Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций в форме пены.
Местное применение активных ингредиентов позволяет осуществить максимальную концентрацию препарата непосредственно вблизи биофазы и своевременно избежать дисперсии препарата в ткани, которые не связаны с присутствием специальных рецепторов или органами "целями" для препарата, где он может послужить причиной неоправданного риска токсичности или непереносимости.
В последнее время особое внимание было направлено на разработку композиций высокой консистентности таких, как гель, мази и жидкие композиции, которые применяют при помощи специальных адапторов таких, как носовые ингаляторы или распылители, влагалищные души или кремы и т.д. на кожу или на слизистое покрытие некоторых полостей организма.
Время пребывания композиции в месте применения критическим образом зависит от консистенции фармацевтической композиции, поэтому неоптимальный носитель может отрицательно сказаться на терапевтическом эффекте.
Эта проблема особенно существенна в случае внутривлагалищного применения, так как слабовязкая консистенция немедленно разбавляется и удаляется; напротив, композиция с высокой консистенцией такая, как крем предотвращает диффузию активных ингредиентов, что ограничивает их активность только местом его нанесения. Антибактериальные и противогрибковые препараты в общем случае слабо абсорбируются, а блокированная диффузия активного ингредиента приводит только к частичному терапевтическому эффекту. Кроме того, пониженная диффузия препарата может вызывать раздражение и увеличение локальных побочных эффектов.
В случае кожного применения высокая вязкость композиции требует более интенсивного размазывания, что вызывает ожоги или боли, если ткань воспаляется или повреждается.
Напротив, невязкая композиция может быстро удаляться с места нанесения.
Известна вспенивающаяся композиция для местного применения противозачаточного действия, содержащая активный ингредиент, поверхностно-активное вещество или их смесь, растворитель или их смесь. Композиция может содержать наполнители и другие целевые добовки.(Пат. США N 4252787, кл. А 61 К 9/12, 1981).
Выбор пенообразующего агента композиции зависит от множества факторов, таких как совместимость с гестогенными средствами и другими ингредиентами, такими как растворители, загустители, стабилизаторы пены и др.
Задачей настоящего изобретения явилось создание композиции, позволяющей получить стабильные пены при наличии в ней лекарственных средств широкого спектра действия.
Эта задача решена созданием жидкой самовспенивающейся композиции, включающей активное начало, один или несколько поверхностно-активных агентов и по меньшей мере один растворитель, при этом в качестве поверхностно-активных агентов композиция содержит вещества из группы, включающей алкиламидобетаин, чествертичные соли аммония, полоксамеры и фосфолипиды. Состав композиции: активное начало 0,05-20% мас./об. поверхностно-активные агенты 0,01-20 мас. /% растворитель остальное до 100 мл.
Известные устройства можно использовать для того, чтобы придать композициям настоящего изобретения форму пены. Особенно предпочтительными устройствами являются те, что описаны в ЕП-А-336188, которые состоят из миксера, в который потоки жидкости или воздуха, соответствующим образом регулируемые размерами отверстий, направляют через вышеупомянутые отверстия, которые свободны или снабжены вытяжными трубами, или аналогичными средствами.
С целью кожного и внутривлагалищного применения канюли соответствующей формы можно известным образом вставить на подающие желоба для того, чтобы облегчить распределение и локализацию пены.
Поверхностно-активные агенты в соответствии с настоящим изобретением должны размещаться на поверхности раздела газ-жидкость, способствуя включению в жидкость массы воздуха или газа, которой достаточно для того, чтобы сформировать необходимую консистенцию пены. Среди синтетических поверхностно-активных агентов алкиламидобетаин, четвертичные соли аммония, полоксамеры и т. п. являются предпочтительными в то время, как среди натуральных поверхностно-активных агентов фосфолипиды и т.п. являются предпочтительными. В любом случае процентное содержание изменяется от 0,01 до 20%
Композиции настоящего изобретения можно применять не только для нанесения на кожу и внутривлагалищным способом, но также орально.
В общем случае, растворителем композиции является вода или смесь вода-этанол. Кроме того, можно использовать другие, приемлемые с фармацневтической точки зрения, растворители.
Примеры активных ингредиентов, которые могут быть эффективно включены в композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, не обязательно в комбинации между собой, содержат противогрибковые (циклопироксоламин), противовоспалительные (диклофенак, бензидамин, пироксикам, тиапрофен, кетопрофен, тетридамин), кортикостероидные (гидрокортизон и другие), иммуномодуляторные (Пидотимод и другие), мукосекретолитические (собрерол, карбоксиметилцистеин), заживляющие раны агенты, растительные экстракты (Triticumvulgaris), аминокислоты, витамины, ксантины (циклопропилметилксантин).
Активные ингредиенты содержатся в композициях, являющихся предметом настоящего изобретения, в процентных количествах, которые зависят от природы активного ингредиента, но в общем случае изменяется от 0,01 до 20 мас./об.
Эти композиции, кроме того, содержат наполнители такие, как консерванты, стабилизаторы, загущающие агенты, гелеобразующие агенты, красители, совместные растворители, структурирующие агенты и т.д. которые выбирают в зависимости от способа применения и типа активного ингредиента.
Преимущества настоящего изобретения иллюстрируются при помощи следующих фармакологических и клинических испытаний.
Пену, содержащую 2% циклопироксоламина (Пример N 1) для внутривлагалищного применения испытывали с целью сравнения с водной композицией, содержащей тот же активный ингредиент в той же концентрации, при лечении влагалищной инфекции у крыс (инфекция из Candida albicans).
Самок крыс Спрэг Доули (К.Ривер) весом 100 г подвергали овариэктомии и гистерэктомии при анестезии нембуталом (40 мг/кг внутрибрюшинным способом).
Спустя примерно три недели после операции крысам вводили подкожным способом 100 μ г/день эстрадиола в сезамовом масле с тем, чтобы индуцировать псевдоэструацию, которую анализируют при помощи влагалищного мазка, помещенного под микроскоп.
Крыс, у которых появилась псевдоэструация, инфицировали 106 клетками Candida albicans разбавленными в 0,2 мл соляного раствора.
Лечение 2% влагалищной пеной циклопирокс оламина или водным раствором начинали через три дня после инфицирования и продолжали 10 дней. Начиная с четвертого дня, каждое утро осуществляли извлечение проб из влагалища при помощи стерильного хлопкового тампона на стержне. Тампон помещали на агар Сабуро, содержащий 20 ме/мл пенициллина G и 40 m /мл стрептомицина для микробиологического анализа состояния инфекции.
Результаты, приведенные в таблице 1, показывают, что обе препаратами циклопироксоламина были активны относительно экспериментальных инфекций, но влагалищная пена была гораздо более оперативной по сравнению с водной композицией, благодаря указанным выше характеристикам.
Кроме того, форма влагалищной пены циклопироксоламина оказывалась активно толерантной в течение испытания на токсичность сроком в один месяц, осуществляемого на самках крысы и кролика.
В случае кожного местного применения высокая концентрация поверхностно-активного агента и "хрупкость" пены позволяют ей легко распространяться по ткани и кожным окончаниям: разрыв пены, который может модулироваться подбором параметров препарации, позволяет образовываться однородной и непрерывной пленке раствора на площади применения без необходимости применять механическое усилие для распространения медикамента в отличие от того, что происходит с высоко структурированными носителями.
2% пену тетридамина для местного применения (Пример 2) испытывали в сравнении с водным раствором, содержащим то же самое количество, в соответствии с испытанием на воспаление, вызванное каррагинином, и испытанием на обезболивающую активность у крыс.
Противовоспалительную активность определяли на отеке, вызванном каррагинином (Winter и др. Proc. Soe. Exp. Biol. Med. т.III, стр. 544, 1962); обезболивающую активность определяли на тех же крысах в соответствии с испытанием, описанным Pandall и Sellitto (Arch. Int. Pharmacodyn т.III, стр. 409, 1957). Самкам крыс Спрэг Доули (С.Ривер) весом 200 г вводили в форме инъекции 2% соляной раствор каррагинина (0,1 мл/крысу) в верхнюю правую лапку и обрабатывали три раза пеной тетридамина для местного применения или раствором для местного применения (3 раза через 20 минутные интервалы). Объем воспаленной лапки измеряли до и после 1, 2, 3, 4 или 5 ч после инъекции каррагинина при помощи плетизмографа (фирма Basill Италия).
Чувствительность к боли воспаленной лапки измеряли в граммах массы перед и спустя 1, 2, 3, 4 и 5 ч после инфицирования каррагинином с использованием тестера (фирма Basill, Италия).
Таблица 2 показывает, что пена тетридамина для местного применения обладала более высокой и продолжительной местной противовоспалительной активностью по сравнению с водной формой препарата.
Аналогичным образом, таблица 3 показывает, что пена для местного применения дает возможность получить более сильную и продолжительную обезболивающую активность на крысах. Эти результаты связаны с составом пены, который позволяет получить более высокую и продолжительную абсорбцию активного ингредиента тетридамина.
Пена тетридамина для местного применения оказалась активно толерантной в испытаниях на токсичность в течение одного месяца.
В случае орального применения внешний вид дозы, подлежащей применению, если она соответствующим образом ароматизирована, можно сделать более приемлемым для пациентов, имеющих трудности с глотанием, таких как пожилые пациенты или дети, во исполнение предписанной дозировки.
Оральную пену пидотимода (Пример 4) испытывали на двух группах пациентов в сравнении с водным раствором, имеющим ту же концентрацию. Первая группа включала 40 детей, мальчиков и девочек, в возрасте от 6 до 10 лет; вторая группа включала 40 пожилых людей, мужчин и женщин, в возрасте от 65 до 80 лет.
Пациент мог принимать одну из двух композиций по выбору, дважды в день (8.00 до полудня и 8.00 после полудня). Неделю спустя каждый пациент должен был выбрать предпочтительную композицию.
Таблица 4 ясно показывает, что обе группы пациентов в большинстве предпочли оральную композицию пены.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1
200 г циклопироксоламина растворяли в минимальном количестве пропиленгликоля, затем добавляли 3,5 л водного раствора, содержащего 0,2% пара-толуолсульфоната триметилацетил аммония и 3,5% диэтаноламида жирных кислот.
В этот раствор добавляли ароматизирующий агент, натуральный растительный экстракт и пропиленгликоль до объема 10 литров, регулируя pH до физиологического значения молочной кислотой.
Описанный выше раствор после того, как он помещен в сосуд, снабженный соответствующим средством, дает легкую и стабильную пену, которую можно наносить на кожу с целью обработки кожной слизи или непосредственно на полость влагалища при помощи канюли.
Аналогичного результата достигали с использованием вышеупомянутой композиции, применяя газовый распылитель при обычном давлении такой, как изобутан в стандартном сосуде с повышенным давлением.
Пример 2
10 г малеата тетридамина, 30 г алкиламидобетаина, 1 г метил-пара-оксибензоата натрия растворяли в примерно 500 мл деионизированной воды. Прозрачный раствор буферировали до pH 4,5 молочной кислотой и объем доводили до 1 л. Этот раствор переносили в сосуды, снабженные подающей системой и влагалищной канюлей, которая бы позволила доставлять пену, обладающую противовоспалительными и обезболивающими свойствами.
Пример 3
100 г тиапрофеновой кислоты использовали для образования соли в стехиометрическом отношении с трометамином в 500 г водного раствора, содержащего соответствующие количества противомикробных агентов.
Затем добавляли 100 г спирта и 100 г четвертичного поверхностно-активного агента бетаинового типа.
Этот раствор буферировали до pH примерно 7, фильтровали и помещали в соответствующие контейнеры, снабженные клапаном для подачи пены. Полученную таким образом пену можно легко нанести на кожу вблизи суставов для того, чтобы ускорить проникновение активного ингредиента и инициировать известную противовоспалительную активность.
Пример 4
80 г Пидотимода растворяли при помощи образования соли с 40 г трометамина в 500 г раствора, содержащего известные вкусовые агенты, противомикробные агенты, 150 г сорбита, 50 г сополимера полиоксиэтилена-полиоксипропилена и соответствующее количество ароматизирующих агентов. pH регулировали до слабо кислых значений, а финальный объем доводили до 1 л. Полученный раствор распределяли в соответствующие раздаточные колбы, снабженные клапаном для образования пены. Пену, которую получали при помощи простого "ручного" давления, собирали и использовали в качестве носителя для педиатрического применения. В действительности, пена проявляла специфические вкусовые свойства и совершенные съедобные качества для того типа применений, когда сталкиваются с проблемами глотания и жевания. Ту же композицию, помещенную в анодированную алюминием газовую бутылку в присутствии соответствующего количества распыляющего агента, подавали через используемый в общем случае клапан для подачи пены, при этом получали стабильную пену той же консистенции.
Пример 5
Этаноловый раствор, содержащий 50 г лецитина, 10 г холестерина и 20 г циклопироксоламина, смешивали с 800 г водного раствора алкиламидобетаина, защищали против бактериального заражения соответствующим количеством метил-пара-оксибензоата натрия и подкисляли молочной кислотой.
Затем суспензию липосомы переносили в сосуд, снабженный клапаном, образующим пену, и необязательно снабженный канюлей для внутривлагалищного применения. Аналогичный результат получали, если перенести вышеупомянутый водный раствор и спиртовой раствор в газовый сосуд, в котором создавали повышенное давление достаточным количеством изобутана: при нажатии кнопки стандартного аэрозольного клапана начинается испарение распыляющего агента, при этом спирт, который является более летучей компонентой, вызывает немедленное образование липосомальной пены.
Пример 6
При помощи процедуры, аналогичной той, что описана в Примере 2, тетридамин заменяли 60 г экстракта Triticum vulgare (высушенный остаток, эквивалентный 200 мг/мл), получали композицию, которая после того, как была помещена в колбу, снабженную подающим клапаном, может порождать пену, которая способствует лечению кожной ткани, требующей восстановления.
Пример 7
При помощи процедуры, аналогичной той, что описана в Примере 4,использовали вместо Пидотимода смесь аминокислот, состоящую из 6 г L - фосфосерина, 15 г хлоргидрата L -аргинина, 2 г L -фосфотреонина, 7,5 г L -глютамина и 50 г витамина B-12 в качестве активного ингредиента.
При этом получали съедобную пену, обладающую характерным запахом и очень хорошими свойствами при глотании.
Использование: в медицине, в качестве вспенивающихся препаратов для орального, кожного и внутривлагалищного применения. Сущность изобретения: жидкая самовспенивающаяся фармацевтическая композиция включает активное начало - 0,05-20% мас. /об., поверхностно-активный агент - 0,01-20 мас.%, растворитель - остальное до 100 мл. Композиция может быть заключена в дозирующую емкость, снабженную клапаном для подачи пены, имеющим микроотверстие, к которому композиция и часть воздуха или газа, содержащихся в емкости, направляются раздельно при ручном воздействии на емкость. Активное начало: противогрибковые, противовоспалительные, иммуномодулирующие, мукосекретолитичкские, ранозаживляющие, восстанавливающие, антигиперимические средства, аминокислоты, витамины и кортикостероиды. Поверхностно-активные агенты: алкиламинобетаины, четвертичные соли аммония, полоксамеры, фосфолипиды. 5 з.п. ф-лы, 4 табл.
Активное начало 0,05 20 мас./об.
Поверхностно-активный агент 0,01 20 мас.
Растворитель Остальное до 100 мл.
| Патент США N 4252787, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
