КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГЕМИФУМАРАТА АЛИСКИРЕНА Российский патент 2012 года по МПК C07C237/22 A61K31/165 A61P9/12 

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим (включая сольват) формам гемифумарата алискирена, к содержащим их фармацевтическим составам и к способам их получения так же, как и к применению упомянутых кристаллических форм или составов для лечения различных заболеваний и расстройств, и к связанным с ними воплощениям изобретения, представленным ниже более подробно.

Предпосылки создания изобретения

Ренин-ангиотензиновые системы (РАС) играют важную роль в регулировании кровяного давления (КД) и объемного гомеостаза. Ренин выделяется почками в ответ на уменьшение объема циркуляции и кровяного давления, и расщепляет субстрат-ангиотензиноген с образованием инактивного декапептида Ангиотензин I (Анг I). Анг I претерпевает превращения в легких, почках и других органах, образуя при помощи ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) активный октапептид Анг II. Анг II взаимодействует с клеточными рецепторами, включая васкулярную констрикцию, высвобождая катехоламины из мозгового вещества надпочечников и пресинаптических нервных окончаний. Также Анг II промотирует секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия. Кроме того, Анг II ингибирует высвобождение ренина, обеспечивая, таким образом, отрицательную обратную связь с системой. Анг II действует на различных уровнях (например, сосудистая система, симпатическая нервная система, кора и мозговое вещество надпочечников) с целью увеличения сосудистого сопротивления и КД.

РАС могут быть блокированы на различных уровнях. Блокаторы рецептора Ангиотензина II воздействуют на РАС посредством ингибирования взаимодействия между Анг II и AT₁-рецептора. Ингибиторы ренина легче блокируют РАС в каскаде, чем ингибиторы АПФ, и имеют различное влияние на компоненты РАС. После введения ингибитора ренина образование как Анг I, так и Анг II блокируется, и, таким образом, предотвращается образование ангиотензиновых пептидов как посредством РАС, так и без РАС. Такое влияние на РАС обеспечивает фармакологическое основание для исследования ингибирования ренина при гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний, и алискирен (SPP100, SPP100A или SPP100B) является потенциальным и селективным ингибитором человеческого ренина: SPP100A (гидрохлоридная соль) in vivo обладает потенциалом ингибирования человеческого ренина (IC50 = 0,6 нМ).

In vivo SPP100, введенный в нескольких исследованиях орально или внутривенно игрунковым обезьянам, с сильным недостатком натрия, вызывает полное ингибирование активности ренина плазмы, непрерывное уменьшение значения артериального давления и значительное увеличение концентрации активного и общего ренина в плазме.

Исследования с целью определения оптимальной дозы влияния алискирена и лозартана посредством амбулаторного мониторинга кровяного давления в течение 4 недель осуществляют на пациентах с умеренной гипертензией, не в острой форме. Снижение кровяного давления в зависимости от дозы наблюдают в диапазоне доз алискирена от 75 мг до 300 мг.

Открытое рандомизированное поисковое исследование осуществляют посредством сравнения влияния алискирена и рамиприла на безопасность и переносимость гормонов мозгового натрийуретического пептида (МНП) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов с сердечной недостаточностью NYHA класса II-IV и LVEF <35%. Ни в одной из групп не наблюдается отрицательного влияния на параметры гормонов. Тенденция к снижению уровня ангиотензина II наблюдается как для алискиреновой, так и для рамиприловой группы. Наблюдается ингибирование PRA в алискиреновой группе и повышение PRA в рамиприловой группе, при сохранении различного влияния ингибирования ренина и АПФ на PRA.

Ингибитор ренина алискирен (международное непатентованное название), с химической точки зрения, представляет собой 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил1)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октаамид и имеет формулу

.

Данное соединение и его получение описаны в ЕР 678503 А.

Действующее вещество - алискирен в виде свободного основания, описанное в ЕР 678503 А, имеет одну основную группу - аминогруппу в положении 5. Данная группа имеет рКа 9,79 и поэтому может образовывать соли с кислотами.

В качестве конкретных солей алискирена в ЕР 678503 А описаны гидрохлоридная соль (пример 137) и гемифумаратная соль. Кристаллические формы в данном источнике информации не раскрыты.

Оральное введение фармацевтических агентов, таких как алискирен, в виде таблеток или капсул, имеет определенное преимущество перед парэнтеральным введением, таким как внутривенное или внутримышечное. Заболевания, требующие лечения с использованием болезненных инъецируемых составов, считаются более серьезными, чем состояния, которые могут лечиться лекарственными формами для орального введения. Однако главное преимущество составов для орального введения заключатся в их пригодности для самолечения, тогда как составы для парэнтерального введения во многих случаях могут быть введены только врачом или средним медицинским персоналом.

Составление смесей с использованием гемифумарата алискирена является затруднительным. Обычно для галеновых составов, содержащих гемифумарат алискирена, требуется большое количество лекарственного вещества (ЛВ) со свойствами, делающими затруднительным определение состава таблеток.

Качество лекарственного вещества сильно зависит от обрабатываемости таблетки, например, распределения частиц по размерам, объемной плотности, текучести, поведения при смачивании, площади поверхности и склонности к застреванию. Как известно, гемифумарат алискирена, в основном, является аморфным. Кроме того, алискирен является высокогигроскопичным. Комбинация данных трудностей делает стандартный процесс производства таблеток очень сложным.

Низкая кристалличность, гигроскопичность и относительно низкая стабильность, в частности в присутствии влаги, приводит к более трудоемкому процессу производства, в частности, при выделении конечного продукта. Как правило, такие процессы, как фильтрование и сушка, могут иметь продолжительное время, как результат упомянутых выше меньше всего желаемых свойств гемифумарата алискирена. Также гемифумарат алискирена чувствителен к влажному гранулированию.

Таким образом, несмотря на весьма значительный вклад, производимый алискиреном, известные нежелательные свойства являются помехой с экономической стороны способа.

Следовательно, существует необходимость в более устойчивых формах алискирена, которые легко сушатся, фильтруются или гранулируются после последней стадии химического способа получения, а также на стадиях получения фармацевтических составов. Предпринималось множество тщетных попыток получения устойчивых форм через образование солей, настолько кристаллических, насколько это возможно, а также, по возможности, физически и химически стабильных.

Общее и детальное описание изобретения

Неожиданно в настоящее время были обнаружены новые кристаллические формы гемифумарата алискирена, предпочтительно получаемые в определенных условиях, раскрытых далее. Данные кристаллические формы проявляют необходимые улучшенные свойства.

Среди преимуществ данных кристаллических веществ следует упомянуть тот факт, что такие материалы, ввиду их доступности в кристаллической форме, позволяют получать высокочистые продукты, облегчают работу с материалом, улучшают стабильность основного вещества и, как следствие, например, простоту и длительность хранения, а также проявляют другие преимущества, как, например, подходящую высушиваемость, лучшие параметры текучести, более высокую чистоту, по причине кристаллического состояния, более точное определение свойств и т.п..

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам гемифумарата алискирена, к способам их получения, к их применению в фармацевтической области и фармацевтических составах, содержащих одну или более данных кристаллическую форму и/или гемифумарат алискирена в различных формах, полученных при производстве упомянутых фармацевтических составов, так же, как и к способам их получения, и к любому родственному или иному воплощению изобретения, упомянутому в данной заявке.

Фигуры: Фигуры (которые также являются частью раскрытия определенных воплощений изобретения) демонстрируют следующее (в скобках приведены параметры в дополнение к параметрам, указанным в таблице перед примером I):

Фиг.1: Картина рентгеновской дифракции на порошке модификации А (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор Scintag с источником излучения CuK-альфа, шаг 0,020°, время отсчета 2,400 с, интервал 2,00-40,00 (град.), скорость постоянного сканирования 0,50 град./мин).

Фиг.2: Картина рентгеновской дифракции на порошке модификации В (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор Scintag с источником излучения CuK-альфа, шаг 0,020°, время отсчета 2,400 с, интервал 2,00-40,00 (град.), скорость постоянного сканирования 0,50 град./мин).

Фиг.3: Картина рентгеновской дифракции на порошке аморфного гемифумарата алискирена (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор Scintag с источником излучения CuK-альфа; шаг 0,020°, время отсчета 1,200 с, интервал 2,00-40,00 (град.), скорость постоянного сканирования 1,00 град./мин).

Фиг.4: Картина рентгеновской дифракции на порошке сольватной формы S_A (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; испускание: щель между каптоновыми пленками 4 мм/2 мм; Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор:50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1:2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 325,0 с/шаг, Iмакс = 1884).

Фиг.5: Картина рентгеновской дифракции на порошке сольватной формы S_B (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; испускание: щель между каптоновыми пленками 4 мм/2 мм; Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1: 2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 1728).

Фиг.6: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа III (форма А в состоянии равновесия в диоксане при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; испускание: щель между каптоновыми пленками 4 мм/2 мм; Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор:50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1:2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 390,0 с/шаг, Iмакс = 3259; Место отбора проб 90,000, 45,000).

Фиг.7: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа IV (аморфная форма, находящаяся в атмосфере ацетонитрила при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: щель 4 мм/коллектор 2 мм между ацетатными пленками (около 15 мг); Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1: 2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 808).

Фиг.8: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа VI (форма А, находящаяся в атмосфере этанола ALI (технический сорт этанола) при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: щель 4 мм/коллектор 2 мм между ацетатными пленками (около 15 мг); Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1: 2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 1327).

Фиг.9: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа I (аморфная форма, находящаяся в атмосфере этилацетата при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: щель 4 мм/коллектор 2 мм между ацетатными пленками (около 15 мг); Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1:2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 1381).

Фиг.10: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа II (форма А в состоянии равновесия в трет-бутилметиловом эфире при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi Р Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: ширина коллекторной щели 2 мм, место отбора проб 10,000, 45,000; Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1: 2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 390,0 с/шаг, Iмакс = 4043).

Фиг.11: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа V (аморфная форма, находящаяся в атмосфере н-бутанола при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: щель 4 мм/коллектор 2 мм между ацетатными пленками (около 15 мг); Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1:2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 2433).

Фиг.12: Схема превращения различных кристаллических и аморфной форм гемифумарата алискирена (пар = паровой; толуол = толуол; ДМА = диметилацетат; ТБМЭ = трет-бутилметиловый эфир; Гепт = гептан).

Основные термины, используемые ранее или далее, предпочтительно имеют в данном описании следующие значения, пока не указанное иное (если предпочтительные варианты осуществления изобретения могут определяться заменой одного или более, и вплоть до всех, общих выражений или символов с более конкретным или более предпочтительным смыслом, как дано ниже):

Если для соединений, солей, кристаллических форм, фармацевтических композиций, заболеваний и т.д. используется множественное число, это подразумевает также и единственное число (соль, кристаллическая форма, фармацевтическая композиция или т.п.).

Термин «Кристаллическая форма» (или также модификация или, в случае присутствия растворителя, сольват или сольватная форма) относится к форме гемифумарата алискирена (лекарственное вещество = ЛВ), содержащей предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно 50% (по массе, соответственно, и по отношению к общему количеству присутствующего гемифумарата алискирена (=100%)) или более, определенной кристаллической формы ЛВ (в особенности исключая другие формы и/или предпочтительно аморфное вещество). Особенно предпочтительными среди определенных кристаллических форм является модификация В и, в особенности, модификация А, описанные ниже более подробно. Кроме того, данное выражение также относится к сольватным формам, особенно к формам S_A (также называемой в настоящей заявке, как форма Е) и S_B, также как и к S_C (включающей изопропанол), S_D (включающей этанол), типу I (включающему этилацетат), типу II (включающему трет-бутилметиловый эфир), типу III (включающему диоксан или тетрагидрофуран) (соответствует типу D), типу IV (включающему ацетонитрил), типу V (включающему пентанол, н-бутанол, 2-пропанол, 1-гексанол или этанол) и типу IV (включающему этанол или метанол), в частности в процентном содержании, указанном выше. Отметим, что в основном, с учетом их картин рентгеновской дифракции, типы I, II и V относятся к модификации А, а типы III, IV и VI - к модификации В.

Термин сольват включает гидраты; сольваты, упомянутые специальным образом, являются предпочтительными.

Краткое описание взаимосвязи предпочтительных кристаллических форм в соответствии с изобретением представлено на схеме превращения, приведенной на фиг.12.

Особенно предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются основные материалы, используемые для получения, включающие кристаллическую форму настоящего изобретения, также как и фармацевтические составы, включающие лекарственное вещество в кристаллической форме, особенно, в процентном содержании кристаллической формы по отношению к другим (в частности аморфной) формам лекарственного вещества, приведенным ранее или далее, как предпочтительные.

При получении, по меньшей мере, часть кристаллической формы может быть потеряна, особенно при влажном гранулировании, как описано ниже (что приводит, например, к тому, что часть гемифумарата алискирена находится в виде аморфного вещества и/или сольвата). Тем не менее, легкость в обращении, хорошая стабильность при хранении и т.д. основного материала являются преимуществами при получении фармацевтических составов, даже в случае, когда наблюдается такая потеря кристаллического продукта. Поэтому получение фармацевтических составов из таких форм лекарственного вещества также является предпочтительным воплощением настоящего изобретения.

Когда упоминаются данные рентгеновской дифракции, полученные для нижеследующих предпочтительных кристаллических форм, то такие данные, предпочтительно, получают в условиях, указанных на соответствующих подписях к фигурам.

В частности, изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 60% (по массе, соответственно) (например, в каждом случае до 90%, более предпочтительно до 95%), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической форме, именуемой как модификация А, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных к описанию фиг.1), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: 6,0, 7,3, 8,6, 9,2 и 9,9, более предпочтительно при градусах 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2 и 17,9, более предпочтительно - 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2, 17,9, 19,2, 19,7, 20,1; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.1.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической форме, именуемой как модификация В, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.2), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, более предпочтительно при градусах 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 15,6 и 17,4, еще более предпочтительно - 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 13,8, 14,5, 15,6, 17,4; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.2.

В еще одном воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как сольватная форма S_A, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции, данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 4,5, 5,9, 7,1, 14,8, 16,8, 18,0, 19,1 и 20,7, более предпочтительно -4,5, 5,9, 7,1, 8,6, 9,1, 11,0, 11,2, 13,2, 14,2, 14,8, 15,2, 16,0, 16,4, 16,8, 18,0, 19,1, 19,7, 20,7, 21,4, 22,4, 22,6; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.4.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как сольватная форма S_B, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.5), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 6,7, 7,2, 8,0, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3 и 18,3, более предпочтительно - 3,7, 6,1, 6,4, 6,7, 7,2, 8,0, 10,0, 11,1, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3, 18,3, 18,7, 19,5; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.5.

В еще одном воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (=содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип III, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.6), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 15,4, 16,0 и 18,2, более предпочтительно - 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 11,3, 11,7, 12,3, 14,2, 15,1, 15,4, 16,0, 16,6, 17,8, 18,2, 19,4, 19,9, 20,2; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.6.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по, меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип IV, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.7), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 15,0 и 16,0, более предпочтительно - 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 11,6, 15,0, 16,0, 17,4, 17,9, 19,2, 21,7; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.7.

В еще одном воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип IV, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.8), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 4,6, 5,9, 7,1, 9,2, 11,2, 14,8, 16,4, 16,9 и 19.2, более предпочтительно - 4,6, 5,9, 7,1, 8,4, 9,2, 11,2, 11,6, 12,1, 12,8, 14,8, 16,4, 16,9, 18,5, 19,2, 19,8, 20,8, 21,4, 21,8, 23,3; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.8.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип I, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.9), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 6,5, 8,0, 14,6, 15,5; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.9.

В еще одном воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип II, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.10), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 4,4, 6,7, 15,4 и 16,6, более предпочтительно - 4,4, 6,7, 9,4, 11,6, 15,4, 16,6, 19,7; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.10.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип V, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.11), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 3,7, 6,5, 8,0, 14,6, 15,5, 17,2, 18,8 и 20,1, более предпочтительно - 3,7, 6,3, 6,5, 7,2, 8,0, 9,6, 10,1, 12,4, 14,6, 15,1, 15,5, 17,2, 17,7, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 22,1, 23,1; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.11.

«Диаграмма рентгеновской дифракции, соответствующая» главным образом обозначает диаграмму, отображающую такие пики, в особенности идентичную рентгенограмму в идентичных условиях, как описано в соответствующем примере, например, в подписи к фигуре и в примерах.

Для условий получения данных рентгеновской дифракции (также и на фигурах) в дополнение к данным, приведенным на фигурах, смотри также «Таблицу используемых методов и условий (если не указано иное») перед примером 1.

Приборы для регистрации дифрактограмм измеряют интенсивность лучей рентгеновской дифракции (число импульсов в секунду, чис) в зависимости от угла рентгеновского источника. Только кристаллический образец дает пики на хорошо разрешаемых углах, то есть в зависимости от природы кристаллической формы, наблюдаются острые пики. Каждой форме соответствует своя индивидуальная дифрактограмма. Интенсивность пиков зависит от размера и формы частиц, что является свойством вещества, а не кристаллической формы. Дифракционные пики (дифрактограмма) дает положение каждого атома в молекуле и определяет тип кристаллической симметрии и пространственную группу заданной кристаллической системы.

Следует помнить, что в зависимости от используемого дифрактометра, оператора и методики подготовки образца, возможны небольшие отклонения в наблюдаемых углах 2 Тета или межплоскостных расстояниях d. Большие отклонения ожидаются в относительных интенсивностях пиков.

Определение точной кристаллической формы соединения должно основываться преимущественно на наблюдаемых углах 2 Тета, без учета относительных интенсивностей пиков.

Поскольку возможна некоторая ошибка при определении углов 2 Тета и межплоскостных расстояний d, предпочтительным способом сравнения дифрактограмм, при идентификации конкретной кристаллической формы, является наложение дифрактограммы неизвестной формы на дифрактограмму известной формы. Положение углов 2 Тета, предпочтительно, может отличаться на ±0,3°, более предпочтительно на ±0,1° от заданного угла 2 Тета.

Любая из приведенных здесь кристаллических форм является предпочтительной, в особенности модификация В, и особо предпочтительной - модификация А, согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, даже если в них присутствует аморфный материал, поскольку они позволяют провести наиболее подходящую очистку, например более простую фильтрацию, лучшее отделение от примесей из-за химического получения лекарственного вещества ввиду, по меньшей мере, частичной кристаллизации, которая, предпочтительно, приводит к более чистому конечному материалу, лучшей обрабатываемости основного материала (например, более легкое дозирование сухого материала, более легкое дозирование, большая стабильность, легкая высушиваемость и т.п.).

Модификация В является наиболее предпочтительной, поскольку она может быть получена в высокочистой форме (содержащей только небольшое количество аморфного вещества, например, 10% или менее, более предпочтительно 5% или менее, где % представляет собой массовые проценты и относится к общему количеству гемифумарата алискирена, содержащегося в полученной кристаллической форме.

Даже более предпочтительной является модификация А, которая, хотя может и менее чистая относительно сопутствующего аморфного вещества, не образует пучков иглоподобных кристаллов как модификация В, так что возможные неудобства из-за низкой чистоты больше, чем может компенсироваться наличием кристаллов, имеющих форму, более подходящую для производственных целей как кристаллического лекарственного вещества, так и содержащего его фармацевтического состава.

Кристаллические формы в дополнение к картине рентгеновской дифракции могут быть дополнительно охарактеризованы одним или несколькими соответствующими свойствами, приведенными в примерах, в частности, путем их получения (способ кристаллизации), исследованным посредством дифференциальной сканирующей калометрии (в частности, интервалом температуры плавления и/или энтальпии плавления), отсутствием изменений картины рентгеновской дифракции на порошке при хранении в потоке азота, свойствами рентгеновской дифракции при различных относительных влажностях, изменениями массы динамически сорбированного пара, теплотой растворения, равновесного поведения в растворителях и/или другими свойствами, упомянутыми в настоящем описании.

Особенно предпочтительным является комбинация одного или нескольких из этих свойств, в частности, температуры плавления (например, гемифумарат SSP плавиться в интервале приблизительно 95-104°С, особенно - 96-98°С для модификации А, от 95 до 105°С, особенно 99-102°С для модификации В при скорости нагревания 10 К/мин, соответственно) и картины рентгеновской дифракции. Более предпочтительной является комбинация способа получения, описанного в примерах, и картины рентгеновской дифракции, представленной в таблице, более предпочтительно - диаграмм рентгеновской дифракции, приведенных на фигурах.

Как для изопропанольного сольвата S_C, так и для этанольного сольвата S_D получены монокристаллы.

Кроме того, параметры кристаллов, описанные в примере 5, характеризуют дополнительный предпочтительный вариант сольватной формы S_D.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, так же, как и к получаемым данным способом кристаллическим формам (предпочтительно полученным).

Модификации А и В могут быть получены из растворов гемифумарата алискирена в этаноле и ацетонитриле, в качестве антирастворителя. Высокое относительное содержание ацетонитрила по сравнению с содержанием этанола является предпочтительным при получении модификации А, а низкое относительное содержание - при получении модификации В. Кроме того, является важной температура кристаллизации: высокая температура, используемая при кристаллизации, является предпочтительной при получении модификации А.

Например, модификация А может быть получена из раствора с массовым соотношением (мас./мас.) ацетонитрил:этанол, находящимся в интервале от 80:20 до 99:1, более предпочтительно - от 85:15 до 90:10 (например, 87:13), при подходящей температуре, находящейся в интервале от 15 до 40°С, например, (предпочтительно после добавления затравочных кристаллов модификации А, например, при 37°С) при охлаждении от 37°С до 17°С, повторном нагревании до 37°С и повторении охлаждения и нагревания, а затем при охлаждении до 22°С; с дистилляцией растворителя; с добавлением ацетонитрила, например, при массовом соотношении гемифумарата алискирена (количество, используемое в начале) к ацетонитрилу 8:23, с выдерживанием при температуре около 20°С, с охлаждением до приблизительно 0-5°С, фильтрованием и промыванием (предпочтительно маточным раствором), с последующей мягкой сушкой.

В основном модификация А может быть получена мягкой сушкой сольватной формы S_A.

Модификация В может быть получена, например, из раствора с массовым соотношением (мас./мас.) ацетонитрил:этанол в интервале от 90:10 до 75:25 (например, 80:20) при подходящей температуре, находящейся в интервале от 15 до 40°С, например, при охлаждении от 37°С до 35°С и (предпочтительно после помутнения) затем до 20°С, допуская кристаллизацию гемифумарата алискирена, фильтрованием и сушкой под вакуумом, например, при 10 мбар и 40°С.

В основном модификация В может быть получена посредством сушки сольватной формы S_B, например, в условиях, описанных ранее.

Также модификация В может быть получена медленным выпариванием растворителя, выбранного из этилацетата или изопропанола, например, растворением гемифумарата алискирена в растворителе при около 20°С, с последующим медленным выпариванием при комнатной температуре.

Сольватная форма S_A может быть получена, например, так как описано выше для модификации А, исключая стадию фильтрования и сушки.

Сольватная форма S_B может быть получена, например, так как описано выше для модификации В, исключая стадию фильтрования и сушки.

Сольватная форма S_C может быть получена из изопропанольного раствора гемифумарата алискирена посредством осаждения с использованием гептана в качестве антирастворителя.

Сольватная форма S_D может быть получена из этанольного раствора гемифумарата алискирена посредством осаждения с использованием гептана в качестве антирастворителя.

Сольватная форма типа I может быть получена из аморфного вещества посредством кристаллизации в атмосфере этилацетата и/или метилацетата.

Сольватная форма типа II может быть получена из модификации А и/или аморфного гемифумарата алискирена посредством выдерживания в атмосфере трет-бутилметияового эфира.

Сольватная форма типа III (соответствующая сольватной форме S_D) может быть получена из модификации А посредством выдерживания в атмосфере диоксана, тетрагидрофурана и/или этилацетата.

Сольватная форма типа IV/может быть получена из аморфного гемифумарата алискирена посредством выдерживания в атмосфере ацетонитрила.

Сольватная форма типа V может быть получена из модификации А посредством выдерживания в атмосфере пентанола и/или из аморфного гемифумарата алискирена посредством выдерживания в атмосфере н-бутанола, 2-пропанола, 1-гексанола или этанола.

Сольватная форма типа VI может быть получена из модификации А посредством выдерживания в атмосфере этанола и/или метанола.

Указанные и другие условия получения кристаллических форм в соответствии с изобретением также могут быть взяты из примеров, так же, как и из фиг.12.

В циклогексане или н-гептане изменений модификации А, модификации В и аморфного гемифумарата алискирена не наблюдается.

Аморфное вещество может быть получено, например, распылительной сушкой в общепринятых условиях, например, из этанольного раствора, предпочтительно, с последующей сушкой полученного вещества, например, при 20 мбар и 30°С.

В случае использования термина «включающий» он означает, что компонент, компоненты, действие, действия, признак или признаки, упомянутые или перечисленные до этого, могут быть осуществлены не только в единственном числе, но также один или более других компонентов и/или признаков (например, иные добавки, другие действия) могут присутствовать в дополнение к специально упомянутым. В противоположность этому термин «содержащий» или «состоящий из» означает, что в него не включаются другие компоненты и/или признаки, кроме специально упомянутых, после такого выражения и, таким образом, отражает исчерпывающий список признаков и/или компонентов. Когда используется формулировка «содержащий», она может (независимо, при прочих равных) быть заменена более узкой формулировкой «состоящий из» или (в случае способа) «содержащий стадию», там где это возможно и целесообразно, характеризуя, таким образом, конкретные и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Аморфное состояние, в основном, представляет собой неупорядочное твердое состояние, которое может встречаться, например, при получении лекарственного вещества (на стадиях кристаллизации, сушки, дробления) или лекарственного продукта (гранулирование, прессование).

«Форма, получаемая в процессе производства соответствующего фармацевтического состава» («получаемая», при упоминании в особых случаях означает «полученная»), предпочтительно означает, что в процессе получения кристаллическая форма может быть превращена в и/или (по меньшей мере, частично) могут быть выделены из первоначальной кристаллической формы (например, в процессе влажного гранулирования), другие формы (например, аморфную и/или сольватные формы, или подобные формы) и данные формы могут присутствовать в конечном фармацевтическом составе вместо всей или, предпочтительно, только части, первоначальной кристаллической формы. Предпочтительно как кристаллическая форма (например, в процентном содержании, приведенном выше), так и формы, получаемые из нее (например, аморфная и/или сольватные формы) присутствуют одновременно. Кристаллическая форма в случае упоминания в лечении, составах или т.п. предпочтительно относится к «кристаллической форме и форме, получаемой из нее в процессе производства соответствующего фармацевтического состава».

Кристаллические формы (предпочтительно одна из них, в частности, модификация А) настоящего изобретения или, или предпочтительно и, форма, получаемая из них в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, могут быть использованы, например, для получения фармацевтических составов, содержащих действующее вещество, в особенности, в терапевтически эффективном количестве, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например, с неорганическим или органическим, твердым или, необязательно, также жидким фармацевтически приемлемым носителем, который подходит для энтерального, например, орального, или парэнтерального введения.

Изобретение, в частности, относится к фармацевтической композиции, особенно, к твердой лекарственной форме, предпочтительно для орального введения, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем, получаемой из кристаллической формы настоящего изобретения в качестве активного ингредиента.

Фармацевтические составы такого сорта могут быть, например, использованы для профилактики и лечения заболеваний или состояний, которые могут быть вылечены или модулированы, особенно ингибированы, блокированием AT₁-рецептора, например, заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из:

(а) гипертензии, злокачественного, наследственного, реноваскулярного, нефропатического, вызванного диабетом, кардиомиопатического, вызванного диабетом, изолированно систолического и иного вторичного типа; острой сердечной недостаточности, почечной недостаточности, особенно хронической почечной недостаточности, рестеноза после чрескожной транслюминальной ангиопластики и рестеноза после аортокоронарного шунтирования;

(б) атеросклероза, нефропатии, почечной недостаточности, особенно хронической почечной недостаточности, гипотериоза, инфаркта миокарда, особенно последствий инфаркта миокарда (ИМ), коронарных болезней сердца, например, ангины (нестабильной или стабильной), гипертензии у пожилых людей, наследственной дислипидемической гипертензии, повышения образования коллагена, фиброза и перестроек после гипертензии (комбинация антипролиферативного эффекта), всех заболеваний или состояний, связанных или несвязанных с гипертензией;

(в) эндотелиальной дисфункции с или без гипертензией, или болезни периферических сосудов,

(г) гиперлипидимии, гиперлипопротеинемии, атеросклероза и гиперхолестеринемии,

(д) глаукомы,

(е) диабета типа II (инсулинзависимого),

(ж) метаболического синдрома (также называемого Синдром X, наличие которого подтверждается присутствием, по меньшей мере, трех из следующих критериев: 1) обхват талии у мужчин >102 см/ у женщин - >88 см; 2) содержание HAD-C в плазме натощак (повышенная плотность холестерина) <40 мг/дл для мужчин и <50 мг/дл для женщин; 3) содержание триглицеридов в плазме натощак >150 мг/дл; 4) кровяное давление >130/85 мм рт.ст. и 5) нарушение регуляции количества глюкозы или резистентности к инсулину = содержание глюкозы в плазме натощак, равное или выше чем 100 мг/дл (см. J. Am. Med. Assoc. 285(3). 2486-97 (1991)),

(з) состояний, возникающих в результате заболеваний, перечисленных под позицией (е) и/или (ж), таких как воспаления, высокое кровяное давление, высокий уровень триглицеридов, висцеральное ожирение, ожирение в основном, протромботическом, состоянии (включая, например, нарушение фибринолиза и/или прокоагуляции), низкий уровень HDL-C, высокий уровень глюкозы в крови, особенно интолерантность глюкозы, нефропатию, ретинопатию, сердечно-сосудистые заболевания и диабет, и

(и) гипертрофии левого желудочка, когнитивной дисфункции, например, болезни Альцгеймера, инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности.

Настоящее изобретение также относится к применению кристаллической формы (как таковой или в форме фармацевтического состава или, или предпочтительно и, в виде формы, получаемой (особенно полученной) из кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава) для профилактики и/или лечения одного из или нескольких упомянутых выше заболеваний, к применению кристаллической формы (как таковой или в форме фармацевтического состава или, или предпочтительно и, в виде формы, получаемой (особенно полученной) из кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава) для получения фармацевтического состава, который может быть использован (предпочтительно используют) для профилактики и/или лечения одного из или нескольких упомянутых выше заболеваний, к способу лечения теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, особенно человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение кристаллической формы в соответствии с изобретением или фармацевтического состава, включающего кристаллическую форму или, или предпочтительно и, форму, получаемую (особенно полученную) из кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, в количестве, эффективном для профилактики и/или лечения упомянутых заболеваний, так же, как к фармацевтическому составу, содержащему кристаллическую форму в соответствии с изобретением и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый материал носителя или к применению кристаллической формы (или, или предпочтительно и, формы, получаемой (особенно полученной) из кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава).

Основное использование заключается в лечении повышенного кровяного давления и острой сердечной недостаточности, так же, как и постинфарктных изменений в миокарде.

Эффективность кристаллических форм алискирена в соответствии с настоящим изобретением может быть легко определена, например, посредством тестовых систем, описанных в заявке ЕР 0678503 А1, которая, в этой связи, включена в данное описание посредством ссылки. Например, определение ренин-ингибирующей активности in vivo возможно с использованием различных систем для анализа, например, человеческой плазмы, очищенного человеческого ренина вместе с синтетическим или натуральным субстратом ренина, соответственно. Одной из возможных тестовых систем является следующая:

Экстракт человеческого ренина почки (выделенный или полученный рекомбинантно (0,5 м GU (= миллиединиц Голдблатта)/мл) инкубируют один час при 37°С и рН 7,2 в одномолярном водном буферном растворе 2-N-(трисгидроксиметилметил)аминоэтансульфоновой кислоты с 23 мкг/мл синтетического субстрата ренина - декапептидом H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH. Количество образовавшегося Ангиотензина I определяют радиоиммунным анализом. Кристаллическую форму алискирена, в качестве стимулятора активности, добавляют каждый раз в различных концентрациях. Концентрация соответствующего соединения, при которой образование Ангиотензина II снижается на 50%, называется IC₅₀. Преклинические и клинические исследования подтверждают эффективность in vivo.

Специалист в данной области техники вполне способен выбрать релевантную и стандартную тестовую модель на животных для подтверждения указанных выше или ниже показаний к применению и положительных эффектов, и/или провести соответствующие клинические испытания.

Фармацевтические составы настоящего изобретения, которые, если необходимо, могут помимо кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или формы гемифумарата алискирена, полученной при производстве соответствующего фармацевтического состава из такой кристаллической формы, в случае комбинированных продуктов, также включать другие фармакологически активные вещества, получают известными специалисту методами, например посредством способов традиционного смешивания, гранулирования, нанесения, растворения или лиофилизации, и включают предпочтительно от приблизительно 0,1% до 100%, особенно, от приблизительно 1% до приблизительно 50%, в случае лиофилизата - до 100%, действующего вещества (в данном случае гемифумарата алискирена) или, в случае комбинации, действующих веществ.

Также изобретение относится к композициям, содержащим кристаллическую форму в соответствии с изобретением, предпочтительно, гемифумарат алискирена с, по меньше мере, 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, 20%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 40% и наиболее предпочтительно, по меньше мере, 50% содержанием кристаллической формы в соответствии с изобретением, особенно модификации А и/или ее сольвата (процентные содержания даны в массовых процентах относительно общего количества находящегося гемифумарата алискирена, составляющего 100%).

Кроме того, изобретение относится к применению кристаллической формы в соответствии с изобретением предпочтительно для получения фармацевтических составов, особенно для профилактики, а также для лечения заболеваний или состояний, которые могут быть модулированы посредством ингибирования ренина. Основное использование заключается в лечении повышенного кровяного давления, почечной недостаточности, дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

Также изобретение относится к применению кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, формы, получаемой (особенно полученной) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, для профилактики и лечения заболеваний или состояний, которые могут быть модулированы посредством ингибирования ренина, характеризующегося тем, что пациенту, включая человека, которому требуется такое лечение, вводят терапевтически эффективное количество кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, формы, получаемой (особенно полученной) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, необязательно в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным действующим веществом для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и родственных состояний, а также заболеваний, перечисленных ранее или дальше.

Кроме того, изобретение относится к комбинациям, например, фармацевтическим комбинациям, содержащим кристаллическую форму настоящего изобретения и/или, предпочтительно и, форму, получаемую (особенно полученную) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, в сочетании с одним или более дополнительным действующим веществом, или его фармацевтически приемлемыми солями, особенно для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и родственных состояний, а также заболеваний, перечисленных ранее или дальше. Комбинации с другими композициями для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и родственных состояний, а также заболеваний, перечисленных ранее или дальше, или в каждом случае с их фармацевтически приемлемой солью, также являются объектом настоящего изобретения.

Комбинация может быть получена, например, со следующими композициями, выбранными из группы, состоящей из:

(i) ингибитора редуктазы HMG-Co-A или его фармацевтически приемлемой соли,

(ii) ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или его фармацевтически приемлемой соли,

(iii) блокатора кальциевых каналов (БКК) или его фармацевтически приемлемой соли,

(iv) ингибитора альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемой соли,

(v) двойного ингибитора ангиотензин-превращеющего фермента и нейтральной эндопептидазы (АПФ/НП) или его фармацевтически приемлемой соли,

(vi) антагониста эндотелина или его фармацевтически приемлемой соли,

(vii) блокаторов рецептора ангиотензина II (БРА) или его фармацевтически приемлемой соли и

(viii) диуретика или его фармацевтически приемлемой соли.

Под ингибиторами редуктазы HMG-Co-A (также называемыми ингибиторами β-гидрокси-β-метилглутарилкоэнзим-А-редуктазы) следует понимать активные агенты, которые могут быть использованы для снижения уровня липидов, включая снижение холестерина в крови.

Класс ингибиторов редуктазы HMG-Co-A включает соединения, имеющие различные структурные особенности. Например, могут быть упомянуты соединения, выбранные из группы, состоящей из аторвастатина, церивастатина, компактина, далвастатина, дигидрокомпактина, флюиндостатина, флювастатина, ловастатина, питавастатина, мевастатина, правастатина, ривастатина, симвастатина и велостатина, или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительными ингибиторами редуктазы HMG-Co-A являются продаваемые агенты, наиболее предпочтительными являются флювастатин и питавастатин или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемая соль.

Прекращение ферментативного разложения ангиотензина I в ангиотензин II так называемыми АПФ-ингибиторами (также называемыми ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента) является отличным вариантом для регулирования кровяного давления и, таким образом, также становиться возможным терапевтический метод лечения отрой сердечной недостаточности.

Класс АПФ-ингибиторов включает соединения, имеющие различные структурные особенности. Например, могут быть упомянуты соединения, выбранные из группы, состоящей из алацеприла, беназеприла, беназеприлата, каптоприла, церонаприла, цилазаприла, делаприла, эналаприла, энаприлата, фозиноприла, имидаприла, лизиноприла, мовелтоприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, спираприла, темокаприла и трандолаприла, или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительными АПФ-ингибиторами являются продаваемые агенты, наиболее предпочтительными являются беназеприл и эналаприл.

Класс БКК, в частности, включает дигидропиридины (ДГП) и не-ДГП, такие как БКК типа дилтиазем и верапамил.

БКК, пригодными в упомянутых комбинациях, предпочтительно являются представители ДГП, выбранные из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, риозидина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулдипина, нилудипина, нимодипина, низолдипина, нитрендипина и нивалдипина, и предпочтительно представители не-ДГП, выбранные из группы, состоящей из флюнаризина, прениламина, дилтиазема, фендилина, галлопамила, мибефрадила, анипамила, тиапамила и верапамила, и, в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли. Все перечисленные БКК являются терапевтически используемыми, например, в качестве лекарственных средств против гипертензии, стенокардии и аритмии. Предпочтительные БКК включают амлодипин, дилтиазем, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и верапамил, или, например, в зависимости от специфики БКК, их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительным в качестве ДГП является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, особенно его безилат. Особенно предпочтительным представителем не-ДГП является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, особенно его гидрохлорид.

Ингибитор альдостеронсинтазы представляет собой фермент, который превращает кортикостерон в альдостерон посредством гидроксилирования кортикостерона в форму 18-ОН-кортикостерона и 18-ОН-кортикостерона в альдостерон. Класс ингибиторов альдостеронсинтазы, как известно, пригодных для лечения гипертензии и первичного альдостеронизма, включают как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, при этом последние являются наиболее предпочтительными.

Предпочтение отдано коммерчески доступным ингибиторам альдостеронсинтазы или ингибиторам альдостеронсинтазы, утвержденным органами здравоохранения.

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения, имеющие различные структурные особенности. Например, могут быть упомянуты соединения, выбранные из группы, состоящей из нестероидных ингибиторов ароматазы - анастрозол, фадрозол (включая его (+)-энантиомер), также как стероидный ингибитор ароматазы - эксеместан, или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли, где они применимы.

Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостеронсинтазы является (+)-энатиомер гидрохлорида фадрозола (см. патенты US 4617307 и US 4889861).

Предпочтительным стероидным антагонистом альдостерона является эплеренон или спиронолактон.

Предпочтительными двойными ингибиторами ангиотензин-превращеющего фермента и нейтральной эндопептидазы (АПФ/НП) являются, например, омапатрилат (см. ЕР 629627), фазидотрил или фазидотрилат, или, если возможно их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными антагонистами эндотелина являются, например, бозентан (см. ЕР 526708 А) и, кроме того, тезосентан (см. WO 96/19459), или, каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли.

Подходящие ингибиторы рецептора ангиотензина II, которые могут быть использованы в комбинациях настоящего изобретения, включают антагонистов AT₁-рецептора, имеющих различные структурные особенности, особенно имеющих непептидные структуры. Например, могут быть упомянуты соединения, выбранные из группы, состоящей из валсартана (см. ЕР 443983), лосартана (см. ЕР 253310), кандесартана (см. ЕР 459136), эпросартана (см. ЕР 403159), ирбесартана (см. ЕР 454511), олмесартана (см. ЕР 503785), тазосартана (см. ЕР 539086), телмисартана (см. ЕР 522314), соединение, обозначенное как Е-4177, формулы

соединение, обозначенное как SC-52458, следующей формулы

и соединение, обозначенное как ZD-8731, формулы

или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными антагонистами AT₁-рецептора являются хорошо продаваемые агенты, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

Диуретик представляет собой, например, производное тиазидина, выбранное из группы, состоящей из хлортиазидина, метилклотиазидина, хлорталидона и, особенно, гидрохлортиахидина.

Предпочтительно общие терапевтически эффективные количества действующих веществ комбинации настоящего изобретения могут быть введены одновременно или последовательно в любом порядке, по отдельности или в фиксированной комбинации.

Структура действующих веществ, идентифицированных родовым понятием или товарным знаком, может быть взята из существующего издания стандартного каталога «The Merck Index» или из баз данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее содержание данных источников включено в описание настоящей заявки посредством ссылки. Любой специалист в данной области способен легко идентифицировать действующие вещества и, основываясь на данных источниках информации, также способен получить и исследовать их фармацевтические признаки и свойства на стандартных тестовых моделях, как in vitro, так и in vivo.

Соответствующие действующие вещества или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в форме сольвата, такого как гидрат, или включать другие растворители, используемые для осаждения или кристаллизации.

Соединения для комбинирования могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Если соединения имеют, например, по меньшей мере, один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Также соответствующие кислотно-аддитивные соли, которые могут образовываться, имеют, если необходимо, дополнительный основный центр. Соединения, имеющие кислотную группу (например, СООН) также могут образовывать соли с основаниями.

Настоящее изобретение, в его вариациях, также относится к фармацевтическому продукту в форме «набор частей», например, в том смысле, что компоненты для комбинирования в соответствии с настоящим изобретением могут быть дозированы независимо или посредством использования разных фиксированных комбинаций с различным количеством компонентов, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Части набора частей могут быть затем, например, введены одновременно или в «хронологическом беспорядке», т.е. в различные моменты времени, а также через равные или различные временные интервалы для любой части набора частей. Предпочтительно интервалы времени выбирают таким образом, чтобы эффект от лечения заболевания или состояния при комбинированном использовании частей был большим, чем эффект, который может быть получен при использовании только одного из компонентов.

Кроме того, изобретение относится к коммерческому пакету (фармацевтическому продукту), содержащему комбинацию в соответствии с настоящим изобретением вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного использования.

Дозировка кристаллических форм в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, формы получаемой (особенно полученной) из данных кристаллических форм в течение процесса производства соответствующего фармацевтического состава, может зависеть от различных факторов, таких как способ применения, вида, возраста и/или индивидуального состояния. Например, дозы для введения теплокровным животным, включая людей, приблизительно с массой тела 75 кг, особенно дозы, эффективные для ингибирования активности ренина, например, для снижения кровяного давления составляют от приблизительно 3 мг до приблизительно 3 г, предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 1 г, например, от 20 до 600 мг/персона/день относительно свободного основания алискирена, соответственно, разделенные на 1-4 разовые дозы, которые, например, могут быть одинакового размера. Обычно дети принимают приблизительно половину дозы взрослого человека. Доза, необходимая для каждой индивидуальной особи, может быть проконтролирована, например, посредством измерения сывороточной концентрации действующего вещества, и приведена к оптимальному уровню.

Разовые дозы для взрослого пациента включают, например, 75 мг, 150 мг или 300 мг, исходя из свободного основания алискирена.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему кристаллическую форму в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, форму, получаемую (особенно полученную) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, и один или несколько фармацевтически приемлемых материалов носителя, особенно полезных для способа, пригодного для крупномасштабного производства твердых лекарственных форм для орального применения.

Особым образом настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы в соответствии с изобретением, в которой действующее вещество (рассчитанное как свободное основание алискирен) находится в количестве более чем 46 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы, в зависимости или в независимости от применяемого материала покрытия или капсулы.

В случае независимости от применяемого материала покрытия или капсулы действующее вещество находится в количестве более чем 48 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы. В случае зависимости от применяемого материала покрытия или капсулы действующее вещество находится в количестве более чем 46 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения действующее вещество находится в количестве от 46 до 60 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы.

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения действующее вещество находится в количестве от 46 до 56 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы.

Предпочтительно для твердой лекарственной формы для орального применения в соответствии с настоящим изобретением, в которой действующее вещество целиком состоит из кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, из формы, получаемую (особенно полученную) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, действующее вещество находится в количестве от приблизительно 75 мг до приблизительно 600 (предпочтительно, приблизительно 300) мг свободного основания на дозированную лекарственную форму.

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения доза находится в количестве приблизительно 83, приблизительно 166, приблизительно 332 или приблизительно 663 мг на дозированную лекарственную форму, исходя из гемифумаратной соли алискирена.

Предпочтительно твердые лекарственные формы для орального применения в соответствии с изобретением для введения действующего вещества используют в виде малых оральных форм, которые более приемлемы для введения лекарственной формы действующего вещества, чем ранее используемые. Кроме того, лекарственные формы для орального введения стабильны как в процессе получения, так при хранении, например, в течение приблизительно 2 лет при общепринятой упаковке, например, в герметичной алюминиевой блистерной упаковке.

Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству действующего вещества или агента, которое препятствует или уменьшает прогрессирование состояния, подвергающегося лечению, или, иначе, которое полностью или частично излечивает или, иначе, которое воздействует наилучшим образом на состояние.

Твердая лекарственная форма для орального введения включает капсулу или, более предпочтительно, таблетку или таблетку с пленочным покрытием.

Твердая лекарственная форма для орального введения в соответствии с изобретением включает фармацевтически приемлемые материалы носителя, например, добавки или эксципиенты, пригодные для получения твердой лекарственной формы для орального введения в соответствии с изобретением. Могут быть использованы добавки для таблеток, традиционно применяемые для получения таблеток, со ссылкой на обширную литературу в данной области (в частности, см. Fiedler's "Lexikon der Hilfstoffe" (словарь добавок), 5th Edition, ECV Aulendorf 2002, который включен в настоящее описание посредством ссылки. Добавки включают, но ограничиваются только ими, наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, стабилизаторы, наполнители или разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, умягчители, пигменты и т.п.

В предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма для орального введения в соответствии с изобретением включает в качестве добавки, в дополнение к наполнителю, дезинтегратор.

В предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма для орального введения в соответствии с изобретением включает в качестве добавки, в дополнение к наполнителю и дезинтегратору, смазывающее вещество.

В предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма для орального введения в соответствии с изобретением включает в качестве добавки, в дополнение к наполнителю, дезинтегратору и смазывающему веществу, вещество, способствующее скольжению

В предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма для орального введения в соответствии с изобретением включает в качестве добавки, в дополнение к наполнителю, дезинтегратору, смазывающему веществу и веществу, способствующему скольжению, связующее вещество.

В качестве филлеров, в частности, следует упомянуть, крахмалы, например, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и, предпочтительно, микрокристаллическую целлюлозу, например, продукты, доступные под зарегистрированными товарными знаками AVICEL, FILTRAK, HEWETEN или PHARMACEL.

В качестве связующих веществ для влажного гранулирования, в частности, следует упомянуть поливинилпирролидоны (ПВП), например, PVP К 30, ГПМЦ, например, с коэффициентом вязкости 3 или 6 сП, и полиэтиленгликоли (ПЭГ), например, ПЭГ 4000. Наиболее предпочтительным связующим веществом является PVP К 30.

В качестве дезинтеграторов, в частности, следует упомянуть кальций карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ-Са), натрий карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ-Na), поперечносшитый ПВП (например, CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE или KOLLIDON XL), альгининовую кислоту, альгинат натрия и гуарову смолу, наиболее предпочтительными являются поперечносшитый ПВП (CROSPOVIDONE), поперечносшитая КМЦ (Ac-Di-Sol), карбоксиметилкрахмал-Na (PIRIMOJET и EXPLOTAB). Наиболее предпочтительным дезинтегратором является CROSPOVIDONE.

В качестве веществ, способствующих скольжению, в частности, следует упомянуть коллоидный кремнезем, такой как коллоидный диоксид кремния, например, AEROSIL, трисиликат магния (Mg), порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и трехосновный фосфат кальция или их комбинации с наполнителями или связующими веществами, например, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (PROSOLV). Наиболее предпочтительным веществом, способствующим скольжению, является коллоидный диоксид кремния (например, AEROSIL 200).

В качестве наполнителей или разбавителей, в частности, следует упомянуть сахарную пудру, сахар-песок, дектстраты, декстрин, дектсрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, в частности, имеющую плотность приблизительно 0,45 г/см, например, AVICEL, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наиболее предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.

В качестве смазывающих веществ, в частности, следует упомянуть стеарат Mg, стеарат алюминия (А1) или Са, ПЭГ 400-8000 и тальк, гидрированное касторовое масло, стеаринованую кислоту и ее соли, сложные эфиры глицерина, Na-стеарилфумарат, гидрированное масло из семян хлопка и другие. Наиболее предпочтительным смазывающим веществом является стеарат Mg.

Добавки, используемые в качестве пленочных покрытий, включают полимеры, такие как ГПМЦ, ПЭГ, ПВП, сополимер поливинилпирролидона-винилацетата (ПВП-ВА), поливиниловый спирт (ПВС) и сахар, в качестве пленкообразователя. Наиболее предпочтительным пленочным покрытием является ГПМЦ, особенно ГПМЦ 3 сП (предпочтительное количество 5-6 мг/см²) и ее смеси с другими добавками, например, доступными под зарегистрированным товарным знаком OPADRY. Другие добавки включают пигменты, красители, лаки, наиболее предпочтительно TiO₂ и оксиды железа, агенты против застревания, такие как тальк, и умягчители, такие как ПЭГ 3350, 4000, 6000, 8000 или иные. Наиболее предпочтительными добавками являются тальк и ПЭГ 4000.

Кроме того, настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, формы, получаемой (особенно полученной) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, в качестве действующего вещества, и наполнитель, в качестве добавки (фармацевтически приемлемый материал носителя). Дополнительные добавки включают, но не ограничиваются только ими, связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, пигменты, умягчители, агенты против застревания и т.п. Количества действующего вещества и других добавок предпочтительно такие, как указано выше.

Подобным образом настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, формы, получаемой (особенно полученной) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, в качестве действующего вещества, а также наполнитель и дезинтегратор, в качестве добавок. Дополнительные добавки включают, но не ограничиваются только ими, связующие вещества, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, пигменты, умягчители, агенты против застревания и т.п. Количества действующего вещества и других добавок предпочтительно такие, как указано выше.

Кроме того, настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, формы, получаемой (особенно полученной) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, в качестве действующего вещества, а также наполнитель, дезинтегратор и смазывающее вещество, в качестве добавок. Дополнительные добавки включают, но не ограничиваются только ими, связующие вещества, вещества, способствующие скольжению, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, пигменты, умягчители, агенты против застревания и т.п. Количества действующего вещества и других добавок предпочтительно такие, как указано выше.

Также настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, формы, получаемой (особенно полученной) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, в качестве действующего вещества, а также наполнитель, дезинтегратор, смазывающее вещество и вещество, способствующее скольжению, в качестве добавок. Дополнительные добавки включают, но не ограничиваются только ими, связующие вещества, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, пигменты, умягчители, агенты против застревания и т.п. Количества действующего вещества и других добавок предпочтительно такие, как указано выше.

Подобным образом изобретение относится к твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, формы, получаемой (особенно полученной) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, в качестве действующего вещества, а также наполнитель, дезинтегратор, смазывающее вещество, вещество, способствующее скольжению и связующее вещество, в качестве добавок. Дополнительные добавки включают, но не ограничиваются только ими, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, пигменты, умягчители, агенты против застревания и т.п. Количества действующего вещества и других добавок предпочтительно такие, как указано выше.

Одна или несколько из перечисленных добавок могут быть выбраны и использованы специалистом в данной области техники, основываясь на определенных требуемых свойствах твердой лекарственной формы для орального применения, посредством повседневных экспериментов, без чрезмерных усилий.

Количество каждого типа используемой добавки, например, вещества, способствующего скольжению, связующего вещества, дезинтегратора, наполнителя, разбавителя, смазывающего вещества или пленочного покрытия, может варьироваться в общепринятых интервалах, известных из уровня техники. Так, например, количество смазывающего вещества может варьироваться в интервале от 0,2 до 5 мас.%, в частности, для стеарата Mg - от 0,5 до 2,0 мас.%, например, от 0,8 до 1,5 мас.%; количество связующего вещества может варьироваться в интервале от 0 до приблизительно 20 мас.%, например, от 3 до 4 мас.%; количество дезинтегратора может варьироваться в интервале от 0 до приблизительно 20 мас.%, например, от 13,5 до 16 мас.%; количество наполнителя или разбавителя может варьироваться в интервале от 0 до приблизительно 80 мас.%, например, от 20 до 32 мас.%; тогда как количество вещества, способствующего скольжению, может варьироваться в интервале от 0 до приблизительно 5 мас.%, например, от 0,4 до 0,6 мас.%; и количество пленкообразователя может варьироваться в интервале от 0 до 20 мг/см², например, 4-7 мг/см².

Характеристикой предпочтительных твердых лекарственных форм для орального применения является то, что они содержат только относительно небольшое количество добавок, при высоком содержании действующего вещества. Это дает возможность получать физически небольшие дозированные лекарственные формы. Общее количество добавок в дозированной форме без покрытия может составлять от приблизительно 60 мас.% или менее, исходя из общей массы твердой лекарственной формы для орального применения, более предпочтительно - приблизительно 54% или менее. Предпочтительно, содержание добавки находиться в интервале от приблизительно 35 до 55 мас.%, более предпочтительно содержание добавки находиться в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 52 мас.%

Предпочтительное количество наполнителя, особенно микрокристаллической целлюлозы, находиться в интервале от приблизительно 20 до 32 мас.% на дозированную лекарственную форму.

Предпочтительное количество связующего вещества, особенно PVP К 30, находиться в интервале от приблизительно 3 до 4 мас.% на дозированную лекарственную форму.

Предпочтительное количество дезинтегратора, особенно CROSPOVIDONE, находиться в интервале от приблизительно 13,5 до 15 мас.% на дозированную лекарственную форму.

Предпочтительное количество вещества, способствующего скольжению, особенно коллоидного диоксида кремния, находиться в интервале от приблизительно 0,4 до 0,6 мас.% на дозированную лекарственную форму.

Предпочтительное количество смазывающего вещества, особенно стеарата Mg, находиться в интервале от приблизительно 0,8 до 1,5 мас.% на дозированную лекарственную форму.

Предпочтительное количество пленочного покрытия, особенно ГПМЦ 3 сП, находиться в интервале от приблизительно 4 до 7 мг/см² на дозированную лекарственную форму.

Кроме того, предпочтительные количества алискирена и добавок показаны в иллюстративных примерах.

Абсолютное количество каждой добавки и количество по отношению к другим добавкам также зависит от требуемых свойств твердой лекарственной формы для орального применения, и также могут быть выбраны специалистом посредством повседневных экспериментов, без чрезмерных усилий. Например, может быть выбрана твердая лекарственная форма для орального применения, обладающая ускоренным или отсроченным высвобождением действующего вещества, с или без количественного контроля за высвобождением действующего вещества.

Так в случае ускоренного высвобождения требуется дезинтегратор, такой как поперечно сшитый ПВП, например, продукт, доступный под зарегистрированным товарным знаком POLYPLASDONE XL или KOLLIDON CL, в частности, имеющий молекулярную массу выше 1000000, более предпочтительно имеющий распределение по размерам частиц менее чем 400 микрон или, предпочтительно, менее чем 74 микрона, или содержащий активные добавки (шипучие смеси), которые вызывают быструю дезинтеграцию таблетки в присутствии воды, например, так называемые шипучие таблетки, содержащие кислоту в твердой форме, обычно лимонную кислоту, которые действуют в воде на основание, содержащее химически связанный диоксид углерода, например, гидрокарбонат натрия или карбонат натрия, и высвобождают диоксид углерода.

В случае необходимости отсроченного высвобождения может быть использована технология покрытия для мультичастиц (например, гранул, мини-таблеток), воскообразных матричных систем, полимерных матричных таблеток или полимерных покрытий, или иные технологии, общепринятые в уровне техники.

Количественный контроль за высвобождением действующего вещества может быть осуществлен традиционным методами, известными из уровня техники. Известны такие лекарственные формы, как оральные осмотические системы (например, OROS), таблетки с покрытиями, матричные таблетки, прессованные таблетки с покрытием, многослойные таблетки и т.п.

В твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей кристаллическую форму в соответствии с изобретением и/или, предпочтительно и, форму, получаемую (особенно полученную) из данной кристаллической формы в процессе производства соответствующего фармацевтического состава, или комбинацию алискирена и другим активными фармацевтическими ингредиентами, предпочтительными добавками являются микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поперечно сшитый ПВП, ПВП, ПЭГ, КМЦ-Na или КМЦ-Са, стерата Mg, стеарат Са или стеарат Al, безводный коллоидный диоксид кремния, тальк, диоксид титана и пигменты, на основе оксида железа. Количество добавки выбирается в зависимости от того, сколько действующего вещества необходимо использовать. Стеарат, например, стеарат Mg, предпочтительно используют в количестве от 0,8 до 1,5 мас.%. В то время как диоксид кремния предпочтительно используют в количестве от 0,4 до 0,6 мас.%.

Количество алискирена в форме его гемифумарата в пределах общей массы дозированной лекарственной формы без покрытия составляет, предпочтительно, от приблизительно 83 до приблизительно 663 мг, более предпочтительно количество гемифумарата алискирена составляет около 83, около 166 или около 332 мг на дозированную лекарственную форму.

Количество связующего вещества в пределах общей массы дозированной лекарственной формы без покрытия составляет, предпочтительно, от 2 до 5 мас.%, более предпочтительно от 3 до 4 мас.% на дозированную лекарственную форму.

Количество дезинтегратора в пределах общей массы дозированной лекарственной формы без покрытия составляет, предпочтительно, от 0 до 20 мас.%, более предпочтительно от 13,5 до 16 мас.% на дозированную лекарственную форму.

Количество вещества, способствующего скольжению, в пределах общей массы дозированной лекарственной формы без покрытия составляет, предпочтительно, от 0 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,4 до 0,6 мас.% на дозированную лекарственную форму.

Количество смазывающего вещества в пределах общей массы дозированной лекарственной формы без покрытия составляет, предпочтительно, от 0,2 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,8 до 1,5 мас.% стеарата магния на дозированную лекарственную форму.

Предпочтительное количество пленочного покрытия, особенно ГПМЦ 3 сП, составляет от приблизительно 4 до приблизительно 7 мг/см на дозированную лекарственную форму.

Массовое соотношение алискирена и связующего вещества, предпочтительно, находится в интервале от около 8:1 до около 25:1, более предпочтительно от около 11:1 до около 15:1. Наиболее предпочтительно, это массовое соотношение составляет приблизительно 12,5:1.

Массовое соотношение алискирена и дезинтегратора, предпочтительно, находится в интервале от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1, более предпочтительно от приблизительно 2,5:1 до приблизительно 3,7:1. Наиболее предпочтительно, такое соотношение составляет приблизительно 3,1:1.

Массовое соотношение алискирена и вещества, способствующего скольжению, предпочтительно находится в интервале от около 75:1 до около 125:1, более предпочтительно от около 80:1 до около 90:1. Наиболее предпочтительно, массовое соотношение составляет около 83,3:1.

Массовое соотношение алискирена и смазывающего вещества предпочтительно находится в интервале от около 25:1 до около 63:1, более предпочтительно от около 30:1 до около 50:1. Наиболее предпочтительно, весовое соотношение составляет около 30:1.

Согласно настоящему изобретению, твердые формы для орального применения могут также быть в форме таблеток с пленочным покрытием, или драже, при этом твердая форма для орального применения имеет покрытие, обычно полимерное, например ГПМЦ, ПВП или т.п., сахарное, щелочное или иное пленочное покрытие, являющееся вполне обычным для данной области. Следует обратить внимание на множество известных способов нанесения покрытия, например, нанесение покрытия распылением в псевдоожиженном слое, например, с использованием известных установок, таких как Aeromatic, Glatt, Wurster или Hiittlin, в перфорированной кювете для нанесения покрытий, например, при помощи известных методик, с использованием установок Accela Cota, Glatt, Driam или других, или посредством других способов, обычных в данной области техники. В таких способах могут применяться добавки, традиционно используемые в кондитерской промышленности.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения фармацевтического препарата (особенно, в твердой дозированной форме для орального применения), согласно настоящему изобретению, в котором кристаллическая форма (в особенности, на основе модификации А), смешивается с одним или более фармацевтически приемлемым материалом носителя. Способы могут включать любые из известных способов получения фармацевтических препаратов, включая, например, влажное гранулирование, комкование, распылительную сферонизацию или кристаллизацию, нанесение покрытия и другие стадии.

Влажное гранулирование кристаллических форм настоящего изобретения с эксципиентами с использованием воды и/или водного вяжущего раствора может приводить к изменениям в полиморфизме лекарственного вещества, которое переходит, например, частично в аморфное состояние (на что указывает «и/или, предпочтительно и, форма, получаемая (в особенности - полученная) из него в ходе процесса изготовления соответствующего фармацевтического препарата»), и может приводить к худшей химической стабильности лекарственного продукта (ЛП). Тем не менее, в данных случаях применение кристаллической формы в соответствии с изобретением в качестве исходного материала для получения соответствующего фармацевтического состава является выгодным, так как, помимо прочего, такой исходный материал является более чистым, благодаря кристаллизации, может храниться долгое время, может быть лучше высушен, может быть лучше офильтрован после осаждения, обладает хорошей морфологией для дозирования и использования, и т.д.

Другими словами влажное гранулирование кристаллической формы в соответствии с изобретением, с использованием смеси органических растворителей или раствора органического связующего вещества, как было установлено, является очень эффективным путем получения подходящих твердых лекарственных форм для орального применения на основе гемифумарата алискирена, в особенности таблеток, что продемонстрировано следующими преимуществами:

- Упомянутое влажное гранулирование уменьшает удельный объем гемифумарата алискирена в процессе гранулирования;

- Минимизировано влияние на изменение качества лекарственного вещества;

- Может быть достигнуто высокое содержание лекарственного средства - около 46 мас.% на дозированную лекарственную форму;

- Возможно получение таблеток с достаточной прочностью, сопротивляемостью к истиранию, временем дезинтегирования, скоростью растворения и т.п.

- Снижение до минимума тенденции к застреванию и плохому прохождению лекарственного вещества;

- Достижение устойчиво производства ЛП;

- Достижение улучшения состава и способа, что приводит к воспроизводству получения ЛП;

- Достижение достаточной стабильности для обеспечения приемлемого срока хранения.

Эксципиенты могут быть распределены частично во внутренней (гранулированной) фазе и частичной во внешней фазе, что имеет место в описанном изобретении. Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) и CROSPOVIDONE (дезинтегратор) частично находятся во внутренней фазе, а частично - во внешней фазе, PVP К 30 (связующее вещество) - только частично во внутренней фазе, в которой связующее вещество находится в процессе гранулирования, тогда как коллоидный диоксид кремния (вещество, способствующее скольжению) и стеарат Mg (смазывающее вещество) - только частично во внешней фазе.

Эксципиенты внутренней фазы, например наполнитель, связующее вещество и дезинтегратор, и лекарственное вещество смешиваются и гранулируются с этанольным раствором связующего вещества и дополнительным количеством этанола. Полученный гранулят сушат и просевают. Внешнюю фазу, содержащую, например, дезинтегратор, наполнитель, вещество, способствующее скольжению, и смазывающее вещество, покрывают высушенным гранулятом и перемешивают. Полученную смесь прессуют в таблетки. Ядра таблеток, при необходимости, могут быть покрыты пленочным покрытием.

Фазу гранулята определяют как внутреннюю фазу, а эксципиенты, добавляемые к грануляту, определяют как внешнюю фазу таблетированной смеси.

Кроме того, изобретение относится к способу получения твердых лекарственных форм для орального применения, описанных выше. Данные лекарственные формы могут быть получены посредством обработки компонентов в подходящих количествах так, как описано ранее, с образованием дозированных лекарственных форм.

Также изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы для орального применения, включающему:

1) смешение кристаллической формы в соответствии с изобретением и добавок, и гранулирование упомянутых компонентов с жидкостью для гранулирования;

2) сушку полученного гранулята;

3) смешение высушенного гранулята с экципиентами внешней фазы;

4) прессование полученной смеси с образованием твердых дозированных форм для орального применения в виде ядер таблеток; и

5) необязательно покрытие полученных ядер таблеток с получением таблеток с пленочным покрытием.

Предпочтительно добавки на стадии 1) выбирают из наполнителя, дезинтегратора и связующего вещества, а экципиенты внешней фазы на стадии 3) выбирают из наполнителя, дезинтегратора, смазывающего вещества и вещества, способствующего вещества.

Жидкостью для гранулирования может быть этанол, смесь этанола и воды, смесь этанола, воды и изопропанола или раствор ПВП в перечисленных смесях. Предпочтительно смесь этанола и воды варьируется в пределах от приблизительно 50/50 до приблизительно 99/1 (мас.%/мас.), более предпочтительно - приблизительно 94/6 (мас.%/мас.). Предпочтительно смесь этанола, воды и изопропанола варьируется в пределах от приблизительно 45/45/5 до приблизительно 98/1/1 (мас.%/мас./мас.), более предпочтительно - от приблизительно 88,5/5,5/6,0 до приблизительно 91,5/4,5/4,0 (мас.%/мас./мас.). Предпочтительно концентрация ПВП в перечисленных выше смесях варьируется в пределах от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.%, предпочтительно - от приблизительно 15 до приблизительно 25%, более предпочтительно - от приблизительно 16 до приблизительно 22%.

Следует обратить внимание на многочисленные известные методы гранулирования, сушки и смешивания, применяемые в уровне техники, например, распылительное гранулирование во флюидизированном слое, влажное гранулирование в смесители с большим сдвиговым усилием, гранулирование из расплава, сушку в сушилке с псевдоожиженным слоем, смешение в смесителе свободного падения или опрокидывающемся смесителе, прессование в таблетки на одноштамповом или роторном прессе для таблетирования.

Получение гранулята может быть осуществлено на стандартном оборудовании, пригодном для способов гранулирования органических материалов. Получение конечной смеси, а также прессование таблеток также может быть осуществлено на стандартом оборудовании.

Например, стадия (1) может быть осуществлена с использованием гранулятора с большим усилием сдвига, например, Collette Gral, стадии (2) может быть проведена с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем, стадия (3) может быть осуществлена с применением смесителя свободного падения (например, смесительной емкости, опрокидывающегося смесителя) и стадия (4) может быть проведена с использованием метода сухого прессования, например роторного таблеточного пресса.

Как указано выше затем на ядро таблеток, при необходимости, может быть нанесено пленочное покрытие.

Благодаря высокой гигроскопичности и чувствительности к воде кристаллических форм изобретения, с учетом изменений в полиморфизме, применения воды предпочтительно избегают для того, чтобы предотвратить изменения в полиморфизме лекарственного вещества по вышеупомянутым причинам (аморфное состояние, низкая химическая стабильность). Решением данной проблемы является использование процесса нанесения органического плеточного покрытия.

Было обнаружено, что водный способ нанесения покрытия с использованием стандартной композиции пленочного покрытия может быть использован для ядер таблеток алискирена без дополнительных изменений в полиморфизме.

Предпочтительно пленочное покрытие содержит ГПМЦ, в качестве полимера, пигменты на основе оксида железа, оксид титана, в качестве окрашивающей добавки, ПЭГ, в качестве умягчителя и тальк, в качестве агента против застревания. Применение окрашивающих добавок или красителей позволяет улучшить внешний вид, также как и идентификацию композиций. Другие красители, пригодные для применения, обычно включают каротиноиды, хлорофилл и т.п.

Условия нанесения покрытия обеспечивают то, что ядра таблеток не впитывают значительного количества влаги, и что лекарственное вещество внутри таблетки не вступает в тесный контакт с каплями воды. Это достигается посредством регулирования параметров процесса, что позволяет уменьшить количество влаги, которая попадает на ядра таблеток.

Твердые лекарственные формы для орального применения настоящего изобретения пригодны для снижения кровяного давления, как систолического, так и диастолического, или обоих, и/или дополнительно для лечения одного или нескольких иных заболеваний/расстройств, упомянутых выше.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения гипертензии (злокачественного, наследственного, реноваскулярного, диабетического, изолированного систолического или другого вторичного типа) и/или одного или нескольких других заболеваний/расстройств, упомянутых выше.

В настоящей заявке термины «(фармацевтическая) композиция» и «(фармацевтический) состав» имеют одно и то же значение.

Изобретение в особенности относится к воплощениям, приведенным в формуле изобретения, особенно в зависимых пунктах формулы изобретения. Формула изобретения включена в описание настоящей заявки посредством ссылки.

В частности, изобретение относится к кристаллическим формам и фармацевтическим составам, приведенным в описании, особенно к модификации А и содержащим ее фармацевтическим составам, приведенным в примерах.

В частности, настоящее изобретение проиллюстрировано примерами и также относится к кристаллическим формам, упомянутым в примерах, к их применению и к способам их получения.

Приведенные ниже примеры служат иллюстрацией настоящего изобретения, не ограничивая ни каким образом его объем. «SSP 100» представляет собой алискирен, а его гемифумарат иногда рассматривают как лекарственное вещество (ЛВ). Этанол ALI представляет собой техническую марку этанола.

ДСК = Дифференциальная Сканирующая Калометрия

ТГ = ТГМ = Термогравиметрия (анализ)

РДП = рентгеновская дифракция на порошке

Таблица 1 Таблица используемых методов и условий (если не указано иное) ТГ-метод Прибор TGA851e Mettler Toledo STAR System Поток азота 50 мл/мин ДСК-метод Прибор Perkin Elmer, Pyris Поток азота 20 мл/мин РПД-метод Прибор X1 или XDS2000; Scintag INC Излучение CuKα (45 кВ, 40 мА) Отклоняющаяся пластина 3 мм и 2 мм Измерительная пластина 0,3 мм и 0,2 мм

Прерыватель 0,02 градусов Режим сканирования Рефлекторный Тип сканирования Непрерывное сканирование Скорость сканирования 0,5 /мин (значение 2 Тета) Интервал сканирования 2°-40° (значение 2 Тета)   Прибор Система порошковой дифракции STOE Излучение CuKα (50 кВ, 30 мА) Детектор Линейный PSD Режим сканирования Испускание Тип сканирования Пошаговое сканирование Интервал сканирования 2°-40° (значение 2 Тета) ИК-метод Прибор FT-IR Bruker IFS-55 Детектор TGS Режим Испускание Интервал сканирования 4000 см^-1 -400 см^-1 Методика Нефтяное масло между двумя пластинами KBr и диском KBr Комбинационное рассеяния Прибор BrukerIFS-100S Микрокалометрия   Прибор Изотермический калориметр ТАМ, Thermometrics, Järvälla, Швеция Микроскопия Прибор Jeol JSM 6300

Пример 1: Кристаллическая модификация А (также называемая форма А)

40 г основания SSP 100 растворяют в 51 г этанола ALI. Затем к основанию в течение 20 мин при комнатной температуре добавляют по каплям раствор фумаровой кислоты в этаноле ALI (2 г/46 г), имеющий температуру 35°С. Полученный раствор нагревают, и часть этанола отгоняют до достижения соотношения SSP/EtOH=1/0,9. После этого добавляют 30 г ацетонитрила и 1,7 г этанола при 50°С до достижения соотношения EtOH/CH₃CN=40/60. Затем при температуре >37°С добавляют еще 98 г ацетонитрила до соотношения CH₃CN/EtOH=87/13. После этого при 37°С добавляют 0,5 мл затравки SSP 100 модификации А в виде суспензии (полученной, например, в равновесных экспериментах, таких как пример 10 е (iv)) и охлаждают с 37°С до 17°С в течение 200 мин. Суспензию перемешивают в течение 20 мин, а затем нагревают от 17°С до 37°С в течение 40 мин, и перемешивают в течение 10 мин. После этого суспензию охлаждают с 37°С до 17°С в течение 200 мин, перемешивают в течение 20 мин, а затем нагревают от 17°С до 37°С в течение 40 мин. По завершении перемешивания в течение 10 мин суспензию охлаждают в течение 200 мин до 22°С и перемешивают еще 20 мин. После этого суспензию дистиллируют, добавляют 115 г СН₃СН при 20°С, а затем охлаждают до 3°С в течение 180 мин и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают порцией маточного раствора, получая кристаллическую модификацию А гемифумарата алискирена.

Идентификация:

Форма является осушенным продуктом сольватированной формы S_A, полученной из смеси ацетонитрил/этанол (пример 2).

а) Исследование дифференциальной сканирующей калометрией (ДСК):

Влияние скорости нагревания

Таблица 2 Модификация А Прибор: Mettler Toledo DSC822e (№17-1), скорость нагрева: 10 К/мин     Плавление (°С) Энтальпия (Дж/г) Среднее значение: Х=6 96.6 29

В зависимости от применяемой скорости нагревания можно наблюдать наличие дополнительного термического эффекта при приблизительно 60°С, соответствующего температуре стеклования. Наличие аморфной части модификации А также наблюдается посредством рентгеновской дифракции на порошке (РДП) (вычисление составляет приблизительно 50%).

б) Рентгеновская дифракции на порошке (РДП)

Образец модификации А демонстрирует картину рентгеновской дифракции со следующими пиками (в условиях, приведенных в описании фиг.1): Пики (°2 Тета): 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2 и 17,9, например, более подробно - 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9 15,0, 17,2, 17,9 19,2, 19,7, 20,1. Например, образец имеет картину рентгеновской дифракции, представленную на фиг.1.

в) Исследование модификации А рентгеновской дифракцией на порошке при различной относительной влажности (OB)

Целью является оценка влияния условий хранения на кристаллическую форму гемифумарата SSP 100. Для данной цели проводят два различных эксперимента. Первый из них заключается в помещении модификации А гемифумарата SSP 100 в поток азота и регистрации картины РДП в различные промежутки времени. Во втором эксперименте посредством регистрации РДП определяют влияние относительной влажности на кристаллическую модификацию А. Полученные результаты представлены в таблицах, приведенных далее.

(i) Таблица 3 Хранение в потоке азота Время (часы) 0,00 2,25 4,53 7,80 13,10 14,75 РДП Мод. А Мод. А Мод. А Мод. А Мод. А Мод. А Изменения нет нет нет нет нет нет

Комментарии: при хранении в потоке азота изменений модификации не наблюдается.

(ii) Таблица 4 Влияние относительной влажности Время (ч) 0 2,55 5,01 7,4 9,8 24,23 26,86 32,51 47,6 143,9 OB (%) 0%* 10% 25% 35% 45% 45% 60% 70% 70% 70% РДП Мод А Мод А Мод А Мод А Мод А Мод А Мод А Мод А Мод А Мод А

Комментарии: значительные изменения не наблюдается.

Пример 2: Сольват S_A (также называемый кристаллическая форма Е):

Сольватную форму модификации А перед сушкой получают так, как описано в примере 1, но суспензию (CH₃CN/EtOH = 87/13 мас./мас.) не отфильтровывают.

Рентгеновская дифракции на порошке (РДП)

Образец сольвата S_A демонстрирует картину рентгеновской дифракции со следующими пиками (в условиях, приведенных в описании фиг.4): Пики (°2 Тета): 4,5, 5,9, 7,1, 14,8, 16,8, 18,0, 19,1 и 20,7, например, более подробно - 4,5, 5,9, 8,6, 9,1, 11,0, 11,2, 13,2, 14,2, 14,8, 15,2, 16,0, 16,4, 16,8, 18,0, 19,1, 20,7, 21,4, 22,4, 22,6, например, образец имеет картину рентгеновской дифракции, представленную на фиг.4.

Пример 3: Кристаллическая модификация В (также называемая форма В)

Кристаллическую форму, полученную из 150 г гемифумарата SSP 100, растворяют при 55°С в 281 г этанола ALI. К полученному раствору по каплям добавляют 1125 г CH₃CN и выдерживают данную смесь в течение 30 мин при 37°С. Затем раствор охлаждают до 35°С, а по истечение 1 ч раствор слегка мутнеет. После этого раствор (соотношение CH₃CN/этанол = 80/20 мас./мас.) охлаждают до 20°С в течение 200 мин и полученную суспензию выдерживают при комнатной температуре. После того, как образуются кристаллы вещества, суспензию фильтруют и полученное твердое вещество сушат в течение 2-х дней при 40°С и 10 мбар, получая кристаллическую модификацию В гемифумарата алискирена.

Идентификация:

Форма модификации В представляет собой осушенный продукт сольватной формы S_B, полученной в смеси ацетонитрил/этанол (пример 2).

а) ДСК-исследование

Таблица 5 Модификация В Прибор: Mettler Toledo DSC822e (№17-1), скорость нагрева: 10 К/мин     Плавление (°С) Энтальпия (Дж/г) Среднее значение: Х=6 100,7 56

ДСК-исследование не показывают наличия аморфной части в модификации В.

б) Рентгеновская дифракции на порошке (РДП)

Образец модификации В демонстрирует картину рентгеновской дифракции со следующими пиками (в условиях, приведенных в описании фиг.2): Пики (°2 Тета): 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 15,6 и 17,4, например, более подробно - 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 13,8, 14,5, 15,6, 17,4; например, образец имеет картину рентгеновской дифракции, представленную на фиг.2.

Пример 4: Сольватная форма S_B:

Сольватную форму модификации В перед сушкой получают так, как описано в примере 3, но суспензию (CH₃CN/EtOH = 80/20 мас./мас.) не отфильтровывают.

Рентгеновская дифракции на порошке (РДП)

Образец сольвата S_B демонстрирует картину рентгеновской дифракции со следующими пиками (в условиях, приведенных в описании фиг.5): Пики (°2 Тета): 6,7, 7,2, 8,0, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3 и 18,3, например, более подробно - 3,7, 6,1, 6,4, 6,7, 7,2, 8,0, 10,0, 11,1, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3, 18,3, 18,7, 19,5; таким образом, образец имеет картину рентгеновской дифракции, представленную на фиг.5.

Пример 5: Сольватные формы S_C и S_D, монокристаллы

Идентификация: Структурно сольватные формы S_C и S_D охарактеризовывают рентгеноструктурным анализом. Монокристаллы выращивают с использованием гептана в качестве антирастворителя. Изопропанольный и этанольный сольваты гемифумарата SSP 100 могут быть выращены в виде небольших игольчатых кристаллов из раствора изопропанола или этанола, соответственно, посредством осаждения с использованием гептана в качестве антирастворителя. Поскольку данные по качеству для нее лучше, более подробно обсуждается только этанольная сольватная форма, полученная с использованием смеси этанол/гептан (так называемая форма S_D, соответствующая форме D, упомянутой в примере 9). Но из полученных данных может быть сделан вывод, что изопропанольный сольват (так называемая форма S_C) является изоструктурой этанольного сольвата (в случае, когда гептан используется в качестве антирастворителя). Сольват S_D стехиометрически состоит из одной молекулы SSP 100, 1/2 фумаратной группы и 3 молекул растворителя.

Обе структуры S_C и S_D очень чувствительны к воздействию воздуха и влаги, и легко разрушаются. Они имеют определенную структуру канала вдоль кристаллографической b-оси, которая занимает около 25% всего объема кристаллической структуры. Внутри каналов могут быть обнаружены молекулы растворителя, проявляющие большую неупорядочность. Могут быть обнаружены водородные связи между SPP100 (гидроксильная группа и протонированная аминогруппа SPP100) и фумаратной группой, а также между молекулами SPP100 (протонированная аминогруппа и кислород). Еще одна Н-связь существует между этанолом и SPP100 (кислород и аминогруппа). Доминирующим волновым вектором Н-связей является кристаллографическая b-ось. Хотя могут быть некоторые Н-связи основная упаковочной силой (для 3-размерного кристалла) структуры, по видимому, представляет собой Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия, которые являются причиной нестабильности структуры.

Таблица 6 Кристаллические параметры сольватной формы гемифумарата SPP100 с этанолом S_D   Этанол (антирастворитель гептан) Кристаллическая система Орторомбическая Группа симметрии P2₁2₁2 а, Ǻ 20,114(9) b, Ǻ 12,497(5) с, Ǻ 17,596(8) V, Ǻ³ 4423(3) D_выч, г см^-3 1,169 Z 4 излучение, Ǻ 1,5406 интервал Θ, ° 2,51-54,23 № показателя качества 495 № ограничения 75 № воспроизводимости по качеству 5359 GOF 1,052 Конечная R₁ [I>2σ(I)] 0,0783 Конечная wR₁ [I>2σ(I)] 0,1992 GOF = Критерий соответствия

Пример 6: Аморфное вещество

Аморфный гемифумарат SPP100 получают распылительной сушкой раствора 100 г SPP100 в 400 г этанола ALI. В результате распылительной сушки получают около 80 г аморфного гемифумарата SPP100. Полученное твердое вещество сушат в вакууме при 20 мбар и 30°С, и хранят в атмосфере азота.

Идентификация:

а) ДСК-исследование:

Прибор: Perkin Elmer pan:219-041, температурный интервал: от 10°С до 140°С.

Переход в стеклообразное состояние аморфного гемифумарата SPP100 наблюдают при приблизительно 60°С. Изменение энтальпии при плавлении ΔH, найденное как Δc_p, составляет приблизительно 0,5 Дж/°С.

б) Рентгеновская дифракции на порошке (РПД)

Образец аморфного гемифумарата алискирена демонстрирует картину рентгеновской дифракции, приведенную на фиг.3. Значительные пики не наблюдаются.

Пример 7: Дополнительные физико-химические свойства кристаллической модификации А. модификации В и аморфного вещества:

Результаты, полученные для кристаллических модификаций (= форм) А и В/безводных), суммированы и представлены в приведенных далее таблицах и описаниях:

А) Общие аналитические данные

Данные протонного и С ЯМР, также как данные ИК- и элементного анализов, подтверждают структуру гемифумарата алискирена (детали не показаны).

Б) Динамический характер изотермы сорбции в паровой фазе для модификации А. модификации В и аморфного вещества:

В приведенных ниже таблицах 7 и 8 О.В. означает относительную влажность, Сорбц. означает сорбцию, а Десорбц. означает десорбцию.

Таблица 7 О.В.(%) Модификация А Сорбц, мас.% Десорбц. мас.% 1 2 0 0,00 -0,03 10 0,84 1,37 20 1,50 2,06 30 2,09 2,60 40 2,72 3,16 50 2,54 3,85 60 4,72 4,72 70 / / 80 / / 92 / /

Таблица 8 О.В. (%) Модификация В Аморфная форма 11 Сорбц. мас.% Десорбц. мас.% Сорбц. мас.% Десорбц мас.% 1 2 1 2 0 0,00 -0,52 0,00 0,04 10 0,53 0,43 0,94 2,33 20 0,76 0,77 1,69 3,17 30 1,01 1,09 2,53 3,76 40 1,30 1,44 3,68 4,47 50 1,77 1,97 5,52 5,65 60 2,66 2,66 7,68 7,68 70 / / / / 80 / / / / 92 / / / /

Комментарии: модификация А и модификация В гемифумарата SPP100, а также аморфный гемифумарат SPP100, обладают сильными гигроскопичными свойствами. Поглощение воды обратимо при максимальной относительной влажности 60%. Модификация А и модификация В гемифумарата SPP100, а также аморфный гемифумарат SPP100, демонстрируют значительное увеличение относительной влажности до тех пор, пока вещество не переходит в раствор.

Непрерывное увеличение/уменьшение сорбции/десорбции воды предполагает одновременные процессы гидратации/дегидратации без разрушения кристаллической структуры. Такое поведение вызвано присутствием каналов, или слоев в кристаллической структуре. Способность вещества акцептовать молекулы воды может иметь значительное влияние на его кристалличность, в виду того, что кристаллическая структура всегда подвергается физическому стрессу.

Вплоть до определенного значения относительной влажности (О.В. 60% при 25°С) гигроскопичность модификации А и модификация В гемифумарата SPP100, а также аморфного гемифумарата SPP100, является обратимой. Свыше О.В. 60% соединение растворяется. Данное явление связывают с высокой растворимостью вещества в воде.

Среди упомянутых модификаций модификация В является наименее гигроскопичной формой. Низкое сродство к воде может быть объяснено иной кристаллической структурой. Из-за растворения вещества в воде подобное поведение модификации А и аморфного вещества наблюдается при относительной влажности, составляющее более 60% при 25°С.

В) Теплота растворения

Около 100 г вещества помещают в герметичную стеклянную ампулу. После достижения равновесия при 25°С ампулу разбивают в 100 мл воды. Тепло, выделяемое в процессе растворения, измеряют, и среднее значение трех измерений приведено в таблице 9:

Таблица 9   Модификация А (кДж/моль) Модификация В (кДж/моль) Аморфное вещество (кДж/моль) Аморфное вещество (кДж/моль) Среднее значение -31,6 -24,6 -35,1 -38,1

Комментарии: Значительные изменения между модификацией А и аморфным веществом не наблюдаются.

Г) Сопоставление аналитических методов и пределами обнаружения:

(i) Модификация В в модификации А

РДП: гемифумарат SPP100 идентифицируют РДП: Модификация В может быть обнаружена в смеси с модификацией А гемифумарата SPP100 с пределом обнаружения (ПО) выше чем 4%.

ИК-спектроскопия с преобразованием Фурье

Модификация В может быть отличима от модификации А методом ИК-спектроскопии с преобразованием Фурье при линиях в области 1465 см^-1. Однако существует сильное сходство между ИК-спектрами модификации А и модификации В.

Комбинационное рассеяния с преобразованием Фурье

Модификация В может быть отличима от модификации А при помощи метода комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье. Однако на спектре комбинационного рассеяния модификация В нет характерных линий, по сравнению со спектром модификации А.

(ii) Аморфная часть модификации А

РДП: содержание аморфного вещества в гемифумарате SPP100 определяют РДП: Количественное определение содержание аморфного вещества в гемифумарате SPP100 возможно посредством рентгеновской дифракции на порошке (РДП). ИК-спектроскопия и спектроскопия комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье: на спектрах ИК и комбинационного рассеяния отсутствует значительная разница между аморфным веществом в гемифумарате SPP100 и модификацией А гемифумарата SPP100, чтобы использовать количественный метод.

Динамическая сорбция из паровой фазы (ДСП): линейная зависимость между содержанием аморфной фазы в образце и поглощением воды может наблюдаться для некоторых смесей, полученных с использованием модификации А и аморфного материала.

Пример 8: Кристаллическая форма С:

Данную кристаллическую форму получают приведением в равновесное состояние в смеси растворителей этанол/ацетон, и она соответствует смеси модификации А и продукта распада, получаемого в ходе химической реакции с ацетоном (образование основания Шиффа). Таким образом, она не будет более рассматриваться в рамках данной заявки. С другими кетонами (например, с метилэтилкетоном, 5-нонаноном, циклогексаноном) также будут образовываться продукты химического взаимодействия, предположительно - также основания Шиффа.

Пример 9: Кристаллическая форма D:

Форму D получают кристаллизацией в тетрагидрофуране (в условиях равновесия и сушки), она соответствует группе так называемых сольватов III типа из примера 11a) (i).

Пример 10: Дополнительная характеристика сольватных форм S_A и S_B, модификации А и В и других форм, получаемые при осаждении/высушивании сольватных форм S_A и S_B: равновесные эксперименты.

От 200 до 700 г активного вещества приводят в равновесие с 0,5-1 мл растворителя в течение, по меньшей мере, 24 часов на водяной бане при заданной температуре ±0,1°С. После приведения в равновесие, растворы фильтруют. Твердую часть исследуют методом РДП.

Таблица 10 Равновесные состояния модификации А при 25°С Растворители РДП ацетон + химическая реакция ацетонитрил - Растворители РДП циклогексан - дихлорметан // диоксан + тип III ДМФА // ДМАА + тип III этанол // н-гептан - изопропанол + мод. В метилэтил кетон + химическая реакция пентанол + тип V МТБЭ + аморф. + тип II тетрагидрофуран + тип III толуол + аморф. Обозначения символов: // - не исследовалось, поскольку вещество очень хорошо растворимо; + наблюдаются изменения; - изменения не отмечены

Комментарий: приведение к равновесному состоянию в ацетонитриле, циклогексане и н-гептане не показывает превращение модификации А.

Пример 11: Другие сольватные формы гемифумарата SPP100

а) Сольватные формы, подобные модификации А:

(i) Тип III (соответствует кристаллической форме D). Данную кристаллическую форму получают из модификации А приведением в состояние равновесия при 25°С в диоксане и в тетрагидрофуране. Она также может быть получена из аморфного материала, хранившегося в атмосфере ТГФ при 25°С. РДП показывает хорошую кристалличность и наличие хорошо разрешаемых пиков на малых углах Тета. Смесь типа III дает картину РДП (в условиях, приведенных на фиг.6 описания) со следующими пиками (°2 Тета): 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 15,4, 16,0 и 18,2, например, более подробно - 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 11,3, 11,7, 12,3, 14,2, 15,1, 15,4, 16,0, 16,6, 17,8, 18,2, 19,4, 19,9, 20,2, например, как на дифрактограмме, приведенной на фиг.6.

(ii) Тип IV: Данный сольват получают из аморфного вещества, хранящегося в атмосфере ацетонитрила при комнатной температуре. Начало картины РДП данной кристаллической формы подобно началу картины РДП, наблюдаемой для модификации А. Образец типа IV демонстрирует картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании фиг.7) со следующими пиками: Пики (°2 Тета): 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 15,0 и 16,0, например, более подробно - 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 11,6, 15,0, 16,0, 17,4, 17,9, 19,2, 21,7; например, картину РДП, приведенную на фиг.7.

(iii) Тип VI: Данный сольват получают из модификации А посредством выдерживания в атмосфере этанола (абсолютного или ALI), или в атмосфере метанола. Данная модификация демонстрирует хорошую кристалличность с наличием сильновыраженных пиков при низких значениях 2 Тета. Образец типа VI демонстрирует картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании фиг.8) со следующими пиками: Пики (°2 Тета): 4,6, 5,9, 7,1, 9,2, 11,2, 14,8, 16,4, 16,9 и 19,2, например, более подробно - 4,6, 5,9, 7,1, 8,4, 9,2, 11,2, 11,6, 12,1, 12,8, 14,8, 16,4, 16,9, 18,5, 19,2, 19,8, 20,8, 21,4, 21,8, 23,3; например, картину РДП, приведенную на фиг.8.

б) Сольватные формы, подобные модификации В:

(i) Тип I: Данный сольват получают из аморфного вещества посредством кристаллизации в присутствии паров растворителя - этилацетата или метилацетата при комнатной температуре. Картина РДП демонстрирует очень низкую кристалличность и некоторое подобие с модификацией А. Образец типа I показывает картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании фиг.9) со следующими пиками: Пики (°2 Тета): 6,5, 8,0, 14,6 и 15,5; например, картину РДП, приведенную на фиг.9.

(ii) Тип II: Данный сольват получают из модификации А и аморфного вещества приведением в состояние равновесия при 25°С в атмосфере ТБМЭ (трет-бутилметилового эфира). Картина РДП демонстрирует низкую кристалличность. Начало спектра имеет некоторое сходство с модификацией В. Образец типа II показывает картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании фиг.10) со следующими пиками: Пики (°2 Тета): 4,4, 6,7, 15,4 и 16,6, например, более подробно-4,4, 6,7, 9,4, 11,6, 15,4, 16,6, 19,7; например, картину РДП, приведенную на фиг.10.

(iii) Тип V: Данный сольват получают из модификации А приведением в состояние равновесия в атмосфере пентанола при 25°С и из аморфного вещества, выдерживанием в атмосфере н-бутанола, 2-пропанола, 1-гексанола и этанола. Данный тип очень близок к модификации В (имеется только некоторый сдвиг положений пиков и, в некоторых случаях, наличие дополнительного пика). Средняя кристалличность. Образец типа V демонстрирует картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании фиг.11) со следующими пиками: Пики (°2 Тета): 3,7, 6,5, 8,0, 14,6, 15,5, 17,2, 18,8 и 20,1, например, более подробно - 3,7, 6,3, 6,5, 7,2, 8,0, 9,6, 10,1, 12,4, 14,6, 15,1, 15,5, 17,2, 17,7, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 22,1, 23,1; например, картину РДП, приведенную на фиг.11.

Например, около 100 г аморфного вещества помещаю в атмосферу парообразного растворителя при комнатной температуре, по меньшей мере, на одну неделю. Затем твердое вещество исследуют РДП (рентгеновской дифракцией на порошке), и получают следующие результаты:

Таблица 11 Результаты выдерживания аморфного вещества в парах растворителя: Растворители Модификации, полученные РДП Ацетонитрил + Тип IV н-бутанол + Тип V Диметилформамид В основном аморфное вещество Этанол Аморфное вещество + Тип V Этилацетат + аморфное вещество небольшое количество Типа III 1-гексанол 1 + Тип V Метилацетат + Тип I 2-пропанол + Тип V ТВМЕ - Тетрагидрофуран + Тип III Толуол -

Пример 12: Фармацевтические составы

Следующие примеры фармацевтических составов получены с использованием в качестве исходного действующего вещества кристаллической формы А (модификации А) гемифумарата алискирена посредством процесса влажного гранулирования:

Кристаллическая форма А (хотя все еще не полученная без аморфного вещества) предпочтительно используется для получения фармацевтических составов в процессе влажного гранулирования, так как раскрыто выше в основной части описания.

Как вариант, хотя данная кристаллическая форма склонна к образованию пучков иглоподобных кристаллов, кристаллическая форма В также предпочтительна для использования.

Таблица 12 Композиции таблеток без покрытия на основе гемифумарата алискирена (150 мг) (свободное основание), в мг/единицу   Таблетка, полученная на ролерном прессе Лекарственная форма 1 Лекарственная форма 2 Лекарственная форма 3 Компонент         Гемифумарат 165,750 165,750 165,750 165,750 алискирена         Микрокристаллическая целлюлоза 220,650 84,750 72,250 107,250 Поливинилпирролидон К 30 - - 12,000 12,000 Кросповидон 84,000 45,000 44,000 48,200 Аэросил 200 4,800 1,500 1,500 1,800 Стеарат магния 4,800 3,000 4,500 5,000 Общая масса 480,000 300,000 300,000 340,000

Таблица 13 Композиции таблеток без покрытия на основе гемифумарата алискирена (150 мг) (свободное основание), в мас.%   Таблетка, полученная на ролерном прессе Лекарственная форма 1 Лекарственная форма 2 Лекарственная форма 3 Компонент         Гемифумарат 34,53 55,25 55,25 48,75 алискирена         Микрокристаллическая целлюлоза 45,97 28,25 24,08 31,545 Поливинилпирролидон К 30 - - 4 3,53 Кросповидон 17,5 15 14,67 14,175 Аэросил 200 1 0,5 0,5 0,53 Стеарат магния 1 1 1,5 1,47 Общий % 100,00 100,00 100,00 100,00

Таблица 14 Композиции таблеток без покрытия на основе гемифумарата алискирена (150 мг) (свободное основание), в мг/единицу (разделение на внутреннюю и внешнюю фазы)     Таблетка, полученная на роллерном прессе Лекарственная форма 1 Лекарственная форма 2 Лекарственная форма 3   Компонент         Внутренняя фаза           Гемифумарат алискирена 165,75 165,75 165,75 165,75   Микрокристаллическая целлюлоза 220,65 84,75 72,25 90,25   Поливинилпирролидон К 30 - - 12,00 12,00   Кросповидон 36,00 - - 14,20   Аэросил 200 - - - -   Стеарат магния 2,40 - - - Внешняя фаза           Кросповидон 48,00 45,00 44,00 34,00   Микрокристаллическая целлюлоза - - - 17,00   Аэросил 200 4,80 1,50 1,50 1,80   Стеарат магния 2,40 3,00 4,50 5,00   Общая масса 480,00 300,00 300,00 340,00

Таблица 15 Композиции таблеток без покрытия на основе гемифумарата алискирена (150 мг) (свободное основание), в мас.% (разделение на внутреннюю и внешнюю фазы)   Таблетка, полученная на роллерном прессе Лекарственная форма 1 Лекарственная форма 2 Лекарственная форма 3   Компонент         Внутрен-няя фаза           Гемифумарат алискирена 34,53 55,25 55,25 48,75   Микрокристаллическая целлюлоза 45,97 28,25 24,08 26,545   Поливинилпирролидон К 30 - - 4 3,530   Кросповидон 7,5 - - 4,175   Аэросил 200 - - - -   Стеарат магния 0,5 - - - Внешняя Кросповидон 10 15 14,67 10 фаза             Микрокристаллическая целлюлоза Аэросил 200 Стеарат магния Общий % - - - 5             1 0,5 0,5 0,53   0,5 1 1,5 1,47   100,00 100,00 100,00 100,00

Пример 13: Композиция (полученная влажным гранулированием)

Таблица 16 Композиция таблеток с пленочным покрытием на основе алискирена (в одной из модификаций или форм, упомянутых выше, в особенности, модификации А) (лекарственная форма 3), в мг/единицу Лекарственная форма 3 / Дозировка 75 мг (свободное основание) 150 мг (свободное основание) 300 мг (свободное основание) Компонент       Гемифумарат алискирена 82,875 165,750 331,500 Микрокристаллическая целлюлоза 53,625 107,250 214,500 Поливинилпирролидон К 30 6,000 12,000 24,000 Кросповидон 24,100 48,200 96,400 Аэросил 200 0,900 1,800 3,600 Стеарат магния 2,500 5,000 10,000 Общая масса таблетки 170,000 340,000 680,000 Премикс опадрай белый 9,946 16,711 23,9616 Премикс опадрай красный 0,024 0,238 1,8382 Премикс опадрай черный 0,030 0,051 0,2002 Общая масса таблетки с пленочным покрытием 180,000 357,000 706,000

Изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена и ее применению. Кристаллическая форма гемифумарата алискирена охарактеризована картиной рентгеновской дифракции в порошке, демонстрирующей следующие основные пики, данные при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 15,6 и 17,4. Данную форму получают из раствора с массовым соотношением (мас./мас.) ацетонитрил: этанол, находящимся в интервале от 90:10 до 75:25 (например, 80:20) при подходящей температуре в интервале от 15 до 40°С, например, охлаждением от 37°С до 35°С и - особенно после помутнения - дальнейшим охлаждением до 20°С, обеспечивая кристаллизацию гемифумарата алискирена, фильтруют и сушат под вакуумом, например, при 10 мбар и 40°С. Кристаллическую форму гемифумарата алискирена применяют для получения фармацевтического состава, пригодного для лечения заболевания у теплокровного животного, которое модулировано ингибированием ренина. Технический результат - устойчивая форма алискирена, с длительным сроком хранения, чистотой, улучшенными параметрами текучести. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 16 табл., 12 ил., 13 пр.

1. Кристаллическая форма гемифумарата алискирена, охарактеризованная картиной рентгеновской дифракции в порошке, демонстрирующей следующие основные пики, данные при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 15,6 и 17,4.

2. Кристаллическая форма по п.1, охарактеризованная картиной рентгеновской дифракции на порошке, приведенной в виде пиков при градусах 2 Тета+/-0,3 градуса: 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 13,8, 14,5, 15,6, 17,4.

3. Кристаллическая форма по п.1 или 2, имеющая температуру плавления в интервале от 95 до 105°С, особенно от 99 до 102°С, предпочтительно при скорости нагревания 10 К/мин.

4. Способ получения кристаллической формы по п.1 или 2, в котором форму получают из раствора с массовым соотношением (мас./мас.) ацетонитрил : этанол, находящимся в интервале от 90:10 до 75:25 (например, 80:20) при подходящей температуре в интервале от 15 до 40°С, например, охлаждением от 37°С до 35°С и - особенно после помутнения - дальнейшим охлаждением до 20°С, обеспечивая кристаллизацию гемифумарата алискирена, фильтруют и сушат под вакуумом, например, при 10 мбар и 40°С.

5. Способ по п.4, в котором полученная форма имеет энтальпию плавления 56 Дж/г при температуре нагревания 10 К/мин.

6. Кристаллическая форма по п.1 или 2 для применения для лечения, при этом термин «лечение» включает терапию и/или профилактику, человека, в частности для применения для лечения заболевания у теплокровного животного, которое модулировано ингибированием ренина.

7. Применение кристаллической формы по п.1 или 2 для получения фармацевтического состава, пригодного для лечения заболевания у теплокровного животного, которое модулировано ингибированием ренина.

8. Способ получения фармацевтического состава, пригодного для лечения заболевания у теплокровного животного, которое модулировано ингибированием ренина, включающий смешение кристаллической формы по п.1 или 2 с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым материалом носителя.

9. Фармацевтический состав для применения для лечения заболевания, которое модулировано ингибированием ренина у человека, содержащий эффективное количество кристаллической формы по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый материал носителя.

10. Способ лечения заболевания, которое модулировано ингибированием ренина у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, особенно у человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение кристаллической формы по п.1 или 2 в количестве, эффективном для профилактики и/или лечения данного заболевания.