СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ КАРАНДАШ С НАНОСУБСТАНЦИЕЙ КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НЕДОСТАТКОМ КАЛЬЦИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K33/06 A61K33/10 A61K31/191 A61Q11/00 B82B1/00 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских стоматологических карандашей, содержащих наносубстанцию кальция глюконата (механоактивированные аморфные и аморфно-кристаллические кальциевые соли глюконовой кислоты), и может быть использовано в комплексном лечении заболеваний полости рта, связанных с недостатком кальция.

Известно лекарственное средство «Кальций-Д₃ Никомед Форте» (Calcium-D₃NycomedForte) - таблетированный препарат, круглые, двояковыпуклые таблетки без оболочки, белого цвета, с ароматом лимона. Применяется как профилактическое средство в комплексной терапии остеопороза и его осложнений (переломы костей), дефиците кальция и/или витамина D₃. Комбинированный препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора в организме (костях, зубах, ногтях, волосах, мышцах), снижает резорбцию (рассасывание) и увеличивает плотность костной ткани, восполняя недостаток кальция и витамина Д₃ в организме, необходим для минерализации зубов. Кальций участвует в регуляции нервной проводимости, мышечных сокращений и является компонентом системы свертывания крови. Витамин Д₃ увеличивает всасываемость кальция в кишечнике. Применение кальция и витамина Д₃ препятствует увеличению выработки паратиреоидного гормона (ПТГ), который является стимулятором повышенной костной резорбции (вымывания кальция из костей). Витамин Д₃ всасывается в тонком кишечнике. Кальций всасывается в ионизированной форме в проксимальном отделе тонкого кишечника посредством активного Д-витамин зависимого транспортного механизма (http://www.rlsnet.rn/tn_index_id_17815.htm; справочник Видаль, 2011).

Известен препарат кальция «Кальция глюконат фруктовый» кальция глюконата 0,5 г., выпускаемый ОАО «Концерн Стирол» (http://pharm.stirol.net/eMedShop/html/rus/Kaltsiya.html).

Наиболее близким аналогом изобретения является фармацевтический препарат в таблетированной или капсулированной форме, содержащий механоактивированные аморфные или аморфно-кристаллические кальциевые соли глюконовой кислоты (Патент РФ №2373185, 2009 г.).

Задачей изобретения является разработка средства для комплексного лечения больных с заболеваниями полости рта, связанными с недостатком кальция в организме, обеспечивающего равномерное высвобождение действующих веществ, выраженное пролонгированное действие и удобство для самостоятельного применения больными со стоматологическими заболеваниями.

Технический результат - создание нового дозированного лекарственного средства отечественного производства в форме стоматологических карандашей, содержащих наносубстанцию кальция глюконата, обладающих широким спектром лечебной активности: регулирование обмена Са2+ и фосфатов, снижение резорбции и увеличение плотности костной ткани, восполнение недостатка Са2+ в организме, получение средства выраженного пролонгированного действия с равномерным высвобождением действующих веществ, удобство и гигиеничность применения.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения стоматологических заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме, содержащее механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества в качестве основы, согласно изобретению в качестве вспомогательных веществ основы содержит парафин, вазелиновое масло, твин 80, низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) и лутрол 127 при следующем соотношении компонентов, г на 1 карандаш:

Механоактивированная аморфная или   аморфно-кристаллическая кальциевая соль   глюконовой кислоты 0,4 Парафин 0,4 Вазелиновое масло 0,4 Твин 80 0,6 НМПЭ 2,0 Лутрол 127 0,2

При этом средство дополнительно содержит консервант, например, бензойную кислоту, в количестве 0,0008 г на 1 карандаш.

Все компоненты, входящие в состав карандаша, разрешены для медицинского применения.

Механоактивированная аморфная кальциевая соль глюконовой кислоты с однородным диффузным гало в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, характеризующаяся смещением линий центра тяжести полосы поглощения 3000-3600 см^-1 в область больших волновых чисел на величину не более 200 см^-1, наличием полосы поглощения с частотами 3308±20, 2933±10, 1602±10, 1420±10 с плечом 1260±40, 1085±10, 1044±10, 877±10, 682±10, 577±10 см^-1 и дополнительной полосы поглощения с частотой 947±10 см^-1 в ИК-спектре, уменьшением эндотермических пиков в области температур 125-165°C и увеличением пика в области температур 30-100°C при дифференциальном термическом анализе, наличием интенсивной одиночной линии с фактором Ланде от 2.000 до 2.006 и шириной от 8 до 9 Э в спектре электронного парамагнитного резонанса, появлением неразрешенной широкой линии тонкой структуры в областях 60-90 и 170-190 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, смещением резонансных линий их водных растворов в области 62,8-179,2 млн^-1 на величину не более 0,1 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, смещением резонансных линий их водных растворов в области 1,2-4,95 млн^-1 на величину не более 0,02 млн^-1 в ¹Н ЯМР-спектрах, возрастанием интенсивностей пиков 160 m/z масс-спектров не менее чем в 2,5 раза и пиков 780-1000 m/z экстрактов их растворов в этаноле не менее чем в три раза в масс-спектроскопическом анализе (наносубстанция кальция глюконата).

Механоактивированная аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты с одновременным наличием диффузного гало и структурных кристаллических рефлексов в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, характеризующаяся смещением центра тяжести полосы поглощения 3000-3600 см^-1 в область больших волновых чисел на величину не более 200 см^-1, наличием полосы поглощения с частотами 3480±10, 3241±30, 2933±10, 2912±10, 1597±10, 1392±20, 1306±10, 1296±10, 1085±10, 1044±10, 973±10, 908±10, 881±10, 699±10, 565±10 см^-1 и дополнительной полосы поглощения с частотой 947±10 см^-1 в ИК-спектре, появлением слаборазрешенных широких линий тонкой структуры в областях 60-90 и 170-190 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, характеризующаяся смещением резонансных линий их водных растворов в области 62,8-179,2 млн^-1 на величину не более 0,09 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, характеризующаяся смещением резонансных линий их водных растворов в области 1,2-4,95 млн^-1 на величину не более 0,015 млн^-1 в ¹Н ЯМР-спектрах, характеризующаяся возрастанием интенсивностей пиков 160 m/z их масс-спектров не более чем в 2,5 раза и пиков 780-1000 m/z экстрактов их растворов в этаноле не более чем в три раза в масс-спектроскопическом анализе, характеризующаяся наличием интенсивной одиночной линии с фактором Ланде от 2.000 до 2.006 и шириной от 8 до 9 Э в спектре электронного парамагнитного резонанса (наносубстанция кальция глюконата).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что вазелиновое масло в сочетании с эмульгатором - твин 80 и НМПЭ благодаря высокой пластичности и прилипаемости к поверхностям обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства на деснах, парафин придает массе достаточную плотность и упругость при нанесении и сохранение формы карандаша, лутрол 127 улучшает структуру основы, повышает биодоступность наносубстанции кальция за счет поверхностно-активных свойств, обеспечивает эффект пролонгации и способствует тонкому, ровному и сплошному мазку. Придание лекарственному средству формы карандаша обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма.

Пример 1. Состав на 1 карандаш массой 4,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 0,4; парафин -0,4; вазелиновое масло - 0,4; эмульгатор твин 80-0,6; НМПЭ - 2,0; лутрол 127-0,2.

Получают медицинские карандаши следующим образом. На водяной бане при температуре 60°C сплавляют рассчитанное количество парафина, эмульгатора твина 80, НМПЭ, вазелинового масла и лутрола 127, после остывания массы до температуры 40°C добавляют механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) при постоянном перемешивании. Охлажденную массу разливают в металлические формы, выдерживают при температуре 5-10°C 30 минут. Карандаши вынимают из форм и помещают в пластмассовые пеналы по типу губной помады. Полученные карандаши сохраняют свою форму при хранении и применении, легко намазываются на десны с образованием тонкого ровного сплошного мазка.

Пример 2. Состав на 1 карандаш массой 4,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 0,4; парафин - 0,2; вазелиновое масло - 0,6; эмульгатор твин 80-0,4; НМПЭ - 2,2; лутрол 127-0,2.

Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом.

Полученные карандаши имеют мягкую консистенцию, при хранении и нанесении не сохраняют свою форму, мазок толстого слоя, неравномерный.

Пример 3. Состав на 1 карандаш массой 4,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 0,4; парафин - 1,0; эмульгатор твин 80-0,4; НМПЭ - 2,0; лутрол 127-0,2.

Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом.

Полученные карандаши имеют плотную консистенцию, при хранении сохраняют свою форму, но очень твердые, образуют неравномерный мазок, крошатся.

Пример 4. Состав на 1 карандаш массой 4,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 0,4; парафин - 0,4; вазелиновое масло - 0,4; эмульгатор твин 80-0,6; НМПЭ - 2,2. Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом. Полученные карандаши имеют очень мягкую консистенцию, при хранении не сохраняют свою форму, но мазок толстого слоя, неравномерный, требует больших усилий для равномерного нанесения, эффект пролонгации ниже, чем по примеру 1, что объясняется отсутствием лутрола 127.

Пример 5. Состав на 1 карандаш массой 4,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 0,4; парафин - 0,4; вазелиновое масло - 0,4; эмульгатор твин 80-0,6; НМПЭ - 2,0; лутрол 127-0,2; бензойная кислота - 0,0008.

Получают медицинские карандаши следующим образом. На водяной бане при температуре 60°C сплавляют рассчитанное количество парафина, эмульгатора твина 80, НМПЭ, вазелинового масла и лутрола 127 после остывания массы до температуры 40°C добавляют механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) и бензойную кислоту при постоянном перемешивании. Охлажденную массу разливают в металлические формы, выдерживают при температуре 5-10°C 30 минут. Карандаши вынимают из форм и помещают в пластмассовые пеналы по типу губной помады. Полученные карандаши сохраняют свою форму при хранении и применении, легко намазываются на десны с образованием тонкого ровного сплошного мазка.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения сохранения формы, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1,5.

Клинические испытания показали, что количество наносимого препарата при данном соотношении компонентов одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу, в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество мазков для самостоятельного лечения, что делает заявляемый карандаш перспективной лекарственной формой в практической стоматологии. После проведения полномасштабных клинических испытаний и разработки методик контроля качества карандаша планируется оформление фармакопейной статьи.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности средства для лечения заболеваний полости рта, связанных с недостатком кальция в организме в форме стоматологического карандаша, содержащего механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты, парафин, вазелиновое масло, твин 80, НМПЭ и лутрол 127 при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что стоматологические карандаши обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют красивый внешний вид, однородны, плотные, что немаловажно для стоматологических лекарственных препаратов, для нанесения на слизистые оболочки полости рта. Стоматологические карандаши весьма перспективны для применения в терапии заболеваний полости рта, слизистых оболочек полости рта, связанных с недостатком кальция в организме. Состав основы стоматологического карандаша способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующего вещества кальция глюконата. Придание лекарственному средству формы стоматологического карандаша обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Введение в состав лекарственного средства наносубстанции кальция глюконата в количестве 0,4 г на 1 стоматологический карандаш, осуществляет регулирование обмена Са2+ и фосфатов, снижение резорбции и увеличение плотности костной ткани, восполнение недостатка Са2+ в организме, обеспечивают равномерное высвобождение действующих веществ, оказывают выраженное пролонгированное действие рациональной лекарственной формы. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Получение предлагаемых стоматологических карандашей легко осуществимо и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских стоматологических карандашей, содержащих кальция глюконат, и может быть использовано в комплексном лечении заболеваний полости рта, связанных с недостатком кальция в организме. Стоматологический карандаш содержит механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества, в качестве основы содержит парафин, вазелиновое масло, твин 80, низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ), лутрол 127 при следующем соотношении компонентов, г на 1 карандаш: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты - 0,4; парафин - 0,4, вазелиновое масло 0,4, твин 80-0,6, низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) - 2,0, лутрол 127-0,02. В качестве консерванта стоматологический карандаш дополнительно содержит бензойную кислоту - 0,0008 г. Предлагаемые стоматологические карандаши обладают высокой лечебной активностью, обеспечивают равномерное высвобождение действующих веществ, выраженное пролонгированное действие и удобство для самостоятельного применения больными. 2 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Средство для лечения стоматологических заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме, содержащее механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества в качестве основы, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ основы содержит парафин, вазелиновое масло, твин 80, низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) и лутрол 127 при следующем соотношении компонентов, г на 1 карандаш:
Механоактивированная аморфная или   аморфно-кристаллическая кальциевая соль   глюконовой кислоты 0,4 Парафин 0,4 Вазелиновое масло 0,4 Твин 80 0,6 НМПЭ 2,0 Лутрол 127 0,2

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит консервант.

3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что в качестве консерванта содержит бензойную кислоту в количестве 0,0008 г на 1 карандаш.