ЭКСПРЕССНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 НА ОСНОВЕ КАТАЛИЗАТОРОВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ И ПИЩЕВЫХ КОМПОЗИЦИЯХ Российский патент 2014 года по МПК C07C43/23 C07C41/26 

Описание патента на изобретение RU2535928C1

Коэнзим Q10 (KoQ) в двух формах - окисленной (убихинон) и восстановленной (убихинол) является коферментом системы тканевого дыхания митохондрий, который участвует в процессах биологического окисления и производства АТФ. Наиболее изучено применение коэнзима Q10 при т.н. митохондриальных болезнях - сердечной недостаточности, диабета, метаболического синдрома, нейродегенеративных расстройств - болезнях Альцгеймера, Паркинсона, синдроме Хайтингтона, а также в качестве геропротектора. Применение окисленной формы KoQ сопряжено с рядом трудностей, связанных а) с его низкой биодоступностью, составляющей всего 3 - 7%; б) со снижением активности ферментов I-III молекулярных комплексов митохондрий, обусловленным генными мутациями, окислительным стрессом, ингибирующим действием ксенобиотиков и лекарств, старением. Это блокирует образование восстановленной формы KoQH2 и обусловливает снижение уровня синтеза АТФ, а в целом истощение энергетического потенциала клетки.

А между тем в норме 95% KoQ плазмы крови должно быть представлено восстановленной формой, что недостижимо при диабете, сердечно-сосудистой патологии и т.д., а также у лиц старше 40 лет, т.е. когда способность ферментов митохондрий восстанавливать убихинон в убихинол существенно снижена (Рере S. et al., 2007; Shults C.W. et al., 2002). Клинические испытания показали, что применение восстановленной формы коэнзима Q10 повышает его уровень в крови в несколько раз более эффективно, чем использование его окисленной формы (Yamamoto Y., Yamashita S., 1997). Поэтому использование готового восстановленного KoQH2 (убихинола) позволяет не только снять эти проблемы, но, учитывая его высокую биодоступность (в 8 раз выше, чем KoQ) (Hosoe K., 2007; Takahashi T., Okamoto T., Mori K. et al., 1993), в короткое время легко создавать необходимую концентрацию продукта в крови и других тканях. К тому же только восстановленная форма KoQ обладает антирадикальной и антиоксидантной активностью (Bentinger М. et al., 2007) и способна поддерживать эффективную концентрацию активной восстановленной формы витамина Е (Thomas S.R. et al., 1997), предотвращая его окисление. Поэтому в профилактических и лечебных целях перспективным признано использование именно восстановленной формы коэнзима Q10 - убихинола.

В связи с изложенным получение убихинола является первым шагом на пути создания эффективных лекарственных форм препаратов и биологически активных добавок к пище. Однако, быстрое препаративное получение восстановленного коэнзима Q10 затруднено в силу низких скоростей некаталитического восстановления убихинона.

В качестве способа ускоренного получения субстанции восстановленной формы коэнзима Q10 предложено использовать обнаруженный нами каталитический эффект восстановления убихинона в среде пригодного для биологического фармацевтического и пищевого применения растворителя этанола в присутствии микроколичеств меди Cu2+ и природного восстановителя - аскорбиновой кислоты. Причем каталитический эффект в этой же системе, но при участии восстановленного железа Fe2+ не наблюдается.

Настоящее изобретение относится к разработке технологически простого и малозатратного способа получения восстановленного коэнзима Q10 - убихинола с использованием катализатора.

Патентная информация о каталитическом получении восстановленной формы коэнзима Q10 практически отсутствует. Однако, имеются патентные данные о некаталитических способах получения убихинола для косметических целей путем восстановления убихинона различными природными растительными экстрактами в этаноле (US patent appl. 20120201802 - Takao Yamaguchi, Takaaki Jikihara, Shiro Kitamura, Yasuyoshi Ueda. - Method for producing reduced coenzyme Q10, method for stabilizing same, and composition comprising same, Kaneka Corp., pablished on august, 2012).

Недостатком данного способа является использование для препаративного восстановления KoQ значительных количеств дорогостоящих гидрофобных растительных экстрактов и, как следствие, трудности отделения от экстрактов полученного в конечной смеси восстановленного продукта (US patent appl. 20120201802, august, 2012).

Известен способ восстановления коэнзима Q10 при помощи основных синтетических восстановителей, таких как боргидрид натрия, дитионит натрия, гидросульфит натрия и т.д., в частности, описанный в US patent appl. 20120201802, august, 2012, а также в не патентной литературе (например, Mukai K. et al., 1990). Недостатком данного способа является использование для восстановления коэнзима Q10 не природных соединений, а синтетических химических восстановителей.

Описан также ферментативный метод восстановления убихинона с использованием одной или нескольких редуктаз, экстрагированных из биологического материала бактерий, грибов и дрожжей (WIPO Patent appl. WO/2011/078648 - Tan Bok Hooi, Xiong Jun. - Method of producing reduced coenzyme Q10 by enzymatic method, pablished on July, 2011). Недостатком данного способа, как и в US patent appl. 20120201802, является высокая стоимость биотехнологического процесса и сложность отделения редуктаз от полученного продукта.

В отличие от перечисленных способов восстановления убихинона в US patent appl. 20110123505 предложен препаративный способ получения убихинола (US patent appl. 20110123505 - Tarahiro Ueda, Yozo Nagira, Shiro Kitamura. - Method of producing reduced coenzyme Q10, and method of stabilizing the same, Kaneka Corp., pablished on may 2011) путем некаталитического восстановления коэнзима Q10 аскорбиновой кислотой в кипящем этаноле (78°C) в течение 30 часов.

Недостатками данного способа являются: длительность протекания некаталитического восстановления Q10 - 16 ч. (US patent appl. 20120201802, august, 2012) или 30 часов (US patent appl. 20110123505, may, 2011) и, как следствие, возможность окисления конечного продукта в условиях высокой температуры и большого интервала времени. Недостатком также является усложнение технологического процесса, связанное с соблюдением техники безопасности и сложностью недопущения потерь кипящего растворителя и высокая энергозатратность процесса.

Задача настоящего изобретения состояла в разработке технологически простого и малозатратного способа получения восстановленного коэнзима Q10 без использования обычно применяемых химических восстановителей, для дальнейшей его стабилизации в жидкой форме водных, спиртовых и масляных растворов. Эта задача решена тем, что в описываемом способе количественное восстановление коэнзима Q10 протекает при 25°C без нагревания при действии фармацевтической L-аскорбиновой кислоты и в присутствии микроколичеств катализатора ионов Cu2+ в виде меди сульфата пятиводного (CuSO4·5H2O). В этих условиях образование убихинола с выходом, близким к 95%, может протекать уже при комнатной температуре всего за несколько минут. В описываемом способе для растворения реагентов так же, как и в перечисленных выше способах, используется только приемлемый в пищевой промышленности и фармацевтически разрешенный 95% этанол.

Особенностью настоящего изобретения является существенное упрощение технологического процесса при использовании простого оборудования, значительное уменьшение периода восстановления коэнзима Q10 от нескольких часов до нескольких минут с помощью предложенного катализатора, получение восстановленной формы коэнзима Q10 с количественным выходом (>95%) при 25°C (без нагревания, потерь растворителя и дополнительного расходования энергии). Получено также оптимальное соотношение исходного убихинона и восстановителя, отличающееся от описанного в US patent appl. 20120201802 и US patent appl. 20110123505 и обеспечивающее ускорение процесса в ~ 6000 раз. Содержание 2,2 мг/мл восстановленного коэнзима Q10 (убихинола) (эквивалент растворимости в этаноле при 25°C) соответствует биодоступности 16 мг убихинона, поскольку убихинол обладает в 8 раз более высокой биодоступностью (Hosoe К., 2007; Takahashi Т., Okamoto Т., Mori К. et al., 1993). Тем самым 2,2 мг восстановленного коэнзима Q10 в 1 мл эквивалентны 16 мг - половинной суточной профилактической дозе окисленной формы коэнзима Q10.

Описываемый способ включает: (i) предварительное растворение окисленной формы коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты, взятых в мольном соотношении не менее 1:5; (ii) добавление микроколичеств катализатора и каталитическое восстановление коэнзима Q10 с образованием его восстановленной формы (убихинола); (iii) предотвращение протекания обратной реакции путем добавления комплексообразующего с Cu2+ соединения при достижении количественного выхода целевого продукта; (iv) кристаллизация и выделение целевого продукта - восстановленной формы коэнзима Q10 с последующим промыванием водой для очистки от следов катализатора. При этом обеспечивается практически количественный выход восстановленного продукта синтеза и экономичность технологического процесса.

1. Получение и выход восстановленного коэнзима Q10 при участии катализатора

В стандартных условиях полное восстановление убихинона большим избытком аскорбиновой кислоты (1:50) составляет не менее суток, а в условиях повышенной температуры (60°C) при таком же избытке восстановителя - до 6 часов. В настоящем способе период времени полного восстановления убихинона при температуре 25°C резко сокращается до 4-7 мин при меньшем избытке восстановителя 1:5. При мольном избытке АК не менее, чем 1:5, выход восстановленного коэнзима Q10 составляет около 95%. Уменьшение соотношения Q10: АК приводит к уменьшению выхода продукта. Время достижения остаточной концентрации убихинона (около 5%) при увеличении избытка аскорбиновой кислоты от 1:5 до 1:45 практически не меняется и составляет 4-5 минут. Время достижения остаточной концентрации убихинона с увеличением содержания катализатора (от 0.6 ммоль/л до 2.4 ммоль/л) резко сокращается от 7 до 1 минуты.

1.1. Приготовление искомой восстановленной формы коэнзима Q10

Взвесь коэнзима Q10 в этаноле концентрацией, в 2 раза большей, чем предельная для растворения величина 2.18 мг/мл (2.53 ммоль/л), смешивают с таким же объемом этанольного раствора аскорбиновой кислоты, взятой в избытке, добиваясь полного растворения убихинона. Затем добавляют катализатор в виде раствора меди сульфата пятиводного (CuSO4·5H2O) выбранной концентрации. Кинетический анализ содержания и расходования в реакции убихинона проводят при 405 нм спектрофотометрическим методом.

Пример 1. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 2.68 ммоль/л и 113.6 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 45-кратном избытке (45:1), добавляют 0.6 ммоль/л раствора катализатора. Период времени полного (95%) восстановления убихинона составляет 4 мин.

Пример 2. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 2.68 ммоль/л и 56.8 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 22.7-кратном избытке (22.7:1), добавляют 0.6 ммоль/л раствора катализатора. Период времени полного (95%) восстановления убихинона составляет 4 - 4.5 мин.

Пример 3. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 2.71 ммоль/л и 28.4 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 11.3-кратном избытке (11.3:1), добавляют 0.6 ммоль/л раствора катализатора. Период времени полного (95%) восстановления убихинона составляет 5 мин.

Пример 4. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 2.84 ммоль/л и 14.2 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 5-кратном избытке (5.1:1), добавляют 0.6 ммоль/л раствора катализатора. Период времени полного (95%) восстановления убихинона составляет 4.5 мин.

Пример 5. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 2.80 ммоль/л и 5.68 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 2-кратном избытке (2:1), добавляют 0.6 ммоль/л раствора катализатора. Наблюдается уменьшение выхода продукта восстановления до 84% за счет нарастания скорости обратной реакции - окисления убихинола.

Пример 6. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 2.71 ммоль/л и 5.68 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 2-кратном избытке (2.1:1), добавляют 1.5 ммоль/л раствора катализатора. Наблюдается увеличение выхода продукта до 97.5%, скорости, и уменьшения периода восстановления до 3 мин.

Пример 7. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 2.71 ммоль/л и 5.68 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 2-кратном избытке (2.1:1), добавляют 2.4 ммоль/л раствора катализатора. Период времени полного (98%) восстановления убихинона составляет 3.5 мин.

Пример 8. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 2.71 ммоль/л и 5.68 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 2-кратном избытке (2.1:1), добавляют 3.0 ммоль/л раствора катализатора. Период времени полного (98%) восстановления убихинона составляет 3 мин.

Пример 9. В этанольный раствор коэнзима Q10 исходной концентрацией 1.36 ммоль/л и 41.9 ммоль/л аскорбиновой кислоты, взятой в 31-кратном избытке (30.8:1), добавляют 2.4 ммоль/л раствора катализатора. Период времени 90%-ного восстановления убихинона составляет около 1 мин.

Дальнейшее увеличение избытка аскорбиновой кислоты до 250:1 не приводило к увеличению скорости реакции и уменьшению периода полного восстановления убихинона. Наоборот, период достижения остаточной концентрации увеличивается от 3 мин для AK:Q10 250:1 и 3 ммоль/л катализатора до 10 и более минут при уменьшении до 0.6 ммоль/л катализатора и таком же соотношении АК:Q10 250:1.

Таким образом, оптимальным режимом получения восстановленной формы коэнзима Q10 при температуре 25°C с точки зрения периода восстановления, выхода продукта и расходования восстановителя является режим, при котором молярное соотношение АК/Q10 составляет не менее 5:1, а содержание катализатора не превышает 6.0·10-4 моль/л.

Повышение температуры до 60°C позволяет увеличить количество восстанавливаемого коэнзима Q10 в 4-5 раз только за счет увеличения его растворимости в этаноле. Скорость восстановления соответствует периоду восстановления от 1 до 3 минут, при выходе продукта, близком к 95%. Этим обеспечивается приемлемое для препаративного получения искомое количество восстановленной формы коэнзима Q10. После проведения синтеза при повышенной температуре полученный раствор с восстановленным коэнзимом Q10 охлаждали, а образовавшийся при охлаждении осадок либо оставляли для хранения в этаноле, либо отфильтровывали, отмывали ледяным водным раствором аскорбиновой кислоты и высушивали для последующего применения.

2. Выведение катализатора из реакционной системы

Для предотвращения протекания обратной реакции окисления при достижении количественного выхода восстановленного коэнзима Q10 в реакционную систему вводится этилендиаминтетраацетат натрия (ЭДТА) в качестве эффективного комплексообразующего соединения в оптимально подобранном соотношении ЭДТА:Cu2+, близком к 1.7:1. Полное ингибирование протекания обратной реакции окисления наблюдается как в момент достижения количественного выхода восстановленного коэнзима Q10, так и в любой иной момент протекания реакции его восстановления.

2.1. Обеспечение стабильности убихинола

Пример 1. Стабилизация восстановленного коэнзима Q10 и срок его сохранности в спиртовом растворе определяется добавлением избытка восстановителя и его концентрацией: 1.0% обеспечивает сохранность восстановленного коэнзима Q10 не менее 3 месяцев.

Пример 2. В полученный по окончании синтеза раствор с восстановленным коэнзимом Q10 добавляли 10 об.% дистиллята, образовавшийся осадок отфильтровывали на стеклянном фильтре, отмывали ледяным водным раствором аскорбиновой кислоты и высушивали. Полученный порошок незамедлительно использовали для получения жидкой формы восстановленного коэнзима Q10.

Пример 3. Полученный по окончании синтеза раствор выпаривали на ротационном испарителе, после чего убихинол извлекали хлористым метиленом и растворитель полностью удаляли. Полученный порошок использовали для получения готовых форм восстановленного коэнзима Q10 (убихинола).

Пример 4. Полученную по примеру 2 в виде осадка восстановленную форму коэнзима Q10 солюбилизировали для последующего введения в 20%-ный водный раствор аскорбиновой кислоты (масс. соотношение KoQ:AK 1:4). Полученный раствор содержит 5% восстановленного коэнзима Q10.

Пример 5. Полученную по примеру 2 в виде осадка восстановленную форму коэнзима Q10 солюбилизировали для последующего введения в 10%-ный водный раствор аскорбиновой кислоты (масс. соотношение KoQ:AK 1:1). Полученный гель содержит 10% восстановленного коэнзима Q10.

Пример 6. Полученную по примеру 2 в виде осадка восстановленную форму коэнзима Q10 солюбилизировали для последующего введения в 20%-ный водный раствор аскорбиновой кислоты (масс. соотношение KoQ:AK 1:4) или смешивали с 4%-ным раствором аскорбилпальмитата в солюбилизате. Полученный при помощи загустителей (фруктоза, сахароза, пектины и т.д.) сироп содержит 5% восстановленного коэнзима Q10.

Пример 7. Полученную в примере 2 в виде осадка восстановленную форму коэнзима Q10 растворяли в эфирных маслах (например, грейпфрутовом, апельсиновом, лимонном), содержащих до 90 - 95% лимонена. Смешивали раствор с 4%-ным раствором аскорбилпальмитата или пропилгаллата в солюбилизате. Содержание KoQ составляет 10%, а стабилизация восстановленного коэнзима Q10 обеспечивается до 2 лет.

Пример 8. Полученную в примере 2 в виде осадка восстановленную форму коэнзима Q10 растворяли в эфирных маслах (например, грейпфрутовом, апельсиновом, лимонном), содержащих 85-95% лимонена, добавляли избыток восстановителя (например, 2-4% аскорбилпальмитата, пропилгаллата). Содержание KoQ составляет 11%, а стабилизация восстановленного коэнзима Q10 обеспечивается до 2 лет.

Пример 9. В полученные в примерах 7 и 8 растворы восстановленной формы коэнзима KoQ10 вводили каротиноиды - астаксантин, ликопин или каротиноид биксин (разрешенная и доступная пищевая добавка Е150b - Аннато) для ингибирования фотоокисления. Это и ограничивающее доступ атмосферного кислорода капсулирование способствуют увеличению сроков сохранности восстановленной формы коэнзима Q10 более 2 лет. Содержание в капсуле восстановленного KoQ составляет 8%.

Литература

1. Thomas S.R., Jifi N, Stocker R. Inhibition of LDL oxidation by ubiquinol-10. A protective mechanism for coenzyme Q10 in atherogenesis. - Mol. Aspects Med., 1997, 18, 85-103.

2. Bentinger M., Brismar K., Dallner G. The antioxidant role of coenzyme Q. // Mitochondrion. - 2007. - Vol.7S. - P.41 - 50.

3. Mukai K., Kikuchi S., Urano S. Stopped-flow kinetic study of the regeneration reaction of tocopheroxyl radicals by reduced ubiquinone-10 in solution. // Biochim. Biophys. Acta. - 1990. - Vol.1035. - P.77 - 82.

4. Pepe S., Marasco S.F., Haas S.J. ety al. Coenzyme Q10 in cardiovascular disease. // Mitochondrion. - 2007. - Vol.7S. - P.154 - 167.

5. Shults C.W., Oakes D., Kieburtz K., et al. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline. // Arch. Neurol. - 2002. - Vol.59, №10. - P.1541 - 1550.

6. Hosoe K., Kitano M., Kishida H., et al. Study on safety and bioavailability of ubiquinol after single and 4-week multiple oral administration to healthy volunteers. //Regul. Toxicol. Pharmacol. - 2007. - Vol.47, №1. - P.19-28.

7. Yamamoto Y., Yamashita S. Plasma ratio of ubiquinol and ubiquinone as a marker of oxidative stress. // Mol. Aspects Med., 1997, Vol.18S, 79-84.

8. Takahashi Т., Okamoto Т., Mori K. et al. Distribution of ubiquinone and ubiquinol homologues in rat tissues and subcellular fractions.// Lipids. - 1993. - Vol.28. - P.803 - 809.

Похожие патенты RU2535928C1

название год авторы номер документа
ВОДОРАСТВОРИМЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q В β-ЦИКЛОДЕКСТРИНЕ И СПОСОБ ЕГО ПРЕПАРАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Дадали Юрий Владимирович
  • Дадали Владимир Абдулович
  • Макаров Валерий Геннадиевич
RU2509760C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 2016
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макарова Марина Николаевна
  • Фомичев Юрий Сергеевич
RU2613103C1
КОМПОЗИЦИЯ УБИХИНОЛА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ 2016
  • Карлина Марина Валерьевна
  • Дадали Юрий Владимирович
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макарова Марина Николаевна
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Фомичев Юрий Сергеевич
  • Медведев Олег Стефанович
  • Городецкая Евгения Ароновна
  • Каленикова Елена Игоревна
RU2635993C1
СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИОКСИДАНТА КОЭНЗИМА Q В СУБСТАНЦИИ МЕТОДОМ ЦИКЛИЧЕСКОЙ ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИИ 2010
  • Короткова Елена Ивановна
  • Вторушина Анна Николаевна
  • Дорожко Елена Владимировна
  • Короткова Татьяна Андреевна
RU2454660C1
ЛИПОСОМАЛЬНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ УБИХИНОЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2015
  • Демченко Дмитрий Валентинович
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Макарова Марина Николаевна
RU2605616C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ ПРИ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ 2011
  • Гвозденко Татьяна Александровна
  • Юбицкая Наталья Срегеевна
  • Антонюк Марина Владимировна
RU2458687C1
НАНОДИСПЕРСНАЯ КОМПОЗИЦИЯ С КОЭНЗИМОМ Q10 И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2009
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Карлина Марина Валерьевна
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макаров Валерий Геннадьевич
RU2411027C1
ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ Q10 2016
  • Чичери Даниеле
  • Петерлонго Федерико
  • Ронки Массимо
RU2742579C2
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ ПОЛИ(ПАРАДИГИДРОКСИ- ПАРАФЕНИЛЕН)ТИОСУЛЬФОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ РЕГУЛЯТОРА МЕТАБОЛИЗМА КЛЕТОК И АНТИГИПОКСАНТА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ 2000
  • Медведев Ю.В.
  • Соболев Д.В.
  • Александрова А.Е.
RU2257202C2
Способ коррекции нарушений менструального цикла у женщин с метаболическим синдромом 2022
  • Эфендиева Рамина Мавлюдиновна
  • Абусуева Зухра Абусуевна
RU2813333C1

Реферат патента 2014 года ЭКСПРЕССНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 НА ОСНОВЕ КАТАЛИЗАТОРОВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ И ПИЩЕВЫХ КОМПОЗИЦИЯХ

Изобретение относится к области химико-фармацевтической и пищевой промышленности. Предложен каталитический способ синтеза восстановленной формы коэнзима Q10 (убихинола), который может быть использован для экспрессного получения убихинола и создания на его основе различных фармацевтических композиций и биологически активных добавок к пище, обладающих антиоксидантной и антигипоксантной активностью. Способ получения убихинола из окисленной формы коэнзима Q10 основан на каталитическом восстановлении Q10 в присутствии пригодных для фармацевтического и пищевого применения восстановителя, растворителя и микроколичеств катализатора-меди Cu2+. Помимо существенного сокращения времени получения убихинола применение катализатора позволяет уменьшить расход восстановителя и энергоемкость процесса. Полученный убихинол может быть использован, например, для получения различных композиций, в том числе в жидкой форме и в форме водорастворимых порошков, содержащих комплексы включения. 9 з.п. ф-лы, 9 пр.

Формула изобретения RU 2 535 928 C1

1. Способ получения восстановленного коэнзима Q10 путем восстановления окисленной формы коэнзима Q10 аскорбиновой кислотой в этаноле, отличающийся тем, что включает последовательные стадии: (i) предварительное растворение окисленной формы коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты при мольном соотношении не менее 1:5, соответственно; (ii) добавление микроколичеств катализатора ионов Cu2+ и каталитическое восстановление коэнзима Q10 с образованием его восстановленной формы (убихинола); (iii) добавление комплексообразующего с Cu2+ соединения при достижении количественного выхода целевого продукта; (iv) кристаллизация и выделение целевого продукта - восстановленной формы коэнзима Q10 с последующим промыванием водой.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (i) используют растворитель - 95% этанол.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этанол после отгонки может быть регенерирован для последующего использования.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (iii) протекает каталитическое восстановление коэнзима Q10 (убихинона) количественно при 25°C.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что количество конечного продукта увеличивается в 4-5 раз, когда каталитическое восстановление коэнзима Q10 проводится при температуре 60°C.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (iv) в полученный раствор с восстановленным коэнзимом Q10 добавляют 10 об.% воды.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделенный на стадии (iv) восстановленный коэнзим Q10 может быть стабилизирован аскорбиновой кислотой (масс. соотношение KoQ:АК 1:1) в водном растворе при помощи введения в солюбилизаторе и последующим получением геля, содержащего 10% восстановленного коэнзима KoQ.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделенный на стадии (iv) восстановленный коэнзим Q10 может быть стабилизирован аскорбиновой кислотой или аскорбилпальмитатом в водном растворе с солюбилизатором и загустителями (например, фруктозой, пектинами и т.д.) для последующего создания сиропа, содержащего до 10% восстановленного коэнзима KoQ.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделенный на стадии (iv) восстановленный коэнзим Q10 может быть стабилизирован избытком аскорбилпальмитата в эфирном масле (например, грейпфрутовом, апельсиновом и т.д.) и использован для создания капсульной формы препарата с содержанием восстановленного KoQ до 10%.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделенный на стадии (iv) восстановленный коэнзим Q10 может быть стабилизирован в смеси эфирного масла (грейпфрута и т.д.) и солюбилизатора, содержащей избыток аскорбилпальмитата, ингибирующего фотоокисление каротиноида, и использован для создания капсульной формы препарата с содержанием восстановленного KoQ до 8%.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2535928C1

ВЕНТИЛЯТОР 2010
  • Гаммак Питер
  • Дайсон Джеймс
  • Нокс Александр
RU2489652C2
US 20050008630 A1, 13.01.2005
US 20110263906 A1, 27.10.2011
WO 2009057611 A1, 07.05.2009 A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОИДИРОВАННОГО БУТИЛКАУЧУКА 2001
  • Сальников С.Б.
  • Беспалов В.П.
  • Паутов П.Г.
  • Добровинский В.Е.
  • Мустафин Х.В.
  • Шияпов Р.Т.
  • Шамсутдинов В.Г.
  • Иштеряков А.Д.
  • Щербань Г.Т.
  • Софронова О.В.
RU2186789C1
RU 2011128605 A, 20.01.2013

RU 2 535 928 C1

Авторы

Дадали Юрий Владимирович

Дадали Владимир Абдулович

Макаров Валерий Геннадиевич

Даты

2014-12-20Публикация

2013-05-31Подача