СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-ЛЮМИНОЛЯТОВ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D237/32 

Предложение относится к области элементоорганической химии, а именно к процессам получения солей щелочных металлов.

Технической задачей и положительным результатом разработанного способа являются повышение стабильности технологических параметров, репрезентативность субстанции, минимизация вредных примесей, экологическая безвредность процесса.

Указанная задача и технический результат достигаются за счет того, что реализация способа предусматривает получение композиции за счет взаимодействия 3-нитрофталевой кислоты с гидразингидратом с образованием 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, последующим восстановлением нитрогруппы и получением солей щелочных металлов, отличающаяся тем, что реакцию циклизации ведут в среде концентрированной уксусной кислоты при температуре кипения, а последующее восстановление нитрогруппы с одновременным образованием соли щелочного металла люминола ведут в водно-щелочной среде с использованием в качестве восстановителя водорода при давлении 1-5 ати и температуре 90-110°С и катализатора - никеля Ренея с выходом после кристаллизации, выделения, промывки и сушки кристаллов, представляющих собой ассоциаты гидратных форм O-металлированного люминола следующей общей формулы:

Технология многостадийная, периодическая, включает несколько этапов. Исходными «продуктами» являются 3-нитрофталевая кислота, гидразингидрат и ледяная уксусная кислота. Реакции протекают по следующей схеме, где отражено возможное образование побочных продуктов реакции - фталимидного аналога 1,4-фталазиндиона и продуктов олигомеризации:

Практика синтеза гидразидов фталевой кислоты [1-4] показала, что исключить образование балластного изомера IV на стадии гидразинолиза можно за счет использования более, чем 2-кратного избытка гидразингидрата (II). Более того, изомер (IV) необратимо изомеризуется при нагревании в целевой продукт (III).

Процесс ведут при нагреве реакционной смеси до кипения и отгонке водной уксусной кислоты. При достижении температуры 120°С нагревание отключают и в реакционную массу заливают дистиллированную воду в количестве, равном количеству загруженного гидразингидрата, смесь охлаждают и фильтруют [1, 4, 16].

Осадок 5-нитрофталилгидразида на фильтре промывают водой до нейтральной реакции по универсальной индикаторной бумаге. Промытый осадок растворяют в водном растворе NaOH и ведут гидрирование полученного раствора водородом в присутствии катализатора никеля Ренея.

Гарантией высокого качества прекурсора солей щелочных и щелочноземельных металлов «люминола» является также применение чистого реагента-восстановителя, водорода в сочетании с суперактивным катализатором Ni-Ренея [6].

По данным РСА «люминол» имеет амидо-имидольную форму (VI), а не как ранее все полагали, чисто амидную структуру (VII):

По данным РСА [5] «люминол» при нормальных условиях существует в форме стабильного триммера имидольной формы. Поэтому в люминолятах щелочных элементов (VIII) атомы металла (Li, Na, К) находятся не у азотного, как считалось ранее [7-16], а у кислородного атома:

Гидрирование ведут при постоянном давлении водорода в диапазоне от 1 до 5 ата и постоянной температуре в диапазоне 90-110°С (лучше 94-95°С) в аппарате со скоростной турбинной самовсасывающей мешалкой, захватывающей водород из верхней зоны реактора и диспергирующей его в объеме жидкости.

Постоянство давления и температуры в реакторе является решающим фактором для получения качественного продукта. Существенные изменения температуры могут привести к трудно исправимому и даже непоправивому браку, вследствие протекания многочисленных побочных реакций, характерных для процесса восстановления ароматических нитросоединений.

Постоянное давление обеспечивается автоматическим редуктором, установленным на линии между водородным баллоном и реактором. Постоянство температуры в реакторе достигается подачей теплоносителя в его рубашку и змеевик с постоянной скоростью и температурой, но главным образом скоростью вращения мешалки.

Процесс гидрирования протекает с очень высокой скоростью, поэтому после остановки насоса, дозирующего подачу раствора натриевой соли 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, он тут же заканчивается. Однако для полной гарантии перемешивание ведут еще 10-15 минут.

Горячий раствор отфильтровывают от катализатора и подвергают адсорбционной очистке активированным углем.

Для этого к очищенной от катализатора реакционной массе добавляют активированный уголь из расчета 3% от этой массы. При работающей мешалке процесс ведут в течение 5-10 мин. После этого суспензию фильтруют и в фильтрат добавляют этанол в объеме до 30% от объема реакционной массы. Смесь охлаждают при работающей мешалке до минус 5-10°С и выдерживают в течение 5-6 часов, в результате выпадает осадок натриевой соли 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (VIIIb). Осадок отфильтровывают на охлаждаемом фильтре и промывают сначала ледяной водой, а затем охлажденным до минус 10°С этанолом.

Осадок на фильтре - люминолят натрия (VIIIb) сушат в сушильном шкафу при температуре 40-50°С до прекращения изменения веса.

Полученный O-люминолят натрия представляет собой стабильную гидратную форму в виде димерного ассоциата (VIIIb).

Элементарная структурная ячейка люминолятов характеризуется параметром Z=4, т.е. в ней находятся четыре молекулы вещества. Архитектура кристаллической решетки отличается обилием водородных связей (m≥2).

Таким образом, предложенный способ позволяет:

- получать субстанцию лекарственного средства высокого качества при полном отсутствии механических и химических примесей;

- получать субстанцию с выходом до 95% от теоретического;

- получать субстанцию лекарственного средства в чистом сухом виде или форме стабильных кристаллов;

- получать базовый прекурсор высокой чистоты белого цвета;

- получать кристаллогидраты люминолятов щелочных металлов с переменным мольным соотношением субстанция/вода с точной фиксацией количества воды в ассоциате.

Кроме того:

- способ отличается исключительно высокой региоспецифичностью реакций гидразинолиза 3-НФК и гидрирования полученного гидразида;

- способ отличается снижением расхода токсичного гидразингидрата и других сырьевых компонентов, высокой конверсией, повышенной эргономикой и экологичностью.

Помимо отмеченного, в способе за счет проведения стадии восстановления на «Никеле Ренея» достигнуты другие высокие показатели:

- время восстановления нитрогруппы сокращено до 0.5-1.5 час;

- полностью подавлено образование смолистых веществ, линейных олиго- и полиимидов, изомерных фталимидов;

- возможно в равной степени эффективно получать водные растворы Li, Na и К для O-металлирования люминола из соответствующих щелочей, солей угольной кислоты, гидридов металлов;

- допускается любой порядок смешения реагентов.

Технический результат - получение солей щелочных металлов как в виде гидратов, так и свободной от воды форме достигается за счет отсутствия в них изомерных микропримесей типа N-аминоизомера (IV) и линейных олигомеров (V) из-за применения на стадии восстановления NO₂-интермедиата в NH₂-аналог - индивидуальный, чистый белого цвета люминол - а) применение техники термо/тензоконтроля за ходом процесса от стадии смешения реагентов до протекания самого процесса, б) суперактивного «Никеля Ренея», в) суперскоростного (не менее 150 об/мин) перемешивания гетерогенной реакционной смеси, г) применение экологически чистого водорода в качестве восстанавливающего реагента.

Пример 1. Двойной ассоциат дигидрата люминолята натрия - продукт (VIIIb).

В трехгорлую 1 л колбу, снабженную мешалкой, холодильником, колбонагревателем и термометром, загружали 250 г 3-НФК, включали мешалку и приливали 250 г ледяной уксусной кислоты, после чего с помощью капельной воронки небольшими порциями приливали 125 г гидразингидрата, не допуская сильного вскипания массы. После добавления всего гидразингидрата температура реакционной массы поднималась до 70-80°С за счет теплового эффекта реакции нейтрализации гидразингидрата кислотой и образовывался прозрачный раствор желтоватого цвета.

Включали колбонагреватель и нагревали содержимое колбы до кипения, в холодильник пускали охлаждающую воду. Вели отгонку водной уксусной кислоты, при этом температура реакционной массы постепенно повышалась, и начинал выпадать осадок 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона желтого цвета. При достижении температуры массы 120°С колбонагреватель выключали и приливали в колбу 125 г дистиллированной воды для предотвращения кристаллизации жидкой фазы с образованием монолита. Заменяли колбонагреватель на емкость с проточной охлаждающей водой или со льдом и охлаждали массу до комнатной температуры при включенной мешалке.

Суспензию 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона фильтровали через фильтровальную бумагу на вакуумном фильтре (воронка Бюхнера с колбой Бунзена). Осадок 5-нитрофталилгидразида на фильтре промывали водой до нейтральной реакции по универсальной индикаторной бумаге, отжимали и сушили в сушильном шкафу до постоянного веса. Получали 210-220 г желтого кристаллического порошка 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, с выходом 85-90%.

В автоклав вместимостью 2 л, снабженный быстроходным экранированным электроприводом, самовсасывающей турбинной мешалкой, рубашкой и змеевиком для нагрева и охлаждения, гильзой для термопары, встроенной внутрь автоклава и штуцерами загрузочным и выгрузочным, а также для подводки азота и водорода, загружали 15 г катализатора и 200 мл дистиллированной воды. Рубашку и змеевик подсоединяли к жидкостному термостату. К загрузочному штуцеру подсоединяли напорную линию прецизионного насоса дозатора, а его всасывающую линию к емкости с раствором 210 г 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 1200 г 3.4% водного раствора гидроксида натрия. Перед присоединением к автоклаву, включением насоса, линии - нагнетающую и всасывающую заполняли раствором.

Автоклав герметизировали, продували азотом для удаления воздуха, а затем водородом для удаления азота. С помощью редуктора создавали давление водорода в автоклаве 5 ат.

Включали жидкостной термостат, заполненный водой, задавали температуру 90°С и нагревали автоклав до этой температуры, регистрируемой с помощью термопары, установленной в гильзе, и вторичного прибора - потенциометра с регулятором с воздействием на регулятор частоты тока привода мешалки.

Включали привод мешалки и насос-дозатор. Наблюдали некоторое падение давления водорода в автоклаве (до 4-4,5 ат) и рост температуры, что свидетельствовало о начале процесса гидрирования. При достижении температуры в автоклаве 95°С срабатывал терморегулятор и подогреватель отключался. При понижении температуры ниже 95°С подогреватель снова включался. В таком режиме закачивали в автоклав весь раствор 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона примерно в течение 1 часа, после чего насос-дозатор выключали и давали выдержку 10-15 минут. Давление водорода в автоклаве снова поднималось до 5 ат и температура опускалась до 90°С, что сигнализировало об окончании реакции восстановления.

Сбрасывали давление водорода, продували автоклав азотом и выгружали реакционную массу вместе с катализатором через нижний выгрузной штуцер в приемную емкость.

Горячий раствор отфильтровывали от катализатора на вакуум-фильтре через фильтровальную бумагу и очищали от примесей активированным углем.

Для этого 40 г активированного угля добавляли к очищенной от катализатора реакционной массе, массу перемешивали и давали выдержку 5-10 мин. После этого суспензию фильтровали на вакуум-фильтре через фильтровальную бумагу и в фильтрат добавляли 500 мл этанола и все это переносили в кристаллизатор. Смесь охлаждали при работающей мешалке до минус 5÷10°С и выдерживали в течение 5-6 часов, в результате выкристаллизовывалась натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (VIIIb). Выпавшую соль отфильтровывали на охлаждаемом вакуум фильтре и промывали ее сначала ледяной водой, а затем охлажденным до минус 10°С этанолом и тщательно отжимали. После этого ее сушили в сушильном шкафу при температуре 40-60°С до постоянного веса.

Получали 158 г белого кристаллического порошка продукта (VIIIb) с чистотой не менее 99% и выходом 80%. Данные элементного анализа и по тонкослойной хроматографии приведены в приложении 1.

По данным РСА (см. приложение 3) длина связи C1-N2 в Na-соли стала короче (1.304 Å) - стала двойной связью C=N, а в амидной части молекулы связь N3-C4 составляет 1.338 Å, т.е. она одинарная связь N-C.

Соответственно связь С1-O1 удлинилась до 1.310 Å по сравнению с сохранившейся длиной связи атомов карбонильной группы С4-O4 (1.274 Å).

Иллюстрация процесса сушки в приложении 2.

Пример 2. Двойной ассоциат моногидрат люминолята лития - продукт (VIIIa).

Литиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (VIIIa) получена аналогично натриевой соли с выходом 89% от теоретического.

В приложении 1 приведены данные элементного анализа, значения рН водных растворов, данные по тонкослойной хроматографии (Rf 0,24).

В приложении 2 приведены графики ТГА и ДТА, характеризирующие процесс дегидратации молекул.

В приложении 3 представлена информация по молекулярной и кристаллической структуре соединения (VIIIa).

Пример 3. Двойной ассоциат моногидрат люминолята калия - продукт (VIIIc).

Калиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (VIIIc) получена аналогично литиевой и натриевой солям с выходом 94% от теоретического.

В таблице 1 приведены данные элементного анализа, значения рН водных растворов, данные по тонкослойной хроматографии (Rf 0,24). В приложениях 1, 2, 3 приведены графики ТГА и ДТА, иллюстрирующие процесс дегидратации молекул. В таблицах 2 и 3 представлена информация по молекулярной и кристаллической структуре полученных соединений в гидратной и безводной формах.

В итоге, в общем виде полученные новые формы солей щелочных металлов на основе люминола можно представить следующим образом:

Показатели способа получения искомой композиции сведены в таблицы 1, 2, 3

В приложениях 1, 2, 3 приведены графики процесса исследования полученного о-люминолята и его структура, где:

на фиг.1, 2 и 3 приведены графики дегидратации молекул ТГА, ДТФ;

на фиг.4 и 5 графики записей ДТА;

на фиг.6 - структура люминолята Na;

на фиг.7 - структура люминолята Li.

Изобретение относится к способу получения О-люминолятов щелочных металлов. Способ включает взаимодействие 3-нитрофталевой кислоты с гидразингидратом с образованием 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, последующее восстановление нитрогруппы и получение солей щелочных металлов. При этом реакцию циклизации ведут в среде концентрированной уксусной кислоты при температуре кипения. Восстановление нитрогруппы с одновременным образованием соли щелочного металла люминола ведут в водно-щелочной среде с использованием в качестве восстановителя водорода при давлении 1-5 ати и температуре 90-110°C и катализатора - никеля Ренея. После кристаллизации, выделения, промывки и сушки кристаллов получают ассоциаты гидратных форм О-металлированного люминола следующей общей формулы:

Изобретение позволяет получить ассоциаты гидратных форм О-металлированного люминола, способом, обеспечивающим повышение стабильности технологических параметров, минимизацию вредных примесей и экологическую безвредность процесса. 7 ил., 3 табл., 3 пр.

Способ получения О-люминолятов щелочных металлов взаимодействием 3-нитрофталевой кислоты с гидразингидратом с образованием 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, последующим восстановлением нитрогруппы и получением солей щелочных металлов, отличающийся тем, что реакцию циклизации ведут в среде концентрированной уксусной кислоты при температуре кипения, а последующее восстановление нитрогруппы с одновременным образованием соли щелочного металла люминола ведут в водно-щелочной среде с использованием в качестве восстановителя водорода при давлении 1-5 ати и температуре 90-110°C и катализатора - никеля Ренея с выходом после кристаллизации, выделения, промывки и сушки кристаллов, представляющих собой ассоциаты гидратных форм О-металлированного люминола следующей общей формулы: