СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОРОДАВОК Российский патент 2014 года по МПК A61K31/593 A61K38/19 A61P17/12 

Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии.

Бородавки - чрезвычайно распространенная и разнообразная по клиническим проявлениям группа новообразований кожи. Возбудители бородавок - вирусы папилломы человека (ВПЧ), относящиеся к роду Papillomavirus семейства Papovaviridae, характеризуются генетической гетерогенностью и отличаются тропностью к тканям и слизистым оболочкам и онкогенным потенциалом.

Среди клинических разновидностей выделяют: плоские бородавки, которые чаще проявляются в детском и юношеском возрасте, но могут встречаться и у взрослых, обусловлены ВПЧ-3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15; подошвенные бородавки, обусловленные ВПЧ-1, 3, 4 типов, вульгарные бородавки, которые наиболее часто встречаются в детском и юношеском возрасте и обусловлены ВПЧ 1, 2, 3 типа и группа аногенитальных бородавок, ассоциированных, преимущественно с ВПЧ-6, 11. В то время как вульгарные бородавки могут ухудшать качество жизни больного из-за психологических последствий или социального неприятия, определенные типы ВПЧ могут вызывать опасные для жизни злокачественные новообразования [1].

Используемые методы лечения бородавок можно подразделить на несколько основных групп: деструктивные (электро-, радиоволновая и лазеродеструкция, химиодектрукция, криодеструкция), цитостатические и антимитотические (5-фторурацил, подофиллотоксин, ретиноиды), противовирусные (интерфероны, панавир, инозин пранобекс и др.).

При множественных бородавках, особенно в косметически значимых зонах, предпочтительно использование консервативных методов лечения, исключающие развитие перманентных косметических дефектов в виде патологических рубцов.

Известен способ лечения бородавок с использованием криодеструкции [2].

Криодеструкция - метод локального воздействия низких температур, при котором ткани, подлежащие удалению, подвергаются разрушению (деструкции) с помощью замораживания. При контакте с металлическим наконечником, к которому подается жидкий азот, ткани мгновенно охлаждаются до сверхнизких температур. Это приводит к одновременному замерзанию межклеточной и внутриклеточной воды с образованием микрокристаллов льда и повышению концентрации клеточных веществ до токсического уровня. Жизнедеятельность клетки нарушается, повреждаются мембранные и клеточные структуры, движение протоплазмы в патологической ткани останавливается. Процесс удаления бородавок методом аппаратной криодеструкции длится несколько минут. Сразу же после замораживания возникает гиперемия, а затем выраженный отек. Через несколько часов образуется эпидермальный пузырь с серозным или геморрагическим содержимым. Отторжение некротического участка и заживление раны происходит в течение 2-6 недель. Для деструкции бородавок на участках с тонкой кожей необходимо 3-4 процедуры, на толстой коже - 5-6 или более.

К недостаткам метода лечения бородавок с использованием криодеструкции следует отнести: выраженные болезненные ощущения в месте воздействия во время процедуры, в процессе отторжения некротического участка и дальнейшего заживлении раны, а также низкую эффективность этого метода, высокий уровень рецидивов и побочных эффектов (рубцов) [3].

Также известен способ лечения бородавок салициловой кислотой [3, 4]. Лечение бородавок с использованием салициловой кислоты заключается в наружном ее применении в виде мази или на основе пластыря. До нанесения салициловой кислоты место кожного покрова, где расположены новообразования, распаривается в теплой воде в течение 10-20 минут. После этого на бородавку наклеивается пластырь так, чтобы салициловая кислота не попадала на окружающие ткани, и оставляется на несколько часов (от 12 до 72). Процедура повторяется в течение длительного времени и даже в течение 2-3 недель после того, как бородавки исчезнут. В промежутках между процедурами необходимо аккуратно счищать омертвевшую кожу с поверхности бородавки (пилкой для шлифовки пяток или пемзой).

К недостаткам метода лечения бородавок салициловой кислотой следует отнести: большую длительность лечения, низкую эффективность и высокий уровень рецидивов [3, 4].

В качестве ближайшего аналога (прототипа) выбран способ лечения бородавок кремом с 0,1% содержанием адапалена [5], который заключается в двукратном втирании в течение суток указанного лекарственного средства в область каждой бородавки. Длительность лечения составляет 8 и более недель, до полного разрешения бородавок.

К недостаткам прототипа необходимо отнести возможный тератогенный эффект, трудоемкость (втирание непосредственно в каждую бородавку), значительную длительность лечения и низкую эффективность метода - полное разрешение бородавок отмечено лишь в 18% случаев, особенно при длительном существовании этих новообразований.

Задачей изобретения является сокращение сроков консервативного лечения, повешение комплаентности лечения и увеличение эффективности проводимой терапии.

Сущность предложенного способа лечения бородавок заключается в комплексном использовании кальципотриола (Дайвонекс, крем д/наружн. 50 мкг/1 г: тубы 30 г или 100 г П N016256/03, мазь д/наружн. 50 мкг/1 г: тубы 30 г или 100 г П N016256/01, р-р д/наружн. 50 мкг/1 мл: фл. 60 мл 1 шт., П N016256/02), который наносится на кожу, покрывая область высыпаний, и препаратов интерферона (например, Альфарона, ООО Фармаклон НПП, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения, ЛС-001040 от 27.08.2010) для наружного применения или внутрикожного введения при суммарной единовременной дозе до 1000000МЕ и 3000000МЕ в неделю. Продолжительность курса терапии - 4-8 недель.

Кальципотриол - синтетический аналог витамина D₃, вызывает торможение пролиферации эпидермальных клеток и ускоряет их морфологическую дифференцировку [6]. Кальципотриол применяют наружно на пораженные участки кожи 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 15 г, а недельная - 100 г.

Кальципотриол вызывает торможение пролиферации эпидермальных клеток и стимуляцию их морфологической дифференцировки, блокируя связь репликации ВПЧ и нарушений кератинизации в инфицированных клетках с развитием гиперкератоза, которые обеспечивают синтез капсидных белков и сборку полноценных вирусных частиц [7]. Таким образом, под действием кальципотриола ВПЧ не может завершить свой полный цикл репликации в клетках эпидермиса.

При вирусной инфекции клетки синтезируют интерферон и секретируют его в межклеточное пространство, где он связывается со специфическими рецепторами соседних незараженных клеток. В клетке, подвергшейся воздействию интерферона, дерепрессируются два гена и начинается синтез двух ферментов. Первый - протеинкиназа - фосфорилирует рибосомальный белок и фактор инициации, необходимый для синтеза белка, тем самым значительно снижая трансляцию мРНК. Второй фермент катализирует образование короткого полимера адениловой кислоты, активирующего латентную эндонуклеазу, что приводит к деградации мРНК как вируса, так и хозяина.

Окружающие неинфицированные клетки экспрессируют индуцируемый интерфероном трансмембранный белок IFITM3 (interferon-inducible transmembrane protein 3), нарушающий взаимодействие между везикулярным мембраноассоциированным белком VAPA (vesicle-membrane-associated protein) и белком, связывающим оксистерол OSBP (oxysterol-binding protein), которые регулируют транспорт и стабильность холестерина. С повышением уровня холестерина оболочка клетки становится более жесткой и не дает вирусам проникать в цитоплазму.

Инфицированные ВПЧ эпителиальные клетки нейтрализуют синтез и эффекты интерферона за счет избирательной блокады белком Е7 ВПЧ генов, отвечающих за синтез и активность интерферона, снижая и протективную функцию интерферона на здоровые клетки, способствуя персистенции и распространению ВПЧ [8]. Применение экзогенного интерферона способствует восстановлению механизмов противовирусной защиты.

Таким образом, комбинированное применение кальципотриола и препаратов интерферона оказывает как вирус-статическое действие за счет нормализации эпидермальной кинетики, обладает протективным, ограничивающим распространение ВПЧ свойством, высокой комплаентностью и оказывает выраженный терапевтический эффект при лечении бородавок, что сопровождается реализацией консервативного подхода, высоким профилем безопасности и эстетическим результатом, при меньшей длительности лечения.

Для иллюстрации эффективности предлагаемого метода лечения бородавок приводим фото больной Ш. до лечения (фиг.1) и после окончания лечения (фиг.2).

Больная Ш., 17 лет, обратилась с жалобами на наличие плоских бородавок на коже лба, которые существуют в течение 6 лет. Лечилась самостоятельно наружными деструктивными препаратами - без эффекта.

Назначено: крем с кальципотриолом (Дайвонекс, крем 50 мкг/1 г) 2 раза в сутки, 4 недели; интерферон альфа2b внутрикожно, под основание бородавок, 1000000 ME на 1 процедуру, 2 раза в неделю, 4 недели.

При осмотре через 4 недели - явления бородавок на коже лба отсутствуют, отмечаются единичные участки депигментации на месте бывших бородавок. Осложнений и побочных эффектов при использовании предложенного метода не отмечено. Отрицательных эмоциональных реакций на проводимое лечение не было. Наблюдение в течение 1 года установило отсутствие рецидива.

Список используемой литературы:

1. Dunne EF, Friedman A, Datta SD, Markowitz LE, Workowski KA: Updates on human papillomavirus and genital warts and counseling messages from the 2010 Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Clin Infect Dis 2011, 53 (Suppl 3): S143-152.

2. Cockayne S, Hewitt C, Hicks K, Jayakody S, Kang′ombe AR, Stamuli E, Turner G, Thomas K, Curran M, Denby G, et al.: Cryotherapy versus salicylic acid for the treatment of plantar warts (verrucae): a randomised controlled trial. BMJ 2011, 342: d3271.

3. Gibbs S, Harvey I, Sterling J, Stark R: Local treatments for cutaneous warts: systematic review. BMJ 2002, 325(7362): 461

4. Garry CE, Garry JA, Garry RF: Treatment of warts. N Engi J Med 2004, 351(16): 1692-1693.

5. Maytham M. Al-Hilo, Shakir J. Al-Saedy, Wesam A. Jawad. Treatment of Plane Wart with Topical Adapaline Gel 0.1%: An Open Therapeutic Trial. Journal of Applied Medical Sciences, Scienpress Ltd, 2013, vol.2, no.2, 2013, 87-98.

6. Yu X.-P. et al. Down-regulation of NF-kappa В protein levels in activated human lymphocytes by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Proc Nail Acad Sci USA 1995; 92: 10990.

7. Barcelos AC, Sotto MN: Comparative analysis of the expression of cytokeratins (1, 10, 14, 16, 4), involucrin, filaggrin and e-cadherin in plane warts and epidermodysplasia verruciformis plane wart-type lesions. Cutan. Pathol. 2009, 36(6): 647-654.

8. Myga-Nowak M, Pacholska-Bogalska J, Kwasniewski W, Kwasniewska A, Gozdzicka-Jozefiak A. Proliferation of cells and expression of RARs, RXRs and HPV viral E6 and E7 proteins in cervical cancer cell lines after treatment with ATRA. Ann Agric Environ Med 2011, 18(1): 145-150.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения бородавок. Для этого используют крем кальципотриол 2 раза в сутки и вводят раствор интерферона дважды в основание или на поверхность бородавок, в суммарной дозе до 3000000МЕ в неделю. При этом курс лечения составляет 4-8 недель. Изобретение обеспечивает сокращение сроков консервативного лечения за счет повышения эффективности проводимой терапии. 1 пр., 2 ил.

Способ лечения бородавок, заключающийся в использовании крема кальципотриола 2 раза в сутки и введении раствора интерферона дважды в основание или на поверхность бородавок, в суммарной дозе до 3000000МЕ в неделю, при курсе лечения 4-8 недель.