ГАЛЕНОВЫ ПРЕПАРАТЫ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/165 A61K47/00 A61K9/30 A61P9/12 

Настоящее изобретение относится к твердой оральной лекарственной форме, которая содержит в качестве действующего вещества обладающий активностью при оральном введении ингибитор ренина алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его полуфумарат, в пригодной среде-носителе, и которая имеет наружное покрытие в форме пленочного покрытия. В частности, в настоящем изобретении предложена твердая оральная лекарственная форма, которая содержит алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно полуфумарат, индивидуально или в виде комбинации с другим действующим веществом, предназначенная для применения при лечении заболевания или состояния у детей и/или у пациентов, которые сталкиваются с проблемами при глотании, обусловленными заболеванием или связанными с возрастом. Настоящее изобретение относится также к способам получения указанной твердой оральной лекарственной формы и к ее применению в качестве лекарственного средства.

Подразумевается, что употребляемое ниже в настоящем описании понятие «алискирен», если оно не определено конкретно, относится к указанному соединению, находящемуся как в форме свободного основания, так и в форме соли, предпочтительно, в форме фармацевтически приемлемой соли, прежде всего, полуфумарата.

Ренин, высвобождающийся из почек, расщепляет присутствующий в кровотоке ангиотензиноген с образованием декапептида ангиотензина I. В свою очередь, это соединение расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (АСЕ) в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление как непосредственно в результате артериальной вазоконстрикции, так и косвенным путем в результате высвобождения из надпочечников удерживающим ионы натрия гормоном альдостероном, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости. Ингибиторы ферментативной активности ренина приводят к уменьшению образования ангиотензина I. В результате этого ангиотензин II продуцируется в меньшем количестве. Снижение концентрации указанного активного пептидного гормона является непосредственной причиной, например, гипотензивного действия ингибиторов ренина. Следовательно, ингибиторы ренина или их соли можно применять, например, в качестве гипотензивных средств или при лечении застойной сердечной недостаточности.

Известно, что ингибитор ренина алискирен, прежде всего его полуфумарат, обладает эффективностью при лечении, осуществляемом с целью снижения кровяного давления, и является также хорошо переносимым. Алискирен в форме свободного основания описывается следующей формулой

и имеет химическое название 2(S),4(S),5(S),l(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид. Как указано выше, его наиболее предпочтительной солью является полуфумарат, который конкретно описан в примере 83 EP 678503 A.

До настоящего времени не было проведено исследований, касающихся применения алискирена в качестве монотерапевтического средства или в комбинации с другими гипотензивными средствами при лечении детей, страдающих гипертензией. Поскольку алискирен является первым представителем нового класса гипотензивных средств (Daugherty и др., 2008), то следует ожидать, что он может обладать преимуществами по сравнению с другими применяемыми в настоящее время терапевтическими средствами, пригодными для детей в возрасте 0,5-17 лет, страдающих гипертензией.

Поскольку наблюдается увеличение количества случаев гипертензии у детей (Sorof и др., 2004), то подходы к ее лечению, альтернативные существующим в настоящее время, должны приобретать все возрастающее значение. Применение алискирена может оказаться особенно важным для детей в возрасте 6-17 лет, страдающих первичной артериальной гипертензией, поскольку было установлено, что алискирен обладает сопоставимой эффективностью при его применении для лечения как взрослых пациентов, страдающих ожирением, и взрослых пациентов с нормальным индексом массы тела (BMI) (Jensen и др., 2008). Считается, что ожирение вносит основной вклад в развитие первичной артериальной гипертензии у детей школьного возраста и подростков (Weinberger и др., 2008).

Гипертензия у детей, хотя она и является менее распространенной, чем гипертензия у взрослых, представляет собой заболевание, для которого необходима разработка медицинских средств, поскольку для больных детей, страдающих гипертензией в сочетании с почечной дисфункцией, заболеваниями сердца или диабетом, с большей вероятностью должна требоваться терапия с использованием фармакологических средств. Кроме того, увеличение количества случаев ожирения у детей школьного возраста и подростков, наблюдаемое во всем мире, является причиной все возрастающего количества случаев гипертензии у детей (Weinberger и др., 2008). Эта ситуация еще более осложняется тем, что отсутствуют рекомендации по величинам доз для детей, подкрепленные результатами контролируемых рандомизированных клинических исследований, и пригодные для детского возраста препаративные формы лекарственных средств.

Применяемые в настоящее время средства включают ингибиторы АСЕ, блокаторы кальциевых каналов, β-блокаторы и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARB). В недавно опубликованном обзоре, который охватывает работы 438 детских нефрологов в Северной Америке, отмечено, что в качестве лекарственного средства первой линии при лечении первичной артериальной гипертензии наиболее часто применяют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEI), за которыми следуют блокаторы кальциевых каналов (47% и 37% соответственно). Бета-блокаторы в качестве лекарственных средств первой линии применяют лишь 7% респондентов, а в качестве лекарственных средств второй линии - 17% (Chesney и Jones 2007). При лечении гипертензии у больных детей применяют также диуретики, такие как гидрохлортиазид (ГХТЗ), однако до настоящего времени не были проведены контролируемые исследования применения ГХТЗ для лечения гипертензии у детей.

Новые варианты лечения гипертензии, такие как применение алискирена, могут помочь врачам в решении некоторых из перечисленных выше проблем, характерных для взрослых. До настоящего времени не было проведено исследований применения Алискирена для лечения гипертензии у детей; это лекарственное средство обладает механизмом действия, отличным от механизма действия других средств и, следовательно, может явиться альтернативным лекарственным средством для страдающих гипертензией детей возрастом 0,5-17 лет.

В случае применения в педиатрии оральное введение фармацевтических средств в форме растворов, состоящих из порошка, гранул или таблеток, или таблеток с пленочным покрытием, или капсул, имеет определенные преимущества по сравнению с другими путями введения, такими как парентеральное введение, т.е. i.v.- или i.m.-введение. Считается, что заболевания, требующие лечения с применением болезненных инъекционных препаративных форм, должны быть более серьезными, чем состояния, которые можно лечить с использованием оральных лекарственных форм. Однако основное преимущество оральных препаративных форм заключается в их пригодности для введения самим пациентом, в то время как для парентеральных препаративных форм в большинстве случаев требуется, чтобы их введение осуществлял врач или вспомогательный медицинский персонал.

Поступающий в продажу алискирен выпускается в виде оральной лекарственной формы, которая представляет собой таблетку с пленочным покрытием с быстрым высвобождением, имеющую содержание действующего вещества 150 мг. Она представляет собой неделимую круглую таблетку диаметром примерно 11 мм и толщиной примерно 4 мм, что не соответствует требованиям, предъявляемым к препаративным формам для детей с точки зрения содержания действующего вещества, возможности дозирования, приемлемости для пациента (с позиций его способности проглатывать) и размера.

При этом физико-химические свойства и очень горький вкус лекарственной субстанции исключают возможность создания жидкой или оральной препаративной формы, которая является стандартной при осуществлении ухода за детьми возрастом 0,5-17 лет.

Таким образом, существует необходимость в разработке и осуществлении режима лечения гипертензии у детей, а также в создании предназначенной для детей препаративной формы, содержащей алискирен, которая не имеет недостатков, присущих поступающей в продажу таблетке с пленочным покрытием с быстрым высвобождением, содержащей алискирен, с точки зрения применения для детей, это означает, что препаративная форма должна иметь размер, обладать возможностью дозирования и вкусом, которые требуются при ее применении для детей, и сохранять биологическую доступность на уровне, сопоставимом с биологической доступностью поступающего в продажу лекарственного продукта.

Однако большинство обычно применяемых в педиатрии препаративных форм, которые пригодны для детей, такие как сиропы и другие жидкие препаративные формы, являются неприемлемыми вследствие физико-химических свойств и очень горького вкуса алискирена, которые исключают разработку таких обычно применяемых в педиатрии препаративных форм. Было установлено, например, что невозможно создать жидкие препаративные формы, содержащие алискирен, поскольку нельзя найти подслащивающие вещества и/или корригенты, и/или модификаторы вязкости, которые обеспечивали бы степень маскировки вкуса, достаточную для достижения приемлемого для детей вкуса. Кроме того, оказалось, что для разработки жидкой препаративной формы, например, представляющей собой суспензию, которая обладала бы менее горьким вкусом, препятствием является очень высокая растворимость алискирена в воде (>350 г/л при значениях pH от 1 до 8). Кроме того, в проведенном ранее клиническом исследовании было установлено, что биологическая доступность жидкой препаративной формы, содержащей алискирен, была ниже биологической доступности твердых оральных форм.

Порошок с нанесенным покрытием или гранулы с нанесенным покрытием, предназначенные для восстановления, также рассматривались как непригодные, поскольку ожидаемые большие количества полимера, необходимые для обеспечения маскировки вкуса в случае большой площади поверхности, оказались бы неприемлемыми для применения в педиатрии для указанных возрастных групп.

Кроме того, физико-химические свойства алискирена также не являются благоприятными для получения порошка с нанесенным покрытием или гранул с нанесенным покрытием вследствие высокой гигроскопичности соединения.

Указанная высокая гигроскопичность алискирена может являться препятствием для разработки лекарственного продукта/препаративной формы с такой большой площадью поверхности вследствие поглощения влаги и ее воздействия на стабильность, что, как это уже было установлено, является проблемой для поступающих в продажу содержащих алискирен препаративных форм в виде таблеток с пленочным покрытием, которые предназначены для популяции взрослых людей.

Кроме того, содержащие алискирен гранулы с нанесенным пленочным покрытием также не рассматривались в качестве пригодной формы лекарственного средства, поскольку изменение полиморфного состояния лекарственной субстанции на аморфное может оказывать отрицательное воздействие на стабильность лекарственного продукта.

Было установлено также, что приготовление оральных препаративных форм в виде таблеток надежным и эффективным методом является технически трудно осуществимым.

Одна из таких трудностей обусловлена, например, тем, что кристаллы алискирена имеют игольчатую форму, что оказывает отрицательное влияние на насыпные свойства лекарственной субстанции, например на характеристики текучести и насыпную плотность. Прессуемость лекарственной субстанции является недостаточной, что приводит к слабым связям между частицами и изменениям полиморфизма при прессовании. Алискирен обладает выраженной эластичностью, что также приводит к ослаблению связей между частицами. Качество лекарственной субстанции не является постоянным, что оказывает влияние на технологические свойства таблетки, например на распределение размеров частиц, насыпную плотность, текучесть, характеристики смачивания, площадь поверхности и тенденцию к слипанию.

Кроме того, алискирен является высоко гигроскопичным. При контакте с водой полиморфное состояние лекарственной субстанции изменяется на аморфное, о чем свидетельствует пониженная стабильность по сравнению с кристаллическим состоянием. Сочетание указанных препятствий делает процесс изготовления стандартной таблетки исключительно затруднительным.

Непосредственное прессование является непригодным методом для стандартного производства содержащей алискирен лекарственной формы вследствие технологических проблем, обусловленных игольчатой формой частиц, слабой текучестью, и проблем, связанных с обеспечением однородности дозы.

Другой формой лекарственного средства, которую иногда рассматривают для применения в педиатрии, являются препаративные формы, представляющие собой мини-таблетки, которые можно вводить в сочетании с небольшим количеством мягкой пищи, например, такой как пудинг или растертые овощи, или без нее. Однако сочетание указанных выше технических трудностей делает чрезвычайно затруднительным применение процесса изготовления стандартных таблеток для получения мини-таблеток, таких как описанные в WO 2005/089729. Вследствие наличия указанных технических трудностей нельзя было ожидать, что этот метод позволит получить приемлемый результат.

Несмотря на технические трудности, связанные с приготовлением содержащей алискирен препаративной формы, при создании настоящего изобретения были разработаны соответствующие модификации процесса производства, позволившие преодолеть многие технические трудности и создать содержащую алискирен твердую стандартную лекарственную форму, пригодную для орального введения, в виде мини-таблетки, имеющей ядро и наружное покрытие, в которой:

- ядро таблетки содержит в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, и

- наружное покрытие представляет собой пленочное покрытие, обладающее маскирующими вкус свойствами и/или функцией контролируемого высвобождения, прежде всего пленочное покрытие, которое обладает способностью маскировать горький вкус алискирена.

В частности, в настоящем изобретении предложена содержащая алискирен твердая стандартная лекарственная форма для орального введения, представляющая собой мини-таблетки с покрытием, в качестве препаративной формы, пригодной для детей определенного возраста, которая удовлетворяет необходимым требованиям с точки зрения технических характеристик, введения и фармакокинетических характеристик.

Стандартную лекарственную форму, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить не только детям, но ее можно применять, например, в целом для пациентов, имеющих трудности при глотании, которые обусловлены заболеванием или возрастом пациента.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к описанной выше твердой стандартной лекарственной форме, где размер мини-таблетки составляет от 1 до 3 мм, предпочтительно от 1,25 до 2,5 мм и наиболее предпочтительно от 1,5 до 2,5 мм.

В одном из вариантов осуществления изобретения размер мини-таблетки составляет 2 мм.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме, представляющей собой описанную выше мини-таблетку, где мини-таблетка содержит в качестве действующего вещества только алискирен или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем от примерно 2 до примерно 4 мг в пересчете на свободное основание на стандартную лекарственную форму, предпочтительно от примерно 2,5 до 3,5 мг в пересчете на свободное основание на стандартную лекарственную форму.

В одном из вариантов осуществления изобретения мини-таблетка содержит алискирен или фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 3,125 мг/таблетку.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к описанной выше твердой стандартной лекарственной форме, в которой пленочное покрытие обладает функцией контролируемого высвобождения.

В одном из вариантов осуществления изобретения пленочное покрытие обладает pH-зависимым профилем высвобождения.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме, предлагаемой в изобретении и представленной в настоящем описании, в которой пленочное покрытие обеспечивает уровень растворения алискирена in vitro при значении рН примерно 2, составляющий примерно 75% или менее в течение 10 мин, примерно 96% или менее в течение 20 мин и примерно 98% или менее в течение 30 мин (вариант А).

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме, предлагаемой в изобретении и представленной в настоящем описании, в которой пленочное покрытие обеспечивает уровень растворения алискирена in vitro при значении рН примерно 4,5, составляющий примерно 70% или менее в течение 10 мин, примерно 95% или менее в течение 20 мин и примерно 98% или менее в течение 30 мин (вариант А).

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме, предлагаемой в изобретении и представленной в настоящем описании, в которой пленочное покрытие обеспечивает уровень растворения алискирена in vitro при значении рН примерно 6,8, составляющий примерно 4% или менее в течение 10 мин, примерно 32% или менее в течение 20 мин и примерно 70% или менее в течение 30 мин (вариант А).

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме, предлагаемой в изобретении и представленной в настоящем описании, в которой пленочное покрытие содержит в качестве пленкообразующего вещества основный сополимер бутилированного метакрилата.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме, предлагаемой в изобретении и представленной в настоящем описании, в которой пленочное покрытие содержит в качестве пленкообразующего вещества водную дисперсию этилцеллюлозы и необязательно гипромеллозу в качестве порообразующего вещества, присутствующего в пленкообразующем веществе.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме, предлагаемой в изобретении и представленной в настоящем описании, в которой пленочное покрытие содержит в качестве пленкообразующего вещества сополимер аммонийметакрилата, предпочтительно сополимер аммонийметакрилата типа А и/или сополимер аммонийметакрилата типа В.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме для орального введения, содержащей в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно полуфумарат, которая предназначена для применения при лечении заболевания или состояния у детей, предпочтительно к твердой стандартной лекарственной форме для орального введения, предлагаемой в изобретении и представленной в настоящем описании.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой стандартной лекарственной форме, предназначенной для применения при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, артериосклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, нарушения когнитивной способности, «удара», головной боли и хронической сердечной недостаточности, предпочтительно к твердой оральной форме лекарственного средства, предлагаемой в изобретении и представленной в настоящем описании.

Определения:

Понятия «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству действующего вещества или агента, которое прекращает или снижает прогрессирование состояния, подлежащего лечению, или которое иным образом приводит к полному или частичному излечению, или оказывает паллиативное воздействие на состояние.

Понятие «алискирен» относится к соединению, которое представлено следующей формулой

и которое имеет химическое название 2(5),4(5),5(5'),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид.

Подразумевается, что встречающееся выше и ниже в настоящем описании понятие «алискирен», если оно не определено конкретно, относится как к его форме в виде свободного основания, так и в виде соли, прежде всего в виде его фармацевтически приемлемой соли, такой как полуфумарат, бисульфат, оротат или нитрат, наиболее предпочтительно в виде его полуфумарата.

Как указано выше, наиболее предпочтительной солью является его полуфумарат, который конкретно описан в примере 83 EP 678503 A.

Алискирен, прежде всего его полуфумарат, представляет собой ингибитор ренина, в отношении которого известно, что он обладает эффективностью при лечении, осуществляемом с целью снижения кровяного давления, независимо от возраста, пола или расы, а также обладает хорошей переносимостью.

Понятие «высвобождение» в контексте настоящего описания относится к процессу, при котором фармацевтическую оральную лекарственную форму приводят в контакт с жидкостью, и жидкость транспортирует лекарственное(ые) средство(а) из лекарственной формы, в результате чего она поступает в жидкость, окружающую лекарственную форму. Сочетание скорости поступления и продолжительности поступления в организм пациента, обеспечиваемых рассматриваемой лекарственной формой, можно обозначать как ее профиль высвобождения in vivo. Профили высвобождения, обеспечиваемые лекарственными формами, могут характеризоваться различными скоростями и продолжительностями высвобождения, а также могут быть непрерывными. Непрерывные профили высвобождения включают профили высвобождения, при которых происходит непрерывное высвобождение одного или нескольких действующих веществ либо с постоянной, либо с переменной скоростью.

Для целей настоящего изобретения можно считать, что препаративная форма с быстрым высвобождением представляет собой препаративную форму, в которой высвобождение действующего/действующих вещества/веществ не модифицировано преднамеренно с помощью специальной конструкции препаративной формы или метода изготовления.

Для целей настоящего изобретения понятие «препаративная форма с модифицированным высвобождением» обозначает препаративную форму, в которой высвобождение действующего/действующих вещества/веществ преднамеренно модифицировано с помощью специальной конструкции препаративной формы или метода изготовления. Такое модифицированное высвобождение, как правило, обеспечивают путем задерживания времени начала высвобождения действующего вещества. Как правило, для целей настоящего изобретения модифицированное высвобождение относится к высвобождению, задержанному на 30-60 мин.

Понятие «время задержки» в контексте настоящего описания относится к периоду времени между введением лекарственной формы, содержащей композицию, предлагаемую в изобретении, и высвобождением действующего вещества из ее конкретного компонента.

В контексте настоящего описания понятие «время запаздывания» относится к промежутку времени между высвобождением действующего вещества из одного компонента лекарственной формы и высвобождением действующего вещества из другого компонента лекарственной формы.

В контексте настоящего описания понятие «распадение» относится к процессу, в котором фармацевтическая оральная лекарственная форма распадается, как правило, под воздействием жидкости, на отдельные частицы и диспергируется. Считается, что распадение достигнуто, если твердая оральная лекарственная форма находится в таком состоянии, когда в соответствии с USP <701> весь остаток твердой оральной лекарственной формы за исключением фрагментов нерастворимого покрытия или оболочки капсулы, если они присутствуют, остается на сите устройства для тестирования в виде мягкой массы, в которой не имеется пальпируемого твердого ядра. Жидкость для оценки характеристик распадаемости представляет собой воду, такую как водопроводная вода или деионизированная вода. Время распадения измеряют с помощью стандартных методов, известных специалисту в данной области (см. процедуру с использованием гармонических колебаний, которая описана в фармакопеях USP <701> и EP 2.9.1, и JP).

В контексте настоящего описания понятие «растворение» относится к процессу, в результате которого твердая субстанция, в данном случае действующее вещество, диспергируется в форме молекул в среде. Скорость растворения действующего вещества, которое присутствует в фармацевтической оральной лекарственной форме, предлагаемой в изобретении, определяют по количеству лекарственной субстанции, которое переходит в раствор в единицу времени в стандартизованных условиях контактирования жидкости и твердого вещества при стандартной температуре и стандартном составе растворителя. Скорость растворения измеряют стандартными методами, известными специалисту в данной области (см. процедуру с использованием гармонических колебаний, которая описана в фармакопеях USP <711> и EP 2.9.3, и JP). Для целей настоящего изобретения тест, предназначенный для определения растворения индивидуального действующего вещества, осуществляют согласно фармакопее USP <711> при pH 2,0 с использованием корзиночного метода при 100 об/мин (оборотов в минуту). Среда для растворения предпочтительно представляет собой буфер, как правило, фосфатный буфер, прежде всего буфер, который описан в примере, озаглавленном «Тест на растворимость». Молярность буфера предпочтительно составляет 0,1М.

В контексте настоящего описания понятие «мини-таблетки» обозначает небольшие таблетки общей массой (без учета массы покрытия) примерно от 2 до 30 мг, например, примерно от 4 до 9 мг, например, примерно 7 мг. Мини-таблетки представляют собой специальную форму состоящих из множества частиц продуктов, представленных в настоящем описании. Их можно получать согласно представленному в настоящем описании методу, в том числе из других состоящих из более мелких частиц продуктов, таких как частицы, гранулы или шарики. Мини-таблетки могут иметь любую форму, которую, как известно специалисту в данной области, имеют таблетки, например круглую, например диаметром примерно от 1,25 до 3 мм; цилиндрическую, например с выпуклой верхней гранью и выпуклой нижней гранью, где, например, диаметр и высота цилиндра независимо друг от друга могут составлять от 1 до 3 мм; или могут представлять собой двояковыпуклые мини-таблетки, например, мини-таблетки с примерно одинаковыми высотой и диаметром, составляющими от 1,25 до 3 мм.

Ядро мини-таблетки, предлагаемой в изобретении, может содержать добавки или эксципиенты, пригодные для приготовления твердой оральной лекарственной формы, предлагаемой в настоящем изобретении. Можно применять вещества, облегчающие таблетирование, которые обычно используют в препаративных формах в виде таблетки, что описано в многочисленных публикациях, касающихся данного вопроса (см., в частности, Fiedler, «Lexikon der Hilfstoffe», 4-е изд., изд-во ECV Aulendorf, 1996, содержание указанного справочника включено в настоящее описание в качестве ссылки). К таким веществам относятся (но не ограничиваясь только ими) наполнители, связующие вещества, разрыхлители, замасливатели, вещества, улучшающие скольжение, стабилизаторы, наполнители или разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразующие вещества, мягчители (пластификаторы), пигменты и т.п.

Настоящее изобретение относится также к твердой оральной лекарственной форме, содержащей в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества и наполнитель в качестве добавки. Другими добавками могут служить (но не ограничиваясь только ими) связующие вещества, разрыхлители, замасливатели, вещества, улучшающие скольжение, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразующие вещества, пигменты, пластификаторы и антиадгезивы и т.п. Предпочтительно действующее вещество и другие добавки применяют в указанных выше в настоящем описании количествах.

Настоящее изобретение относится также к твердой оральной лекарственной форме, содержащей в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества и наполнитель и разрыхлитель в качестве добавок. Другими добавками могут служить (но не ограничиваясь только ими) связующие вещества, замасливатели, вещества, улучшающие скольжение, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразующие вещества, пигменты, пластификаторы и антиадгезивы и т.п. Предпочтительно действующее вещество и другие добавки применяют в указанных выше в настоящем описании количествах.

Настоящее изобретение относится также к твердой оральной лекарственной форме, содержащей в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества и наполнитель, разрыхлитель и замасливатель в качестве добавок. Другими добавками могут служить (но не ограничиваясь только ими) связующие вещества, вещества, улучшающие скольжение, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразующие вещества, пигменты, пластификаторы и антиадгезивы и т.п. Предпочтительно действующее вещество и другие добавки применяют в указанных выше в настоящем описании количествах.

Настоящее изобретение относится также к твердой оральной лекарственной форме, содержащей в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества и наполнитель, разрыхлитель, замасливатель и вещество, улучшающее скольжение, в качестве добавок. Другими добавками могут служить (но не ограничиваясь только ими) связующие вещества, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразующие вещества, пигменты, пластификаторы и антиадгезивы и т.п. Предпочтительно действующее вещество и другие добавки применяют в указанных выше в настоящем описании количествах.

Настоящее изобретение относится также к твердой оральной лекарственной форме, содержащей в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества и наполнитель, разрыхлитель, замасливатель, вещество, улучшающее скольжение и связующее вещество в качестве добавок. Другими добавками могут служить (но не ограничиваясь только ими) стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразующие вещества, пигменты, пластификаторы и антиадгезивы и т.п. Предпочтительно действующее вещество и другие добавки применяют в указанных выше в настоящем описании количествах.

Специалист в данной области может выбрать одну или несколько из указанных добавок с учетом конкретных требуемых свойств твердой оральной лекарственной формы с помощью обычных экспериментов без каких-либо излишних усилий.

В одном из вариантов осуществления изобретения твердая оральная лекарственная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит в качестве добавки наполнитель или разбавитель, такой, например, как кондитерский сахар, прессуемый сахар, декстраты, декстрин, декстроза, лактоза, маннит, крахмалы, например, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), порошкообразная целлюлоза, сорбит, сукроза и тальк, предпочтительно, микрокристаллическая целлюлоза, например продукты, поступающие в продажу под зарегистрированными товарными знаками AVICEL, FILTRAK, HEWETEN или PHARMACEL. Наиболее предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза прежде всего с плотностью, составляющей примерно 0,45 г/см³, например, AVICEL.

В качестве разрыхлителей следует особо отметить кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Са), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na), сшитый ПВП (например, CROSPOVIDON, POLYPLASDONE или KOLLIDON XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь, наиболее предпочтительными являются сшитый ПВП (CROSPOVIDON), сшитая КМЦ (Ac-Di-Sol), карбоксиметилкрахмал-Na (PRIMOJEL и EXPLOTAB). Наиболее предпочтительным разрыхлителем является CROSPOVIDON.

В качестве замасливателей следует особо отметить стеарат Mg, стеарат алюминия (Al) или кальция (Ca), ПЭГ 4000-8000 и тальк, гидрогенизированное касторовое масло, стеариновую кислоту и ее соли, сложные глицериновые эфиры, Na-стеарилфумарат, гидрогенизированное хлопковое масло и др. Наиболее предпочтительным замасливателем является стеарат магния.

В качестве веществ, улучшающих скольжение, особо следует отметить коллоидный кремнезем, такой как коллоидный диоксид кремния, например, AEROSIL, трисиликат магния (Mg), порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и трехосновный фосфат кальция или их комбинации с наполнителями или связующими веществами, например силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (PROSOLV). Наиболее предпочтительным веществом, улучшающим скольжение, является коллоидный диоксид кремния (например, AEROSIL 200).

В качестве связующих веществ, применяемых для мокрой грануляции, следует особо отметить поливинилпирролидоны (ПВП), например ПВП К 30, ГПМЦ, например, имеющие степень вязкости 3 или 6 сП, и полиэтиленгликоли (ПЭГ), например ПЭГ 4000. Наиболее предпочтительным связующим веществом является ПВП К 30.

Так, в одном из вариантов осуществления изобретения твердая оральная лекарственная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит в качестве добавки наполнитель, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу.

В одном из вариантов осуществления изобретения твердая оральная лекарственная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит в качестве добавки помимо наполнителя разрыхлитель, предпочтительно она содержит микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон.

В одном из вариантов осуществления изобретения твердая оральная лекарственная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит в качестве добавки помимо наполнителя и разрыхлителя замасливатель, предпочтительно она содержит микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния.

В одном из вариантов осуществления изобретения твердая оральная лекарственная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит в качестве добавки помимо наполнителя, разрыхлителя и замасливателя вещество, улучшающее скольжение, предпочтительно она содержит микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния.

В одном из вариантов осуществления изобретения твердая оральная лекарственная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит в качестве добавки помимо наполнителя, разрыхлителя, замасливателя и вещества, улучшающего скольжение, связующее вещество, предпочтительно она содержит микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и повидон.

В частности, ядра мини-таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении и представленных в настоящем описании, можно получать прессованием смеси, содержащей те же самые гранулы, что и содержащиеся в поступающей в продажу препаративной форме алискирена SPP100, и наружную или внешнюю фазу, предпочтительно внешнюю фазу, содержащую в большем количестве стеарат магния и не содержащую суперразрыхлитель, в отличие от поступающей в продажу препаративной формы, с которой производится сравнение (препаративная референс-форма).

Количество применяемой добавки каждого типа, такой, например, как вещество, улучшающее скольжение, связующее вещество, разрыхлитель, наполнитель или разбавитель и замасливатель или пленочное покрытие, может варьироваться в обычных для данной области пределах. Так, например, количество замасливателя может варьироваться в пределах от 0,2 до 5 мас.%, в частности, количество стеарата магния может составлять от 1,0 до 3,0 мас.%, например от 1,5 до 2,5 мас.%; количество связующего вещества может варьироваться в пределах от 0 до примерно 20 мас.%, например от 2,5 до 4,5 мас.%; количество разрыхлителя может варьироваться в пределах от 0 до примерно 20 мас.%, например от 3 до 5 мас.%; количество наполнителя или разбавителя может варьироваться в пределах от 0 до примерно 80 мас.%, например от 20 до 50 мас.%; в то время как количество вещества, улучшающего скольжение, может варьироваться в пределах от 0 до примерно 5 мас.%, например от 0,4 до 1,0 мас.%, а количество пленочного покрытия может варьироваться в пределах от 0 до 5 мг/см², например от 0,4 до 0,7 мг/см².

Характерным для предлагаемых в настоящем изобретении твердых оральных лекарственных форм является то, что они могут содержать добавки лишь в относительно небольшом количестве при высоком содержании действующего вещества. Это дает возможность приготавливать стандартные лекарственные формы, имеющие малый физический размер. На долю общего количества добавок в рассматриваемой стандартной лекарственной форме, не имеющей покрытия, может приходиться примерно 65 мас.% или менее в пересчете на общую массу твердой оральной лекарственной формы, более конкретно примерно 60% или менее. Предпочтительно содержание добавок составляет от примерно 35 до 58 мас.%, более предпочтительно содержание добавок составляет от примерно 50 до примерно 56 мас.% в пересчете на массу полуфумарата.

Предпочтительное количество наполнителя, содержащегося в ядре таблетки, прежде всего такого, как микрокристаллическая целлюлоза, составляет от примерно 30 до 40%, наиболее предпочтительно оно составляет от примерно 33 до 40% в пересчете на массу стандартной лекарственной формы.

Предпочтительное количество связующего вещества, содержащегося в ядре таблетки, прежде всего такого, как повидон, составляет от примерно 2,5 до 4,5%, наиболее предпочтительно оно составляет от примерно 3 до 4% в пересчете на массу стандартной лекарственной формы.

Предпочтительное количество разрыхлителя, содержащегося в ядре таблетки, прежде всего такого, как кросповидон, составляет от примерно 3 до 5%, наиболее предпочтительно оно составляет от примерно 3,5 до 4,5% в пересчете на массу стандартной лекарственной формы.

Предпочтительное количество вещества, улучшающего скольжение, содержащегося в ядре таблетки, прежде всего такого, как составляет от примерно 0,4 до 1,0%, наиболее предпочтительно оно составляет от примерно 0,6 до 0,9% в пересчете на массу стандартной лекарственной формы.

Предпочтительное количество замасливателя, содержащегося в ядре таблетки, прежде всего такого, как стеарат магния, составляет от примерно 1,5 до 3%, наиболее предпочтительно оно составляет от примерно 1,5 до 2,5% в пересчете на массу стандартной лекарственной формы.

Предпочтительное количество пленочного покрытия составляет от примерно 0,4 до 0,7 мг/см на стандартную лекарственную форму.

Предпочтительные количества алискирена и добавок более подробно описаны в примерах, приведенных с целью иллюстрации.

Абсолютное количество каждой добавки и относительные количества по сравнению с другими добавками также зависят от требуемых свойств твердой оральной лекарственной формы и специалист в данной области может выбирать их с помощью стандартных экспериментов без излишних усилий. Например, можно выбирать твердую оральную лекарственную форму, обладающую быстрым и/или запаздывающим высвобождением действующего вещества, обеспечивающую при этом количественный контроль высвобождения действующего вещества или не обеспечивающую такого контроля.

В конкретном варианте осуществления изобретения в качестве наполнителя/связующего вещества применяют микрокристаллическую целлюлозу; в качестве разрыхлителя применяют кросповидон, в качестве наполнителя/связующего вещества применяют повидон, в качестве жидкости для грануляции применяют этанол, содержащий 5% изопропанола, который позднее можно удалять в процессе обработки, в качестве вещества, улучшающего скольжение, применяют кремнезем, коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния, а в качестве замасливателя применяют стеарат магния, предпочтительно в концентрации, которая указана в примерах, приведенных с целью иллюстрации.

В частности, концентрация стеарата магния, присутствующего во внешней фазе, может составлять от примерно 1,5 до 3%, предпочтительно от примерно 1,5 до 2,5% в пересчете на массу стандартной лекарственной формы.

На ядра мини-таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении и представленных в настоящем описании, можно наносить покрытие, которое может служить для маскировки горького вкуса лекарственной субстанции и, следовательно, способствовать соблюдению больным режима и схемы лечения и/или обеспечивать контроль высвобождения действующего вещества, представляющего собой алискирен, in vitro и in vivo.

Таким образом, твердые оральные лекарственные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут представлять собой имеющие покрытие таблетки или драже, предпочтительно имеющие пленочное покрытие таблетки или драже, в этом случае покрытие твердой оральной лекарственной формы, как правило, состоит из полимера, такого как ГПМЦ, ПВП или т.п., сахара, шеллака или другого материала для пленочного покрытия, широко распространенного в данной области. Следует обратить внимание на то, что для нанесения покрытия можно применять многочисленные методы, известные в данной области, такие, например, как нанесение покрытия распылением в псевдоожиженном слое, которое осуществляют известными методами, например, с использованием устройств, выпускаемых фирмами Aeromatic, Glatt, Wurster или Htittlin, в машине для нанесения покрытий с перфорированным чаном, которое осуществляют известными методами, например, с использованием устройств, выпускаемых фирмами Accela Cota, Glatt, Driam или другими фирмами, или другие широко распространенные в данной области методы. В этих методах можно применять добавки, обычно используемые при приготовлении кондитерских изделий.

В одном из вариантов осуществления изобретения на мини-таблетки наносят покрытие из маскирующего вкус материала, такого, например, как полиакрилат, предпочтительно Eudragit^R, такой как Eudragit^R-Е или Eudragit^R-RD100, или -RS/RL (см. Handbook of Pharnaceutical Excipients, loc. cit, c. 362 и далее), прежде всего Eudragit^R-E.

К пригодным для применения в композициях, предлагаемых в изобретении, материалам для нанесения покрытия относятся полиакрилаты, прежде всего полиметилметакрилаты, предпочтительно:

1.а) сополимер, который состоит из мономеров, выбранных из метакриловой кислоты, эфиров метакриловой кислоты, акриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты;

2.б) сополимер, который состоит из мономеров, выбранных из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата; или

3.в) сополимер, который состоит из мономеров, выбранных из этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата;

более предпочтительно продукты, указанные в подпункте 2.б), например, продукты, выпускаемые фирмой Evonik под товарным знаком Eudragit^R.

Наиболее предпочтительными полиакриловыми полимерами являются:

1.1) сополимеры (1:1), которые состоят из мономеров, выбранных из метакриловой кислоты и (низш.) алкиловых эфиров метакриловой кислоты, такие как сополимеры (1:1), состоящие из метакриловой кислоты и метилметакрилата, которые поступают в продажу под товарным знаком Eudragit^R L, например Eudragit^R LI00, и сополимер (1:1) метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты, который поступает в продажу под товарным знаком Eudragit^R L100-55;

2.2) сополимер (1:2:1), состоящий из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата, который поступает в продажу под товарным знаком Eudragit^К Е; и

3.3) сополимер (1:2:0,2), состоящий из этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата, который поступает в продажу под товарным знаком Eudragit^R RL; или соответствующий сополимер (1:2:0,1), который поступает в продажу под товарным знаком Eudragit^R RS; или сополимер (1:2:0,2), состоящий из этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата, который в комбинации с карбоксиметилцеллюлозой поступает в продажу под товарным знаком Eudragit RD;

более предпочтительно продукты, указанные в подпункте 2.2).

Указанные выше полиакрилаты предпочтительно имеют среднюю молекулярную массу, составляющую от примерно 50000 до примерно 500000, например примерно 150000.

Было установлено, что полиакрилаты, прежде всего Eudragit^R Е, наиболее пригодны для применения в качестве покрытия для твердых лекарственных форм, содержащих алискирен в форме свободного основания, а также в форме его солей, например, в форме полуфумарата алискирена, поскольку покрытие, состоящее из Eudragit^R Е, не подвергается быстрому растворению при нейтральном значении pH в ротовой полости, а растворяется только при значениях pH ниже 5, и поэтому препятствует растворению имеющего горький вкус алискирена до его поступления в желудок.

Указанные выше материалы для нанесения покрытия можно применять в смеси с другими эксципиентами, которые обычно включают в состав покрытий, такими, например, как тальк, стеарат магния или диоксид кремния, например синтетическая аморфная кремневая кислота типа Syloid^R (фирма Grace), например Syloid^R 244 FP, или коллоидный диоксид кремния, такой как Aerosil^R, например, Aerosil^R 200, или смачивающие вещества, например додецилсульфат натрия или указанные выше полиэтиленгликоли, или полисорбаты.

Согласно другому объекту изобретения твердые лекарственные формы могут иметь дополнительное покрытие, например слой уменьшающего липкость вещества, нанесенный на одно из указанных выше покрытий, например, содержащий продукт, который представляет собой коллоидный диоксид кремния, такой, например, как Aerosil^R, который может помогать избежать прилипания твердых лекарственных форм друг к другу или к стенкам контейнера, например капсулы.

Наиболее предпочтительными композициями, предлагаемыми в изобретении, являются частицы алискирена с нанесенным на них покрытием, например таблетки, такие как мини-таблетки или пеллеты, покрытие которых состоит из (маскирующего вкус) полиакрилата, предпочтительно Eudragit^R Е или Eudragit^R RD100, прежде всего Eudragit^R Е.

Кроме того, покрытие может включать дополнительные компоненты, такие как пластификатор, например триацетин, триэтилцитрат, диэтилсебакат, полиэтиленгликоль 3000, 4000 или 6000, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат или диэтилфталат, и/или уменьшающие липкость вещества, например стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, синтетическая аморфная кремневая кислота, такая как Syloid 244 FP, тальк, или моностеарат глицерина. Кроме того, покрытие может содержать, предпочтительно в виде водных дисперсий, один или несколько загустителей для того, чтобы избежать осаждения суспендированных эксципиентов, например, ГПМЦ 3 сП или ГПМЦ 6 сП.

В конкретном варианте осуществления изобретения в качестве антиадгезива применяют стеарат магния, в качестве пленкообразующего вещества применяют основный сополимер бутилированного метакрилата, в качестве пластификатора применяют дибутилсебакат, в качестве солюбилизатора применяют натрийлаурилсульфат/лаурилсульфат натрия и очищенную воду в качестве растворителя (вариант А).

Если требуется обеспечить задержанное высвобождение, то можно применять технологию покрытия для состоящих из множества частиц продуктов, системы на основе воскового матрикса, таблетки на основе полимерного матрикса или полимерные покрытия, или другие технологии, широко применяемые в данной области.

Количественный контроль высвобождения действующего вещества можно обеспечивать с помощью обычных методов, известных в данной области. Известными формами лекарственного средства такого типа являются оральные осмотические системы (например, ОРОС), таблетки с покрытием, матриксные таблетки, таблетки с нанесенным прессованием покрытием, многослойные таблетки и т.п.

На композиции с модифицированным высвобождением, предлагаемые в изобретении, можно наносить покрытие с использованием компонента, который обеспечивает длительное, непрерывное, постепенное или пролонгированное высвобождение действующего вещества, представляющего собой алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, в организме, предпочтительно в тонком кишечнике, например, модифицирующее высвобождение покрытие, например диффузионное покрытие.

Примерами таких модифицирующих высвобождение компонентов покрытия являются, например, производные целлюлозы; например этилцеллюлоза, например, такой продукт, как Aquacoat® ECD, выпускаемый фирмой FMC; Surelease, выпускаемый фирмой Colorcon, акриловые сополимеры, предпочтительно акриловые и метакриловые сополимеры, содержащие группы четвертичного аммония, например три(С₁-С₄алкил)аммонийметилметакрилатные группы, например триметиламмонийметилметакрилатные группы, например, акриловый/метакриловый эфир с различным соотношением групп четвертичного аммония 20:1 RL/40:1 RS, например, такие, как полимеры, поступающие в продажу от фирмы Rohm Pharma в виде продуктов под товарными знаками Eudragit RL^R, Eudragit RS^R или Eudragit NE^R,или сополимеры; и/или их смеси. Наиболее предпочтительными являются смеси Eudragit RS^R:Eudragit RL^R в массовом соотношении, составляющем примерно 75:25, предпочтительно 90:10, предпочтительно 95:5.

Модифицирующие высвобождение компоненты покрытия могут находиться в виде водной дисперсии, например в виде 30%-ной водной дисперсии, или органического раствора, например 12,5%-ного органического раствора. Например, модифицирующие высвобождение компоненты покрытия могут представлять собой смесь Eudragit RL^R и Eudragit RS^R в 30%-ной водной дисперсии или 12,5%-ном органическом растворе.

Количество модифицирующих высвобождение компонентов покрытия может составлять от примерно 30 до примерно 100 мас.%, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 100 мас.% в пересчете на общую массу покрытия.

На долю модифицирующего высвобождение покрытия, например диффузионного покрытия, предпочтительно приходится от 1 до 50 мас.%, более предпочтительно 2-20 мас.%, еще более предпочтительно 4-10 мас.% от общей массы композиции.

Специалист в данной области может при необходимости выбирать природу и количество полимера, входящего в модифицирующее высвобождение покрытие, для регулировки профиля растворения компонента, представляющего собой алискирен.

В других конкретных вариантах осуществления изобретения предложено задерживающее высвобождение покрытие, в котором в качестве пластификатора применяют дибутилсебакат, в качестве пленкообразующего вещества применяют водную дисперсию этилцеллюлозы, в качестве другого пленкообразующего вещества применяют гипромеллозу, в качестве вещества, улучшающего скольжение, применяют кремнезем, коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния и очищенную воду в качестве растворителя (вариант Б).

Модифицирующее высвобождение покрытие может дополнительно содержать один или несколько других компонентов или эксципиентов, например порообразующие вещества, пластификатор, уменьшающее липкость вещество, смачивающее вещество, например из числа указанных ниже веществ.

Пригодными порообразующими веществами могут служить не зависящие от значения pH порообразующие вещества, такие как ГПМЦ, или порообразующие вещества, действие которых зависит от значения pH. Пригодными зависящими от значения pH порообразующими веществами могут являться энтеросолюбильные порообразующие вещества, например энтеросолюбильные полимеры, применяемые для нанесения покрытия.

В контексте настоящего описания энтеросолюбильное порообразующее вещество представляет собой порообразующее вещество, которое обеспечивает высвобождение лекарственной субстанции в окружающую среду, имеющую значение рН>5, например в кишечную жидкость, и предотвращает высвобождение лекарственной субстанции в кислую окружающую среду, например в желудок. Примером энтеросолюбильных порообразующих веществ, которые можно применять согласно настоящему изобретению, являются ГПМЦ-фталат (ГПМЦ-Ф), например НР50, НР55, например, выпускаемые фирмой ShinEtsu; ГПМЦ-ацетатсукцинат (ГПМЦ-АС), например Aqoat LF или Aqoat MF, например, выпускаемые фирмой ShinEtsu; сополимер метилакриловой кислоты-этилакриловой кислоты, например сополимер метакриловой кислоты, например Eudragit L, S, L100-55 и/или L30D, выпускаемые фирмой Rohm Pharma, Acryl-Eze, выпускаемый фирмой Colorcon, Kollicoat МАЕ 30 DP, выпускаемый фирмой BASF; целлюлозоацетатфталат, например Aquacoat CPD, выпускаемый фирмой FMC Biopolymer, или Polymer, выпускаемый фирмой Eastman Kodak; и поливинилацетатфталат, например Sureteric, Colorcon, или любые их смеси. Предпочтительно ГПМЦ-Ф и ГПМЦ-АС можно объединять с этилцеллюлозой или акриловыми и метакриловыми сополимерами, содержащими группы четвертичного аммония, например, три(С₁-С₄алкил)аммонийметилметакрилатные группы, например Eudragit RS в органических растворах для нанесения покрытия, ГПМЦ-АС, диспергированную в воде, можно также объединять с водной дисперсией этилцеллюлозы, например Aquacoat ECD, выпускаемой фирмой FMC.

Фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы, как правило, имеют молекулярную массу от 20000 до 100000 Да, например от 80000 до 130000 Да, при этом содержание гидроксипропильных групп составляет, например, от 5 до 10%, содержание метоксигрупп составляет от 18 до 24%, а содержание фталильных групп составляет от 21 до 35%. Примерами пригодных фталатов гидроксипропилметилцеллюлозы являются продукты, имеющие содержание гидроксипропильных групп от 6 до 10%, содержание метоксигрупп от 20 до 24%, содержание фталильных групп от 21 до 27%, молекулярную массу примерно 84000 Да, которые поступают в продажу под товарным знаком НР50 от фирмы Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Токио, Япония, продукты, имеющие содержание гидроксипропильных групп, содержание метоксигрупп и содержание фталильных групп, составляющие 5-9%, 18-22% и 27-35% соответственно, и молекулярную массу 78000 Да, которые поступают в продажу под товарным знаком НР55 от того же поставщика.

Примерами пригодного для применения ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы являются, например, продукты, поступающие в продажу под товарными знаками Aqoat LF или Aqoat MF от фирмы Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Токио, Япония.

Модифицирующее высвобождение покрытие, применяемое для композиции, предлагаемой в изобретении, может содержать порообразующее вещество в количестве, составляющем от 0 до 70 мас.%, более предпочтительно от 5 до 50 мас.% в пересчете на общую массу модифицирующего высвобождение покрытия.

Композиция, предлагаемая в изобретении, может включать также порообразующее вещество, например вещество, образующее поры при растворении в воде, такое, например, как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, производное целлюлозы, например гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу или другие производные целлюлозы, например, вещества, растворимые в кислой среде, такие, например, как соль аммония, акрилатные или метакрилатные эфиры, такие, например, как Eudragit Е или Eudragit ЕРО; полиакриловую кислоту; вещества, набухающие в воде, такие, например, как Eudragit RS, RL, NE 30D, вещества, растворимые в щелочной среде, т.е. представляющие собой энтеросолюбильный полимер, применяемый для нанесения покрытия, например Eudragit L, S, L100-55 или любую их смесь. ГПМЦ, благодаря своей вязкости в водном растворе, может выполнять также функцию загустителя. Согласно изобретению порообразующие вещества могут представлять собой гидрофильные агенты, такие, например, как водорастворимые пластификаторы, например ПЭГ, триацетин, триэтилцитрат или гидрофильный диоксид кремния, например, Aerosil 200 или Syloid 244 FP.

Пригодными для применения согласно изобретению пластификаторами являются, например, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, дибутилсебакат, диэтилсебакат, полиэтиленгликоль 400, 3000, 4000 или 6000, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат и диэтилфталат или их смеси. Предпочтительным пластификатором может служить триэтилцитрат или дибутилсебакат. Пластификатор, как правило, приводит к набуханию входящего в состав покрытия полимера, в результате чего снижается температура стеклования полимера, повышается его гибкость и вязкость и изменяется его проницаемость. Когда пластификатор является гидрофильным, как, например, полиэтиленгликоль, то, как правило, водорастворимость покрытия повышается. Когда пластификатор является гидрофобным, как, например, диэтилфталат или дибутилсебакат, то как правило, водорастворимость покрытия снижается.

Предпочтительно пластификатор присутствует в количестве, составляющем от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 2 до 35 мас.%, более предпочтительно от 5 до 25 мас.% в пересчете на общую массу покрытия.

Примерами уменьшающих липкость веществ являются диоксид кремния, например, коллоидный диоксид кремния, синтетическая аморфная кремневая кислота, такая как Syloid 244 FP, тальк, Aerosil 200 или моностеарат глицерина. Предпочтительными уменьшающими липкость веществами являются Areosil 200 и Syloid 244 FP. Когда уменьшающее липкость вещество является гидрофильным, таким как Aerosil 200 или Syloid 244 FP, то проницаемость в воде/набухание покрытия (следовательно, также и высвобождение лекарственной субстанции), как правило, увеличивается. Когда пластификатор является гидрофобным, таким как тальк или моностеарат глицерина, то проницаемость покрытия в воде, как правило, уменьшается. Уменьшающие липкость вещества необязательно включают в состав покрытия с целью уменьшения слипаемости ядер лекарственного средства и обеспечения хорошего их разделения.

Предпочтительно уменьшающее липкость вещество присутствует в количестве, составляющем от 1 до 50 мас.%, более предпочтительно от 5 до 25 мас.% в пересчете на общую массу покрытия.

Пригодными смачивающими веществами являются, например, лаурилсульфат натрия, цетомакрогол, воск, моностеарат глицерина, сложный эфир сорбитана и полоксамер. Смачивающие вещества необязательно включают в состав покрытия благодаря их способности снижать межфазные напряжения и улучшать контакт распыляемых растворов и суспензий с обрабатываемыми поверхностями.

Предпочтительно смачивающее вещество присутствует в количестве, составляющем от 0,1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.% в пересчете на сухую массу покрытия.

В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения предложено покрытие с медленным высвобождением, в котором в качестве вещества, улучшающего скольжение, применяют кремнезем, коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния, в качестве пластификатора применяют триэтилцитрат, в качестве пленкообразующего вещества применяют сополимер аммонийметакрилата типа А, в качестве другого пленкообразующего вещества применяют сополимер аммонийметакрилата типа Б и очищенную воду применяют в качестве растворителя (вариант В).

При создании изобретения неожиданно было установлено, что для всех трех вариантов А, Б и В биодоступность алискирена можно было поддерживать на уровне, практически сопоставимом с уровнем, характерным для известных твердых лекарственных форм, таких как поступающий в продажу содержащий алискирен продукт или препаративная форма в виде капсулы, биологическая доступность которого, как было установлено в проведенных ранее клинических исследованиях, существенно больше, чем биологическая доступность содержащих алискирен жидких препаративных форм. Так, при создании изобретения неожиданно было установлено, что препаративная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает более высокую скорость растворения, чем твердые формы лекарственного средства, она характеризуется скоростью растворения, которая сопоставима со скоростью растворения, характерной для жидких препаративных форм, но при этом биологическая доступность не ухудшается, она является сопоставимой с биологической доступностью, характерной для известных твердых лекарственных форм, и более высокой, чем у жидких препаративных форм.

Твердая стандартная лекарственная форма, предлагаемая в изобретении и представленная в настоящем описании, прежде всего содержащая алискирен твердая стандартная лекарственная форма в виде мини-таблеток с покрытием, предназначенных для орального введения, обладает биологической доступностью, существенно превышающей биологическую доступность жидких содержащих алискирен препаративных форм. В частности, биологическая доступность мини-таблеток с покрытием превышает биологическую доступность жидких содержащих алискирен препаративных форм по меньшей мере в 1,1 раза, предпочтительно по меньшей мере в 1,3 раза, наиболее предпочтительно по меньшей мере в 1,5 раза.

Этот факт является особенно неожиданным для твердой стандартной лекарственной формы, соответствующей варианту А, которая обладает очень быстрым высвобождением действующего вещества после введения, сопоставимым с высвобождением, характерным для жидких препаративных форм.

Для приготовления ядра таблетки, содержащего в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять метод мокрой грануляции.

Мокрая грануляция алискирена в сочетании с эксципиентами с использованием воды и/или водного раствора связующего вещества приводит к изменению полиморфизма лекарственной субстанции, в результате чего она частично переходит в аморфное состояние и снижает химическую стабильность лекарственного продукта (DP).

Однако было установлено, что мокрая грануляция алискирена с использованием смеси органических растворителей или органического раствора связующего вещества представляет собой наилучший метод приготовления соответствующих содержащих алискирен твердых оральных лекарственных форм, прежде всего таблеток, обладающих следующими преимуществами:

- указанная мокрая грануляция уменьшает насыпной объем алискирена в процессе грануляции;

- минимизируются влияния, приводящие к изменению качества лекарственной субстанции;

- легко можно достигать высокой загрузки лекарственного средства, превышающей примерно 46 мас.% на стандартную лекарственную форму;

- можно приготавливать препаративные формы в виде таблеток, обладающие достаточными твердостью, устойчивостью к раскрошиванию, временем распадения, скоростью растворения и т.д.;

- снижается до минимума тенденция к слипанию и улучшаются характеристики текучести лекарственной субстанции;

- обеспечивается устойчивый процесс производства DP;

- достигается увеличение масштаба процесса производства, позволяющее обеспечивать воспроизводимые характеристики DP; и

- достигается стабильность, достаточная для обеспечения требуемого времени хранения.

Эксципиенты могут быть распределены частично во внутренней (гранулярной) фазе и частично во внешней фазе, как это имеет место в случае настоящего изобретения. Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) и кросповидон (разрыхлитель) присутствуют частично во внутренней фазе и частично во внешней фазе, ПВП K 30 (связующее вещество) является компонентом только внутренней фазы, выполняя функцию связующего вещества в процессе грануляции, в то время как коллоидный диоксид кремния (вещество, улучшающее скольжение) и стеарат магния (замасливатель) являются компонентами только внешней фазы.

Присутствующие во внутренней фазе эксципиенты, например наполнитель, связующее вещество и разрыхлитель, а также лекарственную субстанцию смешивают и гранулируют вместе с этанольным раствором связующего вещества и дополнительной порцией этанола. Гранулы сушат и просеивают. Внешнюю фазу, содержащую, например, разрыхлитель, наполнитель, вещество, улучшающее скольжение, и замасливатель, просеивают вместе с высушенными гранулами и смешивают. Полученную смесь спрессовывают с получением таблеток. На ядра необязательно можно наносить пленочное покрытие.

Гранулированную фазу (фазу, представляющую собой гранулы) рассматривают как внутреннюю фазу, добавляемые к гранулам эксципиенты рассматривают как внешнюю фазу таблетировочной смеси.

Изобретение относится также к способу приготовления твердых оральных лекарственных форм, представленных выше в настоящем описании. Такую твердую оральную лекарственную форму можно приготавливать путем обработки указанных выше компонентов, взятых в соответствующих количествах, с получением стандартных лекарственных форм.

Таким образом, в настоящем изобретении предложен способ приготовления твердой оральной формы лекарственного средства, предлагаемой в настоящем изобретении, заключающийся в том, что:

1) смешивают действующее вещество и добавки и гранулируют указанные компоненты вместе с жидкостью для грануляции;

2) сушат полученные гранулы, чередуя сушку со стадиями просеивания;

3) смешивают высушенные гранулы с эксципиентами, представляющими собой внешнюю фазу;

4) спрессовывают полученную смесь с получением твердой оральной лекарственной формы в виде ядра таблетки; и

5) необязательно наносят покрытие на полученное ядро таблетки с получением таблетки с пленочным покрытием.

Предпочтительно на стадии (1) добавки выбирают из наполнителя, разрыхлителя и связующего вещества. а на стадии (3) эксципиенты, входящие во внешнюю фазу, выбирают из наполнителя, разрыхлителя, замасливателя и вещества, улучшающего скольжение.

Жидкость для грануляции может представлять собой этанол, смесь этанола и воды, смесь этанола, воды и изопропанола, или раствор ПВП в указанных выше смесях. Предпочтительной является смесь этанола и воды в соотношении от примерно 50/50 до примерно 99/1 (мас.%), наиболее предпочтительно в соотношении, составляющем примерно 94/6 (мас.%). Предпочтительной смесью этанола, воды и изопропанола является смесь в соотношении от примерно 45/45/5 до примерно 98/1/1 (мас.%), наиболее предпочтительно от примерно 88,5/5,5/6,0 до примерно 91,5/4,5/4,0 (мас.%). ПВП предпочтительно присутствует в указанных выше смесях в концентрации от примерно 5 до примерно 30 мас.%, предпочтительно от примерно 15 до примерно 25 мас.%, более предпочтительно от примерно 16 до примерно 22 мас.%.

Следует иметь в виду, что можно применять многочисленные известные методы грануляции, сушки и смешения, известные в данной области, такие, например, как грануляция распылением в псевдоожиженном слое, мокрая грануляция в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями, грануляция расплава, сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем, смешение в гравитационном сместителе или в барабанном смесителе, прессование с получением таблеток с использованием однопуансонного штампа или ротационного таблеточного пресса.

Приготовление гранул можно осуществлять на стандартном оборудовании, пригодном для процессов грануляции органических продуктов. Приготовление конечной смеси и прессование с получением таблеток также можно осуществлять с использованием стандартного оборудования.

Например, стадию (1) можно осуществлять с использованием гранулятора с высокими сдвиговыми усилиями, например, типа Collette Gral; стадию (2) можно осуществлять в сушилке с псевдоожиженным слоем; стадию (3) можно осуществлять с использованием гравитационного смесителя (например, контейнерного смесителя, барабанного смесителя); а стадию (4) можно осуществлять методом сухого прессования, например, с использованием ротационного таблеточного пресса

Как указано выше, после этого на ядра таблеток необязательно можно наносить пленочное покрытие, в результате чего получают описанную выше таблетку с пленочным покрытием.

Вследствие высокой гигроскопичности и чувствительности алискирена к воздействию воды, вызывающему изменения его полиморфизма, предпочтительно следует избегать применения воды, чтобы не допускать по указанным причинам изменения полиморфизма лекарственной субстанции (переход в аморфное состояние, снижение химической стабильности). Указанную проблему можно решать путем применения процесса нанесения пленочного органического покрытия.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что для содержащих алискирен ядер таблеток можно применять процесс нанесения водного пленочного покрытия с использованием стандартного состава пленочного покрытия, не вызывая при этом изменений полиморфизма.

Пленочное покрытие может содержать также в качестве полимера ГПМЦ, в качестве красителя пигменты на основе оксида железа, диоксид титана, в качестве пластификатора ПЭГ и в качестве антиадгезива тальк. Красящие вещества или красители можно применять как для улучшения внешнего вида, так и для идентификации композиций. Другими красителями, которые, как правило, пригодны для применения, могут служить каротиноиды, хлорофилл и лаки.

Условия, в которых осуществляют нанесение пленочного покрытия, должны гарантировать, что ядра таблеток не поглотят в значительных количествах влагу, и что лекарственная субстанция, находящаяся в таблетке, не вступит в тесный контакт с капельками воды. Это обеспечивают путем регулировки параметров процесса таким образом, чтобы снижать количество влаги, попадающей на ядра таблеток.

Таким образом, изготовление мини-таблеток можно осуществлять с использованием гранул, обычно применяемых при изготовлении стандартной лекарственной формы, однако при этом необходимо принимать меры по адаптации препаративной формы и процесса производства.

Мини-таблетки прессуют на стандартном ротационном таблеточном прессе, снабженном специальной инструментальной оснасткой с несколькими головками. Инструментальная оснастка с несколькими головками может содержать вплоть до 19 головок на один штамп. Такие штампы для мини-таблеток имеют большую площадь контакта в пресс-форме по сравнению со стандартным таблеточным штампом. Поэтому процедуры смазывания препаративной формы и/или инструментальной оснастки (например, смазывание распылением) играют важную роль в процессе производства.

При проведении опытов в процессе разработки было выявлено, что штамп обладал более низкой жесткостью, несмотря на небольшие выталкивающие силы. Для преодоления этой проблемы применяли различные конструкции головок штампа и специальный заправочный кулачок на ротационном таблеточном прессе. Можно осуществлять также адаптацию препаративной формы, например повышать концентрацию замасливателя.

На следующей стадии осуществляют выравнивание такой характеристики мини-таблеток, как скорость растворения, со скоростью растворения монотаблеток путем модификации высвобождения за счет применения пленочного покрытия.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложены три варианта, полученные с использованием той же смеси гранул, которую применяют для приготовления препаративной формы, поступающей в продажу под товарным знаком SPP100, в которых внешнюю фазу модифицируют за счет применения различных покрытий.

Указанные варианты обозначены следующим образом:

Вариант А: pH-чувствительное покрытие Eudragit ЕРО, наиболее быстрая скорость высвобождения лекарственной субстанции (DR)

Вариант Б: покрытие, состоящее из этилцеллюлозы+ГПМЦ, средняя DR

Вариант В: покрытие, состоящее из Eudragit RL/RS, наиболее медленная DR.

Для того чтобы преодолеть взаимно усугубляющие проблемы, связанные большой площадью поверхности мини-таблеток и высокой гигроскопичностью алискирена, потребовалось модифицировать условия сушки в чане таким образом, чтобы снизить высокое содержание воды в мини-таблетках, имеющих пленочное покрытие. Это оказалось возможным осуществить путем применения оборудования для нанесения покрытия, обеспечивающего более пригодные условия для сушки, такого, например, как устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.

В качестве дополнительной меры можно модифицировать также внешнюю фазу путем удаления разрыхлителя, который по своей природе является гигроскопичным. Это оказывается возможным, поскольку в данном случае отсутствие разрыхлителя может компенсироваться за счет большой площади поверхности, характерной для мини-таблеток, что приводит к более быстрому распадению даже без разрыхлителя. Кроме того, можно увеличивать количество замасливателя по сравнению с поступающей в продажу лекарственной формой, поскольку применяемая для изготовления мини-таблеток инструментальная оснастка с несколькими головками имеет большую площадь контакта.

Твердые оральные лекарственные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в педиатрии для снижения уровня кровяного давления у детей либо систолического, либо диастолического, либо их обоих. К состояниям, для лечения которых можно применять настоящее изобретение, относятся (но не ограничиваясь только ими) гипертензия (злокачественная, первичная артериальная, вазоренальная, диабетическая, изолированная систолическая или гипертензия другого вторичного типа), застойная сердечная недостаточность, стенокардия (стабильная или нестабильная), инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая сердечная миопатия, почечная недостаточность, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, когнитивное нарушение (такое как болезнь Альцгеймера) и «удар», головная боль и хроническая сердечная недостаточность.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения гипертензии (злокачественной, первичной артериальной, вазоренальной, диабетической, изолированной систолической или гипертензии другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (стабильной или нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболеваний периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивного нарушения, например болезни Альцгеймера, и «удара», головной боли и хронической сердечной недостаточности, заключающемуся в том, что вводят детям, прежде всего детям в возрасте от 0,5 до 17 лет, которые нуждаются в таком лечении, терапевтически эффективную твердую оральную лекарственную форму, предлагаемую в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение относится также к применению твердой оральной лекарственной формы, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у детей гипертензии (злокачественной, первичной артериальной, вазоренальной, диабетической, изолированной систолической или гипертензии другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (стабильной или нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболеваний периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивного нарушения, «удара», головной боли и хронической сердечной недостаточности.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у детей гипертензии (злокачественной, первичной артериальной, вазоренальной, диабетической, изолированной систолической или гипертензии другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (стабильной или нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболеваний периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивного нарушения, «удара», головной боли и хронической сердечной недостаточности, которая представляет собой твердую оральную лекарственную форму, предлагаемую в настоящем изобретении.

Окончательная точная доза действующего вещества и конкретная препаративная форма, предназначенная для введения, должны зависеть от многих факторов, таких, например, как состояние, подлежащее лечению, требуемая продолжительность лечения и скорость высвобождения действующего вещества. Например, требуемое количество действующего вещества и скорость его высвобождения можно определять с помощью известных методов in vitro или in vivo, на основе оценки того, как долго конкретная концентрация действующего вещества сохраняется в плазме крови на приемлемом для оказания терапевтического действия уровне.

В представленном выше описании дано полное изложение изобретения, включая предпочтительные варианты его осуществления. Модификации и усовершенствования вариантов осуществления, которые конкретно представлены в настоящем описании, подпадают под объем приведенной ниже формулы изобретения. Подразумевается, что специалист в данной области может без излишних экспериментов полностью осуществлять на практике настоящее изобретение. Таким образом, представленные в настоящем описании примеры следует рассматривать только как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1: Приготовление различных вариантов мини-таблеток

Приготавливали три варианта педиатрических мини-таблеток (мини-таблетки, 300 мг, SPP100 (3,125 мг/таблетку)) с использованием такой же смеси гранул, которую применяют в поступающей в продажу препаративной форме SPP100. Осуществляли модификации внешней фазы ядра таблетки и наносили покрытие, в результате чего получали следующие варианты:

Вариант А: pH-чувствительное покрытие, состоящее из Eudragit ЕРО, быстрая скорость высвобождения лекарственного средства (DR);

Вариант Б: покрытие, состоящее из этилцеллюлозы+ГПМЦ, средняя DR;

Вариант В: покрытие, состоящее из Eudragit RL/RS, наиболее медленная DR.

Составы для указанных выше вариантов представлены в таблицах 1-1, 1-2 и 1-3.

Пример 2: Исследование относительной биологической доступности (БА)

Проводили исследование относительной БА для оценки характеристик препаративной формы в виде варианта А педиатрической мини-таблетки (мини-таблетки, 300 мг, SPP100 (3,125 мг/таблетку)). Состав исследуемого лекарственного средства представлен в таблицах 1-1. В качестве стандарта для сравнения использовали таблетки SPP100, 300 мг, которые поступают в продажу в виде окончательного варианта, предназначенного для реализации (Final Market Image (FMI)).

Оценку фармакокинетических параметров, а также вкуса проводили с участием взрослых добровольцев. Результаты этих исследований, проведенных для варианта А, представлены в таблицах с 2 по 3 и на фиг.1.

Референс-пример 1: капсулы, содержащие алискирен

Состав [мг] содержимого капсулы (капсула №0):

Полуфумарат алискирена 41,44 Етсосе150М 171,1 Polyplasdone XL 26,56 Aerosil 200 2,4 Стеарат магния 3,6 Всего 245,1

Капсулу заполняли сухой смесью, содержащей лекарственную субстанцию и эксципиенты. Для введения дозы алискирена, составляющей 75 мг в пересчете на основание, требуется две капсулы.

Референс-пример 2: жидкая препаративная форма, содержащая алискирен

Лекарственную субстанцию в количестве эквивалентном 75 мг алискирена в форме основания (=82,8 мг полуфумарата) вносили во флакон вместимостью 125 мл, без добавления эксципиентов и затем вводили вместе с 200 мл водопроводной воды, при этом лекарственную субстанцию растворяли в флаконе в одной части воды, а оставшуюся воду использовали для отмывки флакона.

Пример 3: Фармакокинетические характеристики при введении больным детям

Проводили открытое с использованием нескольких доз исследование фармакокинетических и фармакодинамических характеристик с участием 24 больных детей возрастом 6-17 лет. В течение восьми последовательных дней вводили алискирен в суточных однократных дозах, составлявших 2 мг/кг, либо 6 мг/кг. В день 0 и день 8 брали образцы крови и оценивали фармакокинетические характеристики с помощью анализа, основанного на некомпартментальном подходе.

Было установлено, что характеристики воздействия алискирена на больных детей сходны с характеристиками воздействия, наблюдаемыми у здоровых взрослых людей при его применении в сопоставимых дозах. Результаты представлены в таблице 5 и на фиг.2-13. Средние характеристики воздействия (экспозиции) лекарственного средства (AUC и С_max) при его применении как в дозе 2 мг/кг, так и в дозе 6 мг/кг оказались сходными с соответствующими характеристиками, наблюдаемыми у здоровых взрослых людей (фиг.2-5), но они отличались большей вариабельностью, что, по-видимому, обусловлено меньшим размером выборки (для детей возрастом 12-17 лет: n=19 (общее количество детей), n=9 в группе, которой вводили дозу 2 мг/кг, и n=10 в группе, которой вводили дозу 6 мг/кг; для детей возрастом 6-11 лет: n=5 (общее количество детей), n=3 в группе, которой вводили дозу 2 мг/кг, и n=2 в группе, которой вводили дозу 6 мг/кг). Величины медианного Т_max, среднего коэффициента накопления лекарственного средства и конечного времени полувыведения лекарственного средства соответствовали величинам, характерным для взрослых людей.

В целом накопление лекарственного средства в организме пациентов возрастом 12-17 лет находилось на уровне от низкого до среднего, при этом средние кривые экспозиции, полученные в день 8, были сопоставимыми с соответствующими кривыми, полученными в день 1. При сравнении средних кривых экспозиции, полученных при введении дозы 6 мг/кг и дозы 2 мг/кг, было выявлено определенное увеличение экспозиции в ответ на повышение дозы. В стационарном состоянии (день 8) у пациентов возрастом 12-17 лет наблюдалось 2,5-кратное увеличение величины AUC и 1,7-кратное увеличение величины С_max в ответ на трехкратное повышение дозы. Эти результаты согласуются с фармакокинетическими характеристиками алискирена, наблюдаемыми у взрослых людей. Результаты, полученные на пациентах возрастом 6-11 лет, оказались сходными с результатами, полученными на взрослых людях и в группе детей более старшего возраста.

Средние профили концентрация-время в день 1 и день 8, полученные в группе больных детей возрастом 12-17 лет, которым вводили дозу 2 мг/кг, представлены на фиг.6, а в группе детей, которым вводили дозу 6 мг/кг, представлены на фиг.7.

Средние профили концентрация-время, полученные в день 1 в группах больных детей возрастом 12-17 лет, которым вводили дозу 2 мг/кг (n=9) и 6 мг/кг (n=10), представлены на фиг.8. Средние профили концентрация-время, полученные в день 1 в группах больных детей возрастом 12-17 лет, которым вводили дозу 2 мг/кг (n=9) и 6 мг/кг (n=10), представлены на фиг.9.

На фиг.10 представлены средние профили концентрация-время, полученные в день 1 и день 8 в группе больных детей возрастом 6-11 лет, которым вводили дозу 2 мг/кг (n=3). На фиг.11 представлены средние профили концентрация-время, полученные в день 1 и день 8 в группе больных детей возрастом 6-11 лет, которым вводили дозу 6 мг/кг (n=3).

На фиг.12 представлены средние профили концентрация-время, полученные в день 1 в группах больных детей возрастом 6-11 лет, которым вводили дозу 2 мг/кг (n=3) и дозу 6 мг/кг (n=2). На фиг.13 представлены средние профили концентрация-время, полученные в день 8 в группах больных детей возрастом 6-11 лет, которым вводили дозу 2 мг/кг (n=3) и дозу 6 мг/кг (n=2).

Таблицы

Таблица 1-1 Состав, содержащий 3,125 мг SPP100 «мини-таблетки» с пленочным покрытием, где «мини-таблетка» имеет пленочное покрытие, состоящее из сополимера основного метакрилата (вариант А) Ингредиент Количество (мг) на 3,125 мг таблетку с пленочным покрытием Функция Ядро таблетки     полуфумарат SPP100 3,4531* действующее вещество целлюлоза 2,613 наполнитель/связующее микрокристаллическая/микрокристаллическая целлюлоза   вещество кросповидон 0,296 разрыхлитель повидон 0,250 наполнитель/связующее вещество этанол, содержащий 5% изопропанола ---^** жидкость для грануляции кремнезем, коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния 0,060 вещество, улучшающее скольжение стеарат магния 0,127 замасливатель Масса ядра таблетки 6,799   Покрытие Примерные количества (мг)   стеарат магния 0,09 антиадгезив основный сополимер бутилированного метакрилата 0,35 пленкообразующее вещество дибутилсебакат 0,05 пластификатор натрийлаурилсульфат/лаурилсульфат натрия 0,02 солюбилизирующее вещество вода очищенная** ---^** растворитель Общая масса таблетки с пленочным покрытием 7,31   *соответствует, например, 3,125 мг SPP100 в форме основания
**удаляют в процессе обработки

Таблица 1-2 Состав, содержащий 3,125 мг SPP100 «мини-таблетки» с пленочным покрытием, где «мини-таблетка» имеет пленочное покрытие, состоящее из этилцеллюлозы и гипромеллозы (вариант Б)       Ингредиент Количество (мг) на 3,125 мг таблетку с пленочным покрытием Функция Ядро таблетки     полуфумарат SPP100 3,4531* действующее вещество целлюлоза микрокристаллическая/микрокристаллическая целлюлоза 2,613 наполнитель/связующее вещество кросповидон 0,296 разрыхлитель повидон 0,250 наполнитель/связующее вещество этанол, содержащий 5% изопропанола ---^** жидкость для грануляции кремнезем, коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния 0,060 вещество, улучшающее скольжение стеарат магния 0,161 замасливатель Масса ядра таблетки 6,833   Покрытие
дибутилсебакат Примерные количества (мг)
0,0976 пластификатор водная дисперсия этилцеллюлозы 0,208 пленкообразующее вещество гипромеллоза
кремнезем, коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния 0,254
0,040 пленкообразующее вещество
вещество, улучшающее скольжение вода, очищенная** ... ** растворитель Общая масса таблетки с пленочным покрытием 7,433   * соответствует 3,125 мг SPP100 в форме основания ** удаляют в процессе обработки

Таблица 1-3 Состав, содержащий 3,125 мг SPP100 «мини-таблетки» с пленочным покрытием, где «мини-таблетка» имеет пленочное покрытие, состоящее из сополимера аммонийметакрилата типа А и В (вариант В) Ингредиент Количество (мг) на 3,125 мг таблетку с пленочным покрытием Функция Ядро таблетки     полуфумарат SPP100 3,4531^* действующее вещество целлюлоза микрокристаллическая/микрокристаллическая целлюлоза 2,613 наполнитель/связующее вещество кросповидон 0,296 разрыхлитель повидон 0,250 наполнитель/связующее     вещество этанол, содержащий 5% ---^** жидкость для грануляции изопропанола     кремнезем, коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния 0,0600 вещество, улучшающее скольжение стеарат магния 0,161 замасливатель Масса ядра таблетки 6,833   Покрытие примерные количества (мг)   кремнезем, коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния 0,076 вещество, улучшающее скольжение триэтилцитрат 0,060 пластификатор сополимер аммонийметакрилата типа А 0,142 пленкообразующее вещество сополимер аммонийметакрилата типа В 0,142 пленкообразующее вещество вода, очищенная^** ---^** растворитель Общая масса таблетки с пленочным покрытием 7,2531   * соответствует 3,125 мг SPP100 в форме основания ** удаляют в процессе обработки

Таблица 2 Средние геометрические значения и коэффициенты вариации (CV%) C_max и AUC SPP для варианта А   Референс-вариант SPP (N=29) Вариант А (N=25)   среднее геометрическое значение CV% среднее геометрическое значение CV% С_max (нг/мл) 186 55 289 44 AUC_0-1 (нг·ч/мл) 1149 40 1412 45 AUC_0-inf (нг·ч/мл) 1262 40 1539 44

Биологическая доступность препаративной формы, предлагаемой в настоящем изобретении, оказалась сопоставимой с биологической доступностью поступающей в продажу таблетки, содержащей алискирен (референс), а также препаративной формы в виде капсулы, и намного больше, чем биологическая доступность жидкой препаративной формы.

Таблица 5 Фармакокинетические характеристики при введении больным детям Возрастная группа (возраст в годах)   Доза День С_max (нг/мл) Т_max ⁺ (ч) AUC_tau (нг·ч/мл) Аl T1/2 (ч)   Среднее значение     136 1,0 391 -- --   С.К.О.   1 133   264 -- --   CV%     97             2 мг/кг               Среднее значение     279 1,0 846 2,1 40   С.К.О.   8 358 0,5 3,0 804 1.3 5,0   CV%     128   95 62 13 12-17 Среднее значение     424 1,8 1801 -- --   С.К.О.   1 189 0,5, 4,0 811 -- --   CV %     44   45         6 мг/кг               Среднее значение     486 2,0 2089 1,3 42   С.К.О.   8 301 0,5,3,0 1003 0,6 6,5   CV%     62   48 50 16     Среднее значение     39 0,5 149 -- --   С.К.О.   1 21 0,5, 0,3 74 -- --   СV%     53   49 -- --     2 мг/кг               Среднее значение     48 0,5 240 1,5 4,   С.К.О.   8 39 0,5 1,0 183 0,5 6,6   СV %     81   76 31 16 6-11     Среднее значение     323 1,3 1841 -- --   С.К.О.   1 55 1,0, 1,5 1168 -- --   СV%     17   63 -- --     6 мг/кг               Среднее значение     259 0,8 956 0,5 36   С.К.О.   8 274 0,5, 1,0 568 0.0 0.7   СV %     106   59 0 2 * медианное значение (минимальное значение, максимальное значение).

В заявке описана твердая стандартная лекарственная форма, предназначенная для орального введения, которая представляет собой мини-таблетку, имеющую ядро и внешнее покрытие, в которой ядро таблетки содержит в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, а внешнее покрытие представляет собой пленочное покрытие, которое содержит маскирующий вкус материал, выбранный из полиакрилатов, и/или модифицирующий высвобождение компонент покрытия, выбранный из производных целлюлозы и акриловых сополимеров, и их смеси. Указанная мини-таблетка имеет размер от 1 мм до 4 мм и содержит алискирен в количестве, составляющем от 2 мг/таблетку до 4 мг/таблетку. Твердую оральную лекарственную форму предпочтительно применяют в педиатрии. Лекарственная форма алискирена по изобретению обладает возможностью дозирования и вкусом, которые требуются при ее применении для детей, и сохраняет биологическую доступность на уровне, сопоставимом с биологической доступностью поступающего в продажу лекарственного продукта для взрослых. 18 з.п. ф-лы, 13 ил., 5 табл., 3 пр.

1. Твердая стандартная лекарственная форма, предназначенная для орального введения, которая представляет собой мини-таблетку, имеющую ядро и внешнее покрытие, где
ядро содержит в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, и
внешнее покрытие представляет собой пленочное покрытие, которое содержит маскирующий вкус материал, выбранный из полиакрилатов, и/или модифицирующий высвобождение компонент покрытия, выбранный из производных целлюлозы и акриловых сополимеров, и их смеси, и
указанная таблетка имеет размер от 1 мм до 4 мм.

2. Твердая стандартная лекарственная форма по п.1, где указанная мини-таблетка имеет размер, составляющий от 1,5 до 3 мм.

3. Твердая стандартная лекарственная форма по п.1, где указанная мини-таблетка имеет размер, составляющий от 1,5 до 2,5 мм.

4. Твердая стандартная лекарственная форма по п.1, где указанная мини-таблетка имеет размер 2 мм.

5. Твердая стандартная лекарственная форма по п.1, где указанная мини-таблетка содержит алискирен в количестве, составляющем от примерно 2 мг/таблетку до примерно 4 мг/таблетку.

6. Твердая стандартная лекарственная форма по п.5, где указанная мини-таблетка содержит алискирен в количестве, составляющем 3,125 мг/таблетку.

7. Твердая стандартная лекарственная форма по любому из пп.1-6, где полиакрилат выбран из:
а) сополимера, который состоит из мономеров, выбранных из метакриловой кислоты, эфиров метакриловой кислоты, акриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты;
б) сополимера, который состоит из мономеров, выбранных из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата; или
в) сополимера, который состоит из мономеров, выбранных из этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата.

8. Твердая стандартная лекарственная форма по п.7, где полиакрилат представляет собой сополимер, который состоит из мономеров, выбранных из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата.

9. Твердая стандартная лекарственная форма по п.7, где пленочное покрытие содержит стеарат магния, основный сополимер бутилированного метакрилата, дибутилсебакат и лаурилсульфат натрия.

10. Твердая стандартная лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой пленочное покрытие обладает рН-зависимым профилем высвобождения.

11. Твердая стандартная лекарственная форма по п.10, в которой пленочное покрытие обеспечивает растворение алискирена in vitro в количестве, составляющем примерно 30% или менее, в течение 5 мин, примерно 80% или менее, в течение 10 мин, и примерно 95% или менее, в течение 15 мин, при значении рН, составляющем от примерно 2 до 4,5.

12. Твердая стандартная лекарственная форма по п.11, в которой пленочное покрытие обеспечивает растворение алискирена in vitro в количестве, составляющем примерно 10% или менее в течение 15 мин, примерно 70% или менее, в течение 30 мин, и примерно 95% или менее, в течение 60 мин, при значении рН, составляющем от примерно 6 до 7, в частности при рН 6,8.

13. Твердая стандартная лекарственная форма по п.11 или 12, в которой указанное пленочное покрытие содержит основный сополимер бутилированного метакрилата.

14. Твердая стандартная лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой указанное пленочное покрытие содержит в качестве пленкообразующего вещества водную дисперсию этилцеллюлозы и, необязательно, гипромеллозу.

15. Твердая стандартная лекарственная форма по п.14, в которой пленочное покрытие содержит дибутилсебакат, водную дисперсию этилцеллюлозы, гипромеллозу и коллоидальный диоксид кремния.

16. Твердая стандартная лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой пленочное покрытие содержит сополимер аммонийметакрилата, в частности сополимер аммонийметакрилата типа А и/или сополимер аммонийметакрилата типа В.

17. Твердая стандартная лекарственная форма по п.16, в которой пленочное покрытие содержит коллоидальный диоксид кремния, триэтилцитрат, сополимер аммонийметакрилата типа А и/или сополимер аммонийметакрилата типа В.

18. Твердая стандартная лекарственная форма по п.1, которая предназначена для применения при лечении заболевания или состояния у детей.

19. Твердая оральная лекарственная форма по п.1, предназначенная для применения при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивной дисфункции, инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности.