Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США сер. № 61/289289, поданной 22 декабря 2009, полное раскрытие которой включено в настоящее описание в виде ссылки.
Делается перекрестная ссылка на нижеследующие заявки на патент США, содержащие предмет изобретения, имеющий отношение к настоящей заявке: Сер. № 12/770122, озаглавленная "Липидная готовая лекарственная форма промотора апоптоза", поданная 29 апреля 2010 г; Сер. № 12/770174, озаглавленная "Стабилизированная липидная готовая лекарственная форма промотора апоптоза", поданная 29 апреля 2010 г; и Сер. № 12/770299, озаглавленная "Готовая лекарственная форма для перорального введения промотора апоптоза", поданная 29 апреля 2010 г.
Область техники
Настоящее изобретение относится к апоптоз-стимулирующему средству ABT-263, готовым лекарственным формам, содержащим ABT-263, и способам их использования для лечения заболеваний, характеризуемых сверхэкспрессией противоапоптических белков семейства Bcl-2. В частности, данное изобретение относится к инкапсулированным готовым лекарственным формам, используемым для перорального введения ABT-263 субъекту, нуждающемуся в таком введении.
Характеристика известного уровня техники
Уклонение от апоптоза является маркером злокачественного новообразования (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Раковые клетки должны преодолевать непрерывную бомбардировку клеточными стрессами, как например, повреждение ДНК, активация онкогенов, аномальное прогрессирование клеточного цикла и жесткие микросреды, которые могут вынудить нормальные клетки перейти в состояние апоптоза. Один из основных способов, благодаря которому раковым клеткам удается избежать апоптоза, заключается в позитивной регуляции противоапоптических белков семейства Bcl-2.
Соединения, которые оккупируют BH3 связывающий желобок белков Bcl-2, были описаны, например, Bruncko et al. (2007) J. Med. Chem. 50:641-662. Эти соединения включали N-(4-(4-((4'-хлор-(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид, известный иначе как ABT-737, который имеет формулу:
ABT-737 связывается с высоким сродством (<1 нМ) с белками семейства Bcl-2 (в частности, Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-w). Это соединение проявляет моноактивность в отношении мелкоклеточного рака легких (SCLC) и лимфонеоплазий, и потенцирует про-апоптические действия других химиотерапевтических средств. ABT-737 и родственные соединения и способы получения таких соединений раскрываются Bruncko et al. в публикации патентной заявки США № 2007/0072860.
Совсем недавно был идентифицирован дополнительный ряд соединений, обладающих высоким связывающим сродством к белкам семейства Bcl-2. Эти соединения и способы их получения раскрыты Bruncko и др. в публикации патентной заявки США № 2007/0027135 (в настоящем описании "'135 публикация"), включенной в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки, и эти соединения, как можно видеть из их формулы, являются структурно родственными ABT-737.
Одно соединение, идентифицированное в виде "Примера 1" в публикации '135, представляет собой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид, известный иначе как ABT-263. Это соединение имеет молекулярную массу 974,6 г/моль и имеет формулу:
Имеются сообщения от Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 и, кроме того, из дополнительных данных, доступных из Cancer Research в режиме онлайн (cancerres.aacrjournals.org/), о фармакокинетических исследованиях на животных ABT-263, синтезированного как описано в публикации '135. Лекарственное средство получали в виде раствора в 10% диметилсульфоксиде (DMSO) в полиэтиленгликоле (PEG) 400 или в смеси 10% этанол/30% PEG400/60% Phosal 50 PG™.
В публикации '135 не сообщается о биодоступности при пероральном введении препарата (выраженной, например, посредством AUC после перорального введения в виде процента AUC после внутривенного введения), однако, из этой публикации следует, что биодоступность при пероральном приеме существенно выше для ABT-263, чем для ABT-737. Тем не менее, дальнейшее повышение биодоступности при пероральном приеме было бы полезным. В данной области были предложены различные растворы для решения проблемы, связанной с низкой биодоступностью лекарственного средства при пероральном приеме. Например, Lacy et al. в патенте США 5645856 предлагают формулирование гидрофобного лекарственного средства с (a) маслом, (b) гидрофильным поверхностно-активным веществом и (c) липофильным поверхностно-активным веществом, которое в значительной степени снижает ингибирующее действие гидрофильного поверхностно-активного вещества на in vivo липолиз масла, а такой липолиз, как говорят, является фактором, стимулирующим биодоступность лекарственного средства. К многочисленным классам перечисленных гидрофильных поверхностно-активных веществ относятся фосфолипиды, такие как лецитины.
Патент США 6267985, Chen & Patel, направлен, среди прочего, на фармацевтическую композицию, содержащую (a) триглицерид, (b) носитель, включающий, по крайней мере, два поверхностно-активных вещества, один из которых является гидрофильным, и (c) терапевтическое средство, которое способно солюбизироваться в триглицериде, носителе или обоих. В патенте указывается, что триглицерид и поверхностно-активные вещества должны присутствовать в количествах, которые обеспечивают образование прозрачной водной дисперсии, когда композиция смешивается с водным раствором в определенных условиях. В числе экстенсивных отдельных перечней иллюстративных ингредиентов, здесь упоминается "глицерилтрикаприлат/капрат" в качестве триглицерида, и в качестве поверхностно-активных веществ фосфолипиды, включая фосфатидилхолин.
Patel & Chen в патенте США 6451339 указывают на недостатки присутствия триглицеридов в таких композициях, и предлагают другие подобные композиции, которые, по существу, не содержат триглицеридов, но которые также дают прозрачные водные дисперсии.
Patel & Chen в патенте США 6309663 предлагают фармацевтические композиции, содержащие комбинацию поверхностно-активных веществ, которая, как сообщается, усиливает биоабсорбцию гидрофильного терапевтического средства. Среди иллюстративных поверхностно-активных веществ снова перечисляются фосфолипиды, такой как фосфатидилхолин.
Fanara et al. в патенте США 6464987 предлагают жидкую фармацевтическую композицию, содержащую активное вещество, от 3% до 55% масс. фосфолипида, от 16% до 72% масс. растворителя, и от 4% до 52% масс. жирной кислоты. В частности, примерами служат композиции, содержащие Phosal 50 PG™ (в основном, включающий фосфатидилхолин и пропиленгликоль), в некоторых случаях вместе с Phosal 53 MCT™ (в основном, включающий фосфатидилхолин и среднецепочечные триглицериды). Такие композиции, как сообщают, обладают способностью к мгновенному гелеобразованию в присутствии водной фазы и делают возможным осуществление контролируемого высвобождения активного вещества.
Leonard et al. в патенте США 5538737 предлагают капсулу, содержащую эмульсию типа “вода в масле”, в которой водорастворимая соль лекарственного средства растворена в водной фазе эмульсии и в которой масляная фаза включает масло и эмульгирующий агент. К упоминаемым маслам относятся среднецепочечные триглицериды; среди упоминаемых эмульгирующих агентов фосфолипиды, такой как фосфатидилхолин. Согласно различным примерам, представленным в цитируемом документе, используют Phosal 53 MCT™, который содержит фосфатидилходин и среднецепочечные триглицериды.
Waranis & Leonard в патенте США 5536729 предлагают пероральный препарат, содержащий рапамицин, при концентрации от около 0,1 до около 50 мг/мл, в носителе, включающем в себя раствор фосфолипида. Установлено, что предпочтительную фармацевтическую композицию можно получить, используя Phosal 50 PG™ в виде раствора фосфолипида. Альтернативный упоминаемый раствор фосфолипида представляет собой Phosal 50 MCT™.
Harrison и др. в патенте США 5559121 предлагают пероральный препарат, содержащий рапамицин, при концентрации от около 0,1 до около 100 мг/мл, в носителе, включающем в себя N,N-диметилацетамид и раствор фосфолипида. Примерами более предпочтительных вариантов осуществления, как показано, являются те, которые получены, используя Phosal 50 PG™. Альтернативный упоминаемый раствор фосфолипида представляет собой Phosal 50 MCT™.
В публикации патентной заявки США № 2007/0104780 Lipari и др. раскрывают, что лекарственное средство, представленное небольшой молекулой (определенное в данном контексте как имеющее молекулярную массу, исключая противоионы в случае солей, не больше чем около 750 г/моль, обычно не больше чем около 500 г/моль), обладающее низкой растворимостью в воде, может быть составлено в фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор, в, по существу, неводном носителе, включающем в себя, по крайней мере, один фосфолипид и фармацевтически приемлемое солюбилизирующее средство. Раствор, при смешении с водной фазой, как сообщают, образует нежелатинизирующую, по существу, непрозрачную жидкую [текучую] дисперсию. Иллюстративно, в данном контексте описаны фармацевтические композиции N-(4-(3-амино-1H-индазол-4-ил)фенил)-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевины (ABT-869, ингибитор протеинтирозинкиназы), содержащие Phosal 53 MCT™ и другие ингредиенты.
Недавно клиническое исследование ABT-263 было раскрыто Krivoshik в публикации патентной заявки США № 2009/0149461, которая включена в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки без признания того, что она составляет известный уровень техники для данного изобретения. Препарат, предназначенный для введения, описан в этом документе в виде "порошка для перорального раствора (2,0 грамм/флакон эквивалента основания, 25 мг/мл при смешении)", и разбавители для составления раствора идентифицированы как "Phosal® 53 среднецепочечный триглицерид (MCT), 120 грамм/флакон" и "спирт (этанол), дегидратированный, USP/EP/JP 200 proof [т.е., 100% чистый спирт]”.
Конкретным типом заболевания, для которого требуется разработка улучшенных методов лечения, является неходжинская лимфома (NHL). NHL является шестым наиболее распространенным типом нового злокачественного новообразования в США и встречается, в основном, у пациентов 60-70-летнего возраста. NHL не является отдельным заболеванием, а представляет собой семейство родственных болезней, которые классифицируют, исходя из некоторых характеристик, включая клинические характерные признаки и гистологию.
Один метод классификации размещает различные гистологические подтипы по двум основным категориям, исходя из патогенеза заболевания, т.е., из того, является ли данное заболевание вялотекущим или агрессивным. В общем, вялотекущие подтипы развиваются медленно и, как правило, являются неизлечимыми, тогда как агрессивные подтипы развиваются быстро и являются потенциально излечимыми. Фолликулярные лимфомы представляют собой наиболее распространенный вялотекущий подтип, и диффузные крупноклеточные лимфомы являются наиболее распространенным агрессивным подтипом. Онкобелок Bcl-2 первоначально был описан в связи с неходжинской В-клеточной лимфомой.
Лечение фолликулярной лимфомы обычно состоит из лечения, связанного с биологическим воздействием, или комбинированной химиотерапии. Традиционно используют комбинированное лечение ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP), равно как и комбинированное лечение ритуксимабом, циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (RCVP). Кроме того, используют монотерапию ритуксимабом (таргетинг CD20, фосфопротеин, равномерно экспрессируемый на поверхности В-клеток) или флударабином. Добавление ритуксимаба в схемы лечения химическими препаратами может способствовать улучшению показателя отклика и увеличению периода ремиссии.
Для лечения рефрактерной или рецидивной неходжинской лимфомы могут быть использованы радиоиммунотерапевтические средства, химиотерапия с использованием препаратов высокой дозы и трансплантаты стволовых клеток. В настоящее время, не существует апробированной санкционированной лечебной схемы, которая бы обеспечивала лечение, и современные рекомендации предлагают пациентам лечение в условиях клинического испытания, даже при назначении лечения препаратом первого выбора.
Лечение препаратом первого выбора пациентов с агрессивной крупноклеточной [В-клеточной] лимфомой обычно состоит из ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (R-CHOP), или доза-регулируемого этопозида, преднизона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и ритуксимаба (DA-EPOCH-R).
Большинство лимфом вначале реагирует на любое одно из этих лечений, однако, опухоли обычно рецидивируют и, в конечном счете, становятся рефрактерными. Поскольку количество курсов лечения у пациента возрастает, болезнь становится более резистентной к химиотерапии. Средний ответ на первый курс лечения составляет приблизительно 75%, на второй курс лечения 60%, на третий курс лечения 50%, и на четвертый курс лечения приблизительно 35-40%. Считают, что показатели отклика, достигающие 20% при монотерапии в случае многократных рецидивов, являются положительными и заслуживают дальнейшего исследования.
Другие новообразования, для которых требуется разработка улучшенных методов лечения, включают лейкозы, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз (как NHL, B-клеточная лимфома) и острый лимфоцитарный лейкоз.
Хронический лимфоидный лейкоз (CLL) представляет собой наиболее распространенный тип лейкоза. CLL представляет собой, главным образом, болезнь взрослых, при этом больше чем 75% недавно диагностированных людей имеют возраст свыше 50 лет, однако, в редких случаях эта болезнь обнаружена и у детей. Комбинированные химиотерапии являются общепринятым лечением, например, флударабин с циклофосфамидом и/или ритуксимабом, или более ложные комбинации, такие как CHOP или R-CHOP.
Острый лимфоцитарный лейкоз, также известный как острый лимфобластный лейкоз (ALL), является, главным образом, детской болезнью, когда-то, по существу, с нулевой выживаемостью, но в настоящее время с выживаемостью вплоть до 75% благодаря комбинированным химиотерапиям, аналогичным тем, которые упомянуты выше. Тем не менее, по-прежнему существует потребность в разработке новых терапий, которые обеспечили бы дальнейшее улучшение показателей выживаемости.
Современные химиотерапевтические средства проявляют свою противоопухолевую активность, индуцируя апоптоз посредством целого ряда механизмов. Однако, многие опухоли, в конечном счете, становятся резистентными к этим средствам. Bcl-2 и Bc1-Xl, как было показано, придают резистентность к химиотерапии в испытаниях на краткосрочную выживаемость в условиях in vitro и, сосем недавно, в условиях in vivo. Это дает возможность предположить, что такая резистентность к химиотерапии могла бы быть успешно преодолена в случае разработки усовершенствованных способов лечения, направленных на подавление функционирования Bcl-2 и Bcl-XL.
Краткое изложение существа изобретения
До настоящего времени, в качестве препаратов ABT-263, которые могут быть использованы для перорального введения, были раскрыты только препараты ABT-263 в виде разбавленных жидкостей, включая, например, раствор ABT-263 в 10% ДМСО в PEG 400 или в смеси 10% этанол/30% PEG 400/60% Phosal 50 PG™, которые были применены для введения Tse и др. (2008), как упомянуто выше, или 25 мг/мл раствор ABT-263 в Phosal 53 MCT™ и этаноле, раскрытый в вышецитированной публикации патентной заявки № 2009/0149461 ("публикация '461").
Отдельная лекарственная форма, такая как капсула, имеет преимущества в сравнении с жидкостью в том смысле, что доза лекарственного средства является заранее строго определенной, такая лекарственная форма легче для введения, предоставляя возможность пациенту более строго соблюдать терапевтические рекомендации, и предполагает более длительный срок хранения. Кроме того, если активный ингредиент или какой-либо наполнитель имеет неприятный вкус, то инкапсуляция фармацевтической композиции позволяет избежать появления этого ощущения у пациента. Известно заключение жидких фармацевтических композиций, например, в желатиновые капсулы; однако, ABT-263 представляет в этом отношении некоторые проблемы.
Во-первых, типичные унифицированные дозы ABT-263 для большей части показаний являются относительно высокими (вплоть до около 500 мг или даже больше), что означает, что разбавленный раствор ABT-263, такой как 25 мг/мл раствор, рассматриваемый в публикации '461, не может быть представлен в форме капсулы удобным для применения образом. Даже для дозы 200 мг может потребоваться 8 больших (1 мл) капсул, каждая при этом содержащая 25 мг ABT-263. Плохая растворимость ABT-263 в большей части фармацевтически приемлемых растворителей объясняла невозможность до настоящего времени разработки более концентрированного раствора, демонстрирующего приемлемую стабильность при хранении.
Во-вторых, несмотря на то, что ABT-263 может быть растворен в продуктах на основе фосфолипида, таких как Phosal 50 PG™ и Phosal 53 MCT™, полученные растворы оказываются высоковязкими, если в них не добавляют понижающее вязкость средство, такое как этанол. Этанол и другие понижающие вязкость средства, такое как глицерин, несовместимы с большей частью материалов оболочки капсулы, в частности, материалами оболочки твердой капсулы, например, оболочки твердой желатиновой капсулы.
В-третьих, было установлено, что ABT-263 является чувствительным к окислению с образованием продуктов деградации, включая сульфоксиды. Это необязательно представляет серьезную проблему для препарата в жидкой форме, который может быть приготовлен для немедленного приема, однако для заранее изготовленной лекарственной формы, такой как капсула, окислительная деградация может означать недопустимо короткий срок хранения лекарственного средства. Поэтому важно включение антиоксиданта в жидкую фармацевтическую композицию ABT-263, предназначенную для инкапсуляции; однако, как показано в данном контексте, многие обычно используемые антиоксиданты являются неэффективными для предотвращения образования сульфоксидов в фармацевтических композициях ABT-263.
Итак, на данный момент было обнаружено, что в практике осуществления настоящего изобретения, описанного в данном контексте, можно столкнуться с рядом проблем, связанных с получением фармацевтически приемлемой готовой лекарственной формы ABT-263 в виде капсулы, наполненной жидким раствором лекарственного средства.
В одном варианте, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую капсулу, содержащую капсульную оболочку, заключающую внутри себя инкапсулированный, в количестве не больше чем около 1000 мг на капсулу, жидкий раствор ABT-263 или его фармацевтически приемлемой соли при концентрации эквивалента свободного основания ABT-263, по крайней мере, около 40 мг/мл в, по существу, неэтанольном носителе, который включает в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей:
по крайней мере, один фосфолипид,
по крайней мере, один солюбилизирующий агент для, по крайней мере, одного фосфолипида, выбранный из группы, состоящей мз гликолей, гликолидов, глицеридов и их смесей,
по крайней мере, одно поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы, и
по крайней мере, один серусодержащий антиоксидант в количестве, эффективном для снижения окислительной деградации ABT-263 при хранении.
В более конкретном варианте, ABT-263 присутствует в капсуле в форме свободного основания в отличие от солевой формы.
В другом более конкретном варианте, серусодержащий антиоксидант является плохо растворимым в липидах; поэтому, в результате введения антиоксиданта в виде водного исходного раствора, инкапсулированный жидкий раствор согласно этому варианту содержит воду. Присутствие слишком большего количества воды может представлять угрозу физической стабильности жидкого на основе липида раствора, и, кроме того, может способствовать возрастанию скорости образования сульфоксидов, отрицая пользу добавления антиоксиданта. Поэтому, важно, чтобы инкапсулированный жидкий раствор в соответствии с данным вариантом содержал не больше чем около 1% масс. воды.
Ограничение на количество серусодержащего антиоксиданта, налагаемое ограничением на содержание воды, создает дополнительные трудности. Типично, серусодержащие антиоксиданты снижают образование сульфоксидных побочных продуктов лекарственного средства, выступая в качестве конкурентных субстратов для веществ окислительного типа, таких как пероксиды; такой способ действия обычно требует, чтобы антиоксидант присутствовал в количестве, по крайней мере, приближающемся к молярной эквивалентности в отношении количества лекарственного средства. Неожиданно, авторами было обнаружено, что при молярных отношениях уже 1:20 или даже ниже относительно концентрации ABT-263, некоторые серусодержащие антиоксиданты проявляют заметную эффективность в снижении скорости образования сульфоксидов в различных условиях хранения. Подходящие серусодержащие антиоксиданты согласно настоящему варианту включают, без ограничения, сульфиты, бисульфиты, метабисульфиты и тиосульфаты.
Иллюстративно, прототипная капсула согласно настоящему варианту содержит оболочку твердой желатиновой капсулы размера 0, заключающую внутри себя жидкий раствор, который содержит:
около 50 мг свободного основания ABT-263,
около 150 мг фосфатидилхолина,
около 75 мг среднецепочечных триглицеридов,
около 90 мг среднецепочечных моно- и диглицеридов,
около 90 мг поверхностно-активного вещества, полисорбата 80,
около 0,25 мг метабисульфита натрия или калия,
около 0,025 мг EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота, хелатообразующий агент) или ее соли, и
около 2,5 мг воды.
В другом варианте, настоящее изобретение предлагает способ получения капсулы, описанной выше, включающий:
растворение API (активного фармацевтического ингредиента), который, в основном, состоит из ABT-263 или его соли в, по крайней мере, фосфолипиде и солюбилизирующем агенте с получением липидного раствора,
смешение поверхностно-активного вещества нефосфолипидной природы с солюбилизирующим агентом или липидным раствором,
растворение плохо растворимого в липиде серусодержащего антиоксиданта в воде с получением водного исходного раствора,
смешение водного исходного раствора с липидным раствором с получением жидкого раствора для инкапсуляции, и
инкапсуляцию жидкого раствора в оболочке капсулы.
В очередном варианте, настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания, характеризуемого нарушением регуляции апоптоза и/или сверхэкспрессией противоапоптического белка семейства Bcl-2, включающий пероральное введение субъекту, страдающему этим заболеванием, терапевтически эффективного количества ABT-263, находящегося в описанной в данном контексте капсуле в составе инкапсулированной внутри нее жидкости. Примеры такого заболевания включают многие новообразования, включая различные типы рака. Конкретным иллюстративным типом рака, который может быть лечим согласно настоящему способу, является неходжкинская лимфома. Другим конкретным иллюстративным типом рака, который может быть лечим согласно настоящему способу, является хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). Следующий конкретный иллюстративный тип рака, который может быть лечим согласно настоящему способу, представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), например у пациента-ребенка.
В очередном варианте, настоящее изобретение предлагает способ поддержания в кровотоке больного раком человека, например, пациента с неходжкинской лимфомой, CLL или ALL, терапевтически эффективной плазменной концентрации ABT-263 и/или одного или большего числа его метаболитов, включающий введение субъекту одной до некоторого множества капсул, содержащих ABT-263, полученных как описано в данном контексте, в дозированном количестве от около 50 до около 1000 мг ABT-263 в день, при среднем интервале между приемами лекарственного средства от около 3 часов до около 7 дней.
В соответствии с вышеупомянутыми способами, вводимая капсула может иллюстративно представлять собой прототипную капсулу, описанную выше, или другую капсулу по данному изобретению, которая перорально, по существу, биоэквивалентна вышеуказанной.
Дополнительные варианты изобретения, включая более конкретные аспекты вариантов, представленных выше, можно найти в, или становятся очевидными из нижеследующего подробного описания.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - схематическая фазовая диаграмма растворов свободного основания ABT-263 в тройных "IPT" липидных системах, описанных в Примере 8. Заштрихованная часть диаграммы представляет собой область оптимизированного конечного состава композиции препарата.
Фиг. 2 - схематическая фазовая диаграмма растворов свободного основания ABT-263 в тройных "IST" липидных системах, описанных в Примере 8. Заштрихованная часть диаграммы представляет собой область оптимизированного конечного состава композиции препарата.
Фиг. 3 - график средней плазменной концентрации ABT-263 после введения людям, больным раком, капсулы с жидким раствором лекарственного средства по данному изобретению в сравнении с фармацевтической композицией, липидным раствором лекарственного средства, описанной в Примере 14.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает готовую лекарственную форму ABT-263 или его соли в виде капсулы с жидким раствором лекарственного средства, которая является подходящей для перорального введения. Термины "пероральное введение" и "перорально введенный" в данном контексте относятся к введению субъекту внутрь (p.o.), т.е., введение, в результате которого композиция препарата тотчас же проглатывается, например, с помощью подходящего объема воды или другой подходящей для питья жидкости. "Пероральное введение" отличается в данном контексте от внутриротового введения, например, сублингвального или буккального введения, или местного нанесения на ткани полости рта, такие как периодонтальные ткани, которое не включает немедленное проглатывание композиции препарата.
"ABT-263" в данном контексте относится к соединению, N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду. В форме его родительского соединения, ABT-263 имеет формулу:
В некоторых вариантах, ABT-263 присутствует в препарате в форме его родительского соединения. Термин "свободное основание", который используют в данном контексте для удобства описания, относится к родительскому соединению, признавая, что родительское соединение представляет собой, строго говоря, цвиттер-ионное соединение и, поэтому, не всегда ведет себя как истинное основание.
ABT-263 могут образовывать аддитивные соли кислоты, аддитивные соли основания или цвиттер-ионы. Соли соединений Формулы I можно получить во время выделения или после очистки соединений. Аддитивные соли кислоты представляют собой соли, полученные в результате реакции ABT-263 с кислотой. Например, соли, включая ацетат-, адипат-, альгинат-, бикарбонат-, цитрат-, аспартат-, бензоат-, бензолсульфонат- (безилат), бисульфат-, бутират-, камфорат-, камфорсульфонат-, диглюконат-, формиат-, фумарат-, глицерофосфат-, глутамат-, гемисульфат-, гептаноат-, гексаноат-, гидрохлорид-, гидробромид-, гидроиодид-, лактобионат-, лактат-, малеат-, мезитиленсульфонат-, метансульфонат-, нафталинсульфонат-, никотинат-, оксалат-, памоат-, пектинат-, персульфат-, фосфат-, пикрат-, пропионат-, сукцинат-, тартрат-, тиоцианат-, трихлорацетат-, трифторацетат-, пара-толуолсульфонат- и ундеканоатные соли ABT-263 могут быть использованы в композиции препарата по данному изобретению. Аналогичным образом могут быть использованы аддитивные соли основания, включая соли, полученные в результате реакции ABT-263 с бикарбонатом, карбонатом, гидроксидом или фосфатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.
ABT-263 имеет, по крайней мере, два протонируемых атомов азота и, следовательно, способно образовать аддитивные соли кислоты с больше чем одним, например, от около 1,2 до около 2, от около 1,5 до около 2 или от около 1,8 до около 2, эквивалентами кислоты на эквивалент ABT-263.
Иллюстративно, могут быть получены бис-соли ABT-263, включая, например, бис-гидрохлорид (бис-HCl) и бис-гидробромид (бис-HBr) соли.
Например, ABT-263 бис-HCl, представленную формулой
можно получить различными способами, например, способом, который может быть в общих чертах описан следующим образом.
Свободное основание ABT-263 получают, иллюстративно, как описано в Примере 1 вышецитированной публикации патентной заявки США № 2007/0027135, полное раскрытие которой включено в настоящее описание в виде ссылки. Подходящую массу свободного основания ABT-263 растворяют в этилацетате. Раствор хлороводородной кислоты в этаноле (например, около 4,3 кг HCl в 80 г EtOH) добавляют к раствору ABT-263 в количестве, обеспечивающем, по крайней мере, 2 моля HCl на моль ABT-263 и достаточное количество EtOH (по крайней мере, около 20 об.) для кристаллизации полученной ABT-263 бис-HCl соли. Раствор нагревают до около 45°C при перемешивании и добавляют затравку в виде взвеси в EtOH. Через приблизительно 6 часов, полученную взвесь охлаждают до около 20°C на протяжении приблизительно 1 часа и перемешивают при той же температуре в течение около 36 часов. Взвесь фильтруют, выделяя кристаллическое твердое вещество, которое представляет собой этанольный сольват ABT-263 бис-HCl. Сушка этого твердого вещества в вакууме и атмосфере азота при умеренном перемешивании в течение около 8 дней дает белые кристаллы десольватированного ABT-263 бис-HCl. Это вещество является подходящим для получения готовой лекарственной формы ABT-263 бис-HCl по данному изобретению.
Таким образом, капсула по данному изобретению содержит свободное основание ABT-263 или его фармацевтически приемлемую соль, например, ABT-263 бис-HCl. В более конкретном варианте, композиция препарата включает свободное основание ABT-263.
Как указывалось выше, свободное основание ABT-263 можно получить способом, описанным в Примере 1 вышецитированной публикации '135. Продукт этого способа является аморфным стеклообразным твердым веществом. Из этого продукта можно получить порошок, например, используя методы лиофильной сушки, сушки распылением или осаждения. Такой порошок может быть использован в качестве API для получения капсулы по данному изобретению; однако, в дальнейшем будет выявлена предпочтительность использования в качестве API кристаллической формы свободного основания ABT-263. Такие кристаллические формы включают сольваты и кристаллические формы, не содержащие в своей структуре растворителя.
Сольваты свободного основания ABT-263 можно получить, как описано ниже. Исходный продукт может быть любой формой в твердом состоянии свободного основания ABT-263, включая аморфную форму, полученную в соответствии с публикацией '135.
Измеренное количество свободного основания ABT-263 (как указано, может быть использована любая твердотельная форма) суспендируют в любом из ряда растворителей или смесей растворителей, включая, без ограничения, 2-пропанол, 1-пропанол, смесь этилацетат/этанол 1:3 об./об., смесь метилацетат/гексаны 1:1 об./об., хлороформ, метанол, смесь 1,4-диоксан/гексаны 1:2 об./об., толуол и бензол. Полученную суспензию перемешивают при температуре окружающей среды, защищая при этом ее от света. По истечении периода времени, достаточного для осуществления сольватации свободного основания ABT-263 в каждом случае, кристаллы собирают фильтрующим центрифугированием. Полученные сольваты могут быть охарактеризованы, используя дифракцию рентгеновских лучей с рентгеновской съемкой по методу порошка (PXRD), например, используя дифрактометр G3000 (Inel Corp., Artenay, France), оснащенный чувствительным к дифрагированным отражениям детектором и оптикой пучка параллельных лучей. На дифрактометре установлена трубка с медным анодом (1,5 кВт острый фокус), режим работы прибора 40 кВ и 30 ма. Монохроматическое излучение первичного пучка обеспечивается германиевым монохроматором. Дифрактометр калибруют, используя затухающий направленный луч в интервале одного градуса. Калибровку контролируют, используя положение линии эталона порошка кремния (NIST 640c). Прибор функционирует с помощью компьютера, используя программное обеспечение Symphonix (Inel Corp., Artenay, France), и данные анализируют, используя программное обеспечение Jade (версия 6,5, Materials Data, Inc., Livermore, CA). Образец загружают в алюминиевый объектодержатель и выравнивают предметным стеклом.
Десольватация этилацетат/этанольного сольвата, например, посредством сушки на воздухе, дает не содержащую растворитель, кристаллическую форму свободного основания ABT-263. Рефлексы PXRD для свободного основания ABT-263 Формы I перечислены в Таблице 1. Порошковая рентгенограмма, имеющая рефлексы, в основном такие, как указаны в настоящем описании, может быть использована для идентификации кристаллического свободного основания ABT-263, в частности, свободного основания ABT-263 Формы I. Выражение "в основном такие, как указаны" в настоящем контексте означает наличие рефлексов, которые сдвинуты не больше чем на около 0,2°2θ от указанного положения.
Десольватация большей части сольватов, включая сольваты 1-пропанола, 2-пропанола, метанола, бензола, толуола, смеси диоксан/гексаны, смеси метилацетат/гексаны и хлороформа, дает не содержащую растворителя кристаллическую форму свободного основания ABT-263, которая, как показано посредством PXRD, является идентичной кристаллической форме, полученной десольватацией сольвата этилацетат/этанол.
Десольватация сольватов пиридина и анизола дает не содержащую растворителя кристаллическую форму свободного основания ABT-263, которая, как показано посредством PXRD, отличается от формы, полученной десольватацией этилацетат/этанольного сольвата. Кристаллическая форма, полученная в результате десольватации сольвата пиридина и анизола, обозначена Формой II. Рефлексы PXRD для Формы II свободного основания ABT-263 перечислены в Таблице 2. Порошковая рентгенограмма, имеющая пики, в основном такие, как указаны в данном контексте, могут быть использованы для идентификации кристаллического свободного основания ABT-263, в частности, Формы II свободного основания ABT-263.
Рефлексы PXRD, особенно характерные для Формы I свободного основания ABT-263, в частности, отличающие Форму I от Формы II, включают рефлексы при 6,21, 6,72, 12,17, 18,03 и 20,10°2θ, в каждом случае ±0,2°. В одном варианте, Форма I свободного основания ABT-263 характеризуется, по крайней мере, рефлексом в любом одном или большем числе из этих положений. В другом варианте, Форма I свободного основания ABT-263 характеризуется, по крайней мере, рефлексом в каждом из этих положений. В очередном варианте, Форма I свободного основания ABT-263 характеризуется рефлексом в каждом из положений, представленных в Таблице 1.
Рефлексы PXRD, особенно характерные для Формы II свободного основания ABT-263, в частности, отличающие Форму II от Формы I, включают рефлексы при 5,79, 8,60, 12,76, 15,00 и 20,56°2θ, в каждом случае ±0,2°2θ. В одном варианте, Форма II свободного основания ABT-263 характеризуется, по крайней мере, рефлексом в любом одном или большем числе из этих положений. В другом варианте, Форма II свободного основания ABT-263 характеризуется, по крайней мере, рефлексом в каждом из этих положений. В очередном варианте, Форма II свободного основания ABT-263 характеризуется рефлексом в каждом из положений, представленных в Таблице 2.
Любая из кристаллических форм свободного основания ABT-263, включая сольватированные формы, может быть использована в качестве API для получения капсулы по данному изобретению. Однако, для этой цели обычно предпочтительны не содержащие растворитель формы, такие как Форма I и Форма II.
Дозированные количества в данном контексте выражены в виде количеств, эквивалентных свободному основанию, если в контексте не оговорено иначе. Типично, унифицированная доза (количество, вводимое за раз), которая может вводиться с подходящей повторяемостью, например, дважды в день до одного раза в неделю, составляет от около 25 до около 1000 мг, более типично от около 50 до около 500 мг, например, около 50, около 100, около 150, около 200, около 250, около 300, около 350, около 400, около 450 или около 500 мг. Унифицированная доза может быть доставлена в виде одной капсулы или некоторого множества капсул, например, 1 до около 10 капсул, более типично от 1 до около 5 капсул.
Чем больше унифицированная доза, тем более желательным становится выбор такой смеси наполнителей, которая позволила бы относительно высокую концентрацию лекарственного средства в растворе на ее основе. Подходящая концентрация ABT-263 составляет, по крайней мере, около 40 мг/мл, например, от около 50 до около 200 мг/мл, например, около 50, около 75, около 100, около 125, около 150 или около 200 мг/мл. Исходя из массового отношения мас./мас., подходящая концентрация ABT-263 составляет, по крайней мере, около 4%, например, от около 5% до около 20%, например, около 5%, около 7,5%, около 10%, около 12,5%, около 15% или около 20% масс.
В капсуле по данному изобретению, ABT-263 находится "в растворе" в инкапсулированной жидкости. Должно быть очевидно, что это означает, что ABT-263, по существу целиком, находится в растворе, т.е., что только незначительная часть ABT-263, например, не больше чем около 2%, или не больше чем около 1%, находится в твердой (например, кристаллической) форме, независимо от того, будет ли она диспергирована, например, в форме суспензии, или нет. С практической точки зрения, это означает, что ABT-263 может быть нормально включен в конечный состав композиции препарата при концентрации ниже предела его растворимости в смеси используемых наполнителей. Должно быть очевидно, что предел растворимости может зависеть от температуры, и, поэтому, при выборе подходящей концентрации следует учитывать диапазон температур, в котором, вероятно, композиция препарата будет храниться, транспортироваться и использоваться.
Инкапсулированная жидкость представляет собой "по существу, безэтанольную" жидкость, т.е., не содержащую этанол, или содержащую такое количество этанола, которое слишком мало для того, чтобы, с практической точки зрения, существенным образом оказывать вредное воздействие на функционирование или свойства капсулы. В частности, количество этанола, которое присутствует, должно быть ниже пороговой концентрации, при которой целостность оболочки капсулы компрометируется. Типично, инкапсулированная жидкость содержит от нуля до меньше чем около 5% масс. этанола. Это особенно важно, когда используют твердую оболочку капсулы, например, в случае капсулы с твердой оболочкой из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC). Оболочки мягких капсул, например, мягкие оболочки на основе желатина или крахмала, содержащие пластификатор, могут допускать до некоторой степени более высокие количества этанола. Некоторые предварительно смешанные продукты на основе фосфолипида, используемые в данном контексте, содержат небольшие количества этанола, которые не оказывают вредного воздействия даже на твердую желатиновую капсулу; например, Phosal 53 MCT™ может содержать вплоть до около 6% этанола. При использовании, иллюстративно, в количестве, не превышающем около 75% масс., исходя из массы инкапсулированной жидкости, Phosal 53 MCT™, как показано, привносит этанол в количестве, не превышающем около 4,5% масс., от массы инкапсулированной жидкости, что оставляет инкапсулированную жидкость в "по существу, безэтанольном" состоянии, как определено в данном контексте.
В большинстве вариантов, инкапсулированная жидкость представляет собой также "по существу, безводную" жидкость, т.е., не содержащую воду, или содержащую такое количество воды, которое слишком мало для того, чтобы, с практической точки зрения, существенным образом оказывать вредное воздействие на функционирование или свойства капсулы. Типично, инкапсулированная жидкость содержит, по крайней мере, от нуля до меньше чем около 5% масс. воды. Должно быть очевидно, что некоторые используемые в данном контексте ингредиенты могут связывать небольшие количества воды на или внутри их молекул или надмолекулярных структур; такая связанная вода, если имеется, не оказывает влияния на "по существу, безводный" характер носителя, определенного в настоящем описании. Кроме того, в соответствии с теми вариантами, в которых используют плохо растворимый в липиде антиоксидант, как правило, требуется небольшое количество воды, обычно не превышающее около 1% масс. от массы инкапсулированной жидкости.
Как указывалось выше, инкапсулированная жидкость содержит, среди прочего, фосфолипид, и фармацевтически приемлемый солюбилизирующий агент для фосфолипида. Должно быть очевидно, что ссылка, по отдельности, на (или) фосфолипид, солюбилизирующий агент или другой ингредиент фармацевтической композиции в данном контексте включает их множество; таким образом, в настоящем описании несомненно предусматриваются и комбинации, например смеси, из больше чем одного фосфолипида, или больше чем одного солюбилизирующего агента. Солюбилизирующий агент или комбинация солюбилизирующего агента и фосфолипида могут также способствовать растворению ABT-263, как и другие ингредиенты, как например, поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы.
Можно использовать любой фармацевтически приемлемый фосфолипид или смесь фосфолипидов. В общем, такие фосфолипиды представляют собой эфиры фосфорной кислоты, которые дают при гидролизе фосфорную кислоту, жирную(ые) кислоту(ы), спирт и азотистое основание. Фармацевтически приемлемые фосфолипиды могут включать, без ограничения, фосфатидилхолины, фосфатидилсерины и фосфатидилэтаноламины. В одном варианте, композиция препарата содержит фосфатидилхолин, полученный, например, из природного лецитина. Может быть использован любой источник лецитина, включая источники животного происхождения, как например, яичный желток, однако, обычно предпочтительны источники растительного происхождения. Соя представляет собой, особенно богатый источник лецитина, который может дать фосфатидилхолин для использования в данном изобретении.
Иллюстративно, подходящее количество фосфолипида составляет от около 15% до около 60%, например, от около 20% до около 45% масс., от массы инкапсулированной жидкости, хотя в отдельных ситуациях фосфолипид может быть использован в более высоких и меньших количествах.
Ингредиенты, используемые в качестве компонентов солюбилизирующего агента, включают гликоли, гликолиды и глицериды.
Гликоли обычно пригодны только в тех случаях, когда должна быть использована мягкая оболочка капсулы, и гликоли склонны к несовместимости с твердыми оболочками, такими как твердые желатиновые оболочки. Подходящие гликоли для мягких капсул по данному изобретению включают пропиленгликоль и полиэтиленгликоли (PEG), имеющие молекулярную массу от около 200 до около 1000 г/моль, например, PEG 400, который имеет среднемассовую молекулярную массу около 400 г/моль. Такие гликоли могут обеспечить относительно высокую растворимость ABT-263; однако, в некоторых случаях, находясь в растворе в присутствии таких гликолей, ABT-263 может демонстрировать химическую деградацию, например, образование сульфоксидов, до некоторой степени. Это может быть видно по изменениям окраски раствора со временем. Чем выше содержание гликоля в носителе, тем выше может быть склонность ABT-263 к деградации. В одном варианте, поэтому, один или несколько гликолей присутствуют в суммарном количестве гликоля, по крайней мере, около 1%, но меньше чем около 50%, например, меньше чем около 30%, меньше чем около 20%, меньше чем около 15% или меньше чем около 10% масс., от массы инкапсулированной жидкости. В другом варианте, носитель, по существу, не содержит гликоля.
Гликолиды представляют собой гликоли, такой как пропиленгликоль или ПЭГ, эстерифицированные одной или большим числом органических кислот, например, средне- до длинноцепочечными жирными кислотами. Подходящие примеры включают продукты пропиленгликольмонокаприлата, пропиленгликольмонолаурата и пропиленгликольдилаурата, такие как, например, Capmul PG-8™, Capmul PG-12™ и Capmul PG-2L™, соответственно от Abitec Corp, и продукты, по существу, эквивалентные им.
Подходящие глицериды включают, без ограничения, от средне- до длинноцепочечных моно-, ди- и триглицеридов. Термин "среднецепочечный" в данном контексте относится к углеводородным цепям, которые, по отдельности, содержат больше чем около 6 и меньше чем около 12 атомов углерода, включая, например, С8 до С10 цепи. Таким образом, глицеридные продукты, содержащие цепи каприновой и каприловой кислот, например, моно-, ди- и/или триглицериды каприловой/каприновой кислот, представляют собой примеры "среднецепочечных" глицеридных продуктов в данном контексте. Термин "длинноцепочечный" в данном контексте относится к углеводородным цепям, по отдельности, содержащим, по крайней мере, около 12, например от около 12 до около 18, углеродных атомов, включая, например, лаурильные, миристильные, цетильные, стеарильные, олеильные, линолеильные и линоленильные цепи. Углеводородные группы с длиной цепи в вышеуказанном диапазоне, содержашиеся в глицеридных продуктах, могут быть насыщенными, моно- или полиненасыщенными.
В одном варианте, инкапсулированная жидкость содержит, в качестве основного компонента солюбилизирующего агента, один или несколько среднецепочечных триглицеридов. Подходящий пример среднецепочечного триглицеридного продукта представляет собой триглицеридный продукт каприловой/каприновой кислот, например, Captex 355 EP™ от Abitec Corp, и продукты, по существу, эквивалентные вышеуказанному. Необязательно, в качестве дополнительного основного компонента солюбилизирующего агента этого варианта, инкапсулированная жидкость дополнительно включает включает в себя один или несколько среднецепочечных моно- и/или диглицеридов. Подходящим примером такого компонента является моно- и диглицеридный продукт каприловой/каприновой кислот, такой как, например, Imwitor 742™ от Sasol Germany GmbH и продукты, по существу, эквивалентные вышеуказанному.
В тех случаях, когда один или несколько глицеридов присутствуют в качестве основного компонента солюбилизирующего агента, подходящее суммарное количество глицеридов предполагает количество, эффективное для солюбилизации фосфолипида и, в комбинации с другими наполнителями, эффективное для поддержания ABT-263 в растворе. Например, глицериды, такие как среднецепочечные моно-, ди- и триглицериды могут присутствовать в суммарном количестве глицерида от около 15% до около 60%, например, от около 20% до около 45% масс., от массы инкапсулированной жидкости, хотя в отдельных ситуациях могут быть использованы и более высокие и меньшие количества. В одном варианте, инкапсулированная жидкость содержит от около 7% до около 30%, например, от около 10% до около 25% масс. среднецепочечных триглицеридов и от около 7% до около 30%, например, от около 10% до около 25% масс. среднецепочечных моно- и диглицеридов.
Удобно, когда для использования в композициях по данному изобретению имеются в распоряжении предварительно смешанные продукты, содержащие подходящую комбинацию фосфолипид/солюбилизирующий агент. Подчеркивается, что, в то время когда данное изобретение охватывает композиции препарата, содержащие такие продукты, к таким композициям не предъявляется никакого ограничения. Предварительно смешанные продукты фосфолипид/солюбилизирующий агент могут быть полезными для улучшения легкости получения композиций препарата по данному изобретению.
Иллюстративным примером предварительно смешанного продукта фосфолипид + солюбилизирующий агент является Phosal 53 MCT™, доступный от Phospholipid GmbH, который содержит, в % масс., не меньше чем 53% фосфатидилхолина, не больше чем 6% лизофосфатидилхолина, около 29% среднецепочечных триглицеридов, 3-6% (типично около 5%) этанола, около 3% моно- и диглицеридов из подсолнечного масла, около 2% олеиновой кислоты, и около 0,2% аскорбилпальмитата.
Другим иллюстративным примером является Lipoid S75™, доступный от Lipoid GmbH, который содержит, % масс., не меньше чем 70% фосфатидилхолина в солюбилизирующей системе. Этот продукт может быть дополнительно смешан с среднецепочечными триглицеридами, например, при массовом отношении 30/70, с получением продукта ("Lipoid S75™ MCT"), содержащего, % масс., не меньше чем 20% фосфатидилхолина, 2-4% фосфотидилэтаноламина, не больше чем 1,5% лизофосфатидилхолина, и 67-73% средне-цепочечных триглицеридов.
Очередным иллюстративным примером предварительно смешанного продукта фосфолипид + солюбилизирующий агент, в этом случае подходящим только для мягких капсул по данному изобретению, является Phosal 50 PG™, доступный от Phospholipid GmbH, который содержит, по массе, не меньше чем 50% фосфатидилхолина, не больше чем 6% лизофосфатидилхолина, около 35% пропиленгликоля, около 3% моно- и диглицеридов из подсолнечного масла, около 2% жирных кислот сои, около 2% этанола и около 0,2% аскорбилпальмитата.
Фосфатидилхолиновый компонент каждого из этих предварительно смешанных продуктов получают из соевого лецитина. Продукты, имеющие, в основном, эквивалентный состав, могут быть получены от других поставщиков. Продукт, имеющий "в основном, эквивалентный состав" в настоящем контексте означает, что этот продукт имеет состав, достаточно сходный с эталонным составом по перечню входящих в него ингредиентов и относительным количествам ингредиентов, не проявляя благодаря этому, на практике, никакого различия в свойствах, связанных с использованием данного продукта в данном контексте.
Инкапсулированная жидкость дополнительно содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы. Специалист в данной области способен подобрать подходящее поверхностно-активное вещество для использования его в капсуле по данному изобретению, исходя из информации, имеющейся в настоящем описании. Такое поверхностно-активное вещество может выполнять различные функции, включая, например, повышение дисперсности инкапсулированной жидкости при высвобождении из капсулы в водную среду желудочно-кишечного тракта. Так, в одном варианте, поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы представляет собой диспергирующее и/или эмульгирующее средство, которое усиливает дисперсность и/или эмульгирование содержимого капсулы в реальной или имитированной желудочно-кишечной жидкости. Иллюстративно, поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат (полиоксиэтиленсорбитан сложный эфир), например, полисорбат 80 (доступный, например, в виде Tween™ 80 от Uniqema), может быть введен в количестве от около 7% до около 30%, например, от около 10% до около 25%, от массы инкапсулированной жидкости.
ABT-263 восприимчив к деградации, с образованием сульфоксидов, в окислительной окружающей среде; поэтому желательно включение антиоксиданта в композицию препарата. Антиоксиданты, используемые в фармацевтических композициях, представляют собой чаще всего средства, которые ингибируют генерацию окислительных разновидностей, таких как триплетный или синглетный кислород, супероксиды, пероксид и свободные гидроксильные радикалы, или средства, которые захватывают такие окислительные разновидности по мере того, как они генерируются. Примеры обычно используемых антиоксидантов из этих классов включают бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), ретинилпальмитат, токоферол, пропилгаллат, аскорбиновую кислоту и аскорбилпальмитат. Авторами было обнаружено, однако, что, по крайней мере, некоторые обычно используемые антиоксиданты являются неэффективными для защиты ABT-263 от чрезмерного образования сульфоксидов в инкапсулированных жидких фармацевтических композициях, предназначенных для инкапсуляции, описанных в данном контексте.
Например, BHA, добавленный при 0,2% масс. в 15% масс. раствор свободного основания ABT-263 в среде, обозначенной в данном контексте "IPT-253" (20% Imwitor 742™, 50% Phosal 53 MCT™, 30% Tween™ 80), как было обнаружено, не оказывает никакого воздействия на образование сульфоксидов в 4-недельном исследовании на стабильность при 40°C без продувания азотом свободного пространства над жидкостью, как показано в Таблице 3. Полный отчет об этом исследовании представлен в Примере 7 в настоящем описании.
Антиоксиданты, которые, в противоположность этому, оказались эффективными, представляют собой серусодержащие соединения, включая соединения формулы
где
n равно 0, 1 или 2;
Y1 представляет собой S;
Y2 представляет собой NHR1, OH или H, где R1 представляет собой алкил или алкилкарбонил;
Y3 представляет собой COOR2 или CH2OH, где R2 представляет собой H или алкил; и
R3 представляет собой H или алкил;
где алкильные группы независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, амино и алкилкарбониламино; их фармацевтически приемлемую соль; или, где Y1 представляет собой S и R3 представляет собой H, -S-S- димер его или фармацевтически приемлемую соль такого димера; или соединения формулы
где
Y представляет собой S или S-S; и
R4 и R5 независимо выбраны из H, алкила и (CH2)nR6, где n равно 0-10 и R6 представляет собой арилкарбонил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбоксил или CHR7R8- замещенный алкил, где R7 и R8 представляют собой независимо CO2R9, CH2OH, водород или NHR10, где R9 представляет собой H, алкил, замещенный алкил или арилалкил и R10 представляет собой водород, алкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил.
Заместитель "алкил" или "алкильная", или "алкокси" группа, образующая часть заместителя, представляет собой группу, содержащую от 1 до около 18 углеродных атомов, и может иметь прямую или разветвленную цепь. "Арильная" группа, образующая часть заместителя, представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими гидрокси, алкокси или алкильными группами.
R1 представляет собой, иллюстративно, C1-4 алкил (например, метил или этил) или (C1-4 алкил)карбонил (например, ацетил).
R2 представляет собой, иллюстративно, H или C1-18 алкил, например, метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил или т-бутил), октил (например, н-октил или 2-этилгексил), додецил (например, лаурил), тридецил, тетрадецил, гексадецил или октадецил (например, стеарил).
R3 представляет собой, типично, H или C1-4 алкил (например, метил или этил).
Серусодержащий антиоксидант любой из вышеупомянутых формул может представлять собой, например, природную или синтетическую аминокислоту или ее производное, такое как алкиловый эфир или N-ацильное производное, или соль такой аминокислоты или производного. В тех случаях, когда аминокислоту или ее производное получают из природного источника, она находится, как правило, в L-конфигурации; однако, понятно, что, если это необходимо, D-изомеры и смеси D,L-изомеров могут замещаться.
Не ограничивающие примеры таких серусодержащих соединений, используемых в настоящем описании, включают β-алкилмеркаптокетоны, цистеин, цистин, гомоцистеин, метионин, тиодигликолевую кислоту, тиодипропионовую кислоту, тиоглицерин, и их соли, сложные эфиры, амиды и тиоэфиры; и их комбинации. В частности, одно или несколько из таких соединений могут быть выбраны из N-ацетилцистеина, бутилового эфира N-ацетилцистеина, додецилового эфира N-ацетилцистеина, этилового эфира N-ацетилцистеина, метилового эфира N-ацетилцистеина, октилового эфира N-ацетилцистеина, пропилового эфира N-ацетилцистеина, стеарилового эфира N-ацетилцистеина, тетрадецилового эфира N-ацетилцистеина, тридецилового эфира N-ацетилцистеина, N-ацетилметионина, бутилового эфира N-ацетилметионина, додецилового эфира N-ацетилметионина, этилового эфира N-ацетилметионина, метилового эфира N-ацетилметионина, октилового эфира N-ацетилметионина, пропилового эфира N-ацетилметионина, стеарилового эфира N-ацетилметионина, тетрадецилового эфира N-ацетилметионина, тридецилового эфира N-ацетилметионина, цистеина, бутилового эфира цистеина, додецилового эфира цистеина, этилового эфира цистеина, метилового эфира цистеина, октилового эфира цистеина, пропилового эфира цистеина, стеарилового эфира цистеина, тетрадецилового эфира цистеина, тридецилового эфира цистеина, цистина, дибутилового эфира цистина, ди(додецилового) эфира цистина, диэтилового эфира цистина, диметилового эфира цистина, диоктилового эфира цистина, дипропилового эфира цистина, дистеарилового эфира цистина, ди(тетрадецил)ового эфира цистина, ди(тридецил)ового эфира цистина, N,N-диацетилцистина, дибутилового эфира N,N-диацетилцистина, диэтилового эфира N,N-диацетилцистина, ди(додецил)ового эфира N,N-диацетилцистина, диметилового эфира N,N-диацетилцистина, диоктилового эфира N,N-диацетилцистина, дипропилового эфира N,N-диацетилцистина, дистеарилового эфира N,N-диацетилцистина, ди(тетрадецил)ового эфира N,N-диацетилцистина, ди(тридецил)ового эфира N,N-диацетилцистина, дибутилтиодигликолята, дибутилтиодипропионата, ди(додецил)тиодигликолята, ди(додецил)тиодипропионата, диэтилтиодигликолята, диэтилтиодипропионата, диметилтиодигликолята, диметилтиодипропионата, диоктилтиодигликолята, диоктилтиодипропионата, дипропилтиодигликолята, дипропилтиодипропионата, дистеарилтиодигликолята, дистеарилтиодипропионата, ди(тетрадецил)тиодигликолята, ди(тетрадецил)тиодипропионата, гомоцистеина, бутилового эфира гомоцистеина, додецилового эфира гомоцистеина, этилового эфира гомоцистеина, метилового эфира гомоцистеина, октилового эфира гомоцистеина, пропилового эфира гомоцистеина, стеарилового эфира гомоцистеина, тетрадецилового эфира гомоцистеина, тридецилового эфира гомоцистеина, метионина, бутилового эфира метионина, додецилового эфира метионина, этилового эфира метионина, метилового эфира метионина, октилового эфира метионина, пропилового эфира метионина, стеарилового эфира метионина, тетрадецилового эфира метионина, тридецилового эфира метионина, S-метилцистеина, бутилового эфира S-метилцистеина, додецилового эфира S-метилцистеина, этилового эфира S-метилцистеина, метилового эфира S-метилцистеина, октилового эфира S-метилцистеина, пропилового эфира S-метилцистеина, стеарилового эфира S-метилцистеина, тетрадецилового эфира S-метилцистеина, тридецилового эфира S-метилцистеина, тиодигликолевой кислоты, тиодипропионовой кислоты, тиоглицерина, изомеров и смесей их изомеров, и их солей.
Соли вышеупомянутых соединений могут представлять собой аддитивные соли кислоты, такие как ацетат-, адипат-, альгинат-, бикарбонат-, цитрат-, аспартат-, бензоат-, бензолсульфонат (безилат)-, бисульфат-, бутират-, камфорат-, камфорсульфонат-, диглюконат-, формиат-, фумарат-, глицерофосфат-, глутамат-, гемисульфат-, гептаноат-, гексаноат-, гидрохлорид-, гидробромид-, гидроиодид-, лактобионат-, лактат-, малеат-, мезитиленсульфонат-, метансульфонат-, нафталинсульфонат-, никотинат-, оксалат-, памоат-, пектинат-, персульфат-, фосфат-, пикрат-, пропионат-, сукцинат-, тартрат-, тиоцианат-, трихлорацетат-, трифторацетат-, пара-толуолсульфонат- и ундеканоатные соли.
Не вникая в детали каких-либо теоретических обоснований, обычно считают, что серусодержащие антиоксиданты, такие как те, которые иллюстрированы выше, защищают ABT-263 благодаря тому, что они, сами по себе, являются более легко окисляемыми, и, поэтому, они окисляются предпочтительнее в сравнении с ABT-263. В общем, для этого способа функционирования для обеспечения приемлемой степени защиты, антиоксидант должен присутствовать в значительном количестве, например, при молярном отношении по отношению к ABT-263, по крайней мере, около 1:10. В некоторых вариантах, молярное отношение антиоксиданта к ABT-263 составляет от около 1:10 до около 2:1, например, от около 1:5 до около 1,5:1. Наилучшие результаты иногда можно получить, когда молярное отношение составляет приблизительно 1:1, т.е., от около 8:10 до около 10:8.
Несмотря на антиоксидантную эффективность серусодержащих антиоксидантов вышеупомянутых формул, авторами было установлено, что, при молярных отношениях приблизительно 1:1, вышеуказанные антиоксиданты имеют тенденцию в результате давать растворы, которые становятся мутными при хранении, когда ABT-263 используют в форме его свободного основания. Для растворов, содержащих ABT-263 в форме его бис-HCl соли, эта тенденция отсутствует или, по крайней мере, менее заметна.
Однако, еще одним неожиданным открытием оказалось то, что свободное основание ABT-263, как было обнаружено, менее восприимчиво к образованию сульфоксидов, чем ABT-263 бис-HCl при получении композиции препарата в липидном растворе (но в отсутствии антиоксиданта), как показано в Таблице 6 (смотри Пример 3 ниже). Растворяющая система в растворе А представляет собой Phosal 53 MCT™/этанол, 9:1 об./об.; и в растворе B представляет собой Labrafil M 1944 CS™/олеиновая кислота/полисорбат 80, 30%/40%/30%, по массе. (Labrafil M 1944 CS™ от Gattefosse содержит полиоксиэтиленглицерилмоноолеат.) Трехнедельное исследование проводили при 40°C без продувки азотом пространства над продуктом.
Используя в своих интересах открытие, заключающееся в том, что ABT-263 менее восприимчиво к образованию сульфоксидов, находясь в форме свободного основания, чем в форме соли, авторы обратились к другому классу серусодержащих антиоксидантов, а именно, к неорганическим антиоксидантам классов сульфита, бисульфита, метабисульфита и тиосульфата. Осложняющим моментом является то, что эти антиоксиданты являются недостаточно растворимыми в липиде соединениями и должны вводиться в раствор для инкапсуляции в водном растворе. Присутствие воды стимулирует образование сульфоксида в растворах ABT-263, и именно это действие необходимо было свести к минимуму. Для ограничения количества добавляемой воды, недостаточно растворимые в липиде антиоксиданты, в одном варианте данного изобретения, добавляют при существенно более низких концентрациях, чем концентрации, обеспечивающие молярную эквивалентность в отношении концентрации ABT-263.
В тех случаях, когда используют плохо растворимый в липиде антиоксидант, такой как сульфит, бисульфит, метабисульфит или тиосульфат, это сопровождается введением в раствор для инкпсуляции воды в количестве, не превышающем около 1% масс., например, от около 0,2 до около 0,8% масс. Количество антиоксиданта такого типа, которое может быть введено в таком небольшом количестве воды, обычно не превышает около 0,2% масс., и, составляет, например, количество от около 0,02 до около 0,2% масс., или от около 0,05 до около 0,15% масс., от массы раствора для инкапсуляции.
Для минимизации количества воды, добавляемого в фармацевтическую композицию, желательно получать антиоксидант в форме относительно концентрированного водного исходного раствора, например, раствора, содержащего, по крайней мере, около 10% масс. антиоксиданта. Однако было установлено, что в тех случаях, когда используют чрезмерно концентрированный исходный раствор (например, около 20% или выше), это может привести к нежелательному осаждению твердых веществ в фармацевтической композиции. Подходящие концентрации антиоксиданта в исходном растворе составляют, как правило, от 10% до около 18% масс., иллюстративно, около 15% масс.
Согласно настоящему варианту используемыми антиоксидантами являются натриевые и калиевые соли сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов и тиосульфатов; в частности, метабисульфиты натрия и калия.
Необязательно, конечный состав композиции по данному изобретению дополнительно содержит хелатообразующий агент. В некоторых обстоятельствах, хелатообразующий агент, такой как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA или ее соль), карведилол, лимонная кислота и ее соли, цитрат холина, винная кислота и ее соли и т.п., может также улучшить стабильность фармацевтической композиции при хранении. Считают, не вникая в теоретические обоснования, что хелатообразующий агент может усиливать антиоксидантную эффективность посредством изолирования ионов металла, которые катализируют или иным способом стимулируют окислительную деградацию лекарственного соединения.
В одном варианте, EDTA или ее соль (например, двухнатриевая соль EDTA или кальций двухнатриевая соль EDTA) необязательно добавляют, например, в количестве от около 0,002% до около 0,02% масс. от массы раствора для инкапсуляции, EDTA можно добавлять в виде водного исходного раствора таким же образом как антиоксидант. Антиоксидант и EDTA можно, если требуется, добавлять в виде компонентов одного и того же исходного раствора.
Неожиданно, было обнаружено, что при очень низких концентрациях плохо растворимого в липиде антиоксиданта, такого как метабисульфит натрия, рассматриваемого в данном контексте (типично молярное отношение такого антиоксиданта к ABT-263 согласно настоящему варианту составляет не больше чем около 1:20), образование сульфоксида остается внутри допустимых пределов, как иллюстрировано в Примере 12 в настоящем описании.
Кроме того, образование сульфоксида можно свести к минимуму путем подбора ингредиентов фармацевтической композиции, имеющих низкое пероксидное число. Пероксидное число является общепризнанной характеристикой фармацевтических наполнителей и, оно, как правило, выражено (как и в данном контексте) в единицах, соответствующих миллиэквивалентам пероксидов на килограмм наполнителя (мэкв/кг). Некоторые наполнители, по своей природе, имеют низкое пероксидное число, но и другие, например, наполнители, которые содержат ненасыщенную жирную кислоту, как например, олеильные остатки и/или полиоксиэтиленовые цепи, могут быть источниками пероксидов. В случае полисорбата 80, например, предпочтителен выбор источника полисорбата 80, который имеет пероксидное число не больше чем около 5, например, не больше чем около 2. Подходящие источники включают Crillet 4HP™ и Super-Refined Tween 80™, оба доступны от Croda.
Иллюстративно, инкапсулированный жидкий раствор согласно настоящему варианту содержит:
от около 5% до около 20% масс. ABT-263 в форме свободного основания,
от около 15% до около 60% масс. фосфатидилхолина,
от около 7% до около 30% масс. среднецепочечных триглицеридов,
от около 7% до около 30% масс. среднецепочечных моно- и диглицеридов,
от около 7% до около 30% поверхностно-активного вещества полисорбата 80,
от около 0,02% до около 0,2% масс. метабисульфита натрия или калия,
от около 0,003% до около 0,01% EDTA или ее соли, и
от около 0,2% до около 0,8% воды.
В инкапсулированном растворе могут необязательно присутствовать и другие наполнители при условии, что они не оказывают вредного воздействия на стабильность при хранении, сохранность или терапевтическую эффективность капсулы до недопустимой степени. Однако, в более конкретном варианте, инкапсулированный жидкий раствор состоит, в основном, из ингредиентов, перечисленных непосредственно выше.
Оболочка капсулы может представлять собой любой фармацевтически приемлемый материал, включая твердый и мягкий желатин. Размер оболочки капсулы выбирают в соответствии с количеством жидкости, которое будет подлежать инкапсуляции. Например, оболочка капсулы размера 0 может быть использована для инкапсуляции вплоть до около 600 мг жидкости и оболочка капсулы размера 00 вплоть до около 900 мг жидкости.
Прототипная капсула по данному изобретению содержит твердую желатиновую капсульную оболочку размера 0, заключающую внутри себя инкапсулированный жидкий раствор, который содержит:
около 50 мг ABT-263 в форме свободного основания,
около 150 мг фосфатидилхолина,
около 75 мг среднецепочечных триглицеридов,
около 90 мг среднецепочечных моно- и диглицеридов,
около 90 мг поверхностно-активного вещества полисорбата 80,
около 0,25 мг метабисульфита натрия или калия,
около 0,025 мг EDTA или ее соли, и
около 2,5 мг воды.
Следует иметь в виду, что термин "около" в непосредственно предшествующем описании прототипной капсулы означает, что представленные количества могут варьироваться в пределах обычных производственных допусков, общепринятых в фармацевтической промышленности.
Ограничения химической и физической стабильности, приведшие к разработке капсулы по данному изобретению, могут привнести дополнительную проблему, связанную с биодоступностью при введении пероральным путем. Приемлемая биологическая доступность может быть подтверждена, например, фармакокинетическими (PK) параметрами, включая максимальную плазменную концентрацию (Cmax) и площадь под кривой зависимости плазменная концентрация-время (AUC), вычисляемую от нуля до 24 часов, начиная от времени введения (AUC0-24), или от нуля до бесконечности (AUC0-∞). Иллюстративно, биодоступность может быть выражена в виде процента, например, используя параметр F, который вычисляет, в количественном выражении, AUC для пероральной доставки испытуемой композиции препарата в виде процента от AUC для внутривенной (i.v.) доставки лекарственного средства в подходящем растворителе, с учетом какого бы то ни было различия между пероральными и i.v. дозами.
Биодоступность может быть определена путем исследований PK на людях или на любом подходящем типе модели. Для данных целей, обычно пригодна модель на собаке, которая в качестве иллюстрации описана в Примере 11 ниже. В различных иллюстративных вариантах, капсулы по данному изобретению демонстрируют биодоступность ABT-263 при пероральном приеме, по крайней мере, около 30%, по крайней мере, 35% или, по крайней мере, 40%, вплоть до или превышая 50%, на модели собаки, при введении ABT-263 в виде разовой дозы от около 2,5 до около 10 мг/кг животным натощак или неголодным животным.
В одном примере, капсула содержит ABT-263 в форме свободного основания или в солевой форме и наполнители, выбранные таким образом, чтобы обеспечить (a) растворимость ABT-263, по крайней мере, около 40 мг/г, например, по крайней мере, около 50 мг/г, по крайней мере, около 60 мг/г, по крайней мере, около 70 мг/г, по крайней мере, около 80 мг/г или, по крайней мере, около 100 мг/г, при приблизительно 25°C; и (b) профиль PK после перорального введения композиции препарата на модели собаки, демонстрирующий биодоступность, по крайней мере, около 30%.
В отдельном варианте, капсула представляет собой прототипную капсулу, описанную выше, или другую капсулу по данному изобретению, которая, по существу, биоэквивалентна вышеуказанной.
Термин "по существу, биоэквивалентна" в данном контексте означает демонстрацию, при исследовании РК с применением разовой дозы или многократных доз на человеке в условиях на голодный желудок или без голодания, по существу, равной Cmax и, по существу, идентичной экспозиции, измеренной в виде AUC, например AUC0-24 или AUC0-∞. Композиции препарата, которые подлежат сравнению в отношении существенного сходства по биоэквивалентности, следует вводить при одной и той же дозе или дозах, выраженных в случае ABT-263 в виде эквивалента свободного основания. Если для проведения сравнения используют исследование с применением многократных доз, используют значения Cmax и AUC в стационарном состоянии. В данном контексте, Cmax или AUC испытуемой композиции является "по существу, идентичной", если этот параметр составляет не меньше чем 80% и не больше чем 125% соответствующего параметра для эталонной композиции (например, прототипная капсула, описанная выше).
Данное изобретение не ограничивается способом, используемым для получения капсулы, включенным или описанным в данном контексте. Может быть использован любой подходящий способ фармации. Иллюстративно, капсулу по данному изобретению можно получить способом, включающим простое смешение цитированных ингредиентов, в котором порядок добавления не является решающим, с получением жидкого раствора для инкапсуляции, с последующей инкапсуляцией жидкости в оболочке капсулы, например, твердой или мягкой желатиновой капсульной оболочке, с получением капсулы. Отмечается, однако, что если фосфолипид используют в его твердом состоянии, например, в форме соевого лецитина, то обычно желательно сначала солюбилизировать фосфолипид с солюбилизирующим агентом или частью его. После этого другие наполнители и ABT-263 могут быть добавлены посредством простого смешения, при перемешивании, если это целесообразно. Использование предварительно смешанного продукта, включающего фосфолипид и солюбилизирующий агент, может упростить получение композиции препарата. Например, фосфолипид может включать фосфатидилхолин и солюбилизирующий агент, предварительно смешанный с ним, может включать среднецепочечные триглицериды, как в случае Phosal 53 MCT™ или Lipoid S75™ MCT. Иллюстративно, предварительно смешанный продукт содержит от около 50% до около 75% фосфатидилхолина и от около 15% до около 30% среднецепочечных триглицеридов.
В тех случаях, когда раствор для инкапсуляции содержит плохо растворимый в липиде серусодержащий антиоксидант, такой как метабисульфит натрия или калия, способ должен быть скорректирован. Иллюстративный способ получения капсулы, содержащей такой раствор, включает нижеследующие стадии.
API (активный фармацевтический ингредиент), который состоит, в основном, из свободного основания ABT-263 или его фармацевтически приемлемой соли (например, ABT-263 бис-HCl) растворяют в среде, содержащей фосфолипид и, по крайней мере, часть солюбилизирующего агента, с получением жидкого раствора ABT-263. Как отмечалось выше, предварительно смешанный продукт, содержащий фосфолипид и солюбилизирующий агент, может быть использован в качестве среды для растворения API.
В тех случаях, когда ABT-263 должен быть введен в конечный состав композиции в форме его свободного основания, в качестве API может служить любая форма свободного основания в твердом состоянии. Однако, в дальнейшем будет выявлена предпочтительность использования в качестве API кристаллической формы свободного основания ABT-263, например, сольватированной или несольватированной кристаллической формы. В конкретном варианте настоящего способа, в качестве API используют несольватированную кристаллическую форму, такую как Форма I или Форма II кристаллического ABT-263, описанные в данном контексте.
Поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы и, необязательно, баланс солюбилизиующего агента, смешивают с солюбилизирующим агентом (до или одновременно с растворением API) или с липидным раствором (после растворения API). Как отмечалось выше, поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы представляет собой, иллюстративно, полисорбат, такой как полисорбат 80. Баланс солюбилизирующего агента может быть любым таким же веществом как часть солюбилизирующего агента, используемого вместе с фосфолипидом для растворения ABT-263; альтернативно балансом может быть другое вещество. Например, часть солюбилизирующего агента, используемого вместе с фосфолипидом для растворения ABT-263, может включать один или несколько среднецепочечных триглицеридов, и баланс солюбилизирующего средства, смешанный на данной стадии, может включать один или несколько среднецепочечных моно- и диглицеридов, например продукт моно- и диглицеридов каприловой/каприновой кислот, такой как Imwitor 742™.
Отдельно, плохо растворимый в липиде серусодержащий антиоксидант растворяют в воде с получением водного исходного раствора. В соответствии с вышеприведенным разъяснением, обычно считают подходящими исходные растворы при концентрации от около 10% до около 18% масс.
Затем водный исходный раствор смешивают с жидким раствором, типично после добавления поверхностно-активного вещества нефосфолипидной природы, получая жидкий раствор для инкапсуляции.
На конечной стадии, полученный жидкий раствор инкапсулируют в оболочке капсулы любым известным способом инкапсуляции.
Композиции препарата, описанные в данном контексте, включая композиции, вообще, или композиции с некоторой специфичностью, используют для пероральной доставки ABT-263 субъекту. В соответствии с этим, способ по данному изобретению для доставки ABT-263 субъекту включает введение пероральным путем одной до некоторого множества капсул, описанных выше.
Субъектом может быть человек или субъект, не принадлежащий к человеческому роду (например, сельскохозяйственное животное, животное, обитающее в зоопарке, рабочий скот или домашнее животное, или лабораторное животное, используемое в качестве модели), но в важном варианте, субъектом является человек, нуждающийся в лекарственном средстве, например, для лечения заболевания, характеризуемого нарушением регуляции апоптоза и/или сверхэкспрессией противоапоптического белка семейства Bcl-2. Человек может быть мужского или женского пола любого возраста, но типично это взрослый человек.
Композицию препарата обычно вводят в количестве, обеспечивающем терапевтически эффективную суточную дозу ABT-263. Термин “суточная доза" в данном контексте означает количество лекарственного средства, вводимого в течение дня, независимо от кратности введения. Например, если субъект получает унифицированную дозу 150 мг дважды в день, то суточная доза составляет 300 мг. Очевидно, что использование термина "суточная доза" подразумевает конкретное дозированное количество, которое подлежит обязательному введению один раз в сутки. Однако, в конкретном варианте, кратность введения составляет один раз в день (каждый день q.d.), и суточная доза и унифицированная доза в этом варианте представляют собой одно и то же.
То, что утверждается, так это то, что терапевтически эффективная доза зависит от субъекта (включая разновидность и массу тела субъекта), болезни (например, конкретного типа рака), подлежащей лечению; стадии и/или тяжести заболевания, толерантности отдельного субъекта к лекарственному средству, независимо от того, вводится ли оно во время монотерапии, или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, например, другими химиотерапевтическими средствами, для лечения рака, и других факторов. Таким образом, суточная доза может варьироваться в широком диапазоне, например, от около 10 до около 1000 мг. В конкретных ситуациях могут быть подходящими более высокие или более низкие суточные дозы. Следует иметь в виду, что употребление в данном контексте термина "терапевтически эффективная" доза не обязательно требует того, чтобы лекарственное средство оказалось терапевтически эффективным при введении только одной такой дозы; типично, терапевтическая эффективность зависит от композиции препарата, подлежащей введению неоднократно согласно лечебной схеме, включающей соответствующую кратность и продолжительность введения. Наиболее предпочтительно, чтобы наряду с тем, что выбранная суточная доза достаточна для обеспечения благоприятного воздействия, с точки зрения лечения рака, эта доза была бы недостаточной для провоцирования нежелательных побочных действий до неприемлемой или недопустимой степени. Подходящая терапевтически эффективная доза может быть подобрана врачом средней категории без излишнего экспериментирования, исходя из раскрытия существа изобретения и уровня техники, цитированного в настоящем описании, с учетом факторов, упомянутых выше. Чтобы снизить риск проявления нежелательных побочных действий, врач может, например, начать курс лечения ракового больного с относительно небольшой суточной дозы и далее подбирать дозу в направлении увеличения на протяжении периода времени нескольких дней или недель.
Иллюстративно, подходящие дозы ABT-263 составляют обычно от 25 до около 1000 мг/день, более типично от около 50 до около 500 мг/день или от около 200 до около 400 мг/день, например, около 50, около 100, около 150, около 200, около 250, около 300, около 350, около 400, около 450 или около 500 мг/день, вводимые при среднем интервале между приемами лекарственного средства от около 3 часов до около 7 дней, например, от около 8 часов до около 3 дней, или от около 12 часов до около 2 дней. В большинстве случаев пригодна схема приема лекарственного средства один раз в день (каждый день, q.d.).
Термин "средний интервал между приемом медикамента" в данном контексте определяют как промежуток времени, например, один день или одна неделя, поделенный на число унифицированных доз, вводимых на протяжении этого промежутка времени. Например, в тех случаях, когда лекарственное средство вводят три раза в день, около 8 до полудня, около полудня и около 6 после полудня, средний интервал между приемами медикамента составляет 8 часов (промежуток времени 24 часа, поделенный на 3). Одна капсула или некоторое множество (например, от 2 до около 10) капсул, вводимых в одно время, рассматривается как унифицированная доза для определения среднего интервала между приемом медикамента.
Суточное дозированное количество и интервал между приемами лекарственного средства могут, в некоторых вариантах, быть выбраны таким образом, чтобы поддерживать плазменную концентрацию ABT-263 в диапазоне от около 0,5 до около 10 мкг/мл. Таким образом, в ходе лечения лекарственным средством ABT-263 в соответствии с вышеуказанными вариантами, стационарная максимальная плазменная концентрация (Смакс) должна, в общем, не превышать около 10 мкг/мл, и стационарная самая низкая плазменная концентрация (Смин) должна, в общем, не понижаться ниже около 0,5 мкг/мл. В дальнейшем будет выявлена желательность выбора, в пределах диапазонов, представленных выше, такого суточного дозировочного количеств и такого среднего интервала между приемами медикамента, которые были бы эффективны для получения соотношения Смакс/Смин не выше чем около 5, например, не выше чем около 3, в стационарном состоянии. Следует понимать, что более длительные интервалы между приемами лекарственного средства обычно имеют тенденцию приводить к более высоким отношениям Смакс/Смин. Иллюстративно, в стационарном состоянии, согласно предлагаемому способу можно таргетировать Смакс ABT-263 от около 3 до около 8 мкг/мл и Смин от около 1 до около 5 мкг/мл. Стационарные значения Смакс и Смин могут быть установлены при PK исследовании на человеке, например, проводимом в соответствии со стандартными протоколами, включая, но не ограничиваясь протоколами, приемлемыми для регулирующего ведомства, такого как Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA).
Одну до некоторого множества капсул можно проглотить, в целом виде сразу, обычно с помощью воды или другой подходящей для питья жидкости, способствовавшей процессу проглатывания.
Поскольку композиции препарата по данному изобретению обычно обнаруживают лишь незначительное питательное действие, введение согласно настоящему варианту данного изобретения, может осуществляться вместе или без (приема) пищи, т.е., не в голодном состоянии или на голодный желудок. В большинстве случаев, предпочтительно введение композиций препарата по данному изобретению пациенту, находящемуся не в голодном состоянии.
Не отдавая предпочтения какому-либо теоретическому обоснованию, полагают, что терапевтическая эффективность ABT-263 обусловлена, по крайней мере, частично, его способностью связываться с белком семейства Bcl-2, таким как Bcl-2, Bcl-XL или Bcl-w, в известном смысле, что приводит к ингибированию противоапоптического действия белка, например, в результате оккупирования BH3 связывающего желобка белка.
В следующих вариантах изобретения, предлагается способ лечения заболевания, характеризуемого нарушением регуляции апоптоза и/или сверхэкспрессией противоапоптического белка семейства Bcl-2, включающий введение субъекту, страдающему этим заболеванием, терапевтически эффективного количества ABT-263, находящегося в описанной в данном контексте капсуле в составе инкапсулированной внутри нее жидкости.
Готовые лекарственные формы, капсулы, по данному изобретению являются подходящими для использования в монотерапии или в комбинированном лечении, например, вместе с другими химиотерапевтическими средствами или вместе с ионизирующим излучением. Конкретное преимущество данного изобретения заключается в том, что оно допускает пероральное введение один раз в день, схему введения медикамента, которая удобна для пациента, который подвергается лечению другими перорально вводимыми лекарственными средствами по схеме приема один раз в день. Пероральное введение легко выполняется самим пациентом или лицом, осуществляющим уход за больным пациентом дома; кроме того, такое введение является удобным путем введения для пациентов, находящихся на лечении в госпитале или в условиях оказания помощи по месту жительства.
Комбинированные лечения, иллюстративно, включают введение фармацевтической композиции ABT-263 совместно с одним или несколькими из бортезомида, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, дексаметазона, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, флударабина, гидроксидоксорубицина, иринотекана, паклитаксела, рапамицина, ритуксимаба, винкристина и т.п., например, вместе с политерапией, такой как CHOP (циклофосфамид + гидроксидоксорубицин + винкристин + преднизон), RCVP (ритуксимаб + циклофосфамид + винкристин + преднизон), R-CHOP (ритуксимаб + CHOP) или DA-EPOCH-R (доза-регулируемый этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин и ритуксимаб).
Фармацевтические композиции ABT-263 можно вводить во время комбинированного лечения с одним или несколькими терапевтическими средствами, которые включают, но не ограничиваясь ими, ингибиторы развития кровеносных сосудов, антипролиферативные средства, другие промоторы апоптоза (например, ингибиторы Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторы пути рецептора смерти, BiTE антитела (биспецифический Т-клеточный “зацепитель”), связывающие белки с двумя вариабельными доменами (DVDs), ингибиторы белков апоптоза (IAPs), микроРНК, ингибиторы митоген-активируемой внеклеточной сигнал-регулируемой киназы, поливалентные связывающие белки, ингибиторы поли-ADP (аденозин дифосфат)-рибозаполимеразы (PARP), небольшие ингибирующие рибонуклеиновые кислоты (siРНК), ингибиторы киназы, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, ингибиторы aurora киназы, ингибиторы поло-подобной киназы, ингибиторы bcr-abl киназы, ингибиторы фактора роста, ингибиторы COX-2, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs), антимитотические средства, алкилирующие средства, антиметаболиты; способные к интеркаляции антибиотики, платинусодержащие химиотерапевтические средства, ингибиторы фактора роста, ионизирующее излучение, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, иммунологические средства, антитела, гормональные терапии, ретиноиды, дельтоиды, растительные алкалоиды, ингибиторы протеосомы, ингибиторы HSP-90, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), аналоги пурина, аналоги пиримидина, ингибиторы MEK, ингибиторы CDK, ингибиторы рецептора ErbB2, ингибиторы mTOR, а также другие противоопухолевые средства.
Ингибиторы развития кровеносных сосудов включают, но не ограничиваясь ими, ингибиторы EGFR, ингибиторы PDGFR, ингибиторы VEGFR, ингибиторы TIE2, ингибиторы IGF1R, ингибиторы матриксной металлопротеиназы 2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9) и аналоги тромбоспондина.
Примеры ингибиторов EGFR включают, но не ограничиваясь ими, гефитиниб, эрлотиниб, цетуксимаб, EMD-7200, ABX-EGF, HR3, антитела IgA, TP-38 (IVAX), слитый белок EGFR, EGF-вакцину, иммунолипосомы против EGFR и лапатиниб.
Примеры ингибиторов PDGFR включают, но не ограничиваясь ими, CP-673451 и CP-868596.
Примеры ингибиторов VEGFR включают, но не ограничиваясь ими, бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, CP-547632, акситиниб, вандетаниб, AEE788, AZD-2171, VEGF ловушку, ваталаниб, пегаптаниб, IM862, пазопаниб, ABT-869 и ангиозим.
Ингибиторы белков семейства Bcl-2, помимо ABT-263, включают, но не ограничиваясь ими, AT-101 ((-)госсипол), Genasense™ Bcl-2-таргетирующий антисенс-олигонуклеотид (G3139 или облимерсен), IPI-194, IPI-565, ABT-737, GX-070 (обатоклакс) и т.п.
Активаторы пути рецептора смерти включают, но не ограничиваясь ими, TRAIL, антитела или другие средства, которые таргетируют рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Примеры аналогов тромбоспондина включают, но не ограничиваясь ими, TSP-1, ABT-510, ABT-567 и ABT-898.
Примеры ингибиторов aurora киназы включают, но не ограничиваясь ими, VX-680, AZD-1152 и MLN-8054.
Пример ингибитора поло-подобной киназы включает, но им не ограничиваясь, BI-2536.
Примеры ингибиторов bcr-abl киназы включают, но не ограничиваясь ими, иматиниб и дазатиниб.
Примеры платину-содержащих средств включают, но не ограничиваясь ими, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин и сатраплатин.
Примеры ингибиторов mTOR включают, но не ограничиваясь ими, CCI-779, рапамицин, темсиролимус, эверолимус, RAD001 и AP-23573.
Примеры ингибиторов HSP-90 включают, но не ограничиваясь ими, гелданамицин, радицикол, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, эфунгумаб, CNF-2024, PU3, PU24FC1, VER-49009, IPI-504, SNX-2112 и STA-9090.
Примеры ингибиторов HDAC включают, но не ограничиваясь ими, субероиланилид, гидроксамовую кислоту (SAHA), MS-275, вальпроевую кислоту, TSA, LAQ-824, трапоксин и депсипептид.
Примеры ингибиторов MEK включают, но не ограничиваясь ими, PD-325901, ARRY-142886, ARRY-438162 и PD-98059.
Примеры ингибиторов CDK включают, но не ограничиваясь ими, флавопиридол, MCS-5A, CVT-2584, селициклиб, ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD-332991 и AZD-5438.
Примеры ингибиторов COX-2 включают, но не ограничиваясь ими, целекоксиб, парекоксиб, деракоксиб, ABT-963, эторикоксиб, лумиракоксиб, BMS-347070, RS 57067, NS-398, валдекоксиб, рофекоксиб, SD-8381, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)-1H-пиррол, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3 и SC-58125.
Примеры NSAID включают, но не ограничиваясь ими, сальсалат, дифлунисал, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, пироксикам, напроксен, диклофенак, индометацин, сулиндак, толметин, этодолак, кеторолак и оксапрозин.
Примеры ингибиторов рецептора ErbB2 включают, но не ограничиваясь ими, CP-724714, канертиниб, трастузумаб, петузумаб, TAK-165, ионафамиб, GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2, APC-8024, биспецифическое антитело B7.her2IgG3 против HER/2neu и HER2 трифункциональные биспецифические антитела mAB AR-209 и mAB 2B-1.
Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваясь ими, N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепу, ранимустин, нимустин, Cloretazine™ (ларомустин), AMD-473, альтретамин, AP-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, KW-2170, мафосфамид, митолактол, ломустин, треосульфан, дакарбазин и темозоломид.
Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваясь ими, метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-FU), по отдельности, или в комбинации с лейковорином, тегафуром, UFT, доксифлуридином, кармофуром, цитарабином, цитарабин окфосфатом, эноцитабином, S-l, перетрекседом, гемцитабином, флударабином, 5-азацитидином, капецитабином, кладрибином, клофарабином, децитабином, эфлорнитином, этенилцитидином, цитозин арабинозидом, гидроксимочевиной, TS-1, мелфаланом, неларабином, нолатреседом, динатрий пеметрекседом, пентостатином, пелитрексолом, ралтитрекседом, триапином, триметрексатом, видарабином, микофенольной кислотой, окфосфатом, пентостатином, тиазофурином, рибавирином, EICAR, гидроксимочевиной и дефероксамином.
Примеры антибиотиков включают, но не ограничиваясь ими, способные к интеркаляции антибиотики, акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин (включая липосомный доксорубицин), эльсамитруцин, эпирубицин, гларубицин, идарубицин, митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин и их комбинации.
Примеры ингибирующих топоизомеразу средств включают, но не ограничиваясь ими, акларубицин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, амсакрин, дексразоксан, дифломотекан, иринотекан HCl, эдотекарин, эпирубицин, этопозид, эксатекан, бекатекарин, гиматекан, луртотекан, оратецин, BN-80915, митоксантрон, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид и топотекан.
Примеры антител включают, но не ограничиваясь ими, ритуксимаб, цетуксимаб, бевацизумаб, трастузумаб, CD40-специфические антитела и IGF1R-специфические антитела, chTNT- 1/B, деносумаб, эдреколомаб, WX G250, занолимумаб, линтузумаб и тицилимумаб.
Примеры гормональных терапий включают, но не ограничиваясь ими, севеламер карбонат, рилостан, лютеинизирующий гормон-рилизинг-фактор, модрастан, эксеместан, лейпролид ацетат, бусерелин, цетрореликс, дезлорелин, гистрелин, анастрозол, фосрелин, госерелин, дагареликс, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, тамоксифен, арзоксифен, бикалутамид, абареликс, трипторелин, финастерид, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, трилостан, лазофоксифен, летрозол, флутамид, мегестерол, мифепристон, нилутамид, дексаметазон, преднизон и другие глюкокортикоиды.
Примеры ретиноидов или дельтоидов включают, но не ограничиваясь ими, сеокальцитол, лексакальцитол, фенретинид, алиретиноин, третиноин, бексаротен и LGD-1550.
Примеры растительных алкалоидов включают, но ими не ограничиваясь, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин.
Примеры ингибиторов протеосом включают, но не ограничиваясь ими, бортезомиб, MG-132, NPI-0052 и PR-171.
Примеры иммунологических препаратов включают, но не ограничиваясь ими, интерфероны и многие другие иммунитет-повышающие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферое бета, интерферон гамма-1a, интерферон гамма-1b, интерферон гамма-n1 и их комбинации. Другие средства включают филграстим, лентинан, сизофилан, живая BCG[БЦЖ] вакцина, убенимекс, WF-10 (тетрахлородекаоксид или TCDO), альдеслейкин, алемтузумаб, BAM-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, вакцину против меланомы, молграмостим, саргарамостим, тазонермин, теклейкин, тималазин, тоситумомаб, иммунотерапевтическое средство Virulizin™ от Lorus Pharmaceuticals, Z-100 (специфическое вещество от Maruyama или SSM), Zevalin™ (90Y-ибритумомаб тиуксетан), эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, Provenge™ (сипулейцел-T), теклейкин, Therocys™ (Бацилла Кальметта-Герена), антитела к цитотоксическому лимфоцитному антигену 4 (CTLA4) и средства, способные блокировать CTLA4, такое как MDX-010.
Примеры модификаторов биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировку клеток ткани, побуждая их к приобретению противоопухолевой активности. Такие средства включают, но ими не ограничиваясь, крестин, лентинан, сизофуран, пицибанил, PF-3512676 и убенимекс.
Примеры аналогов пиримидина включают, но не ограничиваясь ими, 5-фторурацил, флоксуридин, доксифлуридин, ралтитрексед, цитарабин, цитозин арабинозид, флударабин, триацетилуридин, троксацитабин и гемцитабин.
Примеры аналогов пурина включают, но не ограничиваясь ими, меркаптопурин и тиогуанин.
Примеры антимитотических средств включают, но не ограничиваясь ими, N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, паклитаксел, доцетаксел, ларотаксел, эпотилон D, PNU-100940, батабулин, иксабепилон, патупилон, XRP-9881, винфлунин и ZK-EPO (синтетический эпотилон).
Примеры лучевой терапии включают, но не ограничиваясь этим, лучевую терапию внешним пучком (XBRT), дистанционную лучевую терапию, близкофокусную лучевую терапию, лучевую терапию закрытыми радионуклидными источниками и лучевую терапию неэкранированными радионуклидными источниками.
Антитела BiTE представляют собой биспецифические антитела, которые побуждают T-клетки атаковать раковые клетки, одновременно связывая две клетки. Затем T-клетка атакует раковую клетку-мишень. Примеры BiTE антител включают, но не ограничиваясь ими, адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Не вдаваясь глубоко в теоретические рассуждения, один из механизмов, посредством которого T-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, заключается в экзоцитозе цитолитических гранулярных компонентов, которые включают перфорин и гранзим B. В этом отношении, Bcl-2, как было показано, ослабляет индуцирование апоптоза как перфорином, так и гранзимом B. Эти результаты свидетельствуют о том, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические действия, вызываемые Т-клетками, при таргетировании раковых клеток (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
SiРНК представляют собой молекулы, содержащие основания эндогенной РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не аннулируют клеточную активность, а скорее придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил рибонуклеотиды, их комбинации и т.п. siРНК могут иметь меняющиеся длины (например, 10-200 пар оснований) и структуры (например, “шпильки”, одно-/двухцепочечные участки, петли, одноцепочечные разрывы [“ник”]/разрывы (нуклеотидной последовательности), ошибочные спаривания оснований) и процессируют в клетках, обеспечивая сайленсинг активного гена. Двухцепочечные siРНК (короткие РНК-дуплексы - dsRNA) могут иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой цепи (“тупые” концы) или асимметричные концы (“выступы”). Выступ из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на сенс- и/или антисенс-цепи, а также может присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной цепи. Например, siРНК, таргетирующие Mc1-1, как было показано, повышают активность ABT-263 (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428, упомянутой выше, и ссылки внутри).
Поливалентные связующие белки представляют собой связующие белки, содержащие два или большее число сайтов связывания антигена. Поливалентные связывающие белки, согласно их конструированию, имеют три или большее число сайтов связывания антигена и обычно не являются антителами природного происхождения. Термин "полиспецифический связывающий белок" означает связывающий белок, способный связывать две или большее число родственных или неродственных мишеней. Связывающие белки с двойными вариабельными доменами (DVD) представляют собой тетравалентные или поливалентные связывающие белки, содержащие два или большее число сайтов связывания антигена. Такие DVD могут быть моноспецифичными (т.е., способные связывать один антиген) или полиспецифичными (т.е., способные связывать два или большее число антигенов). DVD связывающие белки, содержащие два DVD полипептида тяжелой цепи и два DVD полипептида легкой цепи, называют иммуноглобулинами с двойными вариабельными доменами [DVD Ig]. Каждая половина DVD Ig включает DVD полипептид тяжелой цепи, DVD полипептид легкой цепи, и два сайта связывания антигена. Каждый сайт связывания включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, при этом всего 6 CDR-участков участвуют в связывании антигена на сайт связывания антигена.
Ингибиторы PARP включают, но ими не ограничиваясь, ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.
Дополнительно или альтернативно, фармацевтическую композицию по данному изобретению можно вводить во время комбинированного лечения с одним или несколькими противоопухолевыми средствами, выбранными из ABT-100, N-ацетилколхинол-O-фосфата, ацитретина, AE-941, агликон протопанаксадиола, арглабина, триоксида мышьяка; вакцины против HPV (вирус папилломы человека), абсорбированной на адъюванте AS04; L-аспарагиназы, атаместана, атрасентана, AVE-8062, босентана, канфосфамида, Canvaxin™, катумаксомаба, CeaVac™, целмолейкина, комбрестатина A4P, контусуген ладеновека, Cotara™, ципротерона, дезоксикоформицина, дексразоксана, N,N-диэтил-2-(4-(фенилметил)фенокси)этанамина, 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты, докозагексаеновая кислота/паклитаксела, дискодермолида, эфапроксирала, энзастаурина, эпотилона B, этинилурацила, эксизулинда, фалимарев, Gastrimmune™, противоопухолевой GMK-вакцины, GVAX™, галофугинона, гистамина, гидроксикарбамида, ибандроновой кислоты, ибритумомаб тиуксетана, IL-13-PE38, иналимарев, интерлейкина 4, KSB-311, ланреотида, леналидомида, лонафарниба, ловастатина, 5,10-метилентетрагидрофолата, мифамуртида, милтефозина, мотексафина, облимерсена, OncoVAX™, Osidem™, стабилизированной альбумином наночастицы паклитаксела, паклитаксел полиглумекса, памидроната, панитумумаба, пегинтерферона альфа, пегаспаргазы, феноксодиола, поли(I)-поли(C12U), прокарбазина, ранпирназы, ребимастата, рекомбинантной квадривалентной вакцины против HPV (вирус папилломы человека), скваламина, стауроспорина, STn-KLH вакцины, T4 эндонуклазы V, тазаротена, 6,6',7,12-тетраметокси-2,2'-диметил-1β-бербамана, талидомида, TNFerade™, 131I-тозитумомаба, трабектедина, триазона, фактора некроза опухолей, Ukrain™, вакцина против вакцинии-MUC-1, L-валин-L-боропролина, Vitaxin™, витеспена, золедроновой кислоты и зорубицина.
В одном варианте, композицию препарата по данному изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения заболевания, во время которого сверхэкспрессируется один или несколько из противоапоптического белка Bcl-2, противоапоптического белка Bcl-XL и противоапоптического белка Bcl-w.
В другом варианте, композицию препарата по данному изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения заболевания аномального роста клеток и/или нарушения регуляции апоптоза.
Примеры таких заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, рак, мезотелиому, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак яичника, рак молочной железы, рак матки, карциному маточных труб, карциному эндометрия, карциному шейки (какого-либо органа), карциному влагалища, карциному вульвы, рак кости, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак анальной [заднепроходной] области, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (желудка, ободочной и прямой кишки и/или двенадцатиперстной кишки), хронический лимфоцитарный лейкоз, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак полового члена, рак яичка, печеночно-клеточный (печени и/или желчных протоков) рак, первичную или вторичную опухоль центральной нервной системы, первичную или вторичную опухоль головного мозга, болезнь Ходжкина, хронический или острый лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, лимфоцитарную лимфому, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфонеоплазии T-клеточного или β-клеточного происхождения, меланому, множественную миелому, рак (полости) рта, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак почки и/или мочеточника, карциному почки, карциному почечной лоханки, новообразования [опухоли] центральной нервной системы, первичную лимфому центральной нервной системы, неходжкинскую лимфому, опухоли позвоночника, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, рак коры надпочечников, рак желчного пузыря, рак селезенки, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или их комбинацию.
В более конкретном варианте, композицию препарата по данному изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в таком введении, для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки (какого-либо органа), хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфонеоплазий T-клеточного или β-клеточного происхождения, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака (полости) рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки.
Согласно любому из этих вариантов, композиция препарата может вводиться во время комбинированного лечения с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
Например, способ лечения мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, карциномы маточных труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки (какого-либо органа), карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака кости, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной [заднепроходной] области, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта (желудка, ободочной и прямой кишки и/или двенадцатиперсной кишки), хронического лимфоцитарного лейкоза, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака полового члена, рака яичка, печеночно-клеточного (печени и/или желчных протоков) рака, первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли головного мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфонеоплазий T-клеточного или β-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака (полости) рта, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, мелкоклеточного рака легких, рака почки и/или мочеточника, гипернефромы, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, рака коры надпочечников, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их комбинации у субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективных количеств (a) композиции ABT-263 по данному изобретению, и (b) одного или нескольких из этопозида, винкристина, CHOP, ритуксимаба, рапамицина, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомиба.
В отдельных вариантах, композицию препарата по данному изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в таком введении, во время комбинированного лечения с этопозидом, винкристином, CHOP, ритуксимабом, рапамицином, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомибом в терапевтически эффективном количестве, для лечения лимфонеоплазии, такой как β-клеточная лимфома или неходжкинская лимфома.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ поддержания в кровотоке больного раком человека терапевтически эффективной плазменной концентрации ABT-263 и/или одного или нескольких его метаболитов, включающий введение субъекту одной до некоторого множества капсул, описанных в данном контексте, в дозированном количестве, эквивалентном около 50 до около 500 мг ABT-263 в день, при среднем интервале между приемами лекарственного средства от около 3 часов до 7 дней.
То, что утверждается, так это то, что терапевтически эффективная плазменная концентрация зависит, среди прочего, от конкретного типа рака, имеющегося у онкологического больного, стадии его развития, тяжести и агрессивности онкологического заболевания, и ожидаемого исхода лечения (например, стабилизация состояния, снижение роста опухоли, уменьшение размеров опухоли, снижение риска метастазирования, и т.д.). Наиболее предпочтительно, чтобы наряду с тем, что концентрация в плазме достаточна для обеспечения благоприятного воздействия с точки зрения лечения рака, эта же концентрация была бы недостаточной для провоцирования вредного побочного действия до неприемлемой или недопустимой степени.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры носят пояснительный характер в отношении изобретения и служат иллюстрацией решенных данным изобретением проблем, однако, эти примеры не следует рассматривать как ограничение. Характеризация конкретного варианта как неблагоприятного или не выбранного для получения препарата-прототипа необязательно означает, что такой вариант совершенно неэффективен или выходит за рамки объема данного изобретения. Специалист в данной области, исходя из полного раскрытия в настоящем описании, может получить приемлемые готовые лекарственные формы, даже используя ингредиенты, представленные в настоящем описании, как субоптимальные.
Пример 1: Растворимость родительского соединения ABT-263 и его бис-HCl соли в липидных растворителях
Растворимость родительского соединения ABT-263 (свободное основание, кристаллическая Форма I) и ABT-263 бис-HCl соли тестировали в различных липидных растворителях и смесях растворителей в условиях окружающей среды. В этом исследовании растворители с маркированные товарным знаком, если они не идентифицированы выше в настоящем описании, представляли собой нижеследующие (при наличии, они могут быть заменены, по существу, эквивалентными продуктами от других производителей):
Miglyol 810™ от Sasol: триглицериды каприловой/каприновой кислот;
Capmul MCM™ от Abitec: глицерилкаприлат/капрат;
Captex 300™ от Abitec: триглицериды каприловой/каприновой кислот;
Labrafil M 2125 CS™ от Gattefosse: полиоксиэтиленглицерил линолеат;
Tween 20™ от Uniqema: полисорбат 20;
Labrasol™ от Gattefosse: полиоксиэтиленглицерил каприлат/капрат;
Cremophor RH40™: полиоксиэтилен (40) гидрогенизированное касторовое масло.
"PE-91" представляет собой Phosal 53 MCT™ + этанол, 9:1, объемное отношение. "LOT-343" представляет собой Labrafil M 1944 CS™ + олеиновая кислота + Tween 80™, 30:40:30, массовое отношение.
Данные по растворимости представлены в Таблице 4. В некоторых случаях, обозначенных в Таблице 4 звездочкой (*), растворимость вначале была высокой, однако, при стоянии происходило осаждение.
Пример 2: Смешиваемость тройных систем наполнителей с родительским соединением ABT-263 и его бис-HCl солью
Тройные смеси, состоящие из двух растворителей и поверхностно-активного вещества, оценивали на смешиваемость и растворимость лекарственного средства, используя 20% масс. свободного основания ABT-263 или 10% масс. ABT-263 бис-HCl соли. Оцениваемые растворители включали Labrafil M 1944 CS™, Imwitor 742™, олеиновую кислоту, Capmul PG-8™, Capmul PG-12™, Lauroglycol 90™ (пропиленгликоль монолаурат, доступный от Gattefosse) и Phosal 53 MCT™. Оцениваемые поверхностно-активные вещества включали Tween 80™, Cremophor RH40™, Gelucire 44/14™ (полиоксиэтиленглицерил лаурат, доступный от Gattefosse) и Labrasol™. Данные представлены в Таблице 5.
Все испытуемые тройные системы наполнителей, содержащие 10-20% Gelucire 44/14™, показали несмешиваемость. Большая часть испытуемых систем, содержащих больше чем 20% Cremophor RH40™, также демонстрировали несмешиваемость. Только в некоторых системах, где наполнители были смешиваемыми, ABT-263 в форме свободного основания или в форме бис-HCl соли оказался растворимым при испытуемой концентрации.
Данные для дополнительных тройных систем, содержащих наполнители на основе фосфатидилхолина, представлены в Примере 8, Таблицах 10 и 11.
Пример 3: Химическая стабильность свободного основания ABT-263 и его бис-HCl соли в липидном растворе
Были проведены предварительные исследования на стабильность в условиях, позволяющих параллельное сравнение между липидными растворами ABT-263 в форме бис-HCl соли и форме свободного основания. ABT-263 растворяли в двух отдельных системах липидных наполнителей, Phosal 53 MCT™/этанол (9:1, по объему; "PE-91") и Labrafil M 1944 CS™/олеиновая кислота/Tween 80™ (30:40:30, по массе; "LOT-343"). В системы не был включен антиоксидант, и в ходе эксперимента не осуществляли продувку азотом пространства над продуктом. После выдерживания образцов при 40°C (стрессовые условия) в течение вплоть до 3 недель, проведенный анализ на общее содержание сульфоксидов свидетельствовал о том, что в испытуемых растворах свободное основание существенно более стабильно, чем бис-HCl соль (Таблица 6). Суммарные уровни деградирующего вещества также указывали на аналогичную тенденцию (данные не показаны). Увеличение уровня деградирующего вещества сопровождалось изменением цвета раствора. Растворы бис-HCl соли при выдерживании показали резко выраженное потемнение, в то время как растворы свободного основания демонстрировали очень незначительное изменение цвета.
25 мг/мл
25 мг/мл
100 мг/мл
100 мг/мл
Пример 4: Химическая стабильность свободного основания ABT-263 в различных липидных растворах
Химическую стабильность свободного основания ABT-263 в растворе в различных липидных наполнителях оценивали, проводя двухнедельное испытание в стрессовых условиях при 40°C, в отсутствии антиоксиданта или продувки азотом. Результаты представлены в Таблице 7.
% масс./масс.
** более низкую концентрацию использовали из-за низкой растворимости лекарственного средства в липидном наполнителе
*** полиглицерилолеат, доступный от Gattefosse
n.d. - не обнаружено
Из вышеприведенного исследования можно суммировать следующее.
Очень небольшой или лишь незначительный рост образования сульфоксидов виден в наполнителях на основе фосфатидилхолина, таких как Phosal 53 MCT™ или Lipoid S75™ MCT.
Очень небольшой или лишь незначительный рост образования сульфоксидов виден в Imwitor 742™, Capmul PG-8™ и олеиновой кислоте (супер-очищенного качества).
Умеренный рост образования сульфоксидов виден в Tween 80™. Деградация замедлялась в тех случаях, когда использовали полисорбат 80 с более высокой степенью чистоты (Crillet 4HP™).
Labrafil M 1944 CS™ и Plurol Oleique CC497™, оба, ассоциировались с существенной деградацией ABT-263. Оба эти наполнителя содержат олеиновую кислоту в своей структуре, а известно, что ненасыщенная природа олеиновой кислоты активирует протекание окислительной реакции. Это может быть причиной химической нестабильности лекарственного средства в этих наполнителях.
Пример 5: Химическая стабильность свободного основания ABT-263 в тройных липидных системах растворения
Несмотря на то, что ABT-263, как оказалось, стабильно в супер-очищенной олеиновой кислоте во время проведения двухнедельного теста в стрессовых условиях примера 4, последующее испытание с использованием многокомпонентных наполнителей показало, что растворы лекарственного средства, содержащие олеиновую кислоту, имеют тенденцию к изменению цвета при стоянии. Сравнительное исследование на химическую стабильность лекарственного средства при хранении проводили при температуре окружающей среды, используя растворы ABT-263 в Imwitor 742™/олеиновая кислота/Tween 80™ (30:40:30, по массе; "IOT-343") и Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™ (40:40:20, по массе; "IPT-442"). IOT-343 наполнитель, сам по себе, бесцветный и добавление в этот наполнитель свободного основания ABT-263 при 10% масс. придавало раствору только слегка желтоватый оттенок, однако, полученный раствор ABT-263 многозначительно темнел при хранении. Это было отличием по отношению к раствору свободного основания ABT-263 при 10% масс. в IPT-442 растворе, который имел желтый окрашенный наполнитель в самом начале, однако при хранении лишь слегка потемнел. Анализ посредством ВЭЖХ двух растворов лекарственного средства после хранения в условиях окружающей среды в течение 3 месяцев подтвердил, что изменение цвета раствора действительно коррелирует с деградацией (общие уровни сульфоксидов составили 1,3% для IOT-343 системы и 0,5% для IPT-442 системы). Поэтому, олеиновая кислота была исключена из липидных наполнителей, подлежащих использованию для составления рецептуры композиции капсулы, наполненной жидким раствором ABT-263.
Дальнейшее испытание в стрессовых условиях липидных растворов свободного основания с использованием различных тройных комбинаций липидов показало, что Labrafil M 1944 CS™ также ассоциируется с существенной окислительной деградацией ABT-263. Как следует из результатов трехнедельного испытания в стрессовых условиях, представленных в Таблице 8, фармацевтические композиции, содержащие Labrafil M 1944 CS™, демонстрировали существенный рост образования сульфоксидов при хранении при 40°C без присутствия в них антиоксиданта или продувки аргоном. С другой стороны, раствор ABT-263 в Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™ (20:50:30, по массе, "IPT-253"), который не содержал ни олеиновой кислоты, ни Labrafil M 1944 CS™, демонстрировал существенно более высокую химическую стабильность в сравнении с другими испытуемыми фармацевтическими композициями, а именно Labrafil M 1944 CS™/олеиновая кислота/Tween 80™ (30:40:30, по массе; "LOT-343") и Labrafil M 1944 CS™/Imwitor 742™/Tween 80™ (40:30:30, по массе; "LIT-433"). Поэтому, как Labrafil M 1944 CS™, так и олеиновая кислота были исключены из липидных наполнителей, которые могут быть использованы для составления рецептуры композиции капсулы, наполненной жидким раствором ABT-263.
% масс./масс.*
неделя
недели
недели
n.d. - не обнаружено
Пример 6: Испытание антиоксиданта для свободного основания ABT-263 в липидных системах растворения
Эффективность различных антиоксидантов в ингибировании окислительной деградации оценивали в липидных растворах, содержащих свободное основание ABT-263 при 100 мг/г в двух различных липидных системах растворения: (1) Lipoid S75™ MCT и (2) тройная липидная система (LIT-433; смотри выше). Последняя умышленно выбрана в качестве системы, стимулирующей существенную деградацию за короткое время, в качестве фильтра антиоксиданта. Образование сульфоксида во время проведения двухнедельного испытания в стрессовых условиях при 40°C с продувкой азотом представлено в Таблице 9А.
% масс./масс.*
* сульфоксид анализировали в виде % пика относительно пика ABT-263
** молярная концентрация относительно ABT-263
*** водный исходный раствор 15% масс./об. получают для добавления антиоксиданта.
Свободное основание ABT-263 деградировало в существенно меньшей степени в Lipoid S75™ MCT, чем в LIT-433 системе наполнителей. Тиоглицерин обеспечивал эффективное ингибирование окисления лекарственного средства в обеих системах наполнителя. В LIT-433 системе наполнителя, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), метабисульфит натрия и тиосульфат натрия ингибировали окислительную деградацию до некоторой степени при испытуемых концентрациях, а α-токоферолы оказались неэффективными. Отмечается, что концентрации метабисульфита натрия и тиосульфата натрия были значительно ниже тех, которые обеспечивают молярную эквивалентность по отношению к ABT-263. Даже при низких используемых концентрациях, добавление воды вместе с этими антиоксидантами приводило к образованию мутных растворов. Концентрации аскорбилпальмитата, BHA и BHT были существенно выше концентраций, обычно используемых для целей антиоксиданта.
Пример 7: BHA в качестве антиоксиданта для свободного основания ABT-263 в тройных липидных системах растворения
Из-за своей благоприятствующей липофильной природы и широкому применению в липидной системе в качестве антиоксиданта, антиоксидантную эффективность BHA тестировали, при концентрации более обычной для BHA, в двух дополнительных тройных системах наполнителя, IPT-253 и LIT-433, содержащих ABT-263 при 150 мг/г. Испытание проводили в стрессовых условиях при 40°C без продувки азотом. Как показано в Таблице 9В, в обеих системах, добавление 0,2% масс./масс. BHA не приводило ни к какому-либо ингибированию образования сульфоксидов. Исходя из этого, пришли к заключению, что типы антиоксиданта, обладающие свойством улавливать свободные радикалы, такие как BHA и BHT, по-видимому, не могут быть использованы для защиты ABT-263 от окислительной деградации в липидных растворах.
% масс./масс.
недели
недели
Недели
Пример 8: Фосфолипидные системы растворения для свободного основания ABT-263
Исходя из результатов вышеприведенных исследований, был сделан вывод, что фосфатидилхолин-содержащие наполнители Phosal 53 MCT™ и Lipoid S75™ MCT обеспечивают хорошую химическую стабильность и растворимость лекарственного средства в отношении свободного основания ABT-263. Однако, эти предварительно смешанные наполнители не пригодны для использования, в одиночку, в качестве наполнителя для капсул, наполненных жидким раствором ABT-263, из-за либо высокой вязкости (Phosal 53 MCT™), либо недостаточной растворимости лекарственного средства (Lipoid S75™ MCT). Полисорбат 80 мог быть использован для повышения растворимости лекарственного средства в наполнителе. Наполнители, такие как Capmul PG-8™ или Imwitor 742™, можно было бы использовать для снижения вязкости липидного раствора. Оба, как было показано, являются химически совместимыми с ABT-263. Исходя из предшествующего опыта использования в одобренных FDA готовых лекарственных формах, наполнитель Imwitor 742™ является более предпочтительным в сравнении с Capmul PG-8™.
В соответствии с этим, при разработке капсулы, наполненной прототипной жидкостью, внимание было сфокусировано на наполнителях, таких как Phosal 53 MCT™, Lipoid S75™ MCT, полисорбат 80 (при этом предпочтительно используют более чистые формы, такие как Crillet 4HP™ и суперочищенный Tween 80™) и Imwitor 742™.
Две тройные системы на основе липидного наполнителя, содержащие либо Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™ (сокращенно "IPT") системы, либо Imwitor 742™/Lipoid S75™ MCT/ Tween 80™ (сокращенно "IST") системы при различных соотношениях наполнителей были подвергнуты исследованию в скрининге на состав прототипной композиции. Уровень Imwitor 742™ в тройной смеси ограничен не больше чем 40%, и уровень полисорбата 80 - не больше чем 20%. Трехзначный суффикс после "IPT" или "IST" относится к соответствующим процентным содержаниям трех ингредиентов-наполнителей, в каждом случае опуская конечный нуль.
При выборе прототипных композиций упор делался на смешиваемость наполнителей, растворимость свободного основания ABT-263 в наполнителе, вязкость полученного раствора (оцениваемую баллами поверхностного натяжения при высвобождении из пипетки) и способность к самодиспергированию раствора лекарственного средства (при нагрузке медикамента 10% масс.), характеристики которых суммированы в Таблицах 10 и 11 для IPT и IST систем, соответственно. Схематические фазовые диаграммы для IPT и IST систем (Фиг. 1 и 2) дополнительно иллюстрируют процесс осуществления выбора.
Как можно видеть из Таблиц 10 и 11 и фазовых диаграмм, представленных на Фиг. 1 и 2, IPT системы, в целом, демонстрируют гораздо лучшие показатели таких свойств как смешиваемость наполнителей, растворимость и диспергируемость лекарственного средства, чем соответствующие IST системы. IPT-262 и IST-262 (позже замененная на IST-172) были выбраны в качестве прототипных систем наполнителей, исходя из следующих разумных объяснений.
Растворитель на основе фосфатидилхолина (например, в форме Phosal 53 MCT™ или Lipoid S75™ MCT) требуется для обеспечения как химической стабильности (так и биодоступности - смотри ниже) конечного состава композиции капсулы. Количество такого растворителя практически не ограничено благодаря низкой токсичности и высокой толерантности к лецитину, используемому в пероральных готовых лекарственных формах.
Полисорбат 80 (особенно категорий высокой степени очистки) требуется для содействия растворимости лекарственного средства в наполнителе и повышения самодиспергируемости липидной композиции. Исходя из обычной суточной дозы ABT-263 (например, 200-250 мг) и максимальной суточной дозы полисорбата 80 (418 мг), целесообразно ограничить уровень полисорбата 80 до не больше, чем 20% в наполнителе для прототипной композиции при 10% нагрузке лекарственного средства. Более высокие уровни полисорбата также неблагоприятны из-за соображений, связанных с химической стабильностью.
В IPT системах, Imwitor 742™ требуется для снижения вязкости конечного раствора лекарственного средства до уровня, который даст возможность машинным способом осуществить заполнение капсулы. В IST системе, Imwitor 742™, кроме того, требуется для повышения смешиваемости системы наполнителей, поскольку Lipoid S75™ MCT и полисорбат 80 не смешиваемы при всех соотношениях. Однако, количество Imwitor 742™ ограничено не больше, чем 20% для обеих прототипных систем.
Из Таблицы 11 следует, что IST-172 система демонстрирует плохую смешиваемость наполнителей. Однако было обнаружено, что после добавления свободного основания ABT-263 смешиваемость полной системы оказывается приемлемой; таким образом, IST-172 композиция стала приемлемой прототипной жидкостью для инкапсуляции.
Пример 9: Выбор антиоксиданта для растворов на основе фосфолипида свободного основания ABT-263
Исходя из результатов первоначально проведенного скрининга антиоксиданта (смотри Пример 6), были дополнительно проведены ускоренные исследования на стабильность на двух прототипных композициях, используя либо метабисульфит натрия (NaMTBS), либо тиоглицерин в качестве антиоксиданта, вместе с 0,01% EDTA.
Была оценена растворимость чистого NaMTBS в IPT-262 и IST-262 растворах, содержащих 10% свободного основания ABT-263 и 0,01% EDTA (в виде ее кальций-двухнатривой соли). Через 5 дней смешения с помощью роторного перемешивающего устройства в условиях температуры окружающей среды, во всех растворах остались частицы твердого вещества, уже при концентрациях твердого NaMTBS 0,05% масс./масс. (или приблизительно 2% молярной концентрации относительно ABT-263).
Из-за низкой растворимости NaMTBS в липиде, альтернативный путь введения его в липидный раствор заключался в добавлении концентрированного водного исходного раствора NaMTBS в липидный раствор. Например, получали прозрачный раствор, когда в 50 мг/мл раствор свободного основания в Phosal 53 MCT™/этанол 9:1 об./об. подлили 15% масс./об. раствор NaMTBS до конечной концентрации NaMTBS 9,67 мг/мл (или 100% молярной концентрации относительно ABT-263). Однако, так как конечная концентрация NaMTBS возрастала до 150% относительно молярной концентрации или больше, используя 15% масс./об. исходный раствор, липидный раствор стал мутным. Использование исходного раствора при концентрации больше чем 20% также приводит к появлению мути в растворе, указывая на то, что избыточные количества как воды, так и NaMTBS могут привести к получению мутного раствора.
Пример 10: Образование сульфоксидов в композициях на основе фосфолипида, содержащих антиоксидант
Результаты, полученные из двухнедельного ускоренного исследования на стабильность (стрессовые условия: 40ºС, с продувкой азотом), как показано в Таблице 12, свидетельствуют о том, что триглицерин не эффективен, так же как и NaMTBS, в ингибировании образования сульфоксидов в обеих прототипных композициях.
Однако, результаты исследования также показали, что вода, добавленная вместе с NaMTBS, может негативным образом воздействовать на химическую стабильность раствора лекарственного средства, и это, как было установлено, имеет место независимо от формы ABT-263 (свободное основание или бис-HCl соль), или используемой системы наполнителей (смотри Таблицу 13; двухнедельное исследование при 40°C, с продуванием азотом). По этой причине, чтобы избежать помутнения была выбрана конечная концентрация NaMTBS 0,05% (масс./масс.), и концентрация исходного раствора MTBS должна поддерживаться ниже около 15% масс./об.
% масс./мас.
сидант
%
% масс./масс.
Пример 11: In vivo фармакокинетическое исследование капсул, наполненных прототипной жидкостью
Две прототипные, содержащие 100 мг/г свободного основания ABT-263, композиции разного конечного состава капсулы, наполненной жидким раствором, дозировали собакам (разовая доза, в неголодном состоянии) для оценки их in vivo фармакокинетик в сравнении с 50 мг/мл пероральными растворами свободного основания ABT-263 и бис-HCl соли в системе Phosal 53 MCT™/этанол 9:1 об./об. с 0,01% EDTA.
Каждую композицию оценивали в группе из шести собак при дозе 50 мг/собаку. Композиции A (IPT-262) и B (IST-262) дозировали одной и той же группе собак последовательным образом, и Композиции-растворы C и D дозировали отдельной группе собак последовательным образом. Собак подвергали голоданию на протяжении ночи до дозирования, однако им была предоставлена пища за 30 минут до дозирования. Концентрации родительского лекарственного средства в плазме определяли, используя метод ВЭЖХ-МС/МС [сочетание высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии] по завершению каждого исследования. Результаты представлены в Таблице 14.
Максимальная концентрация (Cmax) композиции A в плазме оказалась незначительно ниже, чем концентрация композиции B, однако AUC композиции A была больше, чем AUC композиции B, вероятно, из-за более медленного всасывания. Композиция B показала более согласованное, но более короткое Tmax 2-3 часа после введения дозы. Композиция А капсулы, наполненной жидким раствором, давала плазменную Cmax, AUC и биодоступность (F), сравнимые с плазменной Cmax, AUC и биодоступностью (F) пероральных растворов (Композиции C и D). Исходя из этих результатов, IPT-262 прототип (композиция A) был выбран в качестве композиции конечного состава капсулы, наполненной жидкостью, для клинических исследований на человеке.
(ч)
(мкг.ч/мл)
(%)
Пример 12: Стабильность при хранении прототипных композиций с и без NaMTBS
Предварительные результаты по физической и химической стабильности были получены, используя две лабораторные партии прототипной ABT-263-содержащей композиции разного состава, предназначенные для заполнения в капсулу. Единственное различие между двумя партиями состояло в наличии или отсутствии антиоксиданта (метабисульфит натрия). Состав двух партий представлен в Таблице 15.
на капсулу
масс.
на капсулу
масс.
Для исследования химической стабильности, жидкости, имеющие состав, представленный в Таблице 15, инкапсулировали в твердые желатиновые капсулы размера 0 и капсулы размещали в блистерной упаковке (защитная пленка из полихлортрифторэтилена Honeywell Aclar™ UltRx 3000, запечатанная открывающейся нажатием фольгой). В Таблице 16 представлены данные после одного месяца хранения в различных условиях. Содержание воды, представленное в Таблице 16, соответствует определенному согласно анализу, и оно не связано непосредственно с количеством воды, добавленным вместе с NaMTBS и кальций-двухнатриевой солью EDTA, как в Таблице 15.
(%)*
(%)
60% RH
75% RH
60% RH
75% RH
n.d. не обнаружено
Из Таблицы 16 можно видеть, что введение антиоксиданта, метабисульфита натрия, существенно ингибировало образование суммарных сульфоксидов во время первого месяца хранения, особенно в стрессовых условиях хранения, 40°C и 75% относительной влажности (RH).
Данные относительно содержания суммарных сульфоксидов после хранения вплоть до шести месяцев представлены в Таблице 17. Образование суммарных сульфоксидов было ингибировано на протяжении, по крайней мере, 6 месяцев, за исключением проведения эксперимента в стрессовых условиях хранения, 40°C и 75% относительной влажности (RH).
месяц
месяца
месяцев
60% RH
75% RH
60% RH
75% RH
Пример 13: Стабильность при хранении прототипных композиций с и без антиоксиданта NaMTBS
Исследование стабильности при хранении на протяжении девяти месяцев проводили на тех же двух лабораторных партиях, описанной в Примере 12, прототипной ABT-263-содержащей композиции, предназначенной для заполнения в капсулу. И в этом эксперименте единственным различием между двумя партиями было наличие или отсутствие антиоксиданта (метабисульфит натрия). Состав двух партий представлен в Таблице 15.
Для этого исследования, полученные прототипные капсулы помещали в сосуды объемом 3 унции, изготовленные из HDPE (полиэтилен высокой плотности), с полипропиленовыми крышками с защитой от детей, и сосуды закрывали путем индукционной запайки. Данные по содержанию суммарных сульфоксидов представлены в Таблице 18. Образование суммарных сульфоксидов было ингибировано на протяжении, по крайней мере, 6 месяцев, за исключением проведения эксперимента в стрессовых условиях хранения, 40°C и 75% относительной влажности (RH).
6
9
60% RH
75% RH
60% RH
75% RH
Пример 14: Изучение фармакокинетики капсулы, заполненной прототипной жидкостью, на человеке в условиях in vivo
In vivo фармакокинетику капсулы, наполненной прототипной жидкостью, содержащей 50 мг ABT-263 (Партия 1, описанная в Таблице 15 выше), исследовали на волонтерах, людях, больных раком, в сравнении с 25 мг/мл липидным раствором ABT-263 бис-HCl соли в системе Phosal 53 MCT™/этанол 9:1 об./об. с 0,01% EDTA. Для оценки пищевого влияния, капсулу с жидкостью вводили субъектам натощак и субъектам, получившим пищу с высоким содержанием жира.
Использовали дизайн рандомизированного, 3-периодного перекрестного исследования, в котором участвовало 7 человек-пациентов. Всего 6 субъектов прошли все три периода и были включены в эксперимент. Каждый препарат вводили при разовой дозе 200 мг эквивалента свободного основания ABT-263. Образцы плазмы собирали непосредственно перед введением дозы и через 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 30 и 48 часов после дозирования. Концентрации родительского лекарственного средства, свободного основания ABT-263, в образцах плазмы определяли, используя метод ВЭЖХ-МС/МС, по завершении исследования. Данные (среднее значение у 6 оцениваемых пациентов) представлены на Фиг. 3. Вычисленные фармакокинетические параметры представлены в Таблице 19.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ЛИПИДНАЯ ПРЕПАРАТИВНАЯ ФОРМА ПРОМОТОРА АПОПТОЗА | 2010 |
|
RU2530642C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И СОЛЬВАТЫ АВТ-263 ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С БЕЛКОМ BCL-2 | 2010 |
|
RU2551376C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА СЕМЕЙСТВА BCL-2 | 2010 |
|
RU2568599C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА СЕМЕЙСТВА BCL-2 | 2010 |
|
RU2711359C2 |
| СОЛИ И КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНДУЦИРУЮЩЕГО АПОПТОЗ АГЕНТА | 2011 |
|
RU2628560C2 |
| СОСТАВЫ 14-ЭПИ-АНАЛОГОВ ВИТАМИНА D | 2011 |
|
RU2575792C2 |
| НОВЫЕ СОСТАВЫ 14-ЭПИ-АНАЛОГОВ ВИТАМИНА D | 2011 |
|
RU2575819C2 |
| ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СПОСОБСТВУЮЩЕЕ АПОПТОЗУ | 2010 |
|
RU2550134C2 |
| ЭМУЛЬГИРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТИДИНА | 2004 |
|
RU2348615C2 |
| ЛЕЧЕНИЕ ТРАВМАТИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА | 2018 |
|
RU2771277C2 |
Изобретение относится к фармацевтике, в частности описывается капсула, содержащая капсульную оболочку, включающую внутри себя инкапсулированный жидкий раствор N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-(фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263) или его соли бис-гидрохлорида в неэтанольном носителе. В качестве наполнителей используются фосфолипид, солюбилизирующий агент для фосфолипида, выбранный из гликолей, гликолидов, глицеридов и их смесей, поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы и серусодержащий антиоксидант в количестве, эффективном для снижения окислительной деградации АВТ-263 при хранении. Серусодержащий антиоксидант выбран из сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов и тиосульфатов и их смесей. Также раскрывается способ получения капсулы. Капсулу используют для лечения заболевания, характеризуемого сверхэкспрессией одного или нескольких противоапоптических белков семейства Bcl-2, например, рака. Изобретение обеспечивает длительный срок хранения для указанной капсулы. 2 н. и 31 з. п. ф-лы, 3 ил., 20 табл., 14 пр.
1. Фармацевтическая капсула, содержащая капсульную оболочку, включающую внутри себя инкапсулированный, в количестве не больше чем около 500 мг на капсулу, жидкий раствор N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263) или его соли бис-гидрохлорида при концентрации эквивалента свободного основания N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263), по меньшей мере, около 40 мг/мл в, по существу, неэтанольном носителе, который включает в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей: (а) по крайней мере, один фосфолипид, (b) по крайней мере, один солюбилизирующий агент для, по крайней мере, одного фосфолипида, выбранный из группы, состоящей из гликолей, гликолидов, глицеридов и их смесей, (с) по крайней мере, одно поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы, и (d) по меньшей мере, один серусодержащий антиоксидант в количестве, эффективном для снижения окислительной деградации N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263) при хранении, где по меньшей мере один серусодержащий антиоксидант выбран из группы, состоящей из сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов и тиосульфатов и их смесей.
2. Капсула по п. 1, в которой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (АВТ-263) присутствует в форме свободного основания.
3. Капсула по п. 2, в которой вышеуказанные наполнители выбраны и включены в количествах, эффективных для поддержания в растворе, по крайней мере, около 40 мг свободного основания N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263) на капсулу.
4. Капсула по п. 1, в которой количество вышеуказанного инкапсулированного жидкого раствора составляет от около 300 до около 500 мг на капсулу.
5. Капсула по п. 1, в которой, по крайней мере, один фосфолипид включает фосфатидилхолин.
6. Капсула по п. 1, в которой, по крайней мере, один солюбилизирующий агент включает один или несколько среднецепочечных триглицеридов.
7. Капсула по п. 6, в которой, по крайней мере, один солюбилизирующий агент дополнительно включает один или несколько среднецепочечных моно- и/или диглицеридов.
8. Капсула по п. 1 в которой, по крайней мере, одно поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы включает один или несколько полисорбатов.
9. Капсула по п. 8, в которой один или несколько полисорбатов имеют пероксидное число меньше чем около 5.
10. Капсула по п. 1, в которой, по крайней мере, один серусодержащий антиоксидант является плохо растворимым в липиде и инкапсулированный жидкий раствор содержит воду в количестве вплоть до 1% мас, достаточном для введения антиоксиданта в виде водного исходного раствора.
11. Капсула по п. 10, в которой, по крайней мере, один плохо растворимый в липиде серусодержащий антиоксидант присутствует в количестве от около 0,02% до около 0,2% от массы инкапсулированного жидкого раствора.
12. Капсула по п. 10, в которой, по крайней мере, один плохо растворимый в липиде антиоксидант включает метабисульфит натрия или калия.
13. Капсула по п. 10, дополнительно содержащая, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый хелатообразующий агент.
14. Капсула по п. 13, в которой, по крайней мере, один хелатообразующий агент включает EDTA или ее соль.
15. Капсула по п. 1, в которой инкапсулированный жидкий раствор содержит от около 5% до около 20% мас. свободного основания N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, от около 15% до около 60% мас. фосфатидилхолина, от около 7% до около 30% мас. среднецепочечных триглицеридов, от около 7% до около 30% мас. среднецепочечных моно- и диглицеридов, от около 7% до около 30% поверхностно-активного вещества полисорбата 80, от около 0,02% до около 0,2% мас. метабисульфита натрия или калия, от около 0,003% до около 0,01% EDTA или ее соли и от около 0,2% до около 0,8% воды.
16. Капсула по п. 1, в которой инкапсулированный жидкий раствор состоит, в основном, из от около 5% до около 20% мас., свободного основания N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263), от около 15% до около 60% мас. фосфатидилхолина, от около 7% до около 30% мас. среднецепочечных триглицеридов, от около 7% до около 30% мас. среднецепочечных моно- и диглицеридов, от около 7% до около 30% поверхностно-активного вещества полисорбата 80, от около 0,02% до около 0,2% мас. метабисульфита натрия или калия, от около 0,003% до около 0,01% EDTA или ее соли и от около 0,2% до около 0,8% воды.
17. Способ получения капсулы по п. 10, включающий растворение API (активного фармацевтического ингредиента), который, в основном, состоит из N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263) или его соли бис-гидрохлорида, в, по меньшей мере, фосфолипиде и солюбилизирующем агенте с получением липидного раствора, смешение поверхностно-активного вещества нефосфолипидной природы с солюбилизирующим агентом или липидным раствором, растворение плохо растворимого в липиде серусодержащего антиоксиданта в воде с получением водного исходного раствора, смешение водного исходного раствора с липидным раствором с получением жидкого раствора для инкапсуляции и инкапсуляцию жидкого раствора в оболочке капсулы.
18. Способ по п. 17, в котором фосфолипид и, по крайней мере, часть солюбилизирующего агента поставляют в виде предварительно смешанного продукта.
19. Способ по п. 18, в котором фосфолипид включает фосфатидилхолин и солюбилизирующий агент, предварительно смешанный с ним, включает среднецепочечные триглицериды.
20. Способ по п. 19, в котором предварительно смешанный продукт включает от около 50% до около 7 5% фосфатидилхолина и от около 15% до около 30% среднецепочечных триглицеридов.
21. Способ по любому из пп. 17-20, в котором API состоит, в основном, из Формы I или Формы II кристаллического свободного основания N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263).
22. Капсула по любому из пп. 1-16 для использования для лечения заболевания, характеризуемого нарушением регуляции апоптоза и/или сверхэкспрессией противоапоптического белка семейства Bcl-2, путем перорального введения субъекту, страдающему этим заболеванием, терапевтически эффективного количества N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263), находящегося в указанной капсуле.
23. Капсула по п. 22 для вышеуказанного применения, где заболевание представляет собой новообразование.
24. Капсула по п. 23 для вышеуказанного применения, где новообразование выбрано из группы, состоящей из злокачественного новообразования, мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, карциномы маточных труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака кости, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта (желудка, ободочной и прямой кишки и/или двенадцатиперстной кишки), хронического лимфоцитарного лейкоза, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака полового члена, рака яичка, печеночноклеточного (печени и/или желчных протоков) рака, первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли головного мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфонеоплазий Т-клеточного или β-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака полости рта, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, мелкоклеточного рака легких, рака почки и/или мочеточника, гипернефромы, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, рака коры надпочечников, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их комбинаций.
25. Капсула по п. 23 для вышеуказанного применения, где новообразование представляет собой лимфонеоплазию.
26. Капсула по п. 25 для вышеуказанного применения, где лимфонеоплазия представляет собой неходжкинскую лимфому.
27. Капсула по п. 23 для вышеуказанного применения, где новообразование представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз или острый лимфоцитарный лейкоз.
28. Капсула по п. 23 для вышеуказанного применения, где от одной до некоторого множества вышеуказанных капсул вводят при дозе от около 50 до около 500 мг эквивалента свободного основания Ν-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263) в день при среднем интервале между приемами медикамента от около 3 часов до около 7 дней.
29. Капсула по п. 28 для вышеуказанного применения, где от одной до некоторого множества вышеуказанных капсул вводят один раз в день при дозе от около 200 до около 400 мг эквивалента свободного основания N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида(АВТ-263) в день.
30. Капсула по п. 29 для вышеуказанного применения, где вышеуказанная капсула представляет собой
капсулу, содержащую твердую желатиновую оболочку капсулы размера 0, включающую внутри себя инкапсулированный жидкий раствор, который содержит около 50 мг свободного основания N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263), около 150 мг фосфатидилхолина, около 75 мг среднецепочечных триглицеридов, около 90 мг среднецепочечных моно- и диглицеридов, около 90 мг поверхностно-активного вещества полисорбата 80, около 0,25 мг метабисульфита натрия или калия, около 0,025% EDTA или ее соли и около 2,5 мг воды.
31. Капсула по любому из пп. 1-16 для использования для поддержания в кровотоке субъекта-человека терапевтически эффективной плазменной концентрации N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263) и/или одного или нескольких метаболитов его, путем перорального введения субъекту одной до некоторого множества вышеуказанных капсул при дозе от около 50 до около 500 мг эквивалента свободного основания АВТ-263 в день при среднем интервале между приемом медикамента от около 3 часов до около 7 дней.
32. Капсула по п. 31 для вышеуказанного применения, где поддерживаемая плазменная концентрация демонстрирует, в стационарном состоянии, максимум от около 3 до около 8 мкг/мл N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263) и минимум от около 1 до около 5 мкг/мл N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263).
33. Капсула по п. 28 для указанного применения, где указанная капсула представляет собой
капсулу, содержащую твердую желатиновую оболочку капсулы размера 0, включающую внутри себя инкапсулированный жидкий раствор, который содержит около 50 мг свободного основания N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (АВТ-263), около 150 мг фосфатидилхолина, около 7 5 мг среднецепочечных триглицеридов, около 90 мг среднецепочечных моно- и диглицеридов, около 90 мг поверхностно-активного вещества полисорбата 80, около 0,25 мг метабисульфита натрия или калия, около 0,025% EDTA или ее соли и около 2,5 мг воды.
| US 5707648 A, 13.01.1998 | |||
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| CHEOL-MIN PARK ET AL., Discovery of an Orally Bioavailable Small Molecule Inhibitor of Prosurvival B-Cell Lymphoma 2 Proteins.- J | |||
| Med | |||
| Chem | |||
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Способ запрессовки не выдержавших гидравлической пробы отливок | 1923 |
|
SU51A1 |
