетилселенометионина, метилового эфира N-ацетилселенометионина, октилового эфира N-ацетилселенометионина, пропилового эфира N-ацетилселенометионина, стеарилового эфира N-ацетилселенометионина, тетрадецилового эфира N-ацетилселенометионина, тридецилового эфира N-ацетилселенометионина, цистеина, бутилового эфира цистеина, додецилового эфира цистеина, этилового эфира цистеина, метилового эфира цистеина, октилового эфира цистеина, пропилового эфира цистеина, стеарилового эфира цистеина, тетрадецилового эфира цистеина, тридецилового эфира цистеина, цистина, дибутилового эфира цистина, ди(додецилового) эфира цистина, диэтилового эфира цистина, диметилового эфира цистина, диоктилового эфира цистина, дипропилового эфира цистина, дистеарилового эфира цистина, ди(тетрадецилового) эфира цистина, ди(тридецилового) эфира цистина, N,N-диацетилцистина, дибутилового эфира N,N-диацетилцистина, диэтилового эфира N,N-диацетилцистина, ди(додецилового) эфира N,N-диацетилцистина, диметилового эфира N,N-диацетилцистина, диоктилового эфира N,N-диацетилцистина, дипропилового эфира N,N-диацетилцистина, дистеарилового эфира N,N-диацетилцистина, ди(тетрадецилового) эфира N,N-диацетилцистина, (ди(тридецилового) эфира N,N-диацетилцистина, дибутилтиодигликолята, дибутилтиодипропионата, ди(додецил)тиодигликолята, ди(додецил)тиодипропионата, диэтилтиодигликолята, диэтилтиодипропионата, диметилтиодигликолята, диметилтиодипропионата, диоктилтиодигликолята, диоктилтиодипропионата, дипропилтиодигликолята, дипропилтиодипропионата, дистеарилтиодигликолята, дистеарилтиодипропионата, ди(тетрадецил)тиодигликолята, ди(тетрадецил)тиодипропионата, гомоцистеина, бутилового эфира гомоцистеина, додецилового эфира гомоцистеина, этилового эфира гомоцистеина, метилового эфира гомоцистеина, октилового эфира гомоцистеина, пропилового эфира гомоцистеина, стеарилового эфира гомоцистеина, тетрадецилового эфира гомоцистеина, тридецилового эфира гомоцистеина, метионина, бутилового эфира метионина, додецилового эфира метионина, этилового эфира метионина, метилового эфира метионина, октилового эфира метионина, пропилового эфира метионина, стеарилового эфира метионина, тетрадецилового эфира метионина, тридецилового эфира метионина, S-метилцистеина, бутилового эфира S-метилцистеина, додецилового эфира S-метилцистеина, этилового эфира S-метилцистеина, метилового эфира S-метилцистеина, октилового эфира S-метилцистеина, пропилового эфира S-метилцистеина, стеарилового эфира S-метилцистеина, тетрадецилового эфира S-метилцистеина, тридецилового эфира S-метилцистеина, селеноцистеина, бутилового эфира селеноцистеина, додецилового эфира селеноцистеина, этилового эфира селеноцистеина, метилового эфира селеноцистеина, октилового эфира селеноцистеина, пропилового эфира селеноцистеина, стеарилового эфира селеноцистеина, тетрадецилового эфира селеноцистеина, тридецилового эфира селеноцистеина, селенометионина, бутилового эфира селенометионина, додецилового эфира селенометионина, этилового эфира селенометионина, метилового эфира селенометионина, октилового эфира селенометионина, пропилового эфира селенометионина, стеарилового эфира селенометионина, тетрадецилового эфира селенометионина, тридецилового эфира селенометионина, тиодигликолевой кислоты, тиодипропионовой кислоты, тиоглицерина, их изомеров и смесей их изомеров и их солей.
Соли соединений HCA могут представлять собой кислотно-аддитивные соли, такие как ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гесаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, меситиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. В конкретном варианте осуществления гидрохлорид одного из соединений, отдельно указанных выше, присутствует в композиции в антиоксидантно эффективном количестве.
Без связи с теорией, в целом считается, что антиоксиданты на основе тяжелого халькогена, такие как соединения, приведенные выше в качестве примера, защищают активное соединение, самостоятельно являясь легче окисляемыми и поэтому, предпочтительно окисляясь относительно соединения лекарственного средства. В целом, для данного типа действия, с целью обеспечения приемлемой степени защиты для соединения лекарственного средства, антиоксидант формулы II или формулы III должен присутствовать в существенном количестве, например, в молярном отношении к соединению лекарственного средства, по меньшей мере, примерно 1:10. В некоторых вариантах осуществления молярное отношение антиоксиданта к соединению лекарственного средства составляет от примерно 1:10 до примерно 2:1, например от примерно 1:5 до примерно 1,5:1. Иногда наилучшие результаты будут получены, когда молярное отношение составит примерно 1:1, т.е. от примерно 8:10 до примерно 10:8.
Данное типичное требование относительно высокой концентрации антиоксиданта в препаративной форме создает ограничения как по выбору антиоксиданта, так и по выбору других компонентов препаративной формы. В частности, должна быть выбрана система носителя, которая способна растворять не только активное средство, но также и антиоксидант в антиоксидантно эффективном количестве. Специалист в данной области может выбрать подходящий липидный носитель, который может содержать одно липидное соединение или смесь двух или более таких соединений, обычным тестированием растворимости на основании настоящего описания.
Несмотря на антиоксидантную эффективность содержащих серу антиоксидантов формулы II или формулы III, заявители обнаружили, что в молярных соотношениях приблизительно 1:1 такие антиоксиданты имеют тенденцию к обеспечению получения растворов, мутных после хранения, когда ABT-263 используется в форме его свободного основания. Для растворов, содержащих ABT-263 в форме его бис-гидрохлорида, данная тенденция отсутствует или, по меньшей мере, менее выражена.
Однако в еще одном неожиданно обнаруженном аспекте свободное основание ABT-263 было менее восприимчивым к образованию сульфоксида, чем ABT-263 бис-HCl; при включении в препаративную форму в липидном растворе (но в отсутствие антиоксиданта), как показано в таблице 6 (см. пример 3 ниже в настоящем описании). Система растворителя в растворе A представляет собой Phosal 53 MCT™/этанол, 9:1 об./об.; и в растворе B представляет собой Labrafil M 1944 CS™/олеиновая кислота/полисорбата 80, 30%/40%/30% масс. (Labrafil M 1944 CS™ от компании Gattefosse содержит глицерилмоноолеат полиоксиэтилена). Трехнедельное исследование проводили при 40ºC без продувки азотом свободного пространства над продуктом в контейнере.
Для использования преимущества неожиданных данных о том, что ABT-263 менее восприимчив к образованию сульфоксида в форме его свободного основания, чем солевая форма, заявители обратились к другому классу содержащих серу антиоксидантов, а именно к неорганическим антиоксидантам классов сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов и тиосульфатов. Осложняет проблему то, что указанные антиоксиданты слаборастворимы в липидах и должны вводиться в носитель или систему лекарственное средство-носитель в водном растворе. Присутствие воды способствует образованию сульфоксида в растворах ABT-263, тому самому эффекту, который, как считают, должен быть сведен к минимуму. Для ограничения количества добавляемой воды слаборастворимые в липидах антиоксиданты в одном варианте осуществления настоящего изобретения добавляются в гораздо более низких концентрациях, чем те, которые обеспечивают молярные эквиваленты концентрации ABT-263.
Когда используется слаборастворимый в липидах антиоксидант, такой как сульфитный, бисульфитный, метабисульфитный или тиосульфатный антиоксидант, он сопровождается в системе лекарственное средство-носитель водой в количестве, не превышающем примерно 1% масс., например от примерно 0,2% до примерно 0,8% масс. Количество такого антиоксиданта, которое можно ввести в таком небольшом количестве воды, обычно не превышает примерно 0,2% масс. и составляет, например, количество от примерно 0,02% до примерно 0,2% или от примерно 0,05% до примерно 0,15% масс. системы лекарственное средство-носитель.
Для сведения к минимуму количества воды, добавляемой к препаративной форме, желательно предоставление антиоксиданта в форме относительно концентрированного водного исходного раствора, например, имеющего, по меньшей мере, примерно 10% масс. антиоксиданта. Однако было обнаружено, что, когда используется избыточно концентрированный основной раствор (например, примерно 20% или выше), то это может привести к нежелательному осаждению твердых веществ в препаративной форме. Подходящие концентрации антиоксиданта в основном растворе обычно составляют от примерно 10% до примерно 18%, иллюстративно, примерно 15% масс.
Сульфиты, бисульфиты, метасульфиты и тиосульфаты натрия и калия представляют собой полезные анитиоксиданты в соответствии с настоящим вариантом осуществления; конкретнее, метабисульфиты натрия и калия.
Для дальнейшей минимизации образования сульфоксида возможно добавление хелатообразующего агента, такого как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), например, в количестве от примерно 0,002% до примерно 0,02% масс. системы лекарственное средство-носитель. EDTA может добавляться в виде водного исходного раствора таким же образом, как антиоксидант. При необходимости, антиоксидант и EDTA могут добавляться в качестве компонентов одного и того же основного раствора. Хелатооборазующие агенты секвестрируют ионы металлов, которые могут способствовать окислительному распаду.
Неожиданно, было обнаружено, что при очень низких концентрациях антиоксиданта, предусмотренных в настоящем изобретении (обычно молярное отношение слаборастворимого в липидах антиоксиданта к ABT-263 в соответствии с настоящим вариантом осуществления составляет не более чем примерно 1:20), образование сульфоксида остается в приемлемых пределах, как иллюстрируется в примере 12 в настоящем описании.
Образование сульфоксида может быть дополнительно минимизировано выбором ингредиентов препаративной формы, имеющих низкое пероксидное число. Пероксидное число представляет собой хорошо установленное свойство фармацевтических эксципиентов и в целом выражается (как и в данном случае) в единицах, соответствующих миллиэквивалентам пероксидов на килограмм эксципиента (мэкв./кг). Некоторым эксципиентам присуще низкое пероксидное число, но другие, например те, которые имеют ненасыщенную жирную кислоту, такую как олеиловые части и/или полиоксиэтиленовые цепи, могут быть источниками пероксидов. Например, в случае полисорбата 80 предпочтителен выбор источника полисорбата 80, имеющего пероксидное число не более чем примерно 5, например не более чем примерно 2. Подходящие источники включают Crillet 4HP™ и Super-Refined Tween 80™, оба выпускаемые компанией Croda.
Носитель является «по существу неводным», т.е. не имеющим воды или имеющим количество воды, которое достаточно мало, чтобы с практической точки зрения по существу не наносить вред реализации или свойствам композиции. Обычно носитель содержит от нуля до менее чем примерно 5% масс. воды. Следует понимать, что определенные ингредиенты, используемые в настоящем изобретении, могут связывать небольшие количества воды на или внутри их молекул или супрамолекулярных структур; такая связанная вода, если она присутствует, не воздействует на «по существу неводный» характер носителя, как определено в настоящем описании. Кроме того, как указано выше, использование слаборастворимого в липидах антиоксиданта требует, чтобы добавлялось небольшое количество воды (не более чем примерно 1% масс. системы лекарственное средство-носитель); и снова это не воздействует на «по существу неводный» характер носителя, как определено в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления носитель содержит одно или более глицеридных соединений. Подходящие глицеридные соединения включают без ограничения от средне- до длинноцепочечных моно-, ди- и триглицеридов. Термин «среднецепочечные» в настоящем описании относится к гидрокарбильным цепям, отдельно имеющим не менее чем примерно 6 и менее чем примерно 12 атомов углерода, включая, например цепи от C8 до C10. Таким образом, глицеридные соединения, содержащие каприлиловые и каприловые цепи, например, каприловые/каприновые моно-, ди- и/или триглицериды, являются примерами «среднецепочечных» глицеридных соединений в настоящем описании. В настоящем описании термин «длинноцепочечные» относится к гидрокарбильным цепям, отдельно имеющим, по меньшей мере, примерно 12, например от примерно 12 до примерно 18 атомов углерода, включая, например, лаурильные, миристильные, цетильные, стеарильные, олеильные, линолеильные и линоленильные цепи. От средне- до длинноцепочечных гидрокарбильных групп в глицеридных соединениях могут быть насыщенными, моно- или полиненасыщенными.
В одном варианте осуществления носитель содержит среднецепочечное и/или длинноцепочечное триглицеридное соединение. Подходящим примером среднецепочечного триглицеридного соединения является каприловый/каприновый триглицеридный продукт, такой как, например, Captex 355 EP™, выпускаемый компанией Abitec Corp., и продукты, по существу эквивалентные ему. Подходящие примеры длинноцепочечных триглицеридов включают любое фармацевтически приемлемое растительное масло, например каноловое, кокосовое, кукурузное, семян хлопка, семян льна, оливковое, пальмовое, арахисовое, сафлоровое, кунжутное, соевое и подсолнечное масла и смеси таких масел. Могут также использоваться масла животного происхождения, в частности морского животного, включая, например, рыбий жир.
Система носителя, которая может быть найдена особенно полезной при солюбилизации как (a) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, так и (b) антиоксидантно эффективного количества антиоксиданта на основе тяжелого халькогена, содержит два существенных компонента: фосфолипид и фармацевтически приемлемый соблюбилизирующий агент для фосфолипида. Следует понимать, что ссылка в единственном числе на фосфолипид, солюбилизирующий агент или другой ингредиент препаративной формы в настоящем описании включает множественное число; таким образом, очевидно, что настоящем изобретении предусматриваются комбинации, например смеси более чем одного фосфолипида или более чем одного солюбилизирующего агента. Солюбилизирующий агент или комбинация солюбилизирующего агента и фосфолипида также солюбилизирует лекарственное средство и антиоксидант, хотя другие ингредиенты носителя, такие как ПАВ или спирт, такой как этанол, необязательно присутствующие в носителе, могут при некоторых обстоятельствах обеспечить усиленную солюбилизацию лекарственного средства и антиоксиданта.
Может использоваться любой фармацевтически приемлемый фосфолипид или смесь фосфолипидов. В целом, такие фосфолипиды представляют собой сложные эфиры фосфорной кислоты, которые получаются после гидролиза фосфорной кислоты, жирной кислоты (кислот), спирта и азотистого основания. Фармацевтически приемлемые фосфолипиды могут включать без ограничения фосфатидилхолины, фосфатидилсерины и фосфатидилэтаноламины. В одном варианте осуществления композиция содержит фосфатидилхолин, полученный, например, из натурального лецитина. Может использоваться любой источник лецитина, включая животные источники, такие как яичный желток, но в целом предпочтительны растительные источники. Соя представляет собой особенно богатый источник лецитина, который может обеспечить фосфатидилхолин для использования в настоящем изобретении.
Иллюстративно, подходящее количество фосфолипида составляет от примерно 15% до примерно 75%, например от примерно 30% до примерно 60% масс. носителя, хотя в конкретных ситуациях могут использоваться бóльшие и меньшие количества.
Ингредиенты, которые могут использоваться в качестве компонентов солюбилизирующего агента, конкретно не ограничиваются и, в некоторой степени, будут зависеть от конкретного лекарственного средства и антиоксиданта и желательной концентрации каждого из них и фосфолипида. В одном варианте осуществления солюбилизирующий агент содержит одно или более гликолевых, одно или более гликолидных и/или одно или более глицеридных соединений.
Гликоли в целом подходят только для неинкапсулированных препаративных форм, или когда предстоит использование мягкой капсульной оболочки и имеется тенденция несовместимости с твердыми оболочками, такими как твердые желатиновые оболочки. Подходящие гликоли включают пропиленгликоль и полиэтиленгликоли (PEG), имеющие молекулярную массу от примерно 200 до примерно 1000 г/моль, например, PEG-400, который имеет среднюю молекулярную массу примерно 400 г/моль. Такие гликоли могут обеспечить относительно высокую растворимость лекарственного средства; однако потенциал окислительного распада лекарственного средства может быть увеличен, когда оно находится в растворе в носителе, содержащем такие гликоли, например, ввиду тенденции гликолей продуцировать супероксиды, пероксиды и/или свободные гидроксильные радикалы. Чем выше содержание гликоля носителя, тем больше может быть тенденция к распаду химически нестабильного лекарственного средства. Поэтому в одном варианте осуществления один или более гликолей присутствуют в общем количестве гликоля, по меньшей мере, примерно 1%, но менее чем примерно 50%, например, менее чем примерно 30%, менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15% или менее чем примерно 10% масс. носителя. В другом варианте осуществления носитель по существу не содержит гликоль.
Гликолиды представляют собой гликоли, такие как пропиленгликоль или PEG, эстерифицированные одной или более органическими кислотами, например, от средне- до длинноцепочечных жирными кислотами. Подходящие примеры включают продукты в виде пропиленгликоля монокаприлата, пропиленгликоля монолаурата или пропиленгликоля дилаурата, такие как, например, соответственно Capmul PG-8™, Capmul PG-12™ и Capmul PG-2L™, выпускаемые компанией Abitec Corp., и продукты, по существу эквивалентные им.
Подходящие глицеридные соединения для использования вместе с фосфолипидом включают без ограничения те, которые указаны выше. Когда одно или более глицеридных соединений присутствуют в качестве основного компонента солюбилизирующего агента, то подходящее общее количество глицеридов представляет собой количество, эффективное для солюбилизации фосфолипида и в комбинации с другими компонентами носителя эффективное для поддержания лекарственного средства и антиоксиданта в растворе. Например, глицеридные соединения, такие как среднецепочечные и/или длинноцепочечные моно-, ди- и триглицериды, типичнее, среднецепочечные моно-, ди- и триглицеридцы, могут присутствовать в общем количестве глицеридов от примерно 5% до примерно 70%, например, от примерно 15% до примерно 60% или от примерно 25% до примерно 50% масс. носителя, хотя в конкретных ситуациях могут использоваться бóльшие или меньшие количества. В одном варианте осуществления инкапсулированный липид содержит от примерно 7% до примерно 30%, например, от примерно 10% до примерно 25% масс. среднецепочечных триглицеридов и от примерно 7% до примерно 30%, например, от примерно 10% до примерно 25% масс. среднецепочечных моно- и диглицеридов.
При желании, могут быть включены дополнительные солюбилизирующие агенты, которые отличаются от гликолей, гликолидов или глицеридных соединений. Такие агенты, например, N-замещенные амидные растворители, такие как диметилформамид (DMF) и N,N-диметилацетамид (DMA), могут, в определенных случаях, содействовать подъему предела растворимости лекарственного средства в носителе, посредством этого обеспечивая возможность увеличения загрузки лекарственного средства. Однако носители, используемые в настоящем изобретении, в целом обеспечивают адекватную растворимость представляющих для настоящего изобретения интерес низкомолекулярных лекарственных средств без таких дополнительных агентов.
Даже когда достаточное количество гликоля, гликолида или глицеридного соединения присутствует для солюбилизации фосфолипида, полученный раствор носителя и/или система лекарственное средство-носитель могут быть достаточно вязкими, и ими трудно или неудобно манипулировать. В таких случаях может быть обнаружено желательным включение в носитель снижающего вязкость агента в количестве, эффективном для обеспечения приемлемо низкой вязкости. Примером такого агента является спирт, конкретнее, этанол, который предпочтительно вводится в форме, которая по существу не содержит воду, например 99% этанол, дегидрированный спирт по Фармакопее США или абсолютный этанол. Однако в целом следует избегать избыточно высоких концентраций этанола. Это, в частности, справедливо, когда, например, систему лекарственное средство-носитель предстоит вводить в желатиновой капсуле, поскольку тенденция высоких концентраций этанола приводит к механической несостоятельности капсулы. В целом, подходящие количества этанола составляют от 0% до примерно 25%, например от примерно 1% до примерно 20% или от примерно 3% до примерно 15% масс. носителя. Гликоли, такие как пропиленгликоль или PEG, и среднецепочечные моно- и диглицериды (например, каприловые/каприновые моно- и диглицириды) могут также содействовать снижению вязкости; когда систему лекарственное средство-носитель предстоит инкапсулировать в твердую капсулу, такую как твердая желатиновая капсула, в этом отношении особенно полезны среднецепочечные моно- и диглицериды.
Необязательно носитель, кроме того, содержит фармацевтически приемлемое нефосфолипидное ПАВ. Специалист в данной области сможет выбрать подходящее ПАВ для использования в композиции по изобретению на основании информации, представленной в настоящем описании. Такое ПАВ может служить выполнению различных функций, включая, например, усиление дисперсии инкапсулированной жидкости после высвобождения из капсулы в водной среде желудочно-кишечного тракта. Таким образом, в одном варианте осуществления нефосфолипидное ПАВ представляет собой диспергирующий и/или эмульгирующий агент, который усиливает диспергирование и/или эмульгирование содержимого капсулы в реальной или имитированной желудочно-кишечной жидкости. Иллюстративно, ПАВ, такое как полисорбат (полиоксиэтилен-сорбитановый сложный эфир), например полисорбат 80 (выпускаемый, например, в виде Tween 80™ компанией Uniqema), может быть включено в количестве от 0% до примерно 30%, например от примерно 7% до примерно 30% или от примерно 10% до примерно 25% масс. носителя. В некоторых вариантах осуществления такое ПАВ включено в количестве от 0% до примерно 5%, например от 0% до примерно 2% или от 0% до примерно 1% масс. носителя.
Для удобства, имеются предварительно смешанные продукты, содержащие подходящую комбинацию фосфолипида + солюбилизирующего агента, для использования в композициях по настоящему изобретению. Продукты в виде предварительно смешанных фосфолипида + солюбилизирующего агента могут иметь преимущество облегчении получения композиций по настоящему изобретению.
Иллюстративным примером продукта в виде предварительно смешанных фосфолипида + солюбилизирующего агента является Phosal 50 PG™, выпускаемый компанией Phospholipid GmbH, Germany, который содержит не менее чем 50% масс. фосфатидилхолина, не более чем 6% масс. лизофосфатидилхолина, примерно 35% масс. пропиленгликоля, примерно 3% масс. моно- и диглицеридов из подсолнечного масла, примерно 2% масс. соевых жирных кислот, примерно 2% масс. этанола и примерно 0,2% масс. аскорбилпальмитата.
Другим иллюстративным примером является Phosal 53 MCT™, также выпускаемый компанией Phospholipid GmbH, который содержит не менее чем 53% масс. фосфатидилхолина, не более чем 6% масс. лизофосфатидилхолина, примерно 29% масс. среднецепочечных триглицеридов, 3-6% (обычно 5%) масс. этанола, примерно 3% масс. моно- и диглицеридов из подсолнечного масла, примерно 2% масс. олеиновой кислоты и примерно 0,2% масс. аскорбилпальмитата (эталонная композиция). Продукт, имеющий указанную выше или по существу эквивалентную композицию или продаваемый под маркой Phosal 53 MCT™, или под иной маркой, в общем именуется в настоящем описании «фосфатидилхолин + среднецепочечные триглицериды 53/29». Продукт, имеющий «по существу эквивалентную композицию», в настоящем контексте означает имеющий композицию, достаточно похожую на эталонную композицию по перечню ее ингредиентов и относительным количествам ингредиентов для того, чтобы не проявлять практического различия свойств в отношении использования продукта в настоящем изобретении.
Еще одним иллюстративным примером является Lipoid S75™, выпускаемый компанией Lipoid GmbH, который содержит не менее чем 70% масс. фосфатидилхолина в солюбилизирующей системе. Этот продукт может далее смешиваться со среднецепочечными триглицеридами, например, в смеси 30/70 масс./масс., для получения продукта («Lipoid S75™ MCT»), содержащего не менее чем 20% масс. фосфатидилхолина, 2-4% масс. фосфатидилэтаноламина, не более чем 1,5% масс. лизофосфатидилхолина и 67-73% масс. среднецепочечных триглицеридов.
Еще одним иллюстративным примером является Phosal 50 SA+™, выпускаемый компанией Phospholipid GmbH, который содержит не менее чем 50% масс. фосфатидилхолина и не более чем 6% масс. лизофосфатидилхолина в солюбилизирующей системе, содержащей подсолнечное масло и другие ингредиенты.
Фосфатидилхолиновый компонент каждого из указанных предварительно смешанных продуктов получен из лецитина сои. Продукты по существу эквивалентной композиции могут быть получены у других поставщиков.
Предварительно смешанный продукт, такой как Phosal 50 PG™, Phosal 53 MCT™, Lipoid S75™ MCT или Phosal 50 SA+™, может в некоторых вариантах осуществления составлять по существу всю систему носителя (кроме представленного в настоящем описании антиоксиданта). В других вариантах осуществления присутствуют дополнительные ингредиенты, например среднецепочечные моно- и/или диглицериды, этанол (в дополнение к любому количеству, которое может присутствовать в предварительно смешанном продукте), нефосфолипидное ПАВ, такое как полисорбат 80, полиэтиленгликоль и/или другие ингредиенты. Такие дополнительные ингредиенты в случае их присутствия, обычно включены лишь в небольших количествах. Иллюстративно, фосфатидилхолин + среднецепочечные триглицериды 53/29 могут быть включены в носитель в количестве от примерно 50% до 100%, например от примерно 80% до 100% масс. носителя.
Некоторые предварительно смешанные продукты, включая Phosal 50 PG™ и Phosal 53 MCT™, содержат небольшое количество аскорбилпальмитата, антиоксидант, который не соответствует определению описанного в настоящей заявке антиоксиданта на основе тяжелого халькогена. Присутствие аскорбилпальмитата или другого антиоксиданта не на основе тяжелого халькогена в целом не оказывает вредного воздействия, но, при желании, в настоящем изобретении в качестве носителя может использоваться предварительно смешанный продукт без такого антиоксиданта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения система лекарственное средство-носитель может диспергироваться в водной фазе для образования не застудневающей, по существу непрозрачной жидкой дисперсии. Специалист в данной области может легко тестировать данное свойство, например, добавлением 1 части системы лекарственное средство-носитель к примерно 20 частям воды при перемешивании при окружающей температуре и оценкой поведения застудневания и прозрачности полученной дисперсии. Композиции, имеющие ингредиенты в относительных количествах, как указано в настоящем описании, в целом пройдут такой тест, т.е. образуют жидкую дисперсию, которая не застудневает и является по существу непрозрачной. В «незастудневающих» вариантах осуществления композиция не содержит агента, способствующего образованию геля, в эффективном количестве, способствующем образованию геля. Если желательно поведение застудневания, то может добавляться такой агент. Считается, что «по существу непрозрачная» дисперсия образуется после смешивания с водной фазой композиции по изобретению, имеющей любое существенное количество фосфолипидного компонента. Однако для разъяснения подчеркивается, что сами композиции по изобретению, являясь по существу неводными, в целом прозрачны и светопроницаемы. В этом отношении, отмечается, что фосфолипиды имеют тенденцию образовывать би- и мультиламеллярные агрегаты при помещении в водную среду, причем такие агрегаты в целом достаточно крупные для рассеивания передаваемого света и посредством этого обеспечивают получение непрозрачной, например мутной дисперсии. Например, в случае фосфатидилхолина + среднецепочечных триглицеридов 53/29, дисперсия в водной среде обычно образует не только мультиламеллярные агрегаты, но также грубые эмульсии масло-в-воде. Присутствие мультиламеллярных агрегатов может быть часто подтверждено микроскопическим исследованием в присутствии поляризованного света, причем такие агрегаты имеют тенденцию проявлять двойное преломление, например генерируют характерный тип «Мальтийского креста».
Без связи с теорией, считается, что поведение системы лекарственное средство-носитель композиции по изобретению после смешивания с водной фазой указывает на то, как композиция взаимодействует с желудочно-кишечной жидкостью после перорального введения индивиду. Хотя образование геля может использоваться для местной доставки лекарственного средства контролируемого высвобождения, считается, что застудневание было бы вредным для эффективного всасывания в желудочно-кишечном тракте. По этой причине в целом предпочтительны варианты осуществления, описанные выше, где система лекарственное средство-носитель не застудневает при смешивании с водной фазой. Кроме того, снова без связи с теорией считается, что образование би- и мультиламеллярных агрегатов в желудочно-кишечной жидкости, о чем свидетельствует непрозрачность дисперсии, образованной после смешивания системы лекарственное средство-носитель с водной фазой, может представлять собой важный фактор в обеспечении относительно высокой биодоступности определенных композиций по изобретению при пероральном введении.
Иллюстративно, когда лекарственное средство представляет собой ABT-263, то ингредиенты носителя и их количества выбираются для обеспечения растворимости лекарственного срдества в носителе, по меньшей мере, примерно 10 мг/мл, например, по меньшей мере, примерно 20 мг/мл, при температуре примерно 25°C.
Необязательно, композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит хелатообразующий агент. При некоторых обстоятельствах, хелатообразующий агент, такой как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA или эдетат), карведилол, лимонная кислота и ее соли, цитрат холина, винная кислота и ее соли и тому подобные соединения могут дополнительно повысить устойчивость препаративной формы при хранении. Без связи с теорией, считается, что хелатообразующий агент может повысить эффективность антиоксиданта секвестрацией ионов металлов, которые катализируют или иным образом способствуют окислительному распаду соединения лекарственного средства.
В одном варианте осуществления необязательно добавление EDTA или ее соли (например, EDTA динатрия или EDTA кальция динатрия), например, в количестве от примерно 0,002% до примерно 0,02% масс. системы лекарственное средство-носитель. EDTA может быть добавлена в виде водного исходного раствора таким же образом как антиоксидант, слаборастворимый в липидах. При желании, антиоксидант и EDTA могут добавляться в качестве компонентов одного и того же основного раствора.
Неожиданно было обнаружено, что в очень низких концентрациях слаборастворимого в липидах антиоксиданта, такого как метабисульфит натрия (обычно молярное отношение такого антиоксиданта к ABT-263 в соответствии с настоящим вариантом осуществления составляет не более чем примерно 1:20), образование сульфоксида остается в приемлемых пределах, как иллюстрируется в примере 12 настоящего описания.
Иллюстративно, система лекарственное средство-носитель в соответствии с настоящим вариантом осуществления содержит:
от примерно 5% до примерно 20% масс. свободного основания ABT-263,
от примерно 15% до примерно 60% масс. фосфатидилхолина,
от примерно 7% до примерно 30% масс. среднецепочечных триглицеридов,
от примерно 7% до примерно 30% масс. среднецепочечных моно- и диглицеридов,
от примерно 7% до примерно 30% ПАВ полисорбата 80,
от примерно 0,02% до примерно 0,2% масс. метабисульфита натрия или калия,
от примерно 0,003% до примерно 0,01% EDTA или ее соли и
от примерно 0,2% до примерно 0,8% воды.
Возможно присутствие других эксципиентов в препаративной форме, пока они в неприемлемой степени не оказывают неблагоприятного эффекта на устойчивость при хранении, безопасность или терапевтическую эффективность препаративной формы. Однако в более конкретном варианте осуществления система лекарственное средство-носитель состоит по существу из ингредиентов, перечисленных непосредственно выше.
Для инкапсулированной препаративной формы, капсульная оболочка может быть из любого фармацевтически приемлемого вещества, включая твердый или мягкий желатин. Размер капсульной оболочки выбирается соответственно количеству подлежащей инкапсуляции жидкости. Например, размер 0 капсульной оболочки может использоваться для инкапсуляции до примерно 600 мг жидкости, а размер капсульной оболочки 00 до примерно 900 мг жидкости.
Прототипическая капсула по настоящему изобретению содержит оболочку твердой желатиновой капсулы размера 0, имеющую инкапсулированный в нее жидкий раствор, который содержит:
примерно 50 мг свободного основания ABT-263,
примерно 150 мг фосфатидилхолина,
примерно 75 мг среднецепочечных триглицеридов,
примерно 90 мг среднецепочечных моно- и диглицеридов,
примерно 90 мг ПАВ полисорбата 80,
примерно 0,25 мг метабисульфита натрия или калия,
примерно 0,025 мг EDTA или ее соли и
примерно 2,5 мг воды.
Термин «примерно» в непосредственно предшествующем описании прототипной капсулы следует понимать как обозначающий, что показанные количества могут варьироваться в пределах обычных допусков при производстве, принятых в фармацевтической промышленности.
Система лекарственное средство-носитель по изобретению является обычно жидкой, но необязательно включение в нее твердой или полутвердой подложки, имеющей адсорбированной в ней или на ней раствор лекарственного средства. Примеры таких подложек включают разбавители в виде частиц, такие как лактоза, крахмалы, диоксид кремния и т.д., и полимеры, такие как полиакрилаты, PEG с высокой молекулярной массой или производные целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC). Когда желателен твердый раствор, то может быть включен ингредиент с высокой точкой плавления, такой как воск. Возможна инкапсуляция твердой системы лекарственное средство-носитель или, если требуется, ее доставка в форме таблетки. В некоторых вариантах осуществления система лекарственное средство-носитель может быть адсорбирована на устройстве доставки лекарственного средства или импрегнирована в него.
В определенных вариантах осуществления ингредиенты препаративной формы и их количества выбраны для обеспечения усиленной биоабсорбции по сравнению со стандартным раствором лекарственного средства, например, раствором в носителе, состоящем из 10% DMSO (диметилсульфоксида) в PEG-400, при пероральном введении. О такой усиленной биоабсорбции может свидетельствовать, например, фармакокинетический (PK) профиль, имеющий одно или более из более высокой Cmax (максимальной концентрации) или усиленной биодоступности, по данным измерения с помощью AUC (площади под кривой концентрации в динамике), например AUC0-24 или AUC0-∞. Иллюстративно, биодоступность может быть выражена в виде процентной доли, например, с использованием параметра F, который подсчитывает AUC для пероральной доставки тестируемой композиции в виде процентной доли AUC для внутривенной (в/в) доставки лекарственного средства в подходящем растворителе, с учетом любого различия между пероральной и в/в дозами.
Биодоступность можно определить PK исследованиями у людей или любых подходящих модельных видов. Для настоящих целей в целом подходит модель на собаках. В различных иллюстративных вариантах осуществления, когда лекарственное средство представляет собой ABT-263, композиции по изобретению проявляют пероральную биодоступность, по меньшей мере, примерно 30%, по меньшей мере, примерно 35% или, по меньшей мере, примерно 40%, до примерно 50% и превышая этот уровень, на модели у собак при введении в виде одной дозы от примерно 2,5 до примерно 10 мг/кг животным натощак или после приема пищи.
Настоящее изобретение не ограничивается способом, используемым для получения композиции, описанной в настоящей заявке. Может использоваться любой подходящий способ фармации. Иллюстративно, композиции по изобретению могут быть получены способом, включающим простое смешивание указанных ингредиентов, где порядок добавления не имеет решающего значения, для образования системы лекарственное средство-носитель. Однако следует отметить, что, если фосфолипидный компонент используется в его твердом состоянии, например в форме соевого лецитина, в целом будет желательно сначала солюбилизировать фосфолипид с компонентом солюбилизирующего агента или его частью. Затем могут добавляться другие ингредиенты носителя, лекарственное средство и антиоксидант, если они имеются, путем простого смешивания при целесообразности с активным перемешиванием. Как указано выше, использование предварительно смешанного продукта, содержащего фосфолипид и солюбилизирующий агент, может упростить получение композиции. Необязательно, может быть использована система лекарственное средство-носитель в виде премикса для заполнения капсулы. Термин «заполнение», используемый в настоящем описании в отношении капсулы, означает помещение желательного количества композиции в капсульную оболочку и должен восприниматься как означающий, что все пространство в капсуле обязательно занято композицией.
Когда система лекарственное средство-носитель содержит слаборастворимый в липидах серосодержащий антиоксидант, такой как метабисульфит натрия или калия, то способ должен подбираться. Иллюстративный способ для получения такой системы лекарственное средство-носитель включает следующие стадии.
API, который состоит по существу из свободного основания ABT-263 или его фармацевтически приемлемой соли (например, ABT-263 бис-HCl) растворяют в среде, содержащей фосфолипид и, по меньшей мере, часть солюбилизирующего агента, для получения липидного раствора ABT-263. Как отмечено выше, предварительно смешанный продукт, содержащий фосфолипид и солюбилизирующий агент, может использоваться в качестве среды для растворения API.
Когда ABT-263 предстоит включить в препаративную форму в форме его свободного основания, то любая форма свободного основания ABT-263 в твердом состоянии может служить в качестве API. Однако в целом обнаруживается, что предпочтительно использование в качестве API кристаллической формы свободного основания ABT-263, например, сольватированной и не сольватированной кристаллической формы. В конкретном варианте осуществления настоящего способа не сольватированная кристаллическая форма, такая как описанные в настоящей заявке форма I или форма II кристаллического ABT-263, используется в качестве API.
Нефосфолипидное ПАВ и, необязательно, остальное количество солюбилизирующего агента смешивают с солюбилизирующим агентом (перед или одновременно с растворением API) или с липидным раствором (после растворения API). Как отмечено выше, нефосфолипидное ПАВ представляет собой иллюстративно полисорбат, такой как полисорбат 80. Остальное количество солюбилизирующего агента может представлять собой такое же вещество, как часть солюбилизирующего агента, использованная вместе с фосфолипидом для растворения ABT-263; альтернативно, он может представлять собой другой материал. Например, часть солюбилизирующего агента, использованная вместе с фосфолипидом для растворения ABT-263, может содержать один или более среднецепочечных триглицеридов, а остальное количество солюбилизирующего агента, смешиваемое на настоящей стадии, может содержать один или более среднецепочечный моно- и/или диглицерид, например каприловый/каприновый моно- и диглицеридный продукт, такой как Imwitor 742™.
Отдельно слаборастворимый в липидах серосодержащий антиоксидант растворяют в воде для получения водного исходного раствора. Обнаруживается, что в целом подходят исходные растворы в концентрации от примерно 10% до примерно 18% масс., как объясняется выше.
Исходный водный раствор затем смешивают с липидным раствором, обычно после добавления нефосфолипидного ПАВ, с получением жидкого раствора для инкапсуляции.
Необязательно, полученный жидкий раствор инкапсулируют в капсульную оболочку любым известным способом инкапсуляции.
Композиции, охваченные настоящим описанием, включая композиции, описанные в целом или с конкретизацией в настоящей заявке, могут применяться для пероральной доставки индивиду лекарственного средства, то есть соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или метаболита. Соответственно, способ по изобретению для доставки такого лекарственного средства индивиду включает пероральное введение описанной выше композиции.
Индивид может представлять собой человека или животное (например, сельскохозяйственное, содержащееся в зоопарке, рабочее или домашнее животное или лабораторное животное, используемое в качестве модели), но в важном варианте осуществления индивид представляет собой человека-пациента, нуждающегося в лекарственном средстве, например, для лечения заболевания, характеризуемого апоптотической дисфункцией и/или сверхэкспрессией антиапоптотического белка семейства Bcl-2. Человек может представлять собой мужчину или женщину любого возраста. Пациент обычно является взрослым человеком, но способ по изобретению может применяться для лечения онкологического заболевания в детском возрасте, такого как лейкоз, например острый лимфолейкоз у педиатрического пациента.
Композиция обычно вводится в количестве, обеспечивающем терапевтически эффективную суточную дозу лекарственного средства. В настоящем описании термин «суточная доза» означает количество лекарственного средства, вводимое в день, независимо от частоты введения. Например, если индивид получает стандартную дозу 150 мг два раза в день, то суточная доза составляет 300 мг. Следует понимать, что использование термина «суточная доза» не подразумевает, что определенное количество дозировки обязательно вводится один раз в день. Однако в определенном варианте осуществления частота введения составляет один раз в день (q.d.), и в данном варианте осуществления суточная доза и стандартная доза являются одним и тем же.
То, что составляет терапевтически эффективную дозу, зависит от конкретного соединения, индивида (включая вид и массу тела индивида), заболевания (т.е. конкретного типа онкологического заболевания), подлежащего лечению, стадии и/или тяжести заболевания, индивидуальной устойчивости индивида к соединению, от того, вводится ли соединение при монотерапии или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, например другими химиотерапевтическими средствами для лечения онкологических заболеваний, и других факторов. Таким образом, суточная доза может варьироваться в широких пределах, например, от примерно 10 до примерно 1000 мг. Бóльшие или меньшие суточные дозы могут быть целесообразны в определенных ситуациях. Следует понимать, что ссылка в настоящем описании на «терапевтически эффективную» дозу необязательно требует, чтобы лекарственное средство было терапевтически эффективным, если вводится только одна такая доза; обычно терапевтическая эффективность зависит от композиции, вводимой повторно, в соответствии со схемой, включающей целесообразную частоту и длительность введения. Значительно предпочтительнее, чтобы при достаточности выбранной дозы для обеспечения благоприятного эффекта с точки зрения лечения онкологического заболевания, ее не должно быть достаточно для вызова неблагоприятных побочных эффектов в неприемлемой или недопустимой степени. Подходящая терапевтически эффективная доза может быть выбрана средним врачом или без ненужного экспериментирования на основании настоящего описания и представленного в данной заявке анализа предшествующего уровня техники с учетом таких факторов, как указанные выше. Врач может, например, начать лечение пациента со злокачественным заболеванием курсовой терапией относительно низкой суточной дозой и титровать дозу ее повышением в течение периода от нескольких дней или недель для снижения риска неблагоприятных побочных эффектов.
Иллюстративно, подходящие дозы ABT-263 составляют в целом от примерно 25 до примерно 1000 мг/день, типичнее, от примерно 50 до примерно 500 мг/день или от примерно 200 до примерно 400 мг/день, например примерно 50, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250, примерно 300, примерно 350, примерно 400, примерно 450 или примерно 500 мг/день, вводимые при среднем интервале между введениями от примерно 3 часов до примерно 7 дней, например, от примерно 8 часов до примерно 3 дней, или от примерно 12 часов до примерно 2 дней. В большинстве случаев, подходит схема введения один раз в день (q.d.).
Термин «средний интервал между введениями доз» в настоящем описании определяется как промежуток времени, например, один день или одна неделя, разделенный на число стандартных доз, введенных в течение данного промежутка времени. Например, когда лекарственное средство вводится три раза в день, около 8 часов утра, около полдня и около 6 часов вечера, то средний интервал между введениями доз составляет 8 часов (24-часовой интервал времени, деленный на 3). Если лекарственное средство включается в препаративную форму в виде дискретной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, то множество (например, от 2 до примерно 10) лекарственных форм, введенных в одно время, считается стандартной дозой с целью определения среднего интервала между введением доз.
Когда лекарственное соединение представляет собой ABT-263, например, в форме свободного основания ABT-263 или ABT-263 бис-HCl, то количество суточной дозировки и интервал между введениями доз могут в некоторых вариантах осуществления быть выбраны для поддержания концентрации ABT-263 в плазме в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 10 мкг/мл. Таким образом, в течение курса лечения ABT-263 в соответствии с такими вариантами осуществления равновесная максимальная концентрация в плазме (Cmax) не должна в целом превышать 10 мкг/мл, а равновесная минимальная концентрация в плазме (Cmin) в целом не должна падать ниже примерно 0,5 мкг/мл. Кроме того, желательно выбрать в пределах диапазонов, указанных выше, количество суточной дозировки и средний интервал между введениями доз, эффективные для обеспечения отношения Cmax/Cmin не более чем примерно 5, например не более чем примерно 3, в равновесном состоянии. Следует понимать, что более длинные интервалы между введениями доз будут иметь тенденцию приводить к бóльшим отношениям Cmax/Cmin. Иллюстративно, настоящий способ может обеспечить целевую Cmax в равновесном состоянии от примерно 3 до примерно 8 мкг/мл и Cmin от примерно 1 до примерно 5 мкг/мл. Величины Cmax и Cmin в равновесном состоянии могут быть установлены в PK исследовании у людей, проводимом в соответствии со стандартными протоколами, включая без ограничения исследования, приемлемые для регуляторного ведомства, такого как Администрация пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).
Когда композиция представлена в форме неинкапсулированной жидкости, то композиция может проглатываться в чистом виде, но введение в целом удобнее и приятнее, если композиция сначала разбавляется в подходящей жидкости. Подходящие жидкие разбавители включают без ограничения любой водный напиток, такой как вода, молоко, фруктовый сок (например, яблочный сок, виноградный сок, апельсиновый сок и т.д.), газированный напиток, смесь для энтерального питания, энергетический напиток, чай и кофе. Когда предстоит использование жидкого разбавителя, композиция должна смешиваться с разбавителем с использованием достаточного перемешивания (например, встряхиванием и/или перемешиванием) для тщательного диспергирования композиции в разбавителе и вводиться сразу после этого с тем, чтобы композиция не отделялась от разбавителя перед проглатыванием. При желании, разбавитель может быть в форме частично замороженной кашицеобразной суспензии, такой как смузи. Может использоваться любая удобная степень разведения, например от примерно 1 до примерно 100 или от примерно 5 до примерно 50 частей объема композиции на часть объема разбавителя.
Когда композиция представлена в форме капсулы, то целиком может проглатываться от одной до нескольких капсул, обычно с помощью воды или другой жидкости для содействия процессу проглатывания. Подходящие вещества капсульной оболочки включают без ограничения желатин (в форме твердых желатиновых капсул иди мягких эластичных желатиновых капсул), крахмал, каррагинан и HPMC. Когда система лекарственное средство-носитель является жидкой, то в целом предпочтительны мягкие эластичные желатиновые капсулы.
Для введения ABT-263 в соответствии с настоящим способом лекарственное средство иллюстративно присутствует в фармацевтической композиции в форме свободного основания ABT-263 или ABT-263 бис-HCl. Может применяться любая композиция ABT-263 по настоящему изобретению, как полнее определено выше.
Поскольку пища обычно оказывает лишь небольшой эффект на композиции по настоящему изобретению, введение по настоящему изобретению может осуществляться с пищей и без нее, т.е. в состоянии после еды или натощак. В целом, предпочтительно введение композиций по настоящему изобретению пациенту не натощак.
Композиции по изобретению подходят для применения при монотерапии или при комбинированной терапии, например с другими химиотерапевтическими средствами или с ионизирующим излучением. Особое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно обеспечивает возможность перорального введения один раз в день, схемы, которая удобна для пациента, который подвергается лечению другими перорально вводимыми лекарственными средствами по схеме один раз в день. Пероральное введение легко осуществимо самим пациентом (пациенткой) или лицом, осуществляющим уход за пациентом на дому; это также удобный путь введения для пациентов в стационаре или пансионатах.
Комбинированные способы лечения включают введение композиции по настоящему изобретению, например такой композиции, содержащей ABT-263, одновременно с одним или более из бортезомида, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, дексаметазона, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, флударабина, гидроксидоксорубицина, иринотекана, паклитаксела, рапамицина, ритуксимаба, винкристина и тому подобных, например, с политерапией, такой как CHOP (циклофосфамид + гидроксидоксорубицин + винкристин + преднизон), RCVP (ритуксимаб + циклофосфамид + винкристин + преднизон), R-CHOP (ритуксимаб + CHOP) или DA-EPOCH-R (подобранные дозы этопозида, преднизона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и ритуксимаба).
Композиция по изобретению, например, композиция, содержащая ABT-263, может вводиться в комбинированной терапии с одним или более терапевтическими средствами, которые включают без ограничения ингибиторы ангиогенеза, антипролиферативные средства, другие стимуляторы апоптоза (например, ингибиторы Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторы пути рецептора смерти, антитела BiTE (биспецифический активатор T-клеток), белки, связывающие двойной вариабельный домен (DVD), ингибиторы белков апоптоза (IAP), микроРНК, ингибиторы активированной митогеном внеклеточной регулируемой сигналами киназы, белки многовалентного связывания, ингибиторы полимеразы поли-ADP (аденозин дифосфат)-рибозы (PARP), мелкие ингибиторные рибонуклеиновые кислоты (siРНК), ингибиторы киназы, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, ингибиторы Аврора-киназы, ингибиторы поло-подобной киназы, ингибиторы bcr-abl-киназы, ингибиторы фактора роста, ингибиторы COX-2, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), антимитотические средства, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, платиносодержащие химиотерапевтические средства, ингибиторы фактора роста, ионизирующее излучение, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологических реакций, иммунологические средства, антитела, гормональные виды терапии, ретиноиды, дельтоиды, растительные алкалоиды, ингибиторы протеасомы, ингибиторы HSP-90, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), аналоги пурина, аналоги пиримидина, ингибиторы MEK, ингибиторы CDK, ингибиторы рецепторов ErbB2, ингибиторы mTOR, а также другие противоопухолевые средства.
Ингибиторы ангиогенеза включают без ограничения ингибиторы EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста), ингибиторы PDGFR (рецепторов тромбоцитарного фактора роста), ингибиторы VEGFR (рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста), ингибиторы TIE2, ингибиторы IGF1R, ингибиторы матричной металлопротеиназы 2 (MMP-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы 9 (MMP-9) и аналоги тромбоспондина.
Примеры ингибиторов EGFR включают без ограничения гефитиниб, эрлотиниб, цетуксимаб, EMD-7200, ABX-EGF, HR3, IgA антитела, TP-38 (IVAX), гибридные белки EGFR, EGF-вакцину, анти-EGFR иммунолипосомы и лапатиниб.
Примеры ингибиторов PDGFR включают без ограничения CP-673451 и CP-868596.
Примеры ингибиторов VEGFR включают без ограничений бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, CP-547632, акситиниб, вандетаниб, AEE788, AZD-2171, ловушку VEGF, ваталаниб, пегаптаниб, IM862, пазопаниб, ABT-869 и ангиозим.
Ингибиторы белков семейства Bcl-2, кроме ABT-263 или представленных в настоящем описании соединений формулы I, включают без ограничений AT-101 ((-)госсипол), антисмысловой олигонуклеотид Genasense™, мишенью которого является Bcl-2 (G3139 или облимерсен), IPI-194, IPI-565, ABT-737, GX-070 (обатоклакс) и тому подобные.
Активаторы пути рецептора смерти включают без ограничения TRAIL, антитела или другие агенты, которые нацелены на рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Примеры аналогов тромбоспондина включают без ограничений TSP-1, ABT-510, ABT-567 и ABT-898.
Примеры ингибиторов аврора-киназы включают без ограничений VX-680, AZD-1152 и MLN-8054.
Пример ингибитора поло-подобной киназы включает без ограничения BI-2536.
Примеры ингибиторов bcr-abl-киназы включают без ограничения иматиниб и дасатиниб.
Примеры платиносодержащих агентов включают без ограничений цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатинн и сатраплатин.
Примеры ингибиторов mTOR включают без ограничения CCI-779, рапамицин, темсиролимус, эверолимус, RAD001 и AP-23573.
Примеры ингибиторов HSP-90 включают без ограничения гелданимицин, радицикол, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, эфунгумаб, CNF-2024, PU3, PU24FC1, VER-49009, IPI-504, SNX-2112 и STA-9090.
Примеры ингибиторов HDAC включают без ограничения субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), MS-275, вальпроевую кислоту, TSA, LAQ-824, трапоксин и депсипептид.
Примеры ингибиторов MEK включают без ограничения PD-325901, ARRY-142886, ARRY-438162 и PD-98059.
Примеры ингибиторов CDK включают без ограничения флавопиридол, MCS-5A, CVT-2584, селициклиб ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD-332991 и AZD-5438.
Примеры ингибиторов COX-2 включают без ограничения целекоксиб, парекоксиб, деракоксиб, ABT-963, эторикоксиб, лумиракоксиб, BMS-347070, RS 57067, NS-398, валдекоксиб, рофекоксиб, SD-8381, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)-1H-пиррол, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3 и SC-58125.
Примеры NSAID включают без ограничения салсалат, дифлунисал, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, пироксикам, напроксен, диклофенак, индометацин, сулиндак, толметин, этодолак, кеторолак и оксапрозин.
Примеры ингибиторов ErbB2 рецепторов включают без ограничения CP-724714, канертиниб, трастузумаб, петузумаб, TAK-165, ионафамиб, GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2, APC-8024, анти-HER/2neu биспецифическое антитело B7.her2IgG3 и HER2 трифункциональные биспецифические антитела mAB AR-209 и mAB 2B-1.
Примеры алкилирующих агентов включают без ограничения N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепа, ранимустин, нимустин, Cloretazine™ (ларомустин), AMD-473, алтретамин, AP-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, KW-2170, мафосфамид, митолактол, ломустин, треосульфан, дакарбазин и темозоломид.
Примеры антиметаболитов включают без ограничения метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-FU) отдельно или в комбинации с лейковорином, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, S-1, пеметрексед, гемцитабин, флударабин, 5-азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этенилцитидин, цитозинарабинозид, гидроксимочевину, TS-1, мелфалан, неларабин, нолатрексед, динатрий пеметрексед, пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, микофенольную кислоту, окфосфат, пантостатин, тиазофурин, рибавирин, EICAR, гидроксимочевину и дефероксамин.
Примеры антибиотиков включают без ограничения интеркалирующие антибиотики, акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин (включая липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирубицин, гларубицин, идарубицин, митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин и их комбинации.
Примеры агентов, ингибирующих топоизомеразу, включают без ограничения акларубицин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, амсакрин, дексразоксан, дифломотекан, иринотекан HCl, эдотекарин, эпирубицин, этопозид, эксатекан, бекатекарин, гиматекан, луртотекан, оратецин, BN-80915, митоксантрон, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид и топотекан.
Примеры антител включают без ограничения ритуксимаб, цетуксимаб, бевацизумаб, трастузумаб, CD40-специфические антитела и IGF1R-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, эдреколомаб, WX G250, занолимумаб, линтузумаб и тицилимумаб.
Примеры видов гормональной терапии включают без ограничения севеламер карбонат, рилостан, люлиберин, модрастан, экземестан, лейпролид ацетат, бусерелин, цетрореликс, деслорелин, гистрелин, анастрозол, фосрелин, госерелин, дегареликс, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, тамоксифен, арзоксифен, бикалутамид, абареликс, трипторелин, финастерид, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, трилостан, лазофоксифен, лертрозол, флутамид, мегестерол, мифепристон, нилутамид, дексаметазон, преднизон и другие глюкокортиокоиды.
Примеры ретиноидов или дельтоидов включают без ограничения сеокальцитол, лексакальцитол, фенретинид, алиретиноин, третиноин, бексаротен и LGD-1550.
Примеры растительных алкалоидов включают без ограничения винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин.
Примеры ингибиторов протеасомы включают без ограничения бортезомиб, MG-132, NPI-0052 и PR-171.
Примеры иммунологических средств включают без ограничения интерфероны и многочисленные другие средства, усиливающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, интерферон гамма-1b, интерферон гамма-n1 и их комбинации. Другие средства включают филграстим, лентинан, сизофилан, живая вакцина БЦЖ, убенимекс, WF-10 (терахлордекаоксид или TCDO), алдеслейкин, алемтузумаб, BAM-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, вакцина против меланомы, молграмостим, саргарамостим, тасонермин, теклейкин, тималасин, тозитумомаб, иммунотерапевтическое средство Virulizin™, выпускаемое компанией Lorus Pharmaceuticals, Z-100 (специфическое вещество от компании Maruyama или SSM), Zevalin™ (90Y-ибритумомаб тиуксетан), эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, Provenge™ (сипулейцел-T), тецелейкин, Therocys™ (БЦЖ), антитела против антигена 4 цитотоксических лимфоцитов (CTLA4) и средства, способные блокировать CTLA4, такие как MDX-010.
Примеры модификаторов биологической реакции представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференциация тканевых клеток для направления их на наличие противоопухолевой активности. Такие средства включают без ограничения крестин, лентинан, сизофуран, пицибанил, PF-3512676 и убенимекс.
Примеры аналогов пиримидина включают без ограничения 5-фторурацил, флоксуридин, доксифлуридин, ралтитрексед, цитарабин, цитозин арабинозид, флударабин, триацетилуридин, троксацитабин и гемцитабин.
Примеры аналогов пурина включают без ограничения меркаптопурин и тиогуанин.
Примеры антимитотичских средств включают без ограничения N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, паклитаксел, доцетаксел, ларотаксел, эпотилон D, PNU-100940, батабулин, иксабепилон, патупилон, XRP-9881, винфлунин и ZK-EPO (синтетический эпотилон).
Примеры лучевой терапии включают без ограничения наружную пучковую лучевую терапию (XBRT), телетерапию, брахитерапию, лучевую терапию герметизированным источником и лучевую терапию негерметизированным источником.
BiTE антитела представляют собой биспецифические антитела, которые направляют T-клетки для атаки раковых клеток одновременным связыванием двух клеток. Затем T-клетки атакуют злокачественные клетки-мишени. Примеры BiTE антител включают без ограничения адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и тому подобные. Без ограничения теорией, один из механизмов, посредством которых T-клетки вызывают апоптоз злокачественных клеток-мишеней, представляет собой экзоцитоз цитолитических гранулярных компонентов, которые включают перфорин и гранзим B. В этой связи было показано, что Bcl-2 уменьшает индукцию апоптоза перфорином и гранзимом B. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические эффекты, вызванные T-клетками при нацеливании на злокачественные клетки (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
SiРНК представляют собой молекулы, имеющие основания эндогенной РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, но скорее придают увеличенную устойчивость и/или увеличенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфортиоатные группы, 2'-деоксинуклеотиды, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил рибонуклеотиды, их комбинации и тому подобные. siРНК могут иметь варьирующиеся длины (например, 10-200 пар оснований) и структуры (например, «шпильки», одиночные/двойные нити, петли, однонитевые разрывы/пропуски, ошибочные спаривания оснований) и обрабатываются в клетках для обеспечения активного генного сайленсинга. Двухнитевые siРНК (dsРНК) могут иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой нити (тупые концы) или асимметричные концы («липкие» концы ДНК). Свисание 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой нити, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной нити. Например, было показано, что siРНК, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263 (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 и ссылки в указанной публикации).
Мультивалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более связывающих антигены сайтов. Полученные методами белковой инженерии мультивалентные связывающие белки имеют три или более связывающих антигены сайтов и в целом являются естественно не встречающимися антителами. Термин «мультиспецифический связывающий белок» означает связывающий белок, способный связывать две или более родственных или неродственных мишени. Белки, связывающие двойной вариабельный домен (DVD), представляют собой четырехвалентные или мультивалентные связывающие белки, содержащие два или более связывающих антигены сайтов. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способными связывать один антиген) или мультиспецифическими (т.е. способными связывать два или более антигенов). Связывающие DVD белки, содержащие два DVD полипептида тяжелой цепи и два DVD полипептида легкой цепи, именуются DVD иммуноглобулинами. Каждая половина DVD Ig содержит DVD полипептид тяжелой цепи, DVD полипептид легкой цепи и два связывающих антигены сайта. Каждый связывающий сайт содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи при общем числе 6 CDR, участвующих в связывании антигена на сайт связывания антигена.
Ингибиторы PARP включают без ограничения ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и тому подобные.
Дополнительно или альтернативно, композиция по настоящему изобретению может вводиться при комбинированной терапии с одним или более противоопухолевых средств, выбранных из ABT-100, N-ацетилколхинол-O-фосфат, ацитретин, AE-941, агликон протопанаксадиол, арглабин, триоксид мышьяка, адсорбированная адъювантом AS04 вакцина против HPV, L-аспарагиназа, атаместан, атрасентан, AVE-8062, босентан, канфосфамид, Canvaxin™, катумаксомаб, CeaVac™, целмолейкин, комбрестатин A4P, контусуген ладеновек, Cotara™, ципротерон, деоксикоформицин, дексразоксан, N,N-диэтил-2-(4-(фенилметил)фенокси)этанамин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусную кислоту, докозагексаеноевую кислоту/паклитаксел, дискодермолид, эфапроксирал, энзастаурин, эпотилон B, этинилурацил, экзисулинд, фалимарев, Gastrimmune™, вакцину GMK, GVAX™, галофугинон, гистамин, гидроксикарбамид, ибандроновую кислоту, ибритумомаб тиуксетан, IL-13-PE38, иналимарев, интерлейкин 4, KSB-311, ланреотид, леналидомид, лонафарниб, ловастатин, 5,10-метилентетрагидрофолат, мифамуртид, милтефозин, мотексафин, облимерсен, OncoVAX™, Osidem™, стабилизированные альбумином наночистицы паклитаксела, паклитаксел полиглумекс, памидронат, панитумумаб, пегинтерферон альфа, пегаспаргазу, феноксодиол, поли(I)-поли(C12U), прокарбазин, ранпирназу, ребимастат, рекомбинантную четырехвалентную вакцину против вируса папилломы человека, скваламин, стауроспорин, вакцину STn-KLH, T4 эндонуклазу V, тазаротен, 6,6',7,12-тетраметокси-2,2'-диметил-1β-бербаман, талидомид, TNFerade™, 131I-тозитумомаб, трабектедин, триазон, фактор некроза опухоли, Ukrain™, вакцина против коровьей оспы-MUC-1, L-валин-L-боропролин, Vitaxin™, витеспен, золедроновую кислоту и зорубицин.
В одном варианте осуществления композиция по изобретению, например такая композиция, которая содержит ABT-263, вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду для лечения заболевания, при котором избыточно экспрессирован один или более из антиапоптотического белка Bcl-2, антиапоптотического белка Bcl-XL и антиапоптотического белка Bcl-w.
В другом варианте осуществления композиция по изобретению, например такая, которая содержит ABT-263, вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду для лечения заболевания, связанного с аномальным клеточным ростом и/или нарушением регуляции апоптоза.
Примеры таких заболеваний включают без ограничения рак, мезотелиому, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак яичников, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, рак костей, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак желудочно-кишечной системы (желудка, толстой и прямой кишки и/или 12-перстной кишки), хронический лимфолейкоз, острый лимфолейкоз, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак полового члена, рак семенников, печеночноклеточный рак (печени и/или желчных протоков), первичную или вторичную опухоль центральной нервной системы, первичную или вторичную опухоль мозга, болезнь Ходжкина, хронический или острый лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфоцитарную лимфому, лимфобластический лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные заболевания T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, множественную миелому, рак ротовой полости, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак почки и/или мочеточника, почечноклеточную карциному, карциному почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы, первичную лимфому центральной нервной системы, неходжкинскую лимфому, опухоли спинальной оси, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, рак коры надпочечников, рак желчного пузыря, рак селезенки, холангиокарциному, фибросаркому, нейробастому, ретинобластому или их комбинацию.
В более конкретном варианте осуществления композиция по изобретению, например, такая как композиция, содержащая ABT-263, вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, острого лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластического лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки.
В соответствии с любыми вариантами осуществления композиция вводится при монотерапии или комбинированной терапии с одним или более дополнительными терапевтическими средствами.
Например, способ лечения мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака костей, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака желудочно-кишечной системы (желудка, толстой и прямой кишки и/или 12-перстной кишки), хронического лимфолейкоза, острого лимфолейкоза, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, рака мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака семенников, печеночноклеточного рака (печени и/или желчных протоков), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластического лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака ротовой полости, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака почки и/или мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей спинальной оси, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза, рака коры надпочечников, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их комбинации, включает введение индивиду терапевтически эффективных количеств (a) композиции по изобретению, такой как композиция, содержащая ABT-263, и (b) одного или более из этопозида, винкристина, CHOP, ритуксимаба, рапамицина, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомиба.
В конкретных вариантах осуществления композиция по изобретению, например такая композиция, которая содержит ABT-263, вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду при монотерапии или комбинированной терапии с этопозидом, винкристином, CHOP, ритуксимабом, рапамицином, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомибом в терапевтически эффективном количестве для лечения лимфоидных злокачественных заболеваний, таких как B-клеточная лимфома или неходжкинская лимфома.
В других конкретных вариантах осуществления композиция по изобретению, например, такая композиция, которая содержит ABT-263, вводится в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в ней индивиду при монотерапии или комбинированной терапии с этопозидом, винкристином, CHOP, ритуксимабом, рапамицином, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомибом в терапевтически эффективном количестве для лечения хронического лимфолейкоза или острого лимфолейкоза.
Настоящее изобретение также относится к способу поддержания в кровотоке у пациента, страдающего онкологическим заболеванием, терапевтически эффективной концентрации в плазме ABT-263 и/или одного или более его метаболитов, включающему введение индивиду фармацевтической композиции, содержащей систему лекарственное средство-носитель, которая содержит ABT-263 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболит, в растворе по существу в неводном носителе, который содержит фосфолипидный компонент и фармацевтически приемлемый солюбилизирующий компонент, в количестве дозировки, эквивалентном количеству от примерно 50 до примерно 500 мг ABT-263 в день, через средний интервал между введениями от примерно 3 часов до примерно 7 дней.
То, что составляет терапевтически эффективную концентрацию в плазме, зависит, наряду с другими аспектами, от конкретного имеющегося у пациента онкологического заболевания, его стадии, тяжести и агрессивности онкологического заболевания и искомого исхода (например, стабилизации, снижения роста опухоли, сокращения объема опухоли, сниженного риска метастазирования и т.д.). Особенно предпочтительно, чтобы при концентрации в плазме, достаточной для обеспечения благоприятного эффекта с точки зрения лечения онкологического заболевания, она не была достаточной для вызова неблагоприятного побочного эффекта в неприемлемой или недопустимой степени.
Для лечения онкологических заболеваний в целом и лимфоидных злокачественных заболеваний, таких как лимфома Ходжкина, в частности, концентрация ABT-263 должна в большинстве случаев поддерживаться в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 10 мкг/мл. Таким образом, во время курса терапии ABT-263, равновесная Cmax не должна в целом превышать примерно 10 мкг/мл, а равновесная Cmin не должна в целом падать ниже примерно 0,5 мкг/мл. Дополнительно, было бы желательно в пределах представленных выше диапазонов количество суточной дозировки и средних интервалов между введениями доз выбрать такие, которые эффективны для обеспечения отношения Cmax/Cmin не более чем примерно 5, например не более чем примерно 3, в равновесном состоянии. Следует понимать, что более длительные интервалы между введениями будут иметь тенденцию приводить к бóльшим отношениям Cmax/Cmin. Иллюстративно, способ по настоящему изобретению может быть нацелен на достижение в равновесном состоянии Cmax ABT-263 от примерно 3 до примерно 8 мкг/мл и Cmin от примерно 1 до примерно 5 мкг/мл.
В соответствии с настоящим вариантом осуществления количество суточной дозировки, эффективное для поддержания терапевтически эффективного уровня ABT-263 в плазме, от примерно 50 до примерно 500 мг. В большинстве случаев подходящее количество суточной дозировки составляет от примерно 200 до примерно 400 мг. Иллюстративно, количество суточной дозировки может составлять, например, примерно 50, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250, примерно 300, примерно 350, примерно 400, примерно 450 или примерно 500 мг.
В соответствии с настоящим вариантом осуществления средний интервал между введениями доз, эффективный для поддержания терапевтически эффективного уровня ABT-263 в плазме, составляет от примерно 3 часов до примерно 7 дней. В большинстве случаев подходящий средний интервал между введениями составляет от примерно 8 часов до примерно 3 дней или от примерно 12 часов до примерно 2 дней. Часто подходит схема введения один раз в день (q.d.).
Для настоящего варианта осуществления ABT-263 иллюстративно присутствует в фармацевтической композиции в форме свободного основания ABT-263 или ABT-263 бис-HCl. Может использоваться любая композиция ABT-263 по настоящему изобретению, как более подробно определено выше.
Как и в других вариантах осуществления, введение в соответствии с настоящим вариантом осуществления может осуществляться с пищей или без нее в состоянии насыщения или натощак. В целом, предпочтительно вводить пациенту композиции по настоящему изобретению не натощак.
Дополнительная релевантная информация в отношении настоящего изобретения имеется в недавно опубликованной статье Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428, данные, дополнительные к ней, имеются на сайте Cancer Research Online (cancerres.aacrjournals.org/). Указанная статья и ее дополнительные данные полностью включены в настоящее описание путем ссылки.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют изобретение или проблемы, преодолеваемые изобретением, но не рассматриваются как ограничивающие. Характеристика конкретного варианта осуществления как неблагоприятного или не выбранного для получения прототипической препаративной формы необязательно значит, что такой вариант осуществления полностью не функционален или не входит в объем изобретения. Специалист в данной области на основании представленного полного описания может получить приемлемые препаративные формы, даже используя ингредиенты, которые показаны как недостаточно оптимальные.
Пример 1: Растворимость родительского ABT-263 и его бис-гидрохлорида в липидных растворителях
Растворимость родительского ABT-263 (свободное основание, кристаллическая Форма I) и соли бис-HCl ABT-263 тестировали в разнообразных липидных растворителях и смесях растворителей в условиях окружающей среды. Пока нет представленной выше в настоящем описании идентификации, имеющие торговые марки растворители в данном исследовании, представляют собой следующие (при желании, по существу эквивалентные продукты от других производителей могут быть заменены):
Miglyol 810™ от компании Sasol: каприловые/каприновые триглицериды;
Capmul MCM™ от компании Abitec: глицерил каприлат/капрат;
Captex 300™ от компании Abitec: каприловые/каприновые триглицериды;
Labrafil M 2125 CS™ от компании Gattefosse: глицериллинолеат полиоксиэтилена;
Tween 20™ от компании Uniqema: полисорбат 20;
Labrasol™ от компании Gattefosse: глицерилкаприлат/капрат полиоксиэтилена;
Cremophor RH40™: гидрогенизированное касторовое масло полиоксиэтилена (40).
«PE-91» представляет собой Phosal 53 MCT™ + этанол, 9:1 по объему. «LOT-343» представляет собой Labrafil M 1944 CS™ + олеиновая кислота + Tween 80™, 30:40:30 по массе.
Данные растворимости представлены в таблице 4. В некоторых случаях, указанных в таблице 4 звездочкой (*), растворимость была первоначально высокой, но после отстоя происходило осаждение.
Растворимость (мг/г) родительского ABT-263 и соли бис-HCl в липидных растворителях
Пример 2: Смешиваемость тройных систем эксципиентов с родительским ABT-263 и солью бис-HCl
Тройные системы, состоящие из двух растворителей и ПАВ, оценивали на смешиваемость и растворимость лекарственного средства с использованием 20% масс. свободного основания ABT-263 или 10% масс. бис-HCl соли ABT-263. Оценивавшиеся растворители включали Labrafil M 1944 CS™, Imwitor 742™, олеиновую кислоту, Capmul PG-8™, Capmul PG- 12™, Lauroglycol 90™ (пропиленгликоль монолацурат, выпускаемый кормпанией Gattefosse) и Phosal 53 MCT™. Оценивавшиеся ПАВ включали Tween 80™, Cremophor RH40™, Gelucire 44/14™ (глицериллаурат полиоксиэтилена, выпускаемый компанией Gattefosse) и Labrasol™. Данные представлены в таблице 5.
Смешиваемость тройных систем и растворимость родительского ABT-263 и бис-HCl соли
Imwitor 742™
Tween 80™
(LIT системы)
олеиновая кислота
Tween 80™
(LOT системы)
Labrafil M 1944 CS™
Tween 80™
(C8LT системы)
Labrafil M 1944 CS™
Tween 80™
(C12LT системы)
Labrafil M 1944 CS™
Cremophor RH40™
(ILC системы)
олеиновая кислота
Cremophor RH40™
(LOC системы)
Labrafil M 1944 CS™
Cremophor RH40™
(C8LC системы)
Labrafil M 1944 CS™
Cremophor RH40™
(C12LC системы)
Labrafil M 1944 CS™
Cremophor RH40™
(LLC системы)
Labrafil M 1944 CS™
Gelucire 44/14™
(ILG системы)
Labrafil M 1944 CS™
Gelucire 44/14™
(OLG системы)
Labrafil M 1944 CS™
Gelucire 44/14
(C8LG системы)
Labrafil M 1944 CS™
Gelucire 44/14™
(LLG системы)
Labrafil M 1944 CS™
Labrasol™
(ILL системы)
Labrafil M 1944 CS™
Labrasol™
(OLL системы)
Labrafil M 1944 CS™
Labrasol™ (C8LL системы)
Labrafil M 1944 CS™
Labrasol™
(LLL системы)
Все испытанные тройные эксципиенты, содержащие 10-20% Gelucire 44/14™, проявляли несмешиваемость. Большинство испытанных систем, содержащих более чем 20% Cremophor RH40™, также проявили несмешиваемость. Только в некоторых системах эксципиенты были смешиваемыми с ABT-263 в форме свободного основания или с солью бис-HCl в тестированных концентрациях
Данные по другим тройным системам, содержащим эксципиенты на основе фосфатидилхолина, представлены в примере 8, таблицах 10 и 11.
Пример 3: Химическая устойчивость свободного основания и соли бис-HCl ABT-263 в липидном растворе
Предварительные исследования устойчивости проводили для обеспечения возможности сравнения бок о бок липидных растворов ABT-263 в форме соли бис-HCl и свободного основания. ABT-263 растворяли в двух отдельных наборах липидных носителей, Phosal 53 MCT™/этанол (9:1 по объему; «PE-91») и Labrafil M 1944 CS™/олеиновая кислота/Tween 80™ (30:40:30 по массе; «LOT-343»). Антиоксиданты не включали в состав и не выполняли продувку азотом свободного пространства над продуктом в контейнере. После старения образцов при 40ºC (стрессовое условие) в течение срока до 3 недель анализ общего количества сульфоксидов указал на то, что свободное основание было значительно более устойчивым, чем соль бис-HCl, в тестированных растворах (таблица 6). Общее содержание продуктов распада также показало аналогичную тенденцию (данные не показаны). Увеличение уровня продуктов распада сопровождалось изменением цвета. Растворы соли бис-HCl после старения проявили выраженное потемнение цвета, тогда как растворы свободного основания проявляли очень небольшое изменение цвета.
Образование сульфоксида в липидных растворах свободного основания и соли бис-HCl ABT-263
Пример 4: Химическая устойчивость свободного основания ABT-263 в различных липидных растворах
Химическую устойчивость свободного основания ABT-263 в растворе в различных липидных эксципиентах оценивали проведением двухнедельного стрессового теста при 40ºC без антиоксидантов и продувки азотом. Результаты представлены в таблице 7.
Образование сульфоксида в липидных растворах свободного основания ABT-263
** более низкую концентрацию использовали ввиду низкой растворимости лекарственного средства в липидном носителе
*** полиглицерил олеат, выпускаемый компанией Gattefosse
n.d. не выявляемый
Можно сделать следующее обобщение из приведенного выше исследования.
- Очень небольшой или лишь незначительный рост содержания сульфоксидов наблюдался в липидных эксципиентах на основе фосфатидилхолина, таких как Phosal 53 MCT™ или Lipoid S75™ MCT.
- Очень небольшой или лишь незначительный рост содержания сульфоксидов наблюдался в Imwitor 742™, Capmul PG-8™ в олеиновой кислоте (сверхочищенного сорта).
- Умеренный рост количества сульфоксида наблюдался в Tween 80™. Распад замедлялся, когда использовали более чистые сорта полисорбата 80 (Crillet 4HP™).
- Labrafil M 1944 CS™ и Plurol Oleique CC497™ были связаны со значительным распадом ABT-263. Оба указанных эксципиента содержат олеиновую кислоту в своей структуре, и известно, что ненасыщенная природа олеиновой кислоты содействует реакции окисления. Это может быть причиной химической неустойчивости лекарственного средства в указанных эксципиентах.
Пример 5: Химическая устойчивость свободного основания ABT-263 в системах тройных липидных растворов
Хотя оказалось, что ABT-263 устойчив в сверхочищенной олеиновой кислоте в течение двухнедельного стрессового теста примера 4, последующий тест с использованием многокомпонентных носителей показал, что растворы лекарственного средства, содержащие олеиновую кислоту, вели к изменению цвета после стояния. Сранительное исследования хранения проводили при окружающей температуре с использованием растворов ABT-263 в Imwitor 742™/олеиновой кислоте/Tween 80™ (30:40:30 по массе; «IOT-343») и Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™ (40:40:20 по массе; «IPT-442»). Сам носитель IOT-343 был бесцветным, и добавление свободного основания ABT-263 в количестве 10% масс. к носителю делало его лишь очень незначительно желтоватым, но цвет полученного в результате ABT-263 значительно темнел после хранения. Это отличалось от раствора свободного основания ABT-263 в количестве 10% масс. в растворе IPT-442, который сначала имел желтый цвет, но лишь незначительно темнел после хранения. Анализ ВЭЖХ двух растворов лекарственного средства после хранения в условиях окружающей среды в течение 3 месяцев подтвердил, что изменение цвета коррелировалось с распадом (общее содержание сульфоксида составило 1,3% для системы IOT-343 и 0,5% для системы IPT-442). Поэтому олеиновая кислота была исключена из липидных эксципиентов, подлежащих использованию для препаративной формы ABT-263 в виде заполняемых жидкостью капсул.
Дальнейшее стрессовое исследование липидных растворов свободного основания ABT-263 с использованием различных тройных липидных комбинаций показало, что Labrafil M 1944 CS™ был также связан со значительным окислительным распадом ABT-263. Как показано результатами трехнедельного стрессового теста, представленными в таблице 8, препаративные формы, содержащие Labrafil M 1944 CS™, показали значительное нарастание количества сульфоксида после хранения при 40ºC без антиоксиданта и продувки азотом. С другой стороны, раствор ABT-263 в Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™ (20:50:30 по массе; «IPT-253»), который не содержал ни олеиновую кислоту, ни Labrafil M 1944 CS™, проявил намного повышенную химическую устойчивость по сравнению с другими тестированными препаративными формами, а именно Labrafil M 1944 CS™/олеиновая кислота/Tween 80™ (30:40:30 по массе; «LOT-343») и Labrafil M 1944 CS™/Imwitor 742™/Tween 80™ (40:30:30 по массе; «LIT-433»). Поэтому и Labrafil M 1944 CS™, а также и олеиновая кислота были исключены из липидных эксципиентов, подлежащих использованию для препаративной формы ABT-263 в виде заполняемых жидкостью капсул.
Образование сульфоксида в тройных липидных растворах свободного основания ABT-263
n.d. не выявляемый
Пример 6: Тестирование антиоксидантов для свободного основания ABT-263 в системах липидных растворов
Эффективность различных антиоксидантов в ингибировании окислительного распада оценивали в липидных растворах, содержащих свободное основание ABT-263 в концентрации 100 мг/г в двух различных системах липидных растворов: (1) Lipoid S75™ MCT и (2) тройной липидной системе (LIT-433; см. выше). Последняя была умышленно выбрана в качестве системы, способствующей значительному распаду за короткое время, в качестве скрининга антиоксидантов. Образование сульфоксида в течение двухнедельного стрессового теста при 40ºC при продувке азотом показано в таблице 9.
Воздействие антиоксидантов на образование сульфоксида в растворах свободного основания ABT-263
* сульфоксид анализировали в виде максимального % относительно такового ABT-263
** молярная концентрация относительно ABT-263
*** водный исходный раствор 15% масс./об. получали для добавления антиоксиданта
Свободное основание ABT-263 разлагалось в гораздо меньшей степени в носителе Lipoid S75™ MCT, чем в системе носителя LIT-433. Тиоглицерол обеспечивал эффективное ингибирование окисления лекарственного средства в обеих системах носителей. В системе носителя LIT-433 аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), метабисульфит натрия и тиосульфат натрия в некоторой степени ингибировали окислительный распад в тестируемых концентрациях, но α-токоферолы были неэффективны. Следует отметить, что концентрации метабисульфита натрия и тиосульфата натрия были гораздо ниже, чем концентрации, обеспечивавшие молярную эквивалентность ABT-263. Даже при низких использованных концентрациях добавление воды с указанными антиоксидантами вело к образованию мутных растворов. Концентрации аскорбила пальмитата, BHA и BHT были гораздо выше, чем обычно используемые в антиоксидантных целях.
Пример 7: BHA в качестве антиоксиданта для свободного основания ABT-263 в тройных системах липидных растворов
Ввиду его благоприятной липофильной природы и широкого использования в липидной системе в качестве антиоксиданта, антиоксидантную эффективность BHA тестировали в концентрации, более типичной для BHA, в двух дополнительных тройных системах носителей, IPT-253 и LIT-433, содержащих ABT-263 в концентрации 150 мг/г. Тестирование проводили в стрессовых условиях при 40ºC без продувки азотом. Как показано в таблице 10, в обеих системах добавление 0,2% масс./масс. BHA не обеспечивало никакого ингибирования образования сульфоксида. Был сделан вывод, что, как представляется, антиоксидант типа акцептора свободных радикалов, такой как BHA и BHT, бесполезен в защите ABT-263 от окислительного распада в липидных растворах.
Воздействие BHA на образование сульфоксида в растворах свободного основания ABT-263
Пример 8: Системы фосфолипидных растворов для свободного основания ABT-263
На основании описанных выше исследований был сделан вывод, что содержащие фосфатидилхолин эксципиенты Phosal 53 MCT™ и Lipoid S75™ MCT обеспечивают хорошую химическую устойчивость и растворимость лекарственного средства для свободного основания ABT-263. Однако эти предварительно смешанные эксципиенты не подходят для использования отдельно в качестве носителя для жидкого ABT-263, заполняющего капсулу, ввиду либо высокой вязкости (Phosal 53 MCT™), либо недостаточной растворимости лекарственного средства (Lipoid S75™ MCT). Полисорбат 80 мог использоваться для повышения растворимости лекарственного средства в носителе. Такие эксципиенты, как Capmul PG-8™ или Imwitor 742™, могли использоваться для снижения вязкости липидного раствора. Было показано, что оба эксципиента химически сравнимы с ABT-263. Imwitor 742™ был предпочтительнее, чем Capmul PG-8™, на основании предшествующего опыта в лекарственных продуктах, утвержденных FDA.
Следовательно, при разработке прототипа заполняемой жидкостью капсулы внимание было сосредоточено на таких эксципиентах, как Phosal 53 MCT™, Lipoid S75™ MCT, полисорбат 80 (причем предпочтительны более чистые формы, такие как Crillet 4HP™ с сверхочищенный Tween 80™) и Imwitor 742™.
Две тройные липидные системы носителей, содержащие либо системы Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™ (сокращенно обозначаемые как «IPT»), либо системы Imwitor 742™/Lipoid S75™ MCT/Tween 80™ (сокращенно обозначаемые как «IST») в различных соотношениях эксципиентов исследовали в скрининге для поиска препаративных форм прототипической капсулы. Уровень Imwitor 742™ в тройной смеси был ограничен не более чем 40%, а уровень полисорбата 80 - не более чем 20%. Трехцифровой суффикс после «IPT» или «IST» относится к соответствующим процентным долям трех ингредиентов эксципиентов, в каждом случае опуская конечный ноль.
Выбор прототипических препаративных форм был основан на смешиваемости носителя, растворимости свободного основания ABT-263 в носителе, вязкости полученного раствора (о которой судят по степени тягучести при стекании из капельницы) и свойства автодиспергирования раствора лекарственного средства (при лекарственной загрузке 10% масс.), как суммировано в таблицах 11 и 12 для систем IPT и IST соответственно. Схематические фазовые диаграммы для систем IPT и IST (фиг.1 и 2) дополнительно иллюстрируют процесс отбора.
Как видно из таблиц 11 и 12 и фазовых диаграмм на фиг. 1 и 2, системы IPT в целом обеспечивали лучшую смешиваемость носителя, растворимость лекарственного средства и диспергируемость, чем соответствующие системы IST. IPT-262 и IST-262 (позже замещенная IST-172), были выбраны в качестве прототипических систем носителя на основании следующих соображений.
Растворитель на основе фосфатидилхолина (например, в форме Phosal 53 MCT™ или Lipoid S75™ MCT) требуется для обеспечения и химической устойчивости (и биодоступности - см. ниже) капсульной препаративной формы. Количество такого растворителя по существу неограниченно вследствие низкой токсичности и высокой переносимости лецитина, используемого в перорально принимаемых продуктах.
Полисорбат 80 (в частности, сорта высокой чистоты) требуется для содействия растворимости лекарственного средства в носителе для повышения автодиспергируемости липидной препаративной формы. На основании типичной суточной дозы ABT-263 (например, 200-250 мг) и максимальной суточной дозы полисорбата 80 (418 г), целесообразно ограничение уровня полисорбата 80 до уровня не более чем 20% в носителе для прототипической препаративной формы с 10% лекарственной загрузкой. Более высокие уровни полисорбата 80 также неблагоприятны ввиду соображений химической устойчивости.
В системах IPT Imwitor 742™ требуется для снижения вязкости конечного раствора лекарственного средства до уровня, который обеспечивает возможность машинного заполнения капсул. В системе IST Imwitor 742™ также требуется для повышения смешиваемости системы носителя, поскольку Lipoid S75™ MCT и полисорбат 80 не смешиваемы во всех соотношениях. Однако количество Imwitor 742™ ограничивается уровнем не более чем 20% в обеих прототипических системах.
Следует отметить из таблицы 12, что система IST-172 проявляет слабую смешиваемость с носителем. Однако было обнаружено, что после добавления свободного основания ABT-263, смешиваемость всей системы была приемлемой; таким образом, препаративная форма IST-172 стала приемлемой прототипической жидкостью для инкапсуляции.
Свойства препаративной формы систем IPT, содержащих 10% свободное основание ABT-263
* Тягучесть жидкости при вытекании: +++ очень выражена; ++ значительная; + незначительная; - отсутствует
Свойства препаративных форм систем 10% свободного основания IST
× не смешиваемо с носителем или смешиваемо, но с помутнением или присутствием остаточных твердых веществ (вследствие наличия нерастворенного лекарственного средства или осаждения)
n/a раствор не получен вследствие несмешиваемого носителя или тест диспергируемости не выполнен вследствие нерастворенного лекарственного средства
* Тягучесть жидкости при вытекании: +++ очень выражена; ++ значительная; + незначительная; - отсутствует
Пример 9: Выбор антиоксиданта для растворов свободного основания ABT-263 на основе фосфолипида
На основании первоначального скрининга антиоксидантов (см. Пример 6) далее были проведены ускоренные исследования устойчивости на двух прототипических препаративных формах с использованием либо метабисульфита натрия (NaMTBS), либо тиоглицерина в качестве антиоксиданта вместе с 0,01% EDTA.
Оценивали растворимость чистого NaMTBS в растворах IPT-262 и IST-262, содержащих 10% свободное основание ABT-263 и 0,01% EDTA (в виде кальция динатрия эдетата). После 5 дней роторного смешивания в условиях окружающей температуры твердые вещества оставались во всех растворах при столь низких концентрациях твердого NaMTBS как достигающие 0,05% масс./масс. (или приблизительно молярную концентрацию 2% относительно ABT-263).
Вследствие слабой растворимости NaMTBS в липидах альтернативным путем введения его в липидный раствор является добавление концентрированного водного исходного раствора NaMTBS к липидному раствору. Например, прозрачный раствор был получен, когда уровень NaMTBS в растворе свободного основания 50 мг/мл в Phosal 53 MCT™/этаноле 9:1 об./об. резко повышался добавлением 15% масс./об. раствора NaMTBS до конечной концентрации NaMTBS 9,67 мг/мл (или молярной концентрации 100% относительно ABT-263). Однако по мере того как конечная концентрация NaMTBS увеличивалась до относительной молярной концентрации 150% или выше с использованием основного раствора 15% масс./об., липидный раствор оказывался мутным. Использование основного раствора в концентрации более чем 20% также приводит к мутности раствора, указывая на то, что и избыточные количества воды, и NaMTBS могут привести к получению мутного раствора.
Пример 10: образование сульфоксида в препаративных формах на основе фосфолипида, содержащих антиоксидант
Результаты двухнедельного ускоренного исследования устойчивости (в условиях стресса: 40ºC, продувкой азотом), как показано в таблице 13, указали на то, что тиоглицерин не так эффективен, как NaMTBS, в ингибировании образования сульфоксида в обеих прототипических препаративных формах.
Однако результаты исследования также показали, что вода, добавленная с NaMTBS, может оказать отрицательное воздействие на химическую растворимость раствора лекарственного средства, и было показано, что это имеет место, независимо от формы ABT-263 (свободное основание или соль бис-HCl) или используемой системы носителя (см. таблицу 14, двухнедельное исследование при 40ºC, с продувкой азотом). По этой причине была выбрана конечная концентрация NaMTBS 0,05% (масс./масс.), и концентрация основного раствора MTBS должна также поддерживаться ниже примерно 15% масс./об. во избежание мутности.
Образование сульфоксида в прототопических жидкостях ABT-263 для инкапсуляции
Образование сульфоксида в липидных растворах ABT-263: воздействия NaMTBS и воды
Пример 11: Фармакокинетика in vivo капсул, заполненных прототипической жидкостью
Две прототипические препаративные формы в виде капсул, заполненных жидким свободным основанием ABT-263 в дозе 100 мг/г, вводили собакам (одна доза, без голодания) для оценки их фармакокинетики in vivo в сравнении с пероральными растворами, содержащими 50 мг/л свободного основания и бис-гидрохлорида ABT-263 в Phosal 53 MCT™/этаноле 9:1 об./б. с 0,01% EDTA.
Каждую препаративную форму в дозе 50 мг/собаку оценивали в группе из шести собак. Препаративные формы A (IPT-262) и B (IST-262) вводили одной и той же группе собак последовательно, препаративные формы C и D вводили отдельной группе собак последовательно. Собаки голодали в течение ночи перед введением, но корм был предоставлен им за 30 минут до введения. Величины концентрации в плазме родительского лекарственного средства определяли ВЭЖХ-МС/МС (высокоэффективной жидкостной хроматографией-масс-спектрометрией) при завершении каждого исследования. Результаты представлены в таблице 15.
Максимальная концентрация (Cmax) препаративной формы A в плазме была несколько ниже, чем концентрация препаративной формы B, но AUC препаративной формы A была несколько выше, чем препаративной формы B, очевидно, вследствие более медленного всасывания. Препаративная форма B проявила более согласованное, но более короткое Tmax, составившее 2-3 часа после введения. Капсула, заполненная жидкой препаративной формой A, обеспечила величины Cmax, AUC в плазме и биодоступности (F%), сравнимые с таковыми растворов для перорального введения (препаративных форм C и D). На основании данных результатов, прототип IPT-262 (препаративная форма A) был выбран в качестве жидкой препаративной формы для заполнения капсул для клинических исследований у людей.
Фармакокинетика препаративных форм в виде капсул, заполненных прототипической жидкостью (препаративных форм (A и B)), в сопоставлении со сравнительными жидкими препаративными формами (C и D)
Пример 12: Устойчивость при хранении прототипических препаративных форм с NaMTBS и без него
Предварительные результаты исследования физической и химической устойчивости были получены на двух партиях лабораторного масштаба препаративной формы в виде капсул, заполненных прототипической жидкостью ABT-263. Единственное различие между двумя партиями состоит в присутствии или отсутствии антиоксиданта (метабисульфита натрия). Композиция двух партий показана в таблице 16.
Композиция прототипической жидкости для капсул, использованных в исследовании устойчивости
Жидкости, имеющие композицию, показанную в таблице 16, инкапсулировали в твердые желатиновые капсулы 0 размера и капсулы помещали в блистерную упаковку для исследования химической устойчивости. Данные после одного месяца хранения в различных условиях представлены в таблице 17. Содержание воды, показанное в таблице 17, составляет, как определено анализом, и непосредственно не связано с количеством воды, добавленной с NaMTBS и кальция динатрия эдетатом, как показано в таблице 16.
Результаты исследования устойчивости инкапсулированной прототипической жидкости с антиоксидантом и без него
60% RH
75% RH
60% RH
75% RH
n.d. не выявляемое
Из таблицы 17 видно, что добавление антиоксиданта метабисульфита натрия значимо ингибировало образование общего количества сульфоксидов, особенно в стрессовых условиях хранения при 40ºC, относительной влажности 75%.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КАПСУЛА АВТ-263 | 2010 |
|
RU2550956C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И СОЛЬВАТЫ АВТ-263 ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С БЕЛКОМ BCL-2 | 2010 |
|
RU2551376C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА СЕМЕЙСТВА BCL-2 | 2010 |
|
RU2568599C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА СЕМЕЙСТВА BCL-2 | 2010 |
|
RU2711359C2 |
| ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СПОСОБСТВУЮЩЕЕ АПОПТОЗУ | 2010 |
|
RU2550134C2 |
| СОЛИ И КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНДУЦИРУЮЩЕГО АПОПТОЗ АГЕНТА | 2011 |
|
RU2628560C2 |
| КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АНТИТЕЛАМИ АНТИ-CD20 ТИПА II В СОЧЕТАНИИ С АКТИВНЫМ АГЕНТОМ АНТИ- BCL-2 | 2008 |
|
RU2541805C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ | 2017 |
|
RU2726367C2 |
| ПОЛУТВЕРДЫЕ СИСТЕМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТИДИНА | 2004 |
|
RU2343915C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ Bcl С ПАРТНЕРАМИ СВЯЗЫВАНИЯ | 2007 |
|
RU2449996C2 |
Перорально доставляемая фармацевтическая композиция содержит соединение, ингибирующее белок семейства Bcl-2, в частности ABT-263, слаборастворимый в липидах антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов, тиосульфатов и их смесей, и по существу неводный липидный носитель, включающий фосфолипид, нефосфолипидное поверхностно-активное вещество и солюбилизирующий компонент, включающий один или более гликолей, гликолидов и/или глицеридных соединений, где указанное соединение АВТ-263 и указанный акнтиоксидант находятся в растворе в липидном носителе. Композиция подходит для перорального введения нуждающемуся в ней индивиду для лечения заболевания, характеризуемого сверхэкспрессией одного или более антиапоптотических белков семейства Bcl-2, например рака. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 2 ил., 17 табл., 12 пр.
1. Перорально доставляемая фармацевтическая композиция, обладающая стимулирующей апоптоз активностью, содержащая (a) N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (АВТ-263), представленный формулой:
или его фармацевтически приемлемую соль; (b) фармацевтически приемлемый и слаборастворимый в липидах антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов, тиосульфатов и их смесей; и (с) по существу неводный фармацевтически приемлемый липидный носитель, включающий фосфолипид, нефосфолипидное поверхностно-активное вещество и солюбилизирующий компонент, включающий один или более гликолей, гликолидов и/или глицеридных соединений; где указанное соединение и антиоксидант находятся в виде раствора в липидном носителе.
2. Композиция по п.1, где соединение представляет свободное основание АВТ-263 или бис-гидрохлорид АВТ-263.
3. Композиция по п.2, где соединение присутствует в количестве от примерно 10 до примерно 500 мг/мл эквивалента свободного основания.
4. Композиция по п.1 или 2, где антиоксидант присутствует в молярном отношении к АВТ-263 или его фармацевтически приемлемой соли от примерно 1:10 до примерно 2:1.
5. Композиция по п.1 или 2, где антиоксидант присутствует в молярном отношении к АВТ-263 или его фармацевтически приемлемой соли от примерно 8:10 до примерно 10:8.
6. Композиция по п.1, где фосфолипид содержит фосфатидилхолин.
7. Композиция по п.1, где солюбилизирующий агент содержит один или более среднецепочечных триглицеридов.
8. Композиция по п.7, где солюбилизирующий агент дополнительно содержит один или более среднецепочечных моно- и/или диглицеридов.
9. Композиция по п.1, где нефосфолипидное поверхностно-активное вещество содержит один или более полисорбатов.
10. Композиция по п.9, где один или более полисорбатов имеют пероксидное число менее чем примерно 5.
11. Композиция по п.1 или 2, где антиоксидант слаборастворим в липидах и композиция содержит воду в количестве до примерно 1% масс., достаточное для введения антиоксиданта в виде водного исходного раствора.
12. Композиция по п.11, где слаборастворимый в липидах антиоксидант присутствует в количестве от примерно 0,02% до примерно 0,2% масс. композиции.
13. Композиция по п.11, где слаборастворимый в липидах антиоксидант содержит метабисульфит натрия или калия.
14. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый хелатообразующий агент.
15. Композиция по п.14, где хелатообразующий агент содержит EDTA или ее соль.
16. Перорально доставляемая фармацевтическая композиция, обладающая стимулирующей апоптоз активностью, в форме жидкого раствора, содержащего от примерно 5% до примерно 20% масс. свободного основания АВТ-263, от примерно 15% до примерно 60% масс. фосфатидилхолина, от примерно 7% до примерно 30% масс. среднецепочечных триглицеридов, от примерно 7% до примерно 30% масс. среднецепочечных моно- и диглицеридов, от примерно 7% до примерно 30% поверхностно-активного вещества полисорбата 80, от примерно 0,02% до примерно 0,2% масс. метабисульфита натрия или калия, от примерно 0,003% до примерно 0,01% EDTA или ее соли и от примерно 0,2% до примерно 0,8% воды.
17. Композиция по п.16, дополнительно содержащая оболочку капсулы, где указанный жидкий раствор инкапсулирован.
18. Композиция по п.16 или 17, где жидкий раствор состоит по существу из от примерно 5% до примерно 20% масс. свободного основания АВТ-263, от примерно 15% до примерно 60% масс. фосфатидилхолина, от примерно 7% до примерно 30% масс. среднецепочечных триглицеридов, от примерно 7% до примерно 30% масс. среднецепочечных моно- и диглицеридов, от примерно 7% до примерно 30% поверхностно-активного вещества полисорбата 80, от примерно 0,02% до примерно 0,2% масс. метабисульфита натрия или калия, от примерно 0,003% до примерно 0,01% EDTA или ее соли и от примерно 0,2% до примерно 0,8% воды.
19. Композиция по п.17, содержащая оболочку твердой желатиновой капсулы размера 0, в которой инкапсулирован жидкий раствор, который содержит примерно 50 мг свободного основания АВТ-263, примерно 150 мг фосфатидилхолина, примерно 75 мг среднецепочечных триглицеридов, примерно 90 мг среднецепочечных моно- и диглицеридов, примерно 90 мг поверхностно-активного вещества полисорбата 80, примерно 0,25 мг метабисульфита натрия или калия, примерно 0,025 мг EDTA или ее соли и примерно 2,5 мг воды.
20. Применение композиции по любому из пп.1-19 для лечения заболевания, характеризуемого апоптотической дисфункцией и/или сверхэкспрессией антиапоптотического белка семейства Bcl-2, пероральным введением пациенту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества композиции.
21. Применение по п.20, где заболевание представляет собой неопластическое заболевание.
22. Применение по п.21, где неопластическое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака, мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочных желез, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака костей, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака желудочно-кишечной системы (желудка, толстой и прямой кишки и/или 12-перстной кишки), хронического лимфолейкоза, острого лимфолейкоза, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака полового члена, рака семенников, печеночноклеточного рака (печени и/или желчных протоков), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластического лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака ротовой полости, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака почки и/или мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночника, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза, рака коры надпочечников, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы и их комбинаций.
23. Применение по п.21, где неопластическое заболевание представляет собой лимфоидное злокачественное заболевание.
24. Применение по п.23, где лимфоидное злокачественное заболевание представляет собой неходжкинскую лимфому.
25. Применение по п.21, где неопластическое заболевание представляет собой хронический лимфолейкоз или острый лимфолейкоз.
26. Применение по любому из пп.20-25, где введенная композиция содержит свободное основание АВТ-263 или бис-гидрохлорид АВТ-263.
27. Применение по п.26, где композиция вводится в дозе от примерно 50 до примерно 500 мг эквивалента свободного основания АВТ-263 в день при среднем интервале между лечением от примерно 3 часов до примерно 7 дней.
28. Применение по п.26, где композиция вводится один раз в день в дозе от примерно 200 до примерно 400 мг эквивалента свободного основания АВТ-263 в день.
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| CHEOL-MIN PARK ET AL | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Способ запрессовки не выдержавших гидравлической пробы отливок | 1923 |
|
SU51A1 |
| TSE CHRISTIN ET AL | |||
| Железнодорожный снегоочиститель на глубину до трех сажен | 1920 |
|
SU263A1 |
| Способ получения смеси хлоргидратов опийных алкалоидов (пантопона) из опийных вытяжек с любым содержанием морфия | 1921 |
|
SU68A1 |
