Данное изобретение направлено частично на способ получения или разработки жидких фармацевтических композиций, наносимых в форме пены на кожу, с особенностями преамбулы пункта формулы 1, а также соответствующих местно наносимых композиций с особенностями преамбулы пункта формулы 9.
Местно наносимые фармацевтические композиции, которые существуют в жидком состоянии и при применении находятся в виде пены, являются хорошо известными. Например, в Европейском патентном документе ЕР 0510561 В1 описана одна такая фармацевтическая композиция, наносимая в виде пены, где основная жидкость, применяемая в известной фармацевтической композиции, вспенена исключительно механическим действием. Основная жидкая композиция, которая вспенена механически, содержит в качестве ингредиентов поверхностно-активное вещество в качестве вспенивающего средства, растворитель или смесь растворителей, а также фармацевтический активный ингредиент, где эта известная жидкая композиция должна быть вспенивающейся простым механическим действием без применения газа-вытеснителя. В примере 5 Европейского патентного документа ЕР 0510561 В1 описана одна такая известная композиция, содержащая водный алкиламинобетаиновый раствор в качестве поверхностно-активного вещества. К тому же композиция, описанная в этом примере, обеспечена лецитином, который служит исключительно для образования липосом.
Для измерения поведения ценообразования жидких композиций известны различные техники измерения и также стандартизированы, например, по DIN Standard 53902. Конкретная исследуемая жидкая композиция подвергалась более или менее повторяемому механическому действию в течение заданного времени для образования пены, объем и стабильность которой измеряли.
Согласно патентному документу Германии DE 19740095 А, однако, известные техники измерения не достаточно различались объемами пены и стабильностями пены композиций, которые подобны в зависимости от их ингредиентов.
Следовательно, в патентном документе Германии DE 19740095 А предлагают вспенивание жидкой композиции, измеряемое с использованием перемешивателя с заданным профилем, который запускают при заданной скорости вращения. Пену, образованную таким способом, визуально измеряют.
Дополнительный вариант осуществления этой техники измерения пены описан в Европейском патентном документе ЕР 1092970 В1, где разработка отличается от техники измерения, ранее описанной в ссылке на патентный документ Германии DE 19740095 А, обеспечивая автоматическое определение высоты пены измерительными электродами. Этот способ измерения, который называется "способ измерения SITA" в данном тексте, позволяет определять объем пены с одной стороны, и с другой стороны стабильность пены жидкостей, особенно красящих и моющих растворов, электролитических средств, эмульсий, средств для полоскания, продуктов по уходу за телом или даже пива так, чтобы получить оценку качества вышеупомянутых пенящихся жидкостей.
Когда необходимо разработать жидкости, которые являются пенящимися и, следовательно, наносятся в виде пены, в области фармации, обычно предлагается продолжать выбор фармацевтически активной жидкости и затем попытаться ее вспенить, изменяя техники механического вспенивания, в частности, изменением атмосферного давления, геометрической формы и конфигурации патрубка для пены и клапана конкретного аппликатора для пены. Однако, такой способ разработки для пенящихся изначально жидких фармацевтических композиций является очень временезатратным и может испытывать недостаток в том, что пена, отличающаяся в композиции и существенно негомогенная, может возникать в результате изменения конфигурации вышеупомянутых параметров механического аппликатора для пены.
Таким образом, одной лежащей в основе проблемой данного изобретения является обеспечение способа разработки жидкой фармацевтической композиции, наносимой в виде пены на кожу, которым время разработки для таких фармацевтических композиций существенно упрощено и сокращено.
Кроме того, другой лежащей в основе проблемой данного изобретения является обеспечение местно наносимой композиции, которую можно наносить как пену и которая содержит системно или местно действующий фармацевтический активный ингредиент, посредством чего эта местно применяемая композиция разработана предпочтительно вышеупомянутым способом разработки.
Первую заявленную проблему решили способом согласно характеристикам пункта формулы 1, а дополнительную проблему, которую упоминали впоследствии, решили при помощи местно наносимой композиции с особенностями преамбулы пункта формулы 9.
В способе данного изобретения разработки жидкой фармацевтической композиции, наносимой в форме пены на кожу, имеющей такой минимум компонентов, как растворитель, фармацевтический активный ингредиент и вспенивающее средство, способ включает определение объема пены и стабильности пены стандартизированным способом измерения SITA, при этом способе не применяли газ-вытеснитель. В обеспеченной жидкой фармацевтической композиции, по меньшей мере, одно вспенивающее средство, по меньшей мере, один растворитель и, по меньшей мере, один фармацевтический активный ингредиент изменяли относительно их химической природы и/или концентрации, пока пена, образованная способом измерения SITA при стандартизированных условиях, не будет иметь объем пены, по меньшей мере, 400 мл, особенно объем пены от 450 до 1400 мл, и предпочтительно объем пены от 600 до 1200 мл. Кроме того, пена согласно способу данного изобретения должна иметь такую стабильность пены, которой она все еще обладает после времени выдержки до десяти минут и особенно после времени выдержки до пяти минут, по меньшей мере, 50% объема пены и особенно от 55% до 100% объема пены и предпочтительно от 85% до 99% объема пены, что изначально существовал непосредственно после образования пены. Другими словами, следовательно, способ разработки по данному изобретению призывает к изменению минимума ингредиентов (растворитель, фармацевтический активный ингредиент и вспенивающее средство), содержащихся в жидкой фармацевтической композиции, которая допускается для образования пены, при нанесении в зависимости от их химической природы и/или их концентрации, пока они не приведут к пене способом измерения SITA при стандартизированных условиях, объем пены которой обладает ранее определенными объемами и стабильность пены которой обладает ранее определенными стабильностями.
Вышеописанный способ данного изобретения имеет массу преимуществ. Таким образом, установили, что способ данного изобретения позволяет особенно легко и быстро разрабатывать такую жидкую фармацевтическую композицию, которую можно воспроизводимо вспенивать множеством аппликаторов для пены так, чтобы в отличие от известного уровня техники, описанного в начале, можно было разработать фармацевтические пены, которые особенно воспроизводимые в зависимости от их пенной консистенции и их пенной композиции. Например, если целью такой разработки является обеспечение жидкой композиции, пена которой должна иметь относительно короткую стабильность после вспенивания посредством подходящего механического аппликатора для пены так, чтобы она быстро опала после нанесения на кожу, в способе данного изобретения можно изменять химическую природу и/или концентрацию ингредиентов, до того как пена дает в результате в способе измерения SITA, в котором стабильность пены отличается тем, что в пределах от двух до четырех минут, объем пены все еще занимает объем от 50% до 70% изначального объема пены. В отличие от этого, когда целью является создать особенно стабильную пену, химическая природа и/или концентрация минимума ингредиентов жидкой композиции, которые впоследствии образуют пену, будет изменяться, чтобы получилась пена, при этом стабильность пены была настолько высокой, что через восемь-десять минут все еще присутствовало от 85% до 99% объема пены, которая присутствовала изначально непосредственно перед процессом ценообразования. Если, с другой стороны, необходима жидкая пенящаяся композиция, имеющая особенно большой объем пены, тогда природа и/или концентрация минимума ингредиентов жидкой композиции будет изменяться, так что особенно высокий объем пены приводит к способу измерения SITA, т.е., объем пены, который изменяется от 600 мл до 1200 мл или даже до 1400 мл. Таким образом, нужно отметить, что способ данного изобретения предлагает стандартизированный способ, в котором изменением химической природы ингредиентов и/или их концентрации можно разработать пену, определенную в вышеописанном смысле относительно объема пены и стабильность пены, и которая может соответственно наноситься на кожу людей и животных.
Выражение "и/или", применяемое в данном описании, означает, что все или некоторые элементы конкретного перечня истолковывались дополнительно, или что некоторые или все элементы соответствующего перечня истолковывались альтернативно, тогда как стандартизированный способ измерения SITA, который применяли в данном изобретении, описан подробно в начале примеров. Более того, нужно указать, что все выражения, применяемые в единственном числе в данном описании изобретения, также включают множественное число этих выражений.
Первый вариант осуществления способа данного изобретения для разработки жидкой фармацевтической композиции, наносимой в форме пены на кожу, предполагает, что он включает образование корреляции между пеной, как установлено способом измерения SITA, и желаемыми фармацевтическими свойствами. Под желаемыми фармацевтическими свойствами подразумевают, в частности, транспорт активного ингредиента через слои пены в и/или через кожу, т.е. проникновение и/или проницание кожи и/или высокое распределение активного ингредиента и/или получающийся в результате фармацевтический эффект. Например, целью разработки в способе данного изобретения является то, что активный ингредиент должен быстро попадать на поверхность кожи при относительно высокой концентрации, будет изменять природу и/или концентрацию ингредиентов в жидкой композиции, вспененной при помощи способа измерения SITA, так, чтобы у получающейся в результате пены был относительно небольшой объем пены, особенно объем пены от 450 мл до 600 мл, и относительно низкая стабильность пены, особенно стабильность пены через пять минут от 55% до 70% объема пены, который изначально присутствовал непосредственно после образования пены.
В модификации вышеуказанного варианта осуществления способа изобретения, другой вариант осуществления призывает к выбору аппликатора для пены для механического вспенивания жидкой композиции, пена образована из жидкой композиции выбранным аппликатором для пены, и корреляция образуется между свойствами, особенно фармацевтическими свойствами пены, образованной аппликатором для пены, и объемом пены и/или стабильностью пены, как определено способом измерения SITA. Этот вариант осуществления способа по изобретению позволяет разработать пены с определенными объемами пены и стабильностями пены, как измерено при помощи способа измерения SITA, особенно легко и быстро с изменением природы и/или концентрации ингредиентов жидкой фармацевтической композиции, которые затем коррелируют с пенами, которые позже наносили как пену на кожу выбранным аппликатором для пены.
Особенно при применении способа разработки данного изобретения для образования пены из жидкой жидкая композиции, которая обладает плотностью пены от 0,05 г/мл до 0,8 г/мл, предпочтительно от 0,5 г/мл до 0,4 г/мл при помощи способа SITA, обнаружили, что такие жидкие композиции обеспечивают отличные пены, которые можно наносить множеством по-разному разработанных, механического типа аппликаторов для пены.
Выше несколько раз уже ссылались на то, что химическая природа и/или концентрация ингредиентов (растворитель, вспенивающее средство, активный ингредиент) изменялись в способе данного изобретения так, чтобы гарантировать объем пены и стабильность пены, как указано выше, в способе разработки данного изобретения.
В частности, растворитель для образования жидкой композиции в способе данного изобретения можно выбрать из группы, содержащей: воду, по меньшей мере, один спирт, особенно, по меньшей мере, один одновалентный-трехвалентный спирт, по меньшей мере, один полиспирт и смеси вышеупомянутых растворителей. Конечно, при выборе растворителя следует убедиться, что эти растворители переносятся кожей и особенно не приводят ни к какому раздражению кожи, так что они соответственно фармацевтически применимы. Предпочтительными растворителями являются 2-пропанол, пропиленгликоль, глицерин, а также полиолы, тогда как выражение вода содержит все водные системы, особенно также водные фармацевтические буферные системы.
В особенно подходящем варианте осуществления способа данного изобретения сам по себе фармацевтический активный ингредиент применяют как вспенивающее средство, так что этот вариант осуществления способа изобретения основывается на том факте, что он содержит, кроме растворителя, только фармацевтический активный ингредиент, концентрация которого и химическая природа которого изменялись так, что объемы пены и стабильности пены, указанные в способе данного изобретения и измеряемые способом SITA, гарантировались.
Альтернативно или дополнительно к этому, модификация способа данного изобретения предлагает, чтобы вспенивающее средство для получения жидкой композиции выбрано из группы, содержащей поверхностно-активные вещества, особенно анионные, катионные, неионные и амфолитические поверхностно-активные вещества, силиконы, жиры, жирные кислоты, производные жирной кислоты, фосфолипиды, производные сахара, липиды, особенно сфинголипиды и гликолипиды, и смеси и производные вышеупомянутых веществ.
В принципе, вспенивающие средства, или сам активный ингредиент, или вышеописанные вспенивающие средства, могут быть способны обеспечить вышеупомянутые объемы пены и стабильности пены, как только жидкая композиция вспенена исключительно механическим образом без применения газа-вытеснителя. Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают жирные алкилэфирсульфаты, алкилфосфаты, алкилэфирфосфаты, алкил бензолсульфонаты, петролейные сульфонаты, олефиновые сульфонаты и/или сложные эфиры сульфосукциновой кислоты. Среди силиконов нужно упомянуть особенно модифицированные силоксаны, полидиалкилсилоксаны и, предпочтительно, линейные или циклические полидиметилсилоксаны. Жиры и модифицированные жиры, такие как жирные кислоты, производные жирной кислоты, сложные эфиры жирной кислоты, а также синтетический, растительные и животные фосфолипиды, особенно фосфатидилхолин и/или гидрогенизованные фосфолипиды и предпочтительно гидрогенизованный фосфатидилхолин, находятся среди предпочтительных вспенивающихся средств, в добавок к сфинголипидам, гликолипидам и производным сахара, предпочтительно сложным эфирам сахара или сорбита.
Среди жирных производных, особенно сульфатов жирных кислот, сульфонатов жирных кислот, солей сульфатов жирных кислот, солей сульфонатов жирных кислот, мыл и смесей и производных вышеупомянутых веществ особенно подходят в качестве пенящихся средств для применения в способе данного изобретения. Это аналогично выполняется для алкоксилированных жирных кислот и алкоксилированных производных жирной кислоты, алкоксилированных жирных спиртов, алкоксилированных фенолов, а также смесей и производных вышеупомянутых веществ.
Кроме того, предпочтительные вспенивающие средства поверхностно-активного вещества выбраны из группы, включающей: алкилкарбоксилаты, алкилсульфаты, алкилсульфонаты, алкилэфиркарбоксилаты, сульфаты жирных кислот, фосфаты жирных кислот, сульфонаты жирных кислот, соли сульфатов жирных кислот, соли сульфонатов жирных кислот, амиды жирных кислот, полиалкилены, фторповерхностно-активные вещества, мыло, металлическое мыло, особенно щелочное мыло, такое как соли натрия, калия и аммония алифатических карбоновых кислот, органические амино-мыла, особенно органические аминовые мыла алифатических карбоновых кислот, четвертичные аммониевые соединения, особенно бензалкония хлорид, октадециламмония хлорид, сульфониевые соли, амидоамины, сложные эфиры жирной кислоты, предпочтительно сложные эфиры монорглицерина, диглицерина и триглицерина, эфиры жирной кислоты, алкоксилированные, особенно этоксилированные жирные кислоты, алкоксилированные, особенно этоксилированные производные жирной кислоты, алкоксилированные, особенно этоксилированные жирные спирты, алкоксилированные, особенно этоксилированные фенолы, алкоксилированные, особенно этоксилированные амиды жирной кислоты, моно- и диалкилалканоламиды или алкилполиглюкозиды, особенно коко-моно-этаноламиды, коко-ди-этаноламиды, коко-моно-изопропаноламиды, коко-диглюкозиды, бетаин, производные бетаина, предпочтительно N-алкилбетаин, алкил-амидопропилбетаин, сульфобетаин, алкилсульфобетаин, алкилглицинат и алкилкарбоксиглицинаты, где алкиловый остаток каждый раз содержит, в частности, углеродный скелет с 8-18 атомами углерода, ациламинокислоту, алкилимидазолин, N-замещенные алкиламины, ациллактат, N-ацилсаркозинат, алканоламид, аминоксид, сложные эфиры многоатомного спирта, а также смеси и производные вышеупомянутых веществ.
В качестве поверхностно-активных веществ, которые аналогично особенно подходят в качестве вспенивающего средства в способе данного изобретения для образования жидкой композиции, будут выбраны вещества, которые содержат четвертичные аммониевые соединения, соли сульфония, амидоамины и их смеси, а также их производные.
Предпочтительные амфолитические поверхностно-активные вещества для получения жидкой композиции будут выбраны из группы, содержащей бетаин и производные бетаина.
В качестве активных ингредиентов, применяемых в способе данного изобретения, предпочтительно будут активные ингредиенты, такие как описаны дополнительно подробно в связи с местно наносимой композицией по данному изобретению.
Помимо часто упоминаемого растворителя, фармацевтически активного ингредиента и вспенивающего средства, в дополнительных вариантах осуществления способа по изобретению для получения жидкой композиции, которая вспенена исключительно механическим образом для ее нанесения, предложили, в частности, комплексообразователь, буфер, загуститель, антиоксидант и/или стабилизатор. Однако нужно принять во внимание, что эти вышеупомянутые ингредиенты могут также влиять на объем пены и стабильность пены, но это можно легко определить и без проблем и за самое короткое время воспроизводимым образом по способу данного изобретения.
Как уже упоминалось выше, данное изобретение, кроме того, касается местно наносимой композиции с особенностями преамбулы формулы изобретения 9.
Местно наносимая композиция данного изобретения, которая разработана предпочтительно, но не исключительно, согласно вышеописанному способу данного изобретения, содержит фармацевтический активный ингредиент, растворитель, а также вспенивающее средство. В отличие от этого, известная жидкая композиция по Европейскому патентному документу ЕР 0510561, например, которая наносима в виде пены, местно наносимая композиция данного изобретения предлагает фосфолипидное вспенивающее средство как вспенивающее средство. Кроме того, по меньшей мере, одно фосфолипидное вспенивающее средство, по меньшей мере, один растворитель и, по меньшей мере, один активный ингредиент в композиции данного изобретения гармонируют друг с другом по своей химической природе и/или их концентрации, так что композицию можно механически вспенить исключительно без применения дополнительного газа-вытеснителя. Пена, образованная механическим вспениванием во время нанесения, имеет объем пены, по меньшей мере, 400 мл, предпочтительно от 450 до 1400 мл и особенно объем пены от 600 до 1200 мл. Кроме того, композиция по данному изобретению имеет такую стабильность пены, которой пена все еще обладает после времени выдержки до десяти минут и особенно после времени выдержки до пяти минут, по меньшей мере, 50% объема пены и особенно от 55% до 100% объема пены и предпочтительно от 85% до 99% объема пены, что изначально существовал непосредственно после образования пены, где оба и вышеупомянутый объем пены, и вышеупомянутая стабильность пены могут измеряться стандартизированным способом измерения пены SITA. Другими словами, местно наносимая композиция данного изобретения характеризуется не только природой своих ингредиентов и/или их концентрацией, но также пеной, образованной из нее, где пена определена и выражена количественно в зависимости от объема пены и стабильности пены стандартизированным способом измерения SITA.
Композиция данного изобретения имеет множество преимуществ. Когда композиция данного изобретения наносится на кожу человека или животного, где выражение кожа, как уже определено выше, покрывает слизистые оболочки рта, носа, влагалища и крайней плоти, области кожи уха и особенно внутреннего уха, области кожи ануса и прямой кишки, ногтей и глаз, особенно конъюнктивы, роговицы и слезного мешка, пена, образованная из композиции данного изобретения, имеет, прежде всего, отличную адгезию к этим местам применения так, чтобы ее нельзя было легко непреднамеренно вытереть. Более того, пена, полученная исключительно механическим образом из жидкой композиции данного изобретения, имеет по природе гомогенную композицию, и фармацевтический активный ингредиент присутствует в этой пене в особенно однородном сверхтонком распределении, так что как только пена оседает после нанесения, это сверхтонкое распределение удерживается в тонком слое, образованном на поверхности кожи, с таким результатом, что фармацевтический активный ингредиент переносится с высокой скоростью проникновения и/или проницания в и/или через кожу. Это, в свою очередь, означает, что активный ингредиент, таким образом примененный, имеет высокую фармацевтическую эффективность, так что при необходимости концентрация активного ингредиента в композиции данного изобретения может быть снижена по сравнению с традиционными композициями или, альтернативно, временные интервалы между последовательными нанесениями могут быть продолжены соответственно, особенно поскольку активный ингредиент образует запасы в коже. Из-за того, что фосфолипидное вспенивающее средство присутствует как вспенивающее средство в композиции данного изобретения, это фосфолипидное вспенивающее средство имеет эффект образования более быстрого проникновения или проницания в или через кожу, что доказывает дополнительное преимущество композиции данного изобретения.
Особенно когда пена образована из композиции данного изобретения способом измерения SITA, она имеет плотность от 0,05 г/мл до 0,8 г/мл, предпочтительно от 0,15 г/мл до 0,4 г/мл, такие варианты осуществления композиции по данному изобретению имеют вышеупомянутые преимущественные свойства в повышенной степени.
Как уже объясняли выше для способа данного изобретения, композиция по данному изобретению включает в качестве растворителя главным образом воду, по меньшей мере, один спирт, главным образом, по меньшей мере, один многовалентный-трехвалентный спирт, и/или, по меньшей мере, один полиспирт, и такие растворители выбраны, в частности, для таких фосфолипидных пенообразующих средств, поскольку содержат фосфолипид и/или фосфолипидную смесь, выделенную из растительных компонентов, особенно соевых бобов.
Для ясности отметили, что выражение фосфолипидная смесь или фосфолипиды в вышеуказанном описании покрывает все фосфолипиды растительного происхождения, животного происхождения или синтетического происхождения. В частности, она включает сложный эфир фосфолипидов, особенно фосфатидилхолин, лизо-фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, лизо-фосфатидилэтаноламин, фосфатидил серии, лизо-фосфатидил серин, фосфатидил инозитол, лизо-фосфатидил инозитол, фосфатидил глицерин, дифосфатидил глицерин и фосфатидиновые кислоты, эфирные фосфолипиды, особенно холин плазмалоген и этанол аминоплазмалоген, а также сфингозиновые фосфолипиды, особенно церамид фосфорилхолин и фитогликолипид и производные сложноэфирных фосфолипидов, эфирных фосфолипидов и/или сфингозин фосфолипидов, независимо от того, будут ли они выделены из природного вещества, такого как растения или растительные компоненты, особенно семена растения, или животные компоненты, такой как яйца, или синтетически полученные. Типичные производные этих фосфолипидов, которые могут содержаться в композиции данного изобретения как вспенивающее средство являются предпочтительно гидрогенизированными или частично гидрогенизированными фосфолипидами, особенно гидрогенизированным или частично гидрогенизированным фосфатидилхолином.
Что касается активного ингредиента, нужно отметить, что, по меньшей мере, один активный ингредиент, содержащийся в композиции данного изобретения, подходит для применения у людей или животных, и особенно для местного и системного нанесения, особенно на кожу, где особенно предпочтительный активный ингредиент выбран из группы, содержащей местные анестетики, противоаллергические средства, накожные, активные ингредиенты против гриппозных инфекций и простуд, активные ингредиенты для лечения невропатий, активные ингредиенты для лечения нарушения кровообращения, лекарственные средства для химиотерапии, хинин, противогрибковые, антибиотики, талидомид, серотонин, эйкозаноиды, анальгетики, противосудорожные средства, нестероидные противоревматические средства, лейкотриены, ингибиторы лейкотриена, андрогены, антиандрогены, кортикоиды, антагонисты опиатных рецепторов, ингибиторные вещества для свертывания крови, ингибиторы скопления тромбоцитов, гистаминовые антагонисты, регуляторно и ферментативно действующие пептиды и белки, нуклеиновые кислоты (одно- и двухспиральная ДНК, одно- и двухспиральная РНК, snRNA, ДНК олигонуклеотиды, РНК олигонуклеотиды) и олигопептиды, противозудные, антидиабетические, простагландины, ингибиторы синтеза простагландина, противовирусно действующие или вирусостатически действующие вещества, противомикробно действующие вещества, активные ингредиенты против прионов, иммунные подавители, гормоны, активные ингредиенты для лечения бородавок или ран, особенно хронических ран, витамины, растительные экстракты или эссенции растительных экстрактов, психотропные лекарственные средства, активные ингредиенты влияющие на сон, аналептики, общие анестетики, миорелаксанты, противосудорожные, противопаркинсонические средства, противорвотные, противопаразитные, ганглий-активные ингредиенты, симпатически активные ингредиенты, парасимпатически активные ингредиенты, противобактериально действующие лекарственные средства, кальциевые антагонисты, сердечнососудистые средства, противоастматические, противокашлевые, отхаркивающие, действующие на печень, диуретики, холеретики, дезинфектанты, следовые элементы, противоинфекционные, цитостатики, антиметаболиты, антагонисты гормона, иммуномодуляторы, а также производные и соли вышеупомянутых активных ингредиентов.
В зависимости от конкретного применения композиции данного изобретения, композиции данного изобретения включают активный ингредиент или особую смесь активных ингредиентов, который выбран из следующих перечисленных специфических активных ингредиентов, представленных своими конкретными основными группами.
Предпочтительно, для основной группы ингибиторов 5α-редуктазы, можно использовать альфатрадиол и 17α-эстрадиол; для основной группы средств потери веса, сдерживания аппетита или средств против ожирения: норэфедрин, фенилпропанол амин, D-норпсевдоэфедрин, орлистат и сибутрамин; для основной группы АСЕ-ингибиторов: беназеприл, цилазаприл, хинаприл, рамиприл, спираприл и трандолаприл; для основной группы лекарств от ацидоза или антигипоксемических средств: кальция-натрия-водорода-цитрат; для основной группы вяжущих: алюминия хлорид, алюминия диацетат, алюминия формиат, хлорид оксид висмута, галлат висмута, поликрезулен, таннин и оксид цинка; для основной группы средств от акне: азелаиновая кислота и бензоила пероксид; для основной группы антагонистов альдостерона: канреновая кислота, канреноат калия, доласетрон и эплеренон; для основной группы средств для выведения спирта: акампрозат и дисульфирам; для основной группы блокаторов α1-рецептора: алфузозин, буназозин и дигидроэрготамин; для основной группы агониста α2-рецептора: апраклонидин, бримонидин, доксозозин и моксонидин; для основной группы α- и β-симпатомиметиков: адреналин, добутамин, допексамин и эпинефрин; для основной группы амипогликозидных антибиотиков: гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин; для основной группы аминокислот: аланин, аминоуксусная кислота, глицин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, цистин, гликокол, орнитин, пролин и серии; для основной группы замещения аминокислоты: аланилглутамин, аргинин глутамат, десменинол, глицин глутамин и глицил тирозин; для основной группы аналептиков или противогипоксемических средств: камфора и кофеин; для основной группы анальгетиков или противоревматических средств: абатасепт, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, адеметионин, анакинра, ауротиомалат натрия, бупреноприн, диэтиламин салицилат, этанерцепт, эторикоксид, фентанил, флуфенаминовая кислота, флупиртин, глюкозамин, гидроморфон, 2-гидроксибензойная кислота, соль диэтилазана, гидроксихлорохин, гидроксиэтилсалицилат, лефлуномид, левометадон, мептазинол, метамизол, метилсалицилат, мизопростол, морфин, налбуфин, ауротиомалат натрия, никобоксил, нонивамид, норамидопирин, новаминсульфон, оксацепрол, оксикодон, парацетамол, пеницилламин, петидин, фенгазон, пиритрамид, пропилникотинат, пропифеназон, салазосульфапиридин, сульфасалазин, тилидин, трамадол и циконотид; для основной группы средств окисления: яблочная кислота; для основной группы антацидов: алмасилат, алюминия гидроксид, гель алюминия гидроксида-магния карбоната, алюминия фосфат, карбальдрат, магальдрат, магния карбонат, магния гидроксид и магния трисиликат; для основной группы глистогонных: албендазол, мебендазол, никлозамид, празиквантел, пирантел и пирвинийэмбонат; для основной группы противоаллергических: хромглиционовая кислота, лодоксамид, мехитазин, мизоластин и олопатадин; для основной группы антианемических средств: фолинат кальция, дарбапоэтин альфа, железо, железа карбоксимальтоза, железа(II) хлорид, железа(II) фумарат, железа(II) глюконат, железа(II) сукцинат, железа(II) сульфат, железа глицин-сульфат, комплекс железа(III) гидроксида и декстрана, комплекс железа(III) гидроксида и полимальтозы, комплекс железа(III) гидроксида и сахарозы, комплекс железа(III) натрия глюконата, эпоэтин альфа, эпоэтии бета, эпоэтин зета, эритропоэтин, фолиевая кислота и метокси-полиэтилгликоль-эпоэтин бета; для основной группы антиандрогенов: бикалутамид, хлормадион и ципротерон; для основной группы антиаритмических средств: аймалин, амиодарон, хинидин, детаймиум битартрат, флекаинид, лидокаин, мексилетин, орципреналин, праямалиум (prajamalium) битартрат, пропафенон и соталол; для основной группы антибиотиков или противоинфекционных: амикацин, аминосидин, паромомицин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистиметат натрия, колистин, энфувиртид, эноксацин, флуклоксациллин, фосфомицин, фусафунгин, левофлоксацин, линезолид, мефлохин, метронидазол, мезлоциллин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, феноксиметилпенициллин, феноксиметилпенициллин-бензатин, пипемидиновая кислота, пиперациллин, пиперациллин + тазобактам, прогуанил, пропициллин, пириметамин, ретапамулин, рифаскимин, рокситромицин, сулбактам, сулбактам + ампицилин, сульфадиазин, спирамицин, сультамициллин, тазобактам + пиперациллин, тейкопланин, телитромицин, тигециклин и ванкомицин; для основной группы средств против слабоумия (ноотропы): галантамин, ницерголин, нимодипин, пирацетем, пиритинол и ривастигмин; для основной группы антидепрессантов: агомелатин, амитриптилин, амитриптилин оксид, бупропион, цитапрам, кломипрамин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, мапротилин, миансерин, миртазапин, нортриптилин, опипрамол, пароксетин, ребоксетин, сертралин, транилципромин, тразодон и тримипрамин; для основной группы антидиабетических: ацарбоза, эксенатид, глибенкламид, гликлацид, глимепирид, гликвидон, инсулинаспарт, инсулинаспарт двухфазный, инсулиндетемир, инсулингларгин, инсулинглулизин, человеческий инсулин, человеческий двухфазный инсулин-изофан, инсулин-изофан, инсулинлизпро, изофан-инсулин, метформин, миглитол, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон, ситаглиптин и вилдаглиптин; для основной группы антидотов: бис-сульфанил пропан сульфоновая кислота, деферазирокс, дефероксамин, деферипрон, димеркапто-пропансульфоновая кислота, диметиламинофенол, динатрий фолинат, железа гексацианоферрат, эзерин, флумазенил, фомепизол, налоксон, натрия фолинат, натрия тиосульфат, обидоксим хлорид, пентеновая кислота, физостигмин, силбинин и толония хлорид; для основной группы противорвотных или средств от головокружения: апрепитант, бета-гистин, домперидон, флунаризин, фозапрепитант, гранисетрон, ондансетрон, палоносетрон и трописетрон; для основной группы противоэпилептических средств: карбамазепин, клоназепам, дифенилгидантоин, фенитоин, дипропилуксусная кислота, вальпроевая кислота, этосукцимид, фелбамат, габапентин, калия бромид, лакосамид, ламотригин, леветирацетам, мезуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, примидон, поливалерьяновая кислота, руфинамид, султиам, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, вигабатрин и зонисамид; для основной группы антиэстрогенов: кломиф; для основной группы кровоостанавливающих, противофибринолитиков и других гемостатических средств: аминометилбензойная кислота, фактор свертывания крови I человека, фактор свертывания крови VIIa, фактор свертывания крови VII (СНО), фактор свертывания крови VIII рекомбинантный, фактор свертывания крови VIII человека, фактор свертывания крови IX фактор рекомбинантный, фактор свертывания крови IX человека, фактор свертывания крови XIII, эптаког альфа (активированный), фибриноген, желатин, мороктоког альфа, нонаког альфа, октоког альфа (ВНК), фитоменадион, белки плазмы человека, белки плазмы человека с обходной активностью ингибиторов фактора VIII, проконвертин, протамина гидрохлорид, транескаминокая кислота и троксерутин; для основной группы антигистаминов: аназолин, азеластин, бамипин, цетиризин, хлорфенамин, хлорфеноксамин, ципрогептадин, деслоратадин, дексхлорфенирамин, дименгидринат, диоксопрометазин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, эбастин, эмедастин, эпинастин, фексофенадин, гидроксизин, левокабастин, левоцетиризин, лоратадин, рупатадин, терфенадин, трипеленнамин и трипролидин; для основной группы гипертонических: алискирен, амбрисентан, амилорид + гидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид + амилорид, бозентан, кандесартан, каптоприл, клонидин, делаприл, эналаприл, эналаприлат, эпросартан, гидралазин, имидаприл, индапамид, индорамин, лерканидипии, манидипин, метилдопа, миноксидил, моэксиприл, нилвадипин, нитрендипин, нитропруссид натрия, олмесартан, празосин, резерпин, азота монооксид, ситаксептан, телмизартан, теразосин, трепростинил и урапидил; для основной группы средств для понижения сахара в крови: диазоксид и глукагон; для основной группы противогипотонических средств: амезиний метилсульфат, кафедрин, допамин, этилефрин, левартеренол, норэпинефрин, мидодрин, норадрепалин, оксилофрин и теодреналин; для основной группы антикоагулянтов: бивалирудин, цертопарин натрия, дабигатран, дальтепарин натрия, данапароид натрия, дротрекогин альфа (активированный), эноксапарин натрия, фондапаринукс, гепарин, гепарин (низкомолекулярный), надропарин кальция, ревипарин натрия, тинзапарин натрия, лепирудин, надропарин кальция, пентозанполисульфат натрия, белок С, ревипарин натрия, ривароксабан, тинзапарин натрия и варфарин; для основной группы противогрибковых: аморолфин, амфотерицин В, анидулафунгин, бифоназол, каспофунгин, циклопирокс, циотримазол, эконазол, фентиконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, гексамидин, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, миконазол, нафтифин, натамицин, нистатин, оскиконазол, позаконазол, сертаконазол, тербинафин, тиоконазол, толнафтат, ундециленовая кислота и вориконазол; для основной группы противоопухолевых средств: алемтузумаб, алитретиноин, бевацизумаб, триоксид мышьяка, аспарагиназа, бексаротен, бусерелин, целекоксиб, цетуксимаб и коласпаз; для основной группы противопаразитных средств: аллетрин 1, уксусная кислота, перметрин и пиперонилбутоксид; для основной группы противовоспалительных средств: аэсцин, аммония битуминосульфонат, аммония битуминосульфонат светлый, бензидамин, буфексамак, кумарин, диметилсульфоксид, гвайазулен, натрия битуминосульфонат и серрапептаза; для основной группы противозудных: кротамитон, левоментол, ментол и каменноугольная смола; для основной группы противопсориазных средств: ацитретин, диметилфумарат и этилгидрогенфумарат; для основной группы антипсихотических средств: арипипразол; для основной группы антисептиков: этакридин, этанол, денатурированный этанол, фенхон, глиоксаль, гексетидин, гидроксихинолина сульфат, калия тиоцианат, метенамин-нитрат серебра 1:2, феноксиэтанол, ионное серебро и коллоидное серебро; для основной группы противочесоточных средств: бензилбензоат; для основной группы противокашлевых или отхаркивающих: анетол, бенпроперин, цинеол, кодеин, декстрометорфан, дигидрокодеин, дропропизин, эвкалиптол, гвайфенезин, гваякол глицериновый эфир, леводропропизин, наркотин, натрия дибунат, носкапин, пентоксиверин, тимол и тилоксапол; для основной группы антикоагулянтов: аргатробан; для основной группы анксиолитиков: буспирон; для основной группы средств снижающих аппетит: амфепрамон и катин; для основной группы ингибиторов ароматазы: анастрозол, экземестан и летрозол; для основной группы средств от артериосклероза: додецилтетрадецилгидроксиполиоксиэтилен полиоксипропилен; для основной группы бальнеотерапевтических и термотерапевтических средств: гуминовые кислоты; для основной группы β-лактамных антибиотиков: азтреонам, имипенем, циластатин, дорипенем, эртапенем, лоракарбеф, меропенем; для основной группы блокаторов бета-рецептора и кальциевых каналов и ингибиторов системы ренин-ангиотензин-альдостерон: ацебутолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, бупранолол, картеолол, целипролол, эсмолол, фозиноприл, галлопамил, ирбесартан, левобунолол, лизиноприл, лозартан, метипранолол, метопролол, небиволол, нифедипин, нисолдипин, окспренолол, пенбутолол, периндоприл, пиндолол, пропранолол, талинолол, валсартан и верапамил, для основной группы бисфосфонатов: алендронат, алендронатовая кислота, клодронат, клодроновая кислота, этидронат и этидроновая кислота; для основной группы пенициллина широкого спектра действия: амоскициллин и ампициллин; для основной группы пенициллина широкого спектра действия + ингибиторов β-лактамазы: клавулановая кислота и сулбактам; для основной группы бронходилататоров: аминофиллин и бамбутерол; для основной группы бронхолитиков или противоастматических средств: карбоцистеин, циклезонид, кленбутерол, фенотерол, формотерол, ипратропия бромид, кетотифен, монтелукаст, омализумаб, репротерол, сальбутамол, салметерол, тербуталин, теофиллин, теофиллин этилендиамин, тиотропия бромид и тулобутерол; для основной группы антагонистов кальция: амлодипин, дилтиазем, фелодипин и исрадипин; для основной группы средств замещения кальция: кальция аминоэтилфосфат, кальция аспартат, кальция бис-(водород аспартат), кальция хлорид, кальция цитрат, кальция глюконат, кальция водородфосфат, кальция водородфосфат, кальция лактобионат, кальция лактоглюконат и соли кальция; для основной группы ингибиторов карбоанги[д]разы: ацетазоламид, бинзоламид и дорзоламид; для основной группы цефалоспорина: цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефазолин, цефепим, цефиксим, цефотаксим, цефотиам, цефеподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтриаксон, цефуроксим и цеф; для основной группы химиотерапевтических средств: ко-тримоксазол, дапсон, нифурател, нитрофурал, нитрофурантоин, нитрофуразон, нитроксолин, октенидин, пентамидин, ульфаметоксазол, тауролидин и триметоприм; для основной группы желчегонных и терапевтических средств для желчного протока: ментон, α-пинен, β-пинен и урсодезоксихолевая кислота; для основной группы холинергических средств: ацетилхолин хлорид, карбахол, дистигмина бромид, неостигмин и пиридостигмина бромид; для основной группы кортикоидов: флудрокортизон для основной группы депо-пенициллина: бензилпенициллин-бензатин и бензилпенициллин-прокаин; для основной группы кожных средств: аммония додецилсульфат, бетакаротен, DFMO, эфлорнитин, дифторметилорнитин, додецилбензолсульфоновая кислота, соль нитрилотриэтанола, эктоин, эстрадиола бензоат, этил линолят, фрамицетин, фузидиновая кислота, синтетический таннин, сульфонированный поликонденсат фенола-метаналя-мочевины, мочевина, гексаметилентетрамин, гидрохинон, изотретиноин, гидроксид калия, кератин, меди(II) нитрат, лития сукцинат, метан телиний бромид, метенамин, метоксипсорален, мупироцин, надифлоксацин, пимекролимус, подофиллотоксин, салициловая кислота, азотная кислота, дисульфид селена, сульфадиазин-серебра, такальцитол, третиноин и тиротрицин; для основной группы дезинфектантов: аминопропилдодецилпропан диамин, кокоспропилен диамин, додецилпропан диамин, этилен диоксидиметанол и триклозан; для основной группы дезинфектантов или антисептиков: аэтакридин, алюминия ацетат тартрат, амилметакрезол, биброкатол, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, бисгидроксиметил мочевина, бифенил-2-ол, бромхлорофен, цетилпиридиний хлорид, 8-хинолинол сульфат, клиохинол, дидецилдиметиламмония хлорид, дидецилметилоксиэтиламмония припионат, хинолинол сульфат калия сульфат, хлоргексидин, хлоргидроксибензойная кислота, клорофен, кокоспропилен диамин гуанидиний ацетат, деквалиния хлорид, дибромгидроксибензол сульфоновая кислота, дихлорбензиловый спирт, дитранол, этилгексанол, формальдегид, глюкопротамин, глутараль, магния монопероксифталат, мецетроний этилсульфат, олигодииминоимидокарбонилиминогексаметилен, орто-фталальдегид, перуксусная кислота, полигексанид, повидон йода, 1-пропанол, 2-пропанол, тетрагидротетракисгидроксиметилимидазоимидазолдион, тозилхлорамид натрия и пероксид водорода; для основной группы дезодораторов: хлорофиллин; для основной группы диетических или пищевых добавок: метилоксобутировая кислота, метилоксовалерьяновая кислота (3), метилоксовалерьяновая кислота (4) и оксофенилпропионовая кислота; для основной группы диагностических средств и средств для подготовки диагнозов: аминолавулиновая кислота, аминолевулиновая кислота, 5-амино-4оксопентановая кислота, церулетид, кортикорелин человека, оксид железа, ферумоксил, флуоресцеин, гадобеновая кислота, гадобутрол, гадодиамид, гадофосвесет, гадопентеновая кислота, гадотеридол, гадотеровая кислота, гадоксетовая кислота, галактоза, 13С-мочевина, гексиламинооксопентаноат, индоцианин зеленый, мангафодипир, пальмитиновая кислота, патентный голубой V, перфлутрен, поливинилхлорид, протирелин, секретин, крахмала гидролизат, соматорелин, TRH (тиролиберин) и туберкулин, очищенный для применения человеком; для основной группы прямых парасимпатомиметиков: бетанехолхлорид; для основной группы диуретиков: буметанид, фуросемид, пиретанид, спиронолактон, торасемид, триамтерен, триамтерен + гидрохлортиазид и ксипамид; для основной группы допаминовых агонистов: α-дигидроэргокриптин; для основной группы средств, активирующих циркуляцию: алпростадил, циннаризин, моксаверин, нафтидрофурил, пептоксифиллин, простагландин Е1 и ксантинола никотинат; для основной группы замены железа: аммония железа сульфат; для основной группы рвотных: апоморфин; для основной группы средств для выведения / средств для лечения заболеваний привыкания: налтрексон, никотин и варениклин; для основной группы ферментозаместительной терапии для синдрома Фабри: агалсидаза альфа и агалсидаза бета; для основной группы ингибиторов фермента, продуктов с недостатком ферментов и транспортных белков: карглумовая кислота, L-карнитин, левокарнитин, ингибитор C1-эстеразы, галсульфаза, гиалуронидаза, идурсульфаза, имиглюцераза, ларонидаза и миглустат; для основной группы ферментозаместительной терапии при болезни Помпе: алглюкозидаза альфа; для основной группы эстрогенов: эстриол, сопряженные эстрогены и этинилэстрадиол; для основной группы фибринолитиков: альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза и урокиназа; для основной группы средств, образующих пленку: карбомер и кармеллоза; для основной группы растворителей желчного камня: хенодезоксихолевая кислота; для основной группы гестагенов: диеногест, дроспиренон, дидрогестерон, гестоден, гидроксипрогестерона капроат, левоноргестрел, медрогестон, медроксипрогестерон, мегестролацетат, норэлгестромин, норэтистерон, поргестимат и D-норгестрел; для основной группы лечения глакуомы: биматопрост и латанопрост; для основной группы гериатрии: метабисульфит калия; для основной группы антиподагрических средств: пробенецид; для основной группы глюкокортикоидов: алклометазон, ампинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, дефлазакорт, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, флуметазон, флунизолид, флуоцинолонацетонид, флуоцинонид, флуокортолон, фторметолон, флупредниден, флутиказон, галометазон, гидрокортизон, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона-17-бутират, гидрокортизона водорода сукцинат, метилпреднизолон, мометазонфуроат, предникарбат, преднизолон, преднизон, римексолон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолон-16,21-диацетат и триамцинолона гексацетонид; для основной группы ингибиторов гонадорелина: цетрореликс; для основной группы гинекологических средств: гемепрост, медь, метерголин, метилэргометрин, молочная кислота, ноноксинол, прогестерон, простагландин Е2, хинаголид и сульпростон; для основной группы гемопоэтических факторов роста: бекаплермин; для основной группы гемостатических средств: окисленная регенерированная целлюлоза, десморессин и коллаген; для основной группы действующих на печень: ацетилметионин, бетаин дигидроген цитрат, холина водорода тартрат, комплекс калий-железо-фосфат-цитрат, орнитина аспартат и цинка ацетат; для основной группы кардиогликозидов (Digitalis lanata): β-ацетилдигоксин, дигитоксин и дигоксин; для основной группы средств искусственной гиперемии: бензилникотинат и изоборнилацетат; для основной группы гипнотических или седативных средств: бротизолам, хлоральгидрат, клометиазол, доксиламин, флунитразепам, флуразепам, лорметазепам, мелатонин, мидазолам, нитразепам, темазепам, залеплон, золпидем и зопиклон; для основной группы гормонов гипофиза и гипоталамуса, других регуляторных пептидов и их ингибиторов: карбетоцин, хориогонадотропин альфа, хорионгонадотропин, тетракозактид, β-1-24-кортикотропин, фоллитропин альфа, фоллитропин бета, ганиреликс, гонадорелин, гонадотропин хорионический, гонадотропин гипофизический, менотропин, ланреотид, LH-RH, лутропин альфа, меказерим, нафарелин, октреотид, окситоцин, соматостатин, соматропин, терлипрессин, тиротрофин, урофоллитропин, урогонатропин и гормон роста человека; для основной группы иммуномодуляторов: экулизумаб, глатирамер, леналидомид, ленограстим, паливизумаб и пегвисомант; для основной группы иммунных стимуляторов: альдеслейкин, димепранолацедобен, филграстим, инозин, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон бета-1°, интерферон бета-1b, интерферон гамма-1b, пегфилграстим, пегинтерферон альфа-2а и пегинтерферон альфа-2b; для основной группы иммуносупрессоров: адалимумаб, азатиоприн, базиликсимаб, циклоспорин, кладрибин, циклоспорин, даклизумаб, эфализумаб, эверолимус, античеловеческий-Т-клеточный иммуноглобулин G кролика, инфликсимаб, муромонаб-CD3, микофенолята мофетил, микофенольная кислота, натализумаб, сиролимус, такролимус и тоцилизумаб; для основной группы растворов для инфузии или стандартной инъекции или растворов для перфузии органов: N-ацетилтирозин, желатина полисукцинат, глюкоза, глутамин, глицерин дигидроген фосфат, человеческий альбумин, калия водорода глутамат, маннит, натрия аминоэтилводород фосфат, хлорид натрия, натрия водород карбонат, олеиновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, полигидроксиэтилкрахмал, соляная кислота, таурин, трометамол и ксилит; для основной группы ингалируемых наркотических средств: десфлуран, монооксид диазота и изофлуран; для основной группы кишечных противовоспалительных средств: 5-аминосалициловая кислота, месалазин, (-)-α-бисаболол, левоменол, бромелаин и холина стеарат; для основной группы средств, замещающих калий: калия ацетат, калия хлорид, калия водород аспартат, калия водород карбонат, калия лактат и калия малат; для основной группы калийсберегающих диуретиков: амилорид; для основной группы средств, закупоривающих капилляры: кальция добезилат; для основной группы сердечных средств: эноксимон, икатибант, β-метилдигоксин, метилдигоксин, милринон и оубаин; для основной группы средств от кариеса и парадонтоза и других средств для зубов: дектафлур, натрия фторид и олафлур; для основной группы ветрогонных средств: диметилполисилоксан и диметикон; для основной группы коронарных лекарственных средств: ивабрадин и молзидомин; для основной группы лаксативов: бисакодил, глицерин, глицерин, лактулоза, макрогол, магния пероксид, натрия диоктилсулфосукцинат, натрия лаурилсулфоацетат, натрия моноводород фосфат, натрия пикосульфат, натрия сульфат, сиропообразный парафин, полиэтиленгликоль и парафин на основе белого вазелинового масла; для основной группы фотозащитных средств: актинохинол; для основной группы лекарственных средств, понижающих липиды: аторвастатин, безафибрат, колестирамин, холестирамин, этофибрат, этофиллин клофибрат, эзетимиб, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, ловастатин, магния пиридоксальфосфат глутамат, никотиновая кислота, этиловый сложный эфир омега-3-кислоты, правастатин и симвастатин; для основной группы местных анестетиков или лечащих нервную систему: аэтоформа, этиловый сложный эфир p-аминобензойной кислоты, артикаин, бензокаин, бупивакаин, картикаин, хлорэтан, цинхокаин, этилхлорид, фелипрессин, макрогола лауриловый эфир, мепивакаин, прилокаин, прокаин, проксиметакаин, хинизокаин, ропивакаин и тетракаин; для основной группы желудочно-кишечных средств: гидроталькит, лансопразол, лоперамид, метилналтрексона бромид, метоклопрамид, натрия альгинат, олсалазин, омепразол, оксетакаин, порошок для поджелудочной железы, панкреатин, пантопразол, пепсин, пирензепин, полиметилсилоксан, рабепразол, рацекадотрил, ранитидин, диоксид кремния, симетикон, сукральфат, смектит, танин-белок и тилактаза; для основной группы средств замещения магния: магния хлорид, магния соли и магния сульфат; для основной группы макролидных антибиотиков: азитромицин, бацитрацин, кларитромицин, даптомицин и эритромицин; для основной группы средств против мигрени: алмотриптан, элетриптан, эрготамин, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан и золмитриптан; для основной группы минеральных препаратов: лактат кальция, сахарат кальция, железа водород аспартат, калия аминоэтилфосфат, калия цитрат, магния аминоэтилфосфат, магния аспартат, магния бис(водородаспартат), магния цитрат, магния глюконат, магния водород цитрат, магния водород глутамат, магния водород фосфат, магния оротат и магния оксид; для основной группы средств для лечения гомоцистинурии: бетаин; для основной группы средств для лечения склеродермии и индурации полового члена фибропластической: 4-аминобензойная кислота; для основной группы муколитиков: ацетилцистеин; для основной группы муколитиков: дезоксирибонуклеаза и дорназа альфа; для основной группы деполяризующих и недеполяризующих миорелаксантов: алкурония хлорид, атракурия безилат, хинин, цисатракурия безилат, дантролен, мивакурия хлорид, орфенадрин, панкурония бромид, придинол, рокурония бромид, сукцинил холин хлорид, суксаметония хлорид, сугаммадекс, тетразепам, тизанидин, толперизон и векурония бромид; для основной группы миотополитиков: баклофен и метокарбамол; для основной группы средств для наркоза: эскетамин, этомидат, гидроксимасляная кислота, кетамин, пропофол, ремифентанил, севофлуран, суфентанил и тиопентал-натрия; для основной группы нейролептиков: амисулприд, аафенотиазин, потипендил, бенперидол, бомперидол, бутирофенон, хлорпротиксен, клозапин, дифенилбутилпиперидин, дроперидол, флуспирилен, пимозид, флупентиксол, флуфеназин, левомепромазин и мелперон; для основной группы невропатических лекарственных средств и других нейротропных средств: цитидина фосфат, А-липоновая кислота, тиоктовая кислота, прегабалин, рилузол и уридина фосфат; для основной группы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств: флурбипрофен, кеторолак-трометанол, лорноксикам и парекоксиб; для основной группы нестероидных противоревматических средств: ацеклофенак, аэметацин, ализаприд, хлорохин, дексибупрофен, диклофенак, этофенамат, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, мелоксикам, набуметон, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, проглуметацин и тиапрофеновая кислота; для основной группы глазных средств: хондроитин сульфат, грамицидин, гидроксипропил-гуар, гидроксипропилметилцеллюлоза, гипромеллоза, инозин фосфат, ломефлоксацин, метилгидроксипропилцеллюлоза, нафазолин, недрокромил, оксибупрокаин, пегаптаниб, пилокарпин, полимиксин В, поли(виниловый спирт), повидон, ранибизумаб, скополамин, сульфацетамид, тафлупрост, тетризолин, тимолол, травопрост, тропикамид, вертепорфин и спирты шерстяного воска; для основной группы регуляторов остеопороза/кальция/костного метаболизма: альфакальцидол, кальцитонин, динатрия фторфосфат, эптотермин альфа, гидроксисолекальциферол, ибандронат, ибандроновая кислота, памидронат, памидроновая кислота, человеческий гормон паращитовидной железы, парикальцитол, ралоксифен, дистронция ранелат, ризедронат, ризедроновая кислота, терипаратид, тилудронат, тилудроновая кислота, золедронат и золедроновая кислота; для основной группы отологических средств: докузат-натрия; для основной группы паркинсонических лекарственных средств и других средств экстрапирамидальных нарушений: бензеразид, бромокриптин, будипин, каберголин, карбидопа, энтакапон, леводопа, лизурид, метиксен, перголид, пирибедил, прамипексол, проциклидин, разагилин, ропинирол, ротиготин, селегилин, тетрабеназин, тиаприд, толкапон и тригексипенидил; для основной группы пенициллинов: бензилпенициллин и диклоксациллин; для основной группы фосфатных связующих: алгелдрат, гидратированный оксид алюминия, кальция ацетат и кальция карбонат; для основной группы средств, замещающих фосфаты: натрия глицерофосфат; для основной группы фотосенсибилизаторов: аммоидин и метокссален; для основной группы полиароматических ретиноидов: адапален; для основной группы прогестагенных средств: дезогестрел и этоногестрел; для основной группы ингибиторов протеазы: атазанавир и лопинавир; для основной группы ингибиторов протеиназы: антитромбин III; для основной группы протозойных средств: артеметер и люмефантрин; для основной группы психоаналептиков: атомоксетин, метамфепрамон и метилфенидат; для основной группы психоэнергетических средств: деанол; для основной группы психофармакологических средств: доксепин, галоперидол, имипрамин, соли лития, лоразепам, медазепам, мемантин, моклобемид, модафинил, оланзапин, оксазепам, палиперидон, перазин, перфеназин, фенотиазины, пимозид, пипамперон, празепам, прометазин, протипендил, кветиапин, рисперидон, сертиндол, сульпирид, тиоридазин, тиокантен, венлафаксин, ципразидон, зотепин и зуклопентиксол; для основной группы ринологических или синуситных средств: соль Эмзера, синтетическая соль Эмзера, природная морская соль, оксиметазолин, протаргол ацетил таннат, трамазолин, ксантановая камедь и ксилометазолин; для основной группы укрепляющих или тонизирующих: железа(III) цитрат и глутаминовая кислота; для основной группы рентгеноконтрастных средств: амидотризоевая кислота, сульфат бария, диатризоат, йобитридол, йодиксанол, йогексол, йомепрол, йопамидол, йопромид йозаркол, йотролан, йотроксовая кислота, йоксагловая кислота и йокситаламовая кислота; для основной группы салуретиков: беметизид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, клопамид, гидрохлортиазид, гидрохлортиазид + амилорид, гидрохлортиазид + триамтерен и мефрузид; для основной группы терапевтических средств для щитовидной железы: цинакалцет, калия йодид, левотироксин, лиотиронин, натрия йодид, натрия перхлорат, пропилтиоурацил, тиоурацилы и L-тироксин; для основной группы незаменимых аминокислот: гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, фенилаланин, треонин, триптофан, тирозин и валин; для основной группы секретолитиков: амброксол и бромгексин; для основной группы сывороток, иммуноглобулинов и инокулятнов: иммуноглобулин (анти-D), иммуноглобулин (ботулизм), иммуноглобулин (цитомегалия), иммуноглобулин (гепатит В), иммуноглобулин (человека), иммуноглобулин (столбняк), иммуноглобулин (бешенство) и иммуноглобулин (ветряная оспа-опоясывающий лишай); для основной группы половых гормонов и их ингибиторов: эстрадиол, эстрадиола валерат, местранол, мифепристон, прастерон, тестостерон и тиболон; для основной группы спазмолитиков или антихолинергики: атропин, атропина сульфат, бипериден, борнаприн, борнеол, бутилскополамин бромид, камфен, циклопентолат, дарфенацин, гликопиррония бромид, гимекромон, гиосцина бутилбромид, мебеверин и пипензолат бромид; для основной группы микроэлементов: бис(L-гистидинато)цинк, хлорид хрома, хрома водород аспартат, кобальта водород аспартат, железа(III) хлорид, меди(II) хлорид, меди(II) водород аспартат, марганца(II) хлорид, марганца(II) водород аспартат, натрия молибдат, натрия селенит, цинка аспартат, цинка бисводорода аспартат, хлорид цинка, цинка глюконат, цинка гистидин, цинка оротат и цинка сульфат; для основной группы средств замещения: динатрия водород цитрат, магния ацетат, натрия ацетат, натрия гидроксид и натрия лактат; для основной группы симпатомиметиков: дипивефрин и эфедрин; для основной группы тетрациклинов: хлортетрациклин, демеклоциклин, доксициклин, меклоциклин, миноциклин, окситетрациклин и тетрациклин; для основной группы ингибиторов свертывания тромбоцитов: абциксимаб, цилостазол, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин и тирофибан; для основной группы тиреостатиков: карбимазол, метимазол и тиамазол; для основной группы токолитиков: атосибан; для основной группы лекарственных средств от токсоплазмоза, пневмоцистной пневмонии и пневмонии: атоваквон; для основной группы транквилизаторов (бензодиазепин): алпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клобазам, диазепам и дикалия клоразепат; для основной группы туберкулезных лекарственных средств: аминосалициловая кислота, этамбутол, изониазид, протионамид, пиразинамид, рифампицин и теризидон; для основной группы лекарств от язвы: висмута нитрат, висмута тетраоксодиалюминат, циметидин, эзомепразол и фамотидин; для основной группы средств урикостатиков: аллопуринол и бензбромарон; для основной группы урологических средств: дутастерид, фезотеродин, финастерид, флавоксат, калия аминобензоат, калия натрия водород цитрат, лантана(III) карбонат, меркаптамин, метионин, оксибутинин, феноксибензамин, фитостерол, полистирол дивинилбензол сульфоновая кислота, полистирол-сульфоновая кислота, пропиверин, пропил-4-гидроксибензоат, севеламер, солифенацин, тамсулозин, тиопронин, толтеродин, троспия хлорид и йохимбин; для основной группы средств для матки: динопростон; для основной группы сосудорасширяющих средств: аденозин, буфломедил, карведилол, кодергокрин, дигидралазин, дигидроэрготоксин, дипиридамол, глицерина тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбид мононитрат, нитроглицерин, пентаэритритила тетранитрат, силденафил, тадалафил, трапидил и варденафил; для основной группы венозных лекарственных средств: гепариноиды, сложные эфиры мукополисахаридов и полисерной кислоты, олиго(О-сульфо)рутозид, полидоканол, рутин и рутозид; для основной группы средств для укрепления вен: диосмин; для основной группы вирустатических средств: абакавир, ацикловир, адефовир, амантадин, бривудин, цидофовир, дарунавир, диданозин, эфавиренц, эмтрицитабин, энтекавир, этравирин, фамцикловир, фозампренавир, ганцикловир, идоксуридин, имихимод, индинавир, интерферон бета, ламивудин, маравирок, нелфинавир, невирапин, осельтамивир, ральтегравир, рибавирин, ритонавир, саквинавир, ставудин, тельбивудин, тенофовир, типранавир, трифлуридин, тромантадин, валацикловир, валганцикловир, занамивир и зидовудин; для основной группы витаминов: аневрин, аскорбиновая кислота, бенфотиамин, биотин, кальцифедиол, эргокальциферол, кальциферол, кальципотриол, кальцитриол, пантотенат кальция, колекальциферол, цианокобаламин, дигидротахистерол, гидроксокобаламин, очищенный диоксид кремния, натрия аскорбат, натрия пантотенат, никотинамид, амид никотиновой кислоты, пиридоксин, ретинол, рибофлавин, тиамин, тиамина диводород фосфат-диводород фосфат (соль сложного эфира), тиамина дисульфид, тиамина нитрат, α-токоферол, RRR-α-токоферол, α-токоферола ацетат, RRR-α-токоферола ацетат, DL-α-токоферола водородный сукцинат, RRR-α-токоферола водородный сукцинат, витамин А, витамин-А-кислота, витамин b1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин С, витамин D2, витамин D3, витамин Е и витамин К1; для основной группы средств лечения ран и рубцов: аллантоин, альгинат кальция, декспантенол, этилцианоакрилат, сополимеры лактида-капролактона, поли(бутилметакрилат-со-метилметакрилат) (х:у), полиуретан и диоксид титана; для основной группы средств, окисляющих мочу: аммония хлорид; для основной группы циторедуктивных средств: анагрелид; для основной группы цитостатиков, других антибластомных средств и повязок: адриамицин, аметоптерин, бендамустин, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, CCNU, ломустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дазатиниб, даунорубицин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эрлотиниб, эстрамустин, этопозид, флударабин, фторурацил, флутамид, 5-FU, фулвестрант, гемцитабин, гозерелин, гидроксикарбамид, ибритумомабтиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, леупрорелин, мелфалан, меркаптопурин, месна, метотрексат, метиламинооксопентаноат, милтефозин, митомицин, митотан, митоксантрон, неларабин, нилотиниб, нимустин, оксалиплатин, паклитаксел, палифермин, панитумумаб, пегаспаргаза, пеметрексед, порфимер-натрия, прокарбазин, расбуриказа, ритуксимаб, сорафениб, сунитиниб, тамоксифен, тегафур, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тиотепа, тиогуанин, топотекан, торемифен, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, трипторелин, трофосфамид, урацил, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; для основной группы биоматериалов или медицинских пластмасс или различных материалов: гидроксилапатит, метилметакрилат, поли(метилакрилат-со-метилметакрилат) (х:у), трикальция бисфосфат и циркония(IV) оксид как особенный активный ингредиент или смесь активных ингредиентов.
Особенно подходящий вариант осуществления композиции по данному изобретению предлагает, что этот вариант осуществления композиции данного изобретения содержит в качестве активного ингредиента анальгетик, особенно анальгетик, который выбран из вышеуказанных особых анальгетиков, и концентрация этого анальгетика в жидкой композиции, которая механически вспенена, изменяется, в частности, от 0,1 вес.% до 20 вес.%, предпочтительно в концентрации от 2 вес.% до 10 вес.%.
Если композицию данного изобретения будут применять в виде пены для лечения грибковых инфекций, тогда она включает в качестве фармацевтически активного ингредиента, по меньшей мере, одно противогрибковое средство, особенно противогрибковое средство, которое выбрано из вышеуказанных особых противогрибковых средств. Предпочтительно это противогрибковое средство выбрано из группы, содержащей клотримазол, бифоназол, эконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, тиоконазол, тербинафин, миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, а также производные вышеупомянутых веществ. В частности, концентрация противогрибкового активного ингредиента изменяется от 0,01 вес.% до 10 вес.%, особенно от 0,2 вес.% до 5 вес.%, в зависимости от жидкой композиции, которая исключительно механически вспенена во время нанесения. Пена, полученная исключительно механическим образом из такой жидкой композиции во время своего нанесения, может затем применяться, в частности, с очень высокой фармацевтической эффективностью для грибковых инфекций на ногтях и стопе и для дрожжевых инфекций, высокая фармацевтическая эффективность проявлялась в том, что эти грибковые инфекции уменьшались уже после нескольких нанесений и также подлечивались за короткое время после повторения нанесения.
Другой вариант осуществления композиции по данному изобретению включает в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один кортикоидный активный ингредиент, особенно кортикоидный активный ингредиент, который выбран из вышеуказанных особых кортикоидных активных ингредиентов, где кортикоидный активный ингредиент выбран предпочтительно из группы, содержащей глюкокортикоиды, минеральные кортикоиды и их производные. В зависимости от конкретного кортикоидного активного ингредиента, содержащегося в композиции данного изобретения, концентрация этого кортикоидного активного ингредиента изменяется от 0,001 вес.% до 3 вес.%, предпочтительно от 0,1 вес.% до 0,8 вес.%.
Предпочтительные глюкокортикоиды выбраны из группы, содержащей клобетазол-17-пропионат, дифлукортолон-21-валерат, амцинонид, бетаметазон-17,21-дипропионат, бетаметазон-17-валерат, десоциметазон, дифлукортолон-21-валерат, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортолон, флупредниден-21-ацетат, флутиказон-17-пропионат, галцинонид, гидрокортизон-21-ацетат-17-пропионат, гидрокортизон-17-бутират-21-пропионат, гидрокортизон-17-бутират, метилпреднизолонацепонат, мометазон, мометазона фуроат, предникарбат, триамцинолонацетонид, клобетазона бутират, клокортолон-21-пивалат, флуокортинбутил, флуметазон-21-пивалат, гидрокортизон и производные вышеупомянутых веществ.
Другой вариант осуществления композиции по данному изобретению предлагает, что композиция данного изобретения содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один местный анестетик, особенно местный анестетик, который выбран из вышеуказанных особых местных анестетиков, и концентрация этого местного анестетика, в зависимости от конкретного активного ингредиента, изменяется, в частности, от 3 вес.% до 15 вес.%, особенно от 6 вес.% до 12 вес.%, в зависимости от концентрации активного ингредиента в жидкой композиции.
Особенно предпочтительные местные анестетики выбраны из группы, включающей бензокаин, прокаин, тетракаин, лидокаин, этидокаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаип, S-ропивакаин, артикаин и их производные.
Другой вариант осуществления композиции по данному изобретению предусматривает композицию, содержащую, по меньшей мере, один иммуномодулятор в концентрации от 0,03 вес.% до 0,1 вес.%, и вышеуказанные особые иммуномодуляторы являются особенно предпочтительными.
Особенно подходящая модификация композиции данного изобретения содержит в качестве активного ингредиента или смеси активных ингредиентов неопиоидный анальгетик/противовоспалительное средство, особенно неопиоидный анальгетик/противовоспалительное, которые выбраны из вышеуказанных особых неопиоидных анальгетиков/противовоспалительных. Они включают, в частности, салицилаты, предпочтительно ацетилсалициловую кислоту и/или дифлунисал, производные уксусной кислоты, такие как индометацин, ацеметацин, диклофенак и/или лоназолак, производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, декскетопрофен, дексибупрофен, таренфлурбил, нимесулид, напроксен и/или тиапрофеновая кислота, оксикамы, такие как пироксикам, теноксикам, мелоксикам и/или лорноксикам, производные антраниловой кислоты, такие как мефенаминовая кислота и/или флуфенаминовая кислота, производные анилина, такие как парацетамол, и производные 1-фенил-2,3-диметил-3-пиразолин-5-она, такие как феназон, пропифеназон и/или метамизол, их соли и их производные.
В зависимости от конкретного применения вышеописанных вариантов осуществления композиции данного изобретения, концентрация активного ингредиента анальгетика/противовоспалительного в жидкой композиция будет изменяться от 0,5 вес.% до 8 вес.%, особенно от 1 вес.% до 5 вес.%.
Конечно, также возможно для композиции данного изобретения включать в качестве активного ингредиента смесь активных ингредиентов, поскольку эта смесь ингредиентов взаимно совместима. Такие варианты осуществления композиции данного изобретения будут применяться для лечения обычно более мягких заболеваний кожи, таких как более мягкие формы экземы, акне, лишай, укусы насекомых, микоз, и/или обработки поверхности ран пеной, образованной из композиции данного изобретения, и в этом случае активный ингредиент или смесь активных ингредиентов выбрана из группы, содержащей тербинафин, клобетазона бутират, эритромицин, бензокаин, дексаметазон, кальципотриол, третиноин, миноксидил, бифоназол, декспантенол, салициловую кислоту, предникарбат, мометазона фуроат.
Нужно прояснить, что все данные концентрации, указанные в этом описании, каждый раз относятся к жидкой композиции перед ее вспениванием, если точно не указано другое.
Особенно подходящий вариант осуществления композиции данного изобретения включает в качестве фосфолипидного вспенивающего средства фосфатидилхолин, выделенный из соевых бобов, и, в частности, концентрация этого фосфатидилхолина в фосфолипидном вспенивающем средстве составляет более чем 50 вес.%, предпочтительно от 50 вес.% до 95 вес.%, относительно сухого вещества фосфолипидного вспенивающего средства.
Особенно, когда это фосфолипидное вспенивающее средство содержит, по большей части, 15 вес.% лизо-фосфатидилхолина, по большей части, 10 вес.% фосфатадиновой кислоты и, по большей части, 10 вес.% фосфатидилэтаноламина, можно образовать пену с этим особым вспенивающим средством, которое можно различным образом приспособить к конкретным требованиям места нанесения изменением его концентрации.
Кроме того, в некоторых вариантах осуществления для вышеупомянутого особого вспенивающего средства может быть важно, чтобы фосфатидилхолин, содержащийся в фосфолипидном вспенивающем средстве, имел кислотное число, по большей части, 10, пероксидное число, по большей части 10, и концентрацию масла, по большей части, 6 вес.%, в зависимости от сухого вещества этого фосфолипидного вспенивающего средства, жидкая композиция, образующая основу пены, имеет особенно длительную сохраняемость, не требуя более высокой концентрации антиоксидантов или стабилизаторов, особенно для вышеупомянутого фосфолипидного вспенивающего средства.
Преимущественно записали, что концентрация фосфолипидного вспенивающего средства, содержащегося в жидкой композиции, должна быть выбрана так, чтобы можно было образовать пены, упомянутые вначале для способа данного изобретения и для композиция данного изобретения и заданные объемом пены и стабильностью пены. Предпочтительно, жидкая композиция, которая полностью механически вспенена, имеет фосфолипидное вспенивающее средство в концентрации от 2 вес.% до 25 вес.%, особенно в концентрации от 4 вес.% до 15 вес.%.
Общие примечания, которые даны выше к способу данного изобретения, также поддерживаются для композиции данного изобретения, где композиция данного изобретения содержит, кроме воды, предпочтительно спирт и особенно пропиленгликоль, концентрация которых, в зависимости от желаемой и вышеопределенной пены, изменяется от 2 вес.% до 25 вес.%, особенно, от 5 вес.% до 15 вес.%.
Что касается значения рН, указали, что особенно жидкая композиция данного изобретения имеет значение рН, которое переносится кожей и, в зависимости от конкретного места нанесения, лежит между 4,8 и 8,8.
Для гарантии вышеуказанного значения рН, особенно полезно добавить к композиции данного изобретения, по меньшей мере, один буфер, особенно дигидрат первичного кислого фосфата натрия и/или додекагидрат вторичного кислого фосфата натрия.
Композиция данного изобретения, как описано подробно выше, может преимущественно быть вспенена любым подходящим аппликатором для пены, например, аппликаторами, изготовленными Rexam/Airspray (www.rexamairspray.com), и изготовленными и продаваемыми под названием М3 minifoamer ("М3 Minischäumer"), или теми, что изготовлены Calmar/MeadWestvaco (Keltec). Относительно этого особого аппликатора для пены, идет речь в ЕР 0565713 и ЕР 0613728, где будут обнаружены дополнительные технологические подробности этих аппликаторах для пены.
Таким образом, в частности, данное изобретение предусматривает аппликатор для пены, который включает композицию данного изобретения, как описано подробно выше.
Более того, данное изобретение относится к способам лечения следующих заболеваний.
В первом варианте осуществления предусмотрен способ, который включает лечение атопической экземы или нейродермитов, где способ лечения данного изобретения включает нанесение пены, содержащей иммуномодулятор, которая получена в частности из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу теплокровного млекопитающего, нуждающегося в этом. В частности, такролимус выбирают в качестве иммуномодулятора. В зависимости от выбора конкретного иммуномодулятора, его концентрация будет изменяться предпочтительно от 0,03 вес.% до 0,1 вес.%.
Во втором варианте осуществления предусмотрен способ лечения воспалительных или зудящих кожных заболеваний, псориаза, дерматита, нейродермитов или псориаза у пациента, нуждающегося в этом, содержащий нанесение пены, содержащей глюкокортикоид, которая получена в частности из описанной композиции, на кожу теплокровного млекопитающего. В частности, глюкокортикоид при этом способе лечения выбран из группы, включающей бетаметазон, дексаметазон, прединкарбат, мометазона фуроат и клобетазона бутират.В зависимости от глюкокортикоид а его концентрация изменяется от 0,01 вес.% до 0,4 вес.%.
В третьем варианте осуществления предусмотрен способ лечения боли, воспаления, ревматических болезней или острой травмы у пациента, нуждающегося в этом, и содержит нанесение пены, содержащей анальгетик, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу теплокровного млекопитающего. Предпочтительно, анальгетик в этом способе лечения выбран из группы, содержащей диклофенак, кетопрофен и ибупрофен. В зависимости от анальгетика его концентрация изменяется от 0,5 вес.% до 10 вес.%.
В четвертом варианте осуществления предусмотрен способ лечения микоза, содержащий нанесение пены, включающей противогрибковое средство, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу или ногти, соответственно, копыта теплокровного млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно при этом способе лечения противогрибковое средство выбрано из группы, содержащей бифоназол и тербинафин. В зависимости от противогрибкового средства его концентрация изменяется от 0,1 вес.% до 20 вес.%, предпочтительно от 2 вес.% до 10 вес.%.
В пятом варианте осуществления предусмотрен способ лечения инфекций грамм-положительными микробами, анаэробными микробами и микоплазмами, особенно для лечения акне, пациента, нуждающегося в этом, и содержит нанесение пены, содержащей антибиотик, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу теплокровного млекопитающего. Предпочтительно при этом способе лечения выбранным антибиотиком является эритромицин, особенно в концентрации от 2 вес.% до 4 вес.%.
В шестом варианте осуществления предусмотрен способ лечения зуда кожи, содержащий нанесение пены, включающей местный анестетик, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу теплокровного млекопитающего. Предпочтительно при этом способе лечения выбранным местным анестетиком является бензокаин и/или лидокаин, особенно в концентрации от 1 вес.% до 20 вес.%, предпочтительно от 2 вес.% до 10 вес.%.
В седьмом варианте осуществления предусмотрен способ лечения псориаза, содержащий нанесение пены, включающей кальципотриол, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу теплокровного млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно кальципотриол в этом способе лечения обеспечивают в концентрации от 0,005 вес.% до 0,05 вес.%.
В восьмом варианте осуществления предусмотрен способ лечения акне, особенно комедоновых акне и папулопустулезных акне, содержащий нанесение пены, включающей третиноин, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу теплокровного млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно в этом способе лечения третиноин обеспечивают в концентрации от 0,05 вес.% до 0,1 вес.%.
В девятом варианте осуществления предусмотрен способ лечения потери волос, содержащий нанесение пены, включающей миноксидил, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу теплокровного млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно в этом способе лечения миноксидил обеспечивают в концентрации от 3 вес.% до 6 вес.%.
В десятом варианте осуществления предусмотрен способ антисептического лечения поверхностных ран, содержащий нанесение пены, которая включает противогрибковое средство, на рану теплокровного млекопитающего, нуждающегося в этом, таким образом пена предпочтительно получена из ранее описанной композиции данного изобретения. В частности при этом способе лечения обеспечивают декспантенол в концентрации от 0,03 вес.% до 1 вес.%.
В одиннадцатом варианте осуществления предусмотрен способ лечения герпеса и побочных эффектов, сопровождающих герпес, у пациента, нуждающегося в этом, и содержит нанесение пены, содержащей ацикловир, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу теплокровного млекопитающего. Предпочтительно при этом способе лечения ацикловир обеспечивают в концентрации от 3 вес.% до 7 вес.%.
В двенадцатом варианте осуществления предусмотрен способ лечения псориаза кожи черепа от мягкой до средней тяжести у пациента, нуждающегося в этом, содержащий нанесение пены, включающей салициловую кислоту, которая получена, в частности, из ранее описанной композиции данного изобретения, на кожу черепа теплокровного млекопитающего. Предпочтительно при этом способе лечения салициловую кислоту обеспечивают в концентрации от 8 вес.% до 12 вес.%.
В вышеуказанном описании различных вариантов осуществления способа лечения данного изобретения выражение нанесение применяют в единственном числе. Однако это должно также относиться к повторяемому нанесению при временных интервалах в течение данного периода, особенно в течение 24 часов.
Аналогично, выражение кожа, применяемое по всему тексту, охватывает не только конкретные болезненные области кожи, но также все поверхности человеческого или животного тела, открытого для нанесения пены, полученной из композиции данного изобретения, и таким образом в частности, помимо самой кожи или кожи черепа, также ногти, волосы, зубы, копыта или слизистую оболочку во рту, носу, влагалище или крайней плоти, области уха, и особенно внутреннего уха, область ануса и толстой кишки, область глаз, особенно область под веком, такая как конъюнктива, роговица и слезный мешок, тогда как выражение млекопитающее включает животных и людей.
Для ясности, и чтобы избежать повторения, указали, что примечания, подробности и преимущества, описанные в начале в связи со способом данного изобретения, также применяются соответственно для композиции данного изобретения и также вышеописанной процедуры лечения данного изобретения, также как и примечания, подробности и преимущества, описанные в связи с композицией данного изобретения, для способа данного изобретения и процедуры лечения данного изобретения.
Кроме того данное изобретение касается местно наносимой жидкой композиции, содержащей, по меньшей мере, одно фосфолипидное вспенивающее средство, по меньшей мере, один фармацевтический активный ингредиент и, по меньшей мере, один растворитель. Композиция изобретения вспенивается исключительно механическим вспениванием без применения газа-вытеснителя до такой степени, что механическим вспениванием 250 мл жидкой композиции образуется пена, имеющая объем пены, по меньшей мере, 400 мл и стабильность пены, которую пена все еще имеет после времени выдержки приблизительно пять минут и предпочтительно времени выдержки до пяти минут, измеренного при 25°C, по меньшей мере, 50% объема пены, которая изначально присутствовала непосредственно после образования пены. И вышеупомянутый объем пены, и вышеупомянутую стабильность пены измеряют стандартизированным способом измерения SITA пены, описанным далее. В связи с этим нужно отметить, что жидкая композиция, определенная объемом пены и стабильностью пены, вспенена исключительно механически перед применением без использования газа-вытеснителя, как повторяемо описали выше, так что пену, образованную таким путем, применяли для местного нанесения. Этот вариант осуществления композиции данного изобретения имеет все идентичные или аналогичные преимущества, как описано ранее. Также это одинаково для вышеописанных вариантов осуществления.
Предпочтительно вышеописанная композиция изобретения имеет объем пены, который изменяется от 450 мл до 1400 мл, особенно от 600 мл до 1200 мл.
Особенно когда композиция изобретения имеет такую стабильность пены, которая через пять минут после образования пены приводит к объему пены, который соответствует 55%-85% объема пены, непосредственно после образования пены, этот вариант осуществления композиции изобретения имеет высокую фармацевтическую эффективность. Это преимущество также присутствует, когда объем пены присутствует в пределах десяти минут после образования пены, по меньшей мере, 50%, предпочтительно, от 85% до 100% от объема пены, который изначально присутствовал непосредственно после образования пены.
Особенно пена, образованная из жидкой композиции по изобретению, имеет плотность от 0,05 г/мл до 0,8 г/мл, предпочтительно от 0,15 г/мл до 0,4 г/мл.
Относительно растворителя, содержащегося в композиции изобретения, нужно указать, что этот растворитель предпочтительно является неорганическим и/или органическим растворителем, тем самым неорганический растворитель является предпочтительно водой, и органический растворитель является спиртом или смесью спиртов и более предпочтительно полиспиртом и/или является растворителями, описанными ранее в п.5.
Кроме того, данное изобретение предпочтительно касается способа получения и/или разработки пенящейся жидкой композиции для местного применения, тем самым способ данного изобретения содержит следующие этапы:
а. обеспечения жидкой композиции, содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически активный ингредиент, по меньшей мере, один растворитель и, по меньшей мере, одно вспенивающее средство, предпочтительно, по меньшей мере, одно фосфолипидное пенящее средство;
b. механического образования пены жидкой композиции;
с. изучения поверхности пены для определения стабильности и объема пены;
d. изменения концентрации, по меньшей мере, одного фармацевтически активного ингредиента, по меньшей мере, одного растворителя или, по меньшей мере, одного вспенивающего средства;
е. повтор этапов b и с, пока 250 мл жидкой композиции после механического образования пены не будут иметь объем пены, по меньшей мере, 400 мл и такую стабильность пены, которая, по меньшей мере, приблизительно 50% исходного объема пены все еще присутствует через приблизительно 5 минут при 25°C.
Также этот способ данного изобретения имеет идентичные или аналогичные вышеописанные преимущества и варианты осуществления.
Данное изобретение будет дополнительно описано здесь при помощи следующих примеров.
ПРИМЕРЫ
Описание способа измерения SITA
Для определения объема пены и стабильности пены применяли тестер пены "SITA R-2000" (изготовленный SITA Messtechnik GmbH, Dresden), как описано подробно в Европейском патентном документе ЕР 1092970. Это измеряющее устройство снабдили ротором, как показано в Фиг.2 и 3 патентного документа Германии DE 19740095 и также описанного там. Этот ротор состоит из верхнеприводной мешалки и круглого диска, ориентированного перпендикулярно к этому, с диаметром 70 мм, выше и ниже круглого диска обеспечили четыре симметричных перемешивающих лопасти, ориентированные под прямым углом друг к другу. Каждая перемешивающая лопасть имеет прямоугольную основную поверхность 23 мм × 12 мм. В поперечном разрезе каждая перемешивающая лопасть имеет форму треугольника с высотой 5 мм так, чтобы каждая перемешивающая поверхность соответственно образовала перекрытие с прямым углом 90 градусов. Каждая из перемешивающих лопастей содержит мелкоперфорированную пластину Conidur (изготовленная HeinLehmann, Krefeld) и имеет толщину пластины 0,5 мм, перфорирование 0,5 и интервал 3,2.
При всех измерениях объем образца был 250 мл, автоматически отбираемый измеряющим устройством из расширительного бака, заполненного, по меньшей мере, 300 мл образца. Образец осторожно поместили в расширительный бак, если возможно, избегая любого пенообразования. После времени ожидания десять минут так, чтобы любые пузырьки воздуха, образованные во время заполнения, могли перемещаться к поверхности и, таким образом, не искажая объем, 250 мл исследуемого образца впустили в пространство для измерения и измерили.
Со скоростью ротора 2000 rpm (оборотов в минуту) образец, измеряемый в пространстве для измерения, подвергали пяти роторным циклам по 20 секунд каждый для образования пены. Между роторными циклами была пауза приблизительно 15 секунд.
Посредством датчиков, описанных в патентном документе Германии DE 19949922, которые автоматически и непрерывно сканировали поверхность пены, объем пены измеряли непосредственно после завершения пяти роторных циклов. Стабильность пены автоматически определили при помощи инструмента в течение периода всего 35 минут, для чего объем пены измеряли каждые 50 секунд при помощи игольчатых детекторов. Значения объема, полученные таким образом, записали непосредственно предназначенным программным обеспечением и аппаратным обеспечением инструмента.
Система управления тестера пены SITA такова, что после того как пространство для измерения заполняют 250 мл образца, игольчатые детекторы достигают только поверхности образца и, соответственно, места нулевой точки для объема пены на поверхности измеряемого образца и не дна пространства для измерения. После прохождения вышеупомянутых роторных циклов для вспенивания конкретного образца, в пространстве для измерения иногда остается жидкая фаза образца в зависимости от композиции конкретного исследуемого образца, так что объем этой жидкой фазы также определяли вышеописанным измерением согласно конкретному измеренному значению объема пены и определили соответственно как объем пены в смысле данного описания, тогда как изменение времени в этом объеме пены является стабильностью пены. Другими словами, это означает, что в зависимости от конкретного измеряемого образца, объем пены состоит не только из объема фактической пены, но также из объема невспененного жидкого образца, оставшегося в пространстве для измерения.
Следующие диаграммы 1-18 изображают все три измеренные значения для конкретной композиции, так что из этого очень хорошо можно увидеть воспроизводимость способа измерения.
Все следующие примеры, в которых диклофенак указан как активный ингредиент, содержат этот активный ингредиент в форме натриевой соли диклофенака, называемый диклофенак-натрия.
ПРИМЕРЫ 1-4
После обычной процедуры приготовили композицию, содержащую кетопрофен, композицию, содержащую лидокаина гидрохлорид, композицию, содержащую предникарбат, композицию, содержащую диклофенак, и композицию, содержащую клотримазол, содержащую следующие ингредиенты:
Поведение пены данной композиции 1 показано на Фиг.1.
Поведение пены данной композиции 2 показано на Фиг.2.
Поведение пены данной композиции 3 показано на Фиг.3.
Поведение пены данной композиции 4 показано на Фиг.4.
Двадцать субъектов (11 женщин, 9 мужчин), страдающих от грибкового заболевания между пальцами ног и также частично на ногтях пальцев ног, имели области, пораженные грибком, на левой стопе, обрабатываемой дважды в день пеной, полученной вышеописанным способом измерения SITA. Обработку завершили так, что болезненную область покрыли слоем пены приблизительно от 0,5 до 1 см толщины, и затем эту пену втерли вручную. Общее время обработки продолжалось до 14 дней.
Болезненную область правой стопы обработали композицией 4 с идентичными ингредиентами, тогда как эту композицию 4 вспенили посредством "М3 minifoamer" от Rexam/Airspray непосредственно перед нанесением.
Независимо от того какую пену наносили на болезненные области, 16 субъектов сообщили об отчетливом снижении зуда уже после первого нанесения конкретной пены. Два других субъекта сообщили о таком снижении зуда после двух нанесения, и оставшиеся два субъекта сообщили о снижении зуда после четырех нанесений.
У десяти субъектов грибковые инфекции устранили после всего времени обработки в восемь дней, у шести субъектов временем заживления было одиннадцать дней, и у четырех субъектов временем заживления было 14 дней. Отметили, что последние четыре субъекта были наиболее тяжело поражены грибковой инфекцией. Никто из субъектов не смог обнаружить разницу между пеной, образованной способом измерения SITA, и пеной, полученной при помощи "М3 minifoamer".
ПРИМЕРЫ 5-7
Для исследования влияния концентрации активного ингредиента на пенообразование приготовили следующие композиции 5-7 и исследовали относительно концентраций активного ингредиента диклофенака.
Поведение пены данной композиции 5 показано на Фиг.5.
Поведение пены данной композиции 6 показано на Фиг.6.
Поведение пены данной композиции 7 показано на Фиг.7.
На основе сравнения композиций 5-7 и соответствующих фигур 5-7 можно сказать, что объем пены возрастает с практически неизменной стабильностью пены, поскольку возрастает концентрация активного ингредиента.
ПРИМЕРЫ 8-10
Для исследования влияния концентрации фосфолипидного вспенивающего средства на пенообразование приготовили следующие композиции 8-10 и исследовали относительно концентрации фосфолипидного вспенивающего средства.
Поведение пены данной композиции 8 показано на Фиг.8.
Поведение пены данной композиции 9 показано на Фиг.9.
Поведение пены данной композиции 10 показано на Фиг.10.
На основе сравнения композиций 8-10 и соответствующих фигур 8-10 можно сказать, что объем пены понижается с практически неизменной стабильностью пены, поскольку концентрация фосфолипидных вспенивающих средств возрастает.
ПРИМЕРЫ 11-13
Для исследования влияния концентрации изопропанола на пенообразование следующие композиции 11-13 приготовили и исследовали относительно концентрации изопропанола.
Поведение пены данной композиции 11 показано на Фиг.11.
Поведение пены данной композиции 12 показано на Фиг.12.
Поведение пены данной композиции 13 показано на Фиг.13.
На основе сравнения композиций 11-13 и соответствующих фигур 11-13 можно сказать, что объем пены возрастает как функция концентрации изопропанола с возрастанием концентрации изопропанола от 5 вес.% до 10 вес.% и затем понижается снова в диапазоне от 10 вес.% до 20 вес.%, так что не образуется стабильной пены при концентрации 20 вес.% изопропанола. Незначительный объем пены, показанный изначально на Фиг.13, должен быть игнорирован.
ПРИМЕРЫ 14-16
Для исследования влияния концентрации пропиленгликоля на пенообразование приготовили следующие композиции 14-16, отличающиеся в зависимости от концентрации пропиленгликоля.
Поведение пены данной композиции 14 показано на Фиг.14.
Поведение пены данной композиции 15 показано на Фиг.15.
Поведение пены данной композиции 16 показано на Фиг.16.
На основе сравнения композиций 14-16 и соответствующих фигур 14-16 можно сказать, что концентрация пропиленгликоля не имеет никакого или только очень незначительное влияние на объем пены и стабильность пены.
ПРИМЕР 17
При сравнительном исследовании 14 субъектов (8 женщин, 6 мужчин) с ярко выраженным акне на лицевой области, субъектов обрабатывали дважды в день (утром и вечером) пеной, изготовленной из композиции, ингредиенты которой выражены количественно в следующей таблице на композицию 17.
Поведение пены данной композиции 17 показано на Фиг.17.
Обработку завершили при помощи нанесения определенного количества 0,4 мг пены на половину лица. Пену наносили непосредственно на обрабатываемую область и втирали круговыми движениями 2 пальцами. Общее время терапии доходило до 60 дней.
Каждый раз левую половину лица каждого субъекта обрабатывали пеной, изготовленной при помощи вышеописанного способа измерения SITA, и правую половину лица каждого субъекта при помощи пены, полученной при помощи "М3 minifoamer" от Rexam/Airspray, обе пены приготовили из композиции 17.
Первый успех можно уже определить для обеих пен через 30 дней после нанесения: повреждения с левой стороны лица уменьшились приблизительно на 19% и с правой стороны - приблизительно на 21%.
При заключительной оценке на 60 день испытания обнаружили уменьшение повреждений приблизительно на 36% на левой половине лица и уменьшение приблизительно на 34% с правой стороны лица. Было невозможно определить существенное отличие между двумя половинами лица. Ни один из субъектов не воспринимал лечение, как неприятное или не сообщал о болезненном раздражении обработанных областей. Никто не смог установить различия в переносимости лечения между двумя половинами лица.
ПРИМЕР 18
При двойном слепом, рандомизированном и контролированном плацебо сравнительном изучении 12 субъектов (5 женщин, 7 мужчин) исследовали эффективность
a) вышеописанной композиции 9, содержащей 4% диклофенака-натрия,
b) вышеописанной композиции 1, содержащей 10% кетопрофена, и
c) эффективность композиции без кетопрофена, которая была идентична композиции 1 в зависимости от ингредиентов 2-9, эта композиция без кетопрофена не содержала кетопрофен и взамен имела на 10 вес.% больше воды, чем композиция 1,
при лечении искусственно вызванной УФ-эритемы. Все применяемые пены получали при помощи вышеописанного способа измерения SITA, а также "М3 minifoamer" от Rexam/Airspray, на основе тех же начальных композиций.
Искусственные УФ-эритемы создали на 16 тестируемых областях (каждая 2×2 см) на спине, 4 тестируемых областях слева и справа от позвоночника, а также 4 тестируемых областях на нижнем отделе и верхней части спины. 8 верхних подопытных областей подвергали УФ дозе 1,5 × MED и более низкие тестируемые области - 2,5 × MED.
После УФ-воздействия кольца ЭКГ с внутренним диаметром 16 мм склеили с центрами УФ-облученных тестируемых областей. Необработанные области также были помечены кольцами ЭКГ. Расстояние между тестируемыми областями было приблизительно 3 см.
Далее, приблизительно за 10-15 минут до окончания УФ-воздействия, дозу 25 мкг пены согласно случайному списку применили в кольцах ЭКГ и ровно распределили, применяя круглый шпатель.
Поведение пены композиции 18 с) (композиция без кетопрофена) показано на Фиг.18.
Оценку различий сделали при помощи оптического исследования, проводимого дерматологом. Ее провели на основе международно признанного способа зрительной оценки от 0 = нет видимой эритемы до 4 = интенсивная эритема для необработанной поверхности и оценка -1 = интенсивная эритема до 3 = полностью остановленная эритема для облученных и обработанных областей. Проверки делали через 2, 3, 4, 5, 6 и 8 часов в тот же день, что и нанесение.
Между пенами, полученными согласно способу измерения SITA и такими же, применяя "М3 minifoamer", обнаружили незначительное значение для активного ингредиента, кетопрофена, только при одной точке времени при измерении: 6 часов. Это отличие было незначительным. Здесь, значение эритемы 2 обнаружили для пены, которая получена соответственно способу измерения SITA, и значение 1 для пены, которая получена при помощи "М3 minifoamer". Никаких других различий нельзя было обнаружить между пенами, полученными различными способами и содержащими активный ингредиент.
По сравнению с композицией, не содержащей кетопрофен, (с) и необработанными тестируемыми областями, пены, содержащие активный ингредиент, показали четкие различия при 1,5 MED и 2,5 MED при конечном измерении через 8 часов.
Особенно при 2,5 MED, значение 1 было обнаружено для пены, содержащей диклофенак (небольшое подавление эритемы, легко опознаваемое), значение 2 для пены, содержащей кетопрофен (четкое подавление эритемы, но все еще видимое) и значение -1 для пены без кетопрофена (более четкая эритема). Пена, полученная из композиции, содержащей кетопрофен, показывает четкое терапевтическое преимущество над пеной, содержащей диклофенак, пеной без кетопрофена и необработанными тестируемыми областями.
Все пены, содержащие активный ингредиент, проявили хорошую переносимость. Три (3) побочных эффекта было обнаружено только для пены без кетопрофена.
Фосфолипидное вспенивающее средство А, применяемое выше в примерах 1 и 2, а также 4-16, имело следующую композицию со следующими значениями, относительно сухого вещества.
Фосфолипидное вспенивающее средство В, применяемое выше в примерах 3 и 17, имеет следующую композицию со следующими значениями, относительно сухого вещества.
Вышеуказанное пероксидное число указывает на милиэквиваленты кислорода, который содержится в 1000 г образца (сухое вещество). Это значение, после реакции образца с йодидом калия в смеси хлороформа и уксусной кислоты, определяли титрованием йода, полученного таким способом, тиосульфатом натрия, и потенциометрическим определением.
Кислотное число указывает как много мг гидроксида калия необходимо для нейтрализации свободных неэстерифицированных жирных кислот, которые содержатся в 1 г фосфолипидного вспенивающего средства (сухое вещество). Это значение определяют титрованием соответствующего растворенного образца раствором гидроксида калия, применяя фенолфталеин как индикатор.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ФОСФОЛИПИДА В ТАКОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ | 2013 |
|
RU2659943C2 |
| ЖИДКАЯ САМОВСПЕНИВАЮЩАЯСЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1992 |
|
RU2093146C1 |
| ЛАМЕЛЛЯРНЫЕ ЖИДКИЕ ОЧИЩАЮЩИЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ СМЕСИ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ АЦИЛИЗЕТИОНАТА И МЕТИЛАЦИЛТАУРАТА | 2020 |
|
RU2812260C2 |
| КОЛЛОИДНЫЙ РАСТВОР | 2008 |
|
RU2449776C2 |
| НЕ СОДЕРЖАЩЕЕ СУЛЬФАТОВ СПОСОБНОЕ К ВСПЕНИВАНИЮ ТВЕРДОЕ ОЧИЩАЮЩЕЕ СРЕДСТВО | 2019 |
|
RU2819687C1 |
| ВСПЕНИВАЕМОЕ ТВЕРДОЕ ОЧИЩАЮЩЕЕ СРЕДСТВО | 2019 |
|
RU2775598C1 |
| Композиции диклофенака натрия для местного применения | 2015 |
|
RU2702898C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И СНИЖЕНИЯ ИХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ | 2010 |
|
RU2469706C2 |
| ДИКЛОФЕНАКОВЫЙ ГЕЛЬ | 2007 |
|
RU2463038C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЦИКЛОСПОРИН | 2006 |
|
RU2421209C2 |
Изобретение относится к способу разработки жидкой фармацевтической композиции, наносимой в форме пены на кожу. Заявленный способ включает обеспечение жидкой композиции, содержащей фармацевтический активный ингредиент, смесь растворителей, содержащую воду, изопропанол в количестве от 5 вес.% до 20 вес.% и пропиленгликоль в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%, и фосфолипидное вспенивающее средство в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%, механическое образование пену жидкой композиции без применения газа-вытеснителя и определение объема пены и стабильности пены. Затем изменяют химическую природу и/или концентрацию фармацевтически активного ингредиента и/или фосфолипидного вспенивающегося средства и/или изменяют концентрацию одного из растворителей до получения 250 мл жидкой композиции. Указанная жидкая композиция должна образовывать пену с объемом 400 мл и такую стабильность пены, что 50% исходного объема пены все еще присутствует после времени выдержки до 10 минут, причем объем пены и стабильность пены образовывают и определяют стандартизированным способом измерения SITA. Изобретение также относится к композиции, подходящей для местного нанесения, которая получена указанным выше способом. Изобретение обеспечивает получение композиции в виде стабильной пены. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 18 ил., 1 табл., 18 пр.
1. Способ разработки жидкой фармацевтической композиции, наносимой в форме пены на кожу, включающий этапы, на которых:
a) обеспечивают жидкую композицию, содержащую:
- по меньшей мере, один фармацевтический активный ингредиент,
- смесь растворителей, содержащую воду, изопропанол в количестве от 5 вес.% до 20 вес.% и пропиленгликоль в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%, и
- по меньшей мере, одно фосфолипидное вспенивающее средство в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%,
b) механически образовывают пену жидкой композиции без применения газа-вытеснителя;
c) определяют объем пены и стабильность пены;
d) изменяют химическую природу и/или концентрацию по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента и/или по меньшей мере одного фосфолипидного вспенивающегося средства и/или изменяют концентрацию по меньшей мере одного из растворителей, содержащегося в смеси растворителей;
e) повторяют этапы c) и d), пока 250 мл жидкой композиции не будут образовывать пену с объемом по меньшей мере 400 мл и такую стабильность пены, что по меньшей мере 50% исходного объема пены все еще присутствует после времени выдержки до 10 минут, причем объем пены и стабильность пены образовывают и определяют стандартизированным способом измерения SITA.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что этапы с) и d) повторяют, пока образованная пена не будет иметь такую стабильность пены, что, по меньшей мере, 50% исходного объема пены все еще присутствует после времени выдержки до 5 минут.
3. Способ по п.1 или п.2, отличающийся тем, что этапы c) и d) повторяют, пока образованная пена не будет иметь объем пены от 450 до 1400 мл, предпочтительно, от 600 до 1200 мл.
4. Способ по п.1 или п.2, отличающийся тем, что этапы c) и d) повторяют, пока образованная пена не будет иметь такую стабильность пены, что от 55% до 100%, предпочтительно от 85% до 99% исходного объема пены все еще присутствует после времени выдержки.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что между пеной, образованной и установленной способом измерения SITA, и фармацевтическими свойствами обеспечивают корреляцию.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что для механического вспенивания жидкой композиции выбирают аппликатор для пены, пена образована из жидкой композиции выбранным аппликатором для пены, и между фармацевтическими свойствами пены, образованной при помощи аппликатора для пены, и пеной, определенной и образованной при помощи способа измерения SITA, обеспечивают корреляцию.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что такая пена образована из жидкой композиции, которая обладает плотностями пены от 0,05 г/мл до 0,8 г/мл, предпочтительно от 0,15 г/мл до 0,4 г/мл, при помощи способа измерения пены SITA.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь растворителей для образования жидкой композиции дополнительно содержит глицерин.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что для образования жидкой композиции применяют комплексообразователь, буфер, загуститель, антиоксидант и/или стабилизатор.
10. Композиция, подходящая для местного применения,
a) где композиция содержит по меньшей мере один системно и/или местно действующий фармацевтически активный ингредиент, смесь растворителей, содержащую воду, изопропанол в количестве от 5 вес.% до 20 вес.% и пропиленгликоль в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%, и по меньшей мере одно фосфолипидное вспенивающее средство в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%;
b) имеет такую консистенцию жидкости, что она при нанесении образует пену, причем по меньшей мере одно фосфолипидное вспенивающее средство, смесь растворителей и по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент гармонируют друг с другом по своей химической природе и/или их концентрации так, что композиция механически вспенивается без применения дополнительного газа-вытеснителя;
c) где образованная таким образом пена имеет объем пены по меньшей мере 400 мл, предпочтительно от 450 до 1400 мл и особенно объем пены от 600 до 1200 мл, и такую стабильность пены, при которой пена все еще обладает после времени выдержки до десяти минут и особенно, после времени выдержки до пяти минут по меньшей мере 50% объема пены и особенно от 55% до 100% объема пены и предпочтительно от 85% до 99% объема пены, который первоначально присутствовал непосредственно после образования пены;
d) причем и объем пены, и стабильность пены определены стандартизированным способом измерения пены SITA.
11. Композиция по п.10, где пена имеет плотность от 0,05 г/мл до 0,8 г/мл, предпочтительно от 0,15 г/мл до 0,4 г/мл.
12. Композиция по любому одному из пп.10 или 11, отличающаяся тем, что композиция содержит в качестве фосфолипидного вспенивающего средства фосфолипид, выделенный из компонентов растения и/или фосфолипидной смеси.
13. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что по меньшей мере один активный ингредиент представляет собой активный ингредиент для применения у людей или животных и выбран из группы, содержащей местные анестетики, противоаллергические средства, накожные, активные ингредиенты против гриппозных инфекций и простуд, активные ингредиенты для лечения невропатий, активные ингредиенты для лечения нарушения кровообращения, лекарственные средства для химиотерапии, хинин, противогрибковые, антибиотики, талидомид, серотонин, эйкозаноиды, анальгетики, противосудорожные средства, нестероидные противоревматические средства, лейкотриены, ингибиторы лейкотриена, андрогены, антиандрогены, кортикоиды, антагонисты опиатных рецепторов, ингибиторные вещества для свертывания крови, ингибиторы агрегации тромбоцитов, гистаминовые антагонисты, регуляторно и ферментативно действующие пептиды и белки, нуклеиновые кислоты (одно- и двух-спиральная ДНК, одно- и двухспиральная РНК, snRNA, ДНК олигонуклеотиды, РНК олигонуклеотиды) и олигопептиды, противозудные, антидиабетические, простагландины, ингибиторы синтеза простагландина, противовирусно действующие или вирусостатически действующие вещества, противомикробно действующие вещества, активные ингредиенты против прионов, иммунные супрессоры, гормоны, активные ингредиенты для лечения бородавок или ран, особенно хронических ран, витамины, растительные экстракты или эссенции растительных экстрактов, психотропные лекарственные средства, активные ингредиенты, влияющие на сон, аналептики, общие анестетики, миорелаксанты, противосудорожные, противопаркинсонические средства, противорвотные, антипаразитарные, ганглий-активные ингредиенты, симпатически активные ингредиенты, парасимпатически активные ингредиенты, противобактериально действующие лекарственные средства, кальциевые антагонисты, сердечно-сосудистые средства, противоастматические, противокашлевые, отхаркивающие, действующие на печень, диуретики, холеретики, дезинфектанты, микроэлементы, противоинфекционные, цитостатики, антиметаболиты, антагонисты гормона, иммуномодуляторы, а также производные и соли вышеупомянутых активных ингредиентов.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что по меньшей мере один анальгетик содержится в композиции в концентрации от 0,1 вес.% до 20 вес.%, предпочтительно в концентрация от 2 вес.% до 10 вес.%.
15. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно противогрибковое средство содержится в композиции в концентрация от 0,01 вес.% до 10 вес.%, предпочтительно в концентрации от 0,2 вес.% до 5 вес.%.
16. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что композиция содержит по меньшей мере один кортикоидный активный ингредиент в концентрация от 0,001 вес.% до 3 вес.%, предпочтительно от 0,1 вес.% до 0,8 вес.%.
17. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что композиция содержит по меньшей мере один местный анестетик в концентрации от 3 вес.% до 15 вес.%, особенно от 6 вес.% до 12 вес.%.
18. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что композиция содержит по меньшей мере один иммуномодулятор в концентрации от 0,03 вес.% до 0,1 вес.%.
19. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что композиция содержит в качестве фосфолипидного вспенивающего средства фосфатидилхолин, выделенный из соевых бобов, и что концентрация фосфатидилхолина в фосфолипидном вспенивающем средстве составляет более чем 50 вес.%, особенно от 50 вес.% до 95 вес.%, относительно сухого вещества.
20. Композиция по п.19, отличающаяся тем, что, самое большее, 15 вес.% лизо-фосфатидилхолина, самое большее, 10 вес.% фосфатидиновой кислоты и, самое большее, 10 вес.% фосфатидилэтаноламина содержатся в фосфолипидном вспенивающем средстве.
21. Композиция по пп.19 или 20, отличающаяся тем, что фосфатидилхолин, содержащийся в фосфолипидном вспенивающем средстве, имеет кислотное число, самое большее, 10, пероксидное число, самое большее, 10 и концентрацию масла, самое большее, 6 вес.%.
22. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что композиция содержит фосфолипидное вспенивающее средство в концентрации от 2 вес.% до 25 вес.%, предпочтительно в концентрации от 4 вес.% до 15 вес.%.
| Способ защиты берегов водохранилищ от абразии | 1972 |
|
SU510561A1 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| EP 0704206 A1 03.04.1996 | |||
