ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕНИТАЛЬНОГО ОСТРОКОНЕЧНОГО КОНДИЛОМАТОЗА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/4174 A61P15/00 A61P31/14 

Изобретение относится к медицине, дерматовенерологии, конкретно к способам лечения генитального остроконечного кондиломатоза.

Известные способы лечения указанного заболевания заключаются в назначении местного лечения в виде хирургического иссечения, термического, химического или лазерного воздействия на кондиломатозные разрастания, а также назначении фармакотерапии с применением лекарственных препаратов, стимулирующих защитные свойства организма (неробол, феноболин, метилурацил, иммуномодуляторы) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Однако несмотря на многочисленность предложенных способов лечения данной нозологии вследствие высокой резистентности к проводимой терапии наблюдается значительное количество рецидивов заболевания (до 70% случаев), что представляет клиническую проблему [1, 8, 9].

Кроме того большинство способов лечения имеют недостатки. Так, хирургическое иссечение кондилом или их физико-химическая деструкция сопровождаются болезненностью, кровоточивостью, воспалением и последующим рубцеванием, а для проведения процедур требуется хорошо обученный медицинский персонал [10] . Частота рецидивов заболевания при этом составляет от 14 до 60% [11].

Анаболические препараты являются дорогостоящими и применение их связано с возникновением таких побочных эффектов, как нарушение менструального цикла у женщин, вирилизация, гепатотоксичность, возможная задержка мочеиспускания, повышение артериального давления, сонливость, увеличение массы тела, диспепсические расстройства [12].

Применение иммуноглобулина ограничено его инъекционным способом введения и аллергенными свойствами [13].

Известен способ лечения, заключающийся в назначении α, β, γ интерферонов (экзогенная интерферонизация) [11] . Но парентеральное введение препаратов представляет определенные неудобства и не исключает постинъекционные осложнения. Вместе с тем экзогенная интерферонизация может сопровождаться рядом побочных эффектов в виде возникновения общего недомогания, неврологической, гематологической симптоматики, нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Частота рецидивов при данном способе лечения в течение года после проведенной терапии составляет от 11 до 43% [11, 14].

Наиболее близким к предлагаемому способу лечения генитального остроконечного кондиломатоза является местное применение низкомолекулярного производного имиквидазохинолинамина - имиквимода, который является индуктором α-интерферона [11] . Его применяют в виде 5% крема 3 раза в неделю либо ежедневно на ночь (но не более 4 месяцев). Рецидивы в течение 1 года наблюдаются в 13-19% случаев. Вместе с тем местное применение имиквимода сопровождается покраснением, отечностью, эрозированием.

Новая техническая задача - повышение эффективности лечения за счет снижения частоты рецидивов и числа осложнений.

Поставленную задачу решают новым способом лечения генитального остроконечного кондиломатоза, заключающимся в назначении фармакотерапии, причем назначают йодантипирин по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней и в последующем по 100 мг 1 раз в день в течение 50 дней. Так же поставленная задача решается применением в качестве лекарственного средства для лечения генитального остроконечного кондиломатоза препарата йодантипирина. Наряду с этим при наличии остроконечных кондилом размерами от 0,1 до 0,5 см одновременно с назначением фармакотерапии проводят их химическую деструкцию.

Способ осуществляют следующим образом. После установления диагноза (жалобы, анамнез, генитальный статус, цитологическое исследование) при размерах кондилом до 0,1 см назначают йодантипирин в дозах согласно формуле изобретения по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней и в последующем по 100 мг 1 раз в день в течение 50 дней, а при наличии кондилом размерами от 0,1 до 0,5 см проводят их химическую деструкцию, например солковагином, одновременно с назначением йодантипирина по указанному режиму.

Препарат йодантипирин (1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон) разрешен Министерством здравоохранения РФ для применения в медицинской практике (Приказ МЗ и МП РФ от 13.08.96 316; Регистрационное удостоверение 96/316/2) [15]. Препарат уменьшает дегрануляцию тучных клеток, что предупреждает освобождение различных медиаторов воспаления, подавляюще влияет на ферменты, синтезирующие простагландины, а также тормозит синтез арахидоновой кислоты. Кроме того, йодантипирин снижает проницаемость мембран, что важно в процессе торможения воспаления [16, 17]. Одним из энергетических компонентов противовоспалительного действия является снижение интенсивности биологического окисления и торможение связанных с ним процессов фосфорилирования и угнетения образования АТФ в митохондриях. Препарат ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов при участии генома клетки. Антивирусное действие осуществляется на стадии транскрипции генетической информации и является результатом феномена образования и выделения клетками человека видонеспецифичных антивирусных ингибиторов [17, 18, 19]. Йодантипирин является эффективным индуктором интерферона: через 6 ч после введения препарат продуцирует образование интерферона в лейкоцитах [17, 20]. Препарат оказывает мембраностабилизирующее действие, что также обусловливает торможение проникновения вируса в клетку. Наряду с этим йодантипирин обладает иммуномодулирующей активностью, выражающейся в способности к индукции синтеза вируснейтрализующих антител, стимуляции клеточного иммунитета - зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, хелперов, индукторов. Тормозит активность Т-супрессоров, модулирует клеточный, гуморальный иммунитеты [18, 21].

Лечебно-профилактическое действие йодантипирина при вирусных инфекциях обусловлено сочетанием его противовоспалительной, вируснейтрализующей, интерферониндуцирующей, иммунокоррегирующей активности [18, 19].

Показаниями к применению йодантипирина являются грипп, парагрипп, ОРВИ, клещевой энцефалит, неполиомиелитные энтеровирусы Коксаки и ECHO, вирусные везикулярные стоматиты, герпес I и II, геморрагическая лихорадка, цитомегаловирусная инфекция [16, 17, 18, 19, 21]. При приеме внутрь препарат быстро попадает в кровь, а его элиминация из организма осуществляется за счет почечной экскреции.

Детальные токсикологические исследования показали, что йодантипирин малотоксичен, не обладает мутагенными, эмбриотоксическими, тератогенными, аллергогенными и иммунотоксическими свойствами [16, 22]. Препарат хорошо переносится взрослыми и детьми [18, 19].

Йодантипирин выпускается в таблетках по 100 мг.

Свойство препарата йодантипирина влиять на вирус, вызывающий генитальный остроконечный кондиломатоз, выявлено на основании интерпретации данных клинических наблюдений за данной категорией больных. Режим применения препарата установлен на основании клинических наблюдений за группами больных генитальным остроконечным кондиломатозом.

Предлагаемым способом лечения было пролечено 68 человек с экзофитной формой генитального остроконечного кондиломатоза с размерами бородавок до 0,5 см. Из них женщины (в возрасте от 16 до 57 лет) составили 60,3% (со средними размерами бородавок от 0,1 до 0,5 см - 24 человека; с малыми размерами до 0,1 см - 17 человек; всего 41 человек). Мужчины (в возрасте от 17 до 58 лет) составили 39,7% (со средними размерами бородавок от 0,1 до 0,5 см - 15 человек; с малыми размерами до 0,1 см - 12 человек; всего - 27 человек). Кондиломатозные разрастания локализовались: у женщин - преимущественно в области больших и малых половых губ, клитора, устья уретры и прилегающих кожных покровов; у мужчин - на эпителии крайней плоти, головки и уздечки полового члена, прилегающих кожных покровах.

Клинические наблюдения по применению йодантипирина для лечения генитального остроконечного кондиломатоза показали, что в течение двух лет после проведенной терапии не было зарегистрировано ни одного случая рецидива заболевания и проявлений индивидуальной непереносимости препарата. Это свидетельствует о высокой терапевтической эффективности йодантипирина и целесообразности его применения для лечения генитального остроконечного кондиломатоза.

Пример (выписка из амбулаторной карты). Больная Ш., 20 лет, обратилась на прием к дерматовенерологу 7 июня 2000 года с жалобами на зуд в области входа во влагалище в течение 3 месяцев, который усилился в последние 2 недели, а также выделения из половых путей с резким запахом. Менструации регулярные, умеренные, безболезненные. Последняя менструация с 19 по 23 мая 2000 г. Беременностей - 0, половая жизнь с 19 лет, контрацепция - иногда презерватив.

Генитальный статус. Наружные половые органы сформированы правильно, уретра и бартолиниевы железы без особенностей. В области вульвы, преимущественно на задней спайке, множественные мелкие ворсинчатые разрастания до 0,5 см красного цвета с резким запахом. Стенки влагалища гиперемированы, шейка матки эрозирована, придатки без патологических изменений, выделения - умеренные бели. Выставлен предварительный диагноз: остроконечные кондиломы вульвы, подострый неспецифический вульвовагинит, псевдоэрозия шейки матки. По результатам дальнейшего обследования выявлено:
мазок на степень чистоты влагалища от 7 июня 2000 г. - лейкоциты - единичные в поле зрения, плоский эпителий - большое количество, флора - кокковая, гогококки, трихомонады отсутствуют;
цитологическое исследование от 7 июня 2000 г. - шейка матки - эпителий без особенностей, отпечаток с вульвы - гиперплазия плоского эпителия;
множественные пойкилоциты (пойкилоцитоз - патогномоничный признак остроконечного кондиломатоза);
кольпоскопия от 13 июня 2000 г. - незаконченная зона трансформации.

С учетом результатов исследований выставлен диагноз: аногенитальные бородавки вульвы, псевдоэрозия шейки матки.

Больная получала традиционное лечение: местное лечение солковагином (две аппликации с интервалом в одну неделю). После аппликаций на 3-5 день происходило отторжение кондилом. Полная эпителизация слизистой завершилась к концу 2 недели. При контрольном осмотре через 1,5 месяца выявлен рецидив заболевания в виде появления новых разрастании прежней локализации размерами до 0,3 см. Цитологическое исследование от 20 августа 2000 г. выявило наличие пойкилоцитов. Назначен новый курс лечения: одновременно с местной обработкой солковагином по прежней схеме добавлен индуктор эндогенного интерферона йодантипирин по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней и в последующем по 100 мг 1 раз в день в течение 50 дней. Через две недели отмечалось исчезновение остроконечных кондилом. При контрольных осмотрах через 1, 5, 3, 6 и 12 месяцев рецидивов не отмечено. Цитологическое исследование от 28 декабря 2000 г. без патологии. Больная снята с учета 14 декабря 2001 г.

Отсутствие в патентной и научной литературе сведений о лечении генитального остроконечного кондиломатоза йодантипирином свидетельствует о соответствии заявляемого технического решения критерию "НОВИЗНА".

Предлагаемый способ лечения генитального остроконечного кондиломатоза соответствует критерию "существенное отличие". Авторами установлено, что применение йодантипирина в комплексе с химической деструкцией кондилом позволяет снизить вероятность рецидивирования кондиломатоза.

Предлагаемый способ лечения соответствует критерию "промышленно применимый", так как он с успехом прошел клинические испытания в клинике кафедры дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета и в МЛПУ "Поликлиника 6" г. Томска.

Таким образом, предлагаемый способ лечения генитального остроконечного кондиломатоза позволяет добиться стойкого клинического эффекта у больных остроконечным кондиломатозом с размерами бородавок до 0,5 см, а именно снизить частоту рецидивов заболевания. Это несомненно определяет предложенный способ лечения как более эффективный по сравнению с известными на сегодняшний день способами терапии данной нозологии. Кроме того, отсутствие аллергенных свойств и побочных эффектов йодантипирина, пероральный способ его применения, не требующий присутствия медицинских специалистов и позволяющий избежать постинъекционных осложнений, относительная дешевизна и доступность приобретения препарата в сети аптек, изготовление йодантипирина отечественными производителями позволяют широко применять данный способ лечения практически у всех больных, обратившихся по поводу генитального остроконечного кондиломатоза как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Список литературы
1. Тимербулатов В.М., Сахаутдинов В.Г., Хидиятов И.И. Проблема остроконечных перианальных кондилом // Вестник хирургии им. Грекова. -1993.- 5-6. -С.123-125.

2. Rhea W. G. Jr., Bourgeois B.M., Sewell D.R. Condyloma acuminata: a fatal disease? // Am. Surg. - 1998. 11.- P.1082-1087.

3. Жуков Н.А. Лечение остроконечных кондилом у мужчин // Вестник дерматологии и венерологии. - 1983. - 9. - С.65-66.

4. Беляева Т.Л., Антоньев А.А. Современные аспекты лечения остроконечных кондилом // Вестник дерматологии и венерологии. - 1989. - 7. - С.58-60.

5. Скрипкин Ю. К., Яцуха М.В. Остроконечный кондиломатоз // Российский медицинский журнал. - 1998. - 4. - С.39-42.

6. Beutner K.R., Wiley D.J, Douglas J.M, Tyring S.K., Fife K., Trofatter K. , Stone K. M. Genital warts and their treatment // Clin. Infect. Dis. - 1999. -Jan.,28,Suppl.l.-S.37-56.

7. McMillan A. The management of difficult anogenital warts // Sex. Transm. Infect. - 1999. - 3. -Р.192-194.

8. Jablonska S. Traditional therapies for the treatment of condylomata acuminata (genital warts) // Australas J. Dermatol. - 1998. - Nov., 39, Suppl. 1. -S.2-4.

9. Maw R.D. Treatment of anogenital warts // Dermatol. Clin. - 1998. - 4 -P.829-834
10. Егоров Н.А., Щербаков И.Б. О терапии остроконечных кондилом // Вестник дерматологии и венерологии. - 1983. - 5. - С.60-61.

11. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Лечение поражений аногенитальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией. Сообщение 2 // Вестник дерматологии и венерологии. - 1998. - 3.- С.23-27.

12. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР / Под ред. М.А. Клюева. - М.: Медицина, 1991. - 512 с.

13. РЛС-Доктор. Регистр лекарственных средств России. - М., 1999.-1120 с.

14. Gross G., Rogozinski Т., Schofer H., Jablonska S., Roussaki A., Wohr C. , Brzoska J. Recombinant interferon beta gel as an adjuvant in the treatment of recurrent genital warts: results of a placebo-controlled double-blind study in 120 patients // Dermatology. - 1998. - 3. - P.330-334.

15. Лепехин А.В., Саратиков А.С., Пучкова Н.Н., Ратнер Г.М., Бужак Н.С. Йодантипирин - новое эффективное средство для профилактики гриппа и других ОРВИ // Сибирский медицинский журнал. - 2000. - .2. - С.19-21.

16. Саратиков А.С., Сокерин О.Л. Лечебно-профилактическое применение йодатипирина // Материалы выездной сессии СО РАМН - Новосибирск, 1996. -С. 85-87.

17. Саратиков А.С., Прищеп Т.П., Яворовская В.Я. Противовоспалительные свойства производных пиразолона.- Томск: Изд-во ТГУ, 1975. -200 с.

18. Саратиков А.С., Наумова А.В. Йодантипирин - противовирусный препарат // 2-я Межрегиональная фармацевтическая конференция "Сибирская фармация на рубеже XXI века". Материалы конференции. - Новосибирск, 2000. - С.108-110.

19. Саратиков А. С., Яворовская В.Я. Йодантипирин - средство лечения и профилактики клещевого энцефалита // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т.61. - С.51-53.

20. Грищенко Л.Н., Евстропов А.Н. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на индукцию интерферона // Антибиотики.-1990.-Т.35.-Ж7. - С.27-29.

21. Саратиков А.С., Яворовская В.Я. Йодантипирин - новый противовирусный препарат // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - 6. -С.55-56.

22. Отчет об экспериментальном исследовании безвредности йодантипирина для развивающихся животных / СГМУ; Руководитель Саратиков А.С. Томск.: Изд-во ТГУ, 1997. -16 с.

Предложено: новые лекарственное средство и способ лечения генитального остроконечного кондиломатоза. Средство и способ отличают новое действующее вещество - йодантипирин, ранее известный в качестве противовирусного и иммуномодулирующего средства. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения и отличается отсутствием побочных, в том числе аллергенных эффектов. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Применение препарата йодантипирина в качестве лекарственного средства для лечения генитального остроконечного кондиломатоза.2. Способ лечения генитального остроконечного кондиломатоза, заключающийся в назначении фармакотерапии, отличающийся тем, что назначают йодантипирин в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней и в последующем по 100 мг 1 раз в день в течение 50 дней.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что при наличии остроконечных кондилом размерами от 0,1 до 0,5 см одновременно с назначением фармакотерапии проводят их химическую деструкцию.