СПОСОБ ДОСТИЖЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ РЕМИССИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ВПЧ-ИНФЕКЦИИ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЙСЯ ОСТРОКОНЕЧНЫМИ КОНДИЛОМАМИ АНОГЕНИТАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/4745 A61K39/295 A61P31/12 

Остроконечные кондиломы аногенитальной области - инфекция, передающаяся преимущественно половым путем и вызываемая вирусами папилломы человека (ВПЧ) низкого онкогенного риска, а именно ВПЧ 6 и 11 типов. Аногенитальные бородавки представляют собой образования тестоватой консистенции, имеющие дольчатое строение, по форме напоминающие «петушиный гребень» или «цветную капусту» и расположенные на узком основании. Остроконечные кондиломы склонны к самоизлечению, но чаще отмечается их рецидивирующее течение, обусловленное персистенцией вируса. Распространенность ВПЧ-инфекции в популяции достигает 80%.

Остроконечные кондиломы в исключительно редких случаях способны малигнизироваться. Больший ущерб, обусловленный появлением остроконечных кондилом, связан со значительным снижением качества жизни пациентов за счет развития депрессии, возникновения психологических и сексуальных проблем [Howell-Jones R., de Silva Ν., Akpan M., Oakeshott P., Carder С. et al. Prevalence of human papillomavirus (HPV) infections in sexually active adolescents and young women in England, prior to widespread HPV immunization. Vaccine. 2012; 30: 3867-3875].

Разработано множество подходов к терапии данной проблемы (криодеструкция жидким азотом, хирургическое удаление, лазерная терапия, электрокоагуляция, применение подофиллотоксина, интерферонов, имихимода, других иммунных препаратов). Однако ни один из них не является идеальным. В настоящее время лечения, избавляющего от ВПЧ-инфекции, не существует. Современная терапия остроконечных кондилом по своей сути является симптоматической и преследует цель удалить или уменьшить симптомы заболевания. Она не избавляет от ВПЧ-инфекции и не предупреждает дальнейшей передачи вируса. ВПЧ сохраняется в эпителиальных клетках. По современным данным после любого лечения риск рецидивов составляет около 30%. Все это обуславливает актуальность разработки новых эффективных способов лечения хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, направленных на достижение длительной ремиссии с возможной элиминацией вируса.

Наиболее перспективными в плане решения данной проблемы являются иммунопрепарат имихимод (крем «Алдара») и 4-валентная вакцина «Гардасил», направленная на создание иммунитета к ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов.

«Алдара» 5% крем для наружного применения (МЕДА, Швеция) в качестве активного вещества на 100 мг препарата содержит имихимод 5 мг, а также следующие вспомогательные вещества: изостеариновая кислота - 25,0 мг, цетиловый спирт - 2,2 мг, стеариловый спирт - 3,1 мг, парафин мягкий белый - 3,0 мг, полисорбат-60 - 3,4 мг, сорбитана стеарат - 0,6 мг, бензиловый спирт - 2,0 мг, метилпарагидроксибензоат - 0,2 мг, пропилпарагидроксибензоат - 0,02 мг, глицерол - 2,0 мг, ксантановая камедь - 0,5 мг, вода очищенная - 52,98 мг [Инструкция по медицинскому применению препарата «Алдара»].

Имихимод не обладает прямым противовирусным действием. Его эффект обусловлен активацией путем стимуляции TLR-7-рецепторов факторов как неспецифической защиты, так и специфического иммунного ответа, индукцией синтеза интерферона альфа и других цитокинов, привлекающих в место нанесения иммунокомпетентные клетки с цитотоксической активностью, которые и обуславливают противовирусное действие и уничтожение вирус-инфицированных клеток. Это является важным моментом, выгодно отличающим данный препарат от других терапевтических подходов. Применение данного препарата приводит не только к видимому исчезновению остроконечных кондилом, но также к уничтожению вирус-инфицированных клеток, чего не наблюдается при использовании других известных терапевтических подходов [Hengge U.R. et al. Topical immunomodulators - progress towards treating inflammation, infection, and cancer. Lancet Infect Dis 2001; 1: 189-198; Gibson S. et al. Cellular requirements of cytokine production in response to the immunomodulators imiquimod and S-27609. J Interferon Cytokine Res 1995; 15: 537-545; Burns R.P. et al. The imidazoquinolines, imiquimod and R-848, induce functional, but not phenotypic, maturation of human epidermal Langerhans′ cells. Clin Immunol 2000; 94: 13-23; Suzuki H. et al. Imiquimod, a topical immune response modifier induces migration of Langerhans cells. J Invest Dermatol 2000; 114: 135-141; Hemmi H. et al. Small antiviral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent pathway. Nat Immunol 2002; 3: 196-200].

При применении имихимода возможно наступление клинической ремиссии за счет элиминации вируса, тем не менее, после монотерапии имихимодом наблюдается рецидивирование остроконечных кондилом аногенитальной области. Это обусловлено неполным уничтожением вирус-инфицированных клеток, например, у пациентов с иммунодефицитными состояниями (абсолютный дефицит клеток с цитотоксической активностью или их функциональная несостоятельность), низким комплаенсом при применении имихимода, повторным инфицированием ВПЧ 6 и 11 типов. По данным литературы эффективность терапии имихимодом колеблется от 35 до 68%, уровень рецидивирования составляет от 6 до 26% в течение года [Гомберг М.А., Соловьев A.M. Лечение бородавок и остроконечных кондилом - просто и эффективно. Медицинский совет. 2011; 5-6: 60-65].

Согласно краткой характеристике лекарственного средства, крем наносится тонким слоем на предварительно очищенную поверхность кондиломы и аккуратно втирается в кожу до полного впитывания. Применяется только наружно. Крем следует наносить только на пораженную область, избегая попадания на внутренние поверхности. Крем «Алдара» наносится 3 раза в неделю перед сном и оставляется на коже на 6-10 часов, в течение этого времени не следует принимать душ или ванну. По прошествии этого периода крем необходимо смыть водой с мылом. Лечение продолжают до исчезновения видимых аногенитальных кондилом, но не более 16 недель.

Вакцина «Гардасил» предназначена для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов, и содержит L1 белки вируса папилломы человека указанных типов. В качестве вспомогательных веществ содержатся следующие компоненты: алюминия гидроксифосфат сульфат аморфный - 225 мкг, натрия хлорид - 9,56 мг, L-гистидин - 780 мкг, полисорбат 80-50 мкг, натрия борат - 35 мкг, вода для инъекций.

Известны деструктивные способы лечения остроконечных кондилом аногенитальной области: электрохирургические методы, криотерапия, лазеротерапия, хирургическое иссечение, лазерный фототермолиз. Частота рецидивов не зависит от выбора метода деструктивного лечения. Преимуществом данных методов является то, что при их использовании кондиломы разрушаются быстро, часто одномоментно. Недостатки указанных способов: болезненность процедуры, рецидивы остроконечных кондилом, потребность в специальных помещениях, дорогостоящее оборудование, обученный персонал, имеющий сертификаты на данный вид медицинской деятельности [Гомберг М.А., Соловьев A.M. Лечение бородавок и остроконечных кондилом - просто и эффективно. Медицинский совет. 2011; 5-6: 60-65].

Известен способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной области препаратом «Солкодерм» путем нанесения с помощью капиллярных трубочек с последующим механическим воздействием пластиковым шпателем для более глубокой пенетрации раствора. Эффективность способа составляет 80,1%, уровень рецидивирования - 6-10% в течение года. Преимуществами указанного способа являются амбулаторный характер лечения, не требуется использования дорогостоящей аппаратуры и обезболивания, отсутствие рубцов по окончании лечения, приемлемая стоимость терапии. Недостатки указанного способа: рецидивы остроконечных кондилом, необходимость нанесения препарата врачом [Кузнецова Ю.Н. Лечение остроконечных кондилом аногенитальной области препаратом Солкодерм. Уральский медицинский журнал. 2005; 3: 2-3].

Также известен способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной области подофиллотоксином (Кондилин, Вартек) путем нанесения 2 раза в сутки в течение 3 дней с последующим 4-дневным перерывом (продолжительность лечения не более 5 недель). Эффективность способа составляет 87% у мужчин и 77% у женщин, уровень рецидивирования - 6-100% в течение года. Преимуществами указанного способа являются амбулаторный характер лечения, возможность самостоятельного применения препарата пациентом. Недостатки указанного способа: рецидивы остроконечных кондилом, высокая стоимость препарата, большая длительность лечения в сочетании с не очень высокой эффективностью [Аполихина И.А., Салех Ю.В. Современные возможности в лечении остроконечных кондилом. Акушерство и гинекология. 2011; 5: 134-136].

Известен способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной области препаратом изопринозин, который назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14-28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1-2 недель в месяц в течение 3 месяцев. Эффективность комбинированной терапии с изопринозином составляет 41-87,5%, частота рецидивов - 7-28% [Неймарк Б.А., Кондратьева Ю.С., Зологина B.C., Торбик Д.В. Эффективность комбинированного лечения папилломавирусной инфекции. Урология. 2015; 2: 39-42].

Задача, решаемая изобретением, заключается в достижении длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, за счет использования «Алдара» 5% крема и вакцинации «Гардасил». Указанный технический результат достигается тем, что в способе достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, у пациентов предусматривается нанесение на кондиломы «Алдара» 5% крема 3 раза в неделю перед сном с последующим смыванием утром водой с мылом до исчезновения видимых аногенитальных кондилом, но не более 16 недель, с одновременным трехкратным введением вакцины «Гардасил» по схеме 0-2-6 мес. Данное вмешательство обеспечивает клиническое излечение (исчезновение остроконечных кондилом) с возможной элиминацией вируса и предупреждает повторное инфицирование кондиломагенными типами ВПЧ, что сопровождается длительной ремиссией.

Способ достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, осуществляется следующим образом. Пациентов с остроконечными кондиломами аногенитальной области вакцинируют препаратом «Гардасил» трехкратно по схеме 0-2-6 месяцев путем внутримышечного ее введения в дельтовидную мышцу плеча. Одновременно со стартом вакцинации начинают нанесение на кондиломы «Алдара» 5% крема 3 раза в неделю перед сном с последующим смыванием утром водой с мылом до исчезновения видимых аногенитальных кондилом, но не более 16 недель.

Анализ эффективности предлагаемого способа достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, проведен по результатам ведения 18 пациентов с данной патологией. 18 испытуемых, имеющих от 1 до 5 остроконечных кондилом, локализующихся в аногенитальной области, были привиты вакциной «Гардасил» по схеме 0-2-6 месяцев с одновременным использованием «Алдара» 5% крема 3 раза в неделю перед сном с последующим смыванием утром водой с мылом до исчезновения видимых аногенитальных кондилом, но не более 16 недель. Средний возраст пациентов составил 26,4±4,1 лет, 11 мужчин и 7 женщин.

У всех испытуемых определяли количество остроконечных кондилом аногенитальной области, в исследование включали только тех пациентов, у которых данное количество не превышало 5. У 3 участников исследования имелась сопутствующая ВИЧ-инфекция. Все ВИЧ-инфицированные пациенты находились на вирусологически эффективной антиретровирусной терапии и имели неопределяемую вирусную нагрузку, а количество CD4+ клеток у всех ВИЧ-инфицированных испытуемых превышало 350 в 1 мл крови.

Исходное количество остроконечных кондилом аногенитальной области распределялось следующим образом: 1 остроконечная кондилома - 2 пациента, 2 остроконечные кондиломы - 4 пациента, 3 остроконечные кондиломы - 3 пациента, 4 остроконечные кондиломы - 2 пациента, 5 остроконечных кондилом - 7 пациентов. Все испытуемые завершили участие в исследовании. После завершения установленного курса терапии (трехкратная вакцинация «Гардасил» по схеме 0-2-6 месяцев + использование «Алдара» 5% крема 3 раза в неделю не более 16 недель) полное исчезновение остроконечных кондилом наблюдалось у 17 из 18 человек (94,4%), включая пациентов с ВИЧ-инфекцией. У 1 пациента без ВИЧ-инфекции количество кондилом уменьшилось с исходных 5 до 1 в конце наблюдения через 1 год. В течение 1 года не выявлено рецидивов остроконечных кондилом аногенитальной области.

Таким образом, вакцинация «Гардасил» по схеме 0-2-6 месяцев с одновременным использованием «Алдара» 5% крема 3 раза в неделю не более 16 недель приводит к достижению длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области. Возможно, речь идет об элиминации ВПЧ из окружающих тканей с помощью «Алдара» 5% крема и формировании иммунитета против ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов с помощью вакцины «Гардасил», что предупреждает повторное инфицирование. Значимых местных или общих реакций при использовании данного метода достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, отмечено не было. Способ безопасен, доступен для современных медицинских учреждений.

На дату подачи заявки заявители не обнаружили способа достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, с заявленной совокупностью признаков, в результате чего делается вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».

Использование с целью достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, трехкратной вакцинации препаратом «Гардасил» с одновременным применением «Алдара» 5% крема 3 раза в неделю не более 16 недель также не известно, что говорит о соответствии критерию «изобретательский уровень».

Заявляемый способ может быть осуществлен в любом специализированном медицинском учреждении, следовательно, он соответствует критерию «промышленная применимость».

Литературные источники

1. Howell-Jones R., de Silva N., Akpan M., Oakeshott P., Carder C. et al. Prevalence of human papillomavirus (HPV) infections in sexually active adolescents and young women in England, prior to widespread HPV immunization. Vaccine. 2012; 30: 3867-3875.

2. Инструкция по медицинскому применению препарата «Алдара».

3. Hengge U.R. et al. Topical immunomodulators - progress towards treating inflammation, infection, and cancer. Lancet Infect Dis 2001; 1: 189-198.

4. Gibson S. et al. Cellular requirements of cytokine production in response to the immunomodulators imiquimod and S - 27609. J Interferon Cytokine Res 1995; 15: 537-545.

5. Burns R.P. et al. The imidazoquinolines, imiquimod and R - 848, induce functional, but not phenotypic, maturation of human epidermal Langerhans′ cells. Clin Immunol 2000; 94: 13-23.

6. Suzuki H. et al. Imiquimod, a topical immune response modifier induces migration of Langerhans cells. J Invest Dermatol 2000; 114: 135-141.

7. Hemmi H. et al. Small antiviral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent pathway. Nat Immunol 2002; 3: 196-200.

8. Гомберг M.A., Соловьев A.M. Лечение бородавок и остроконечных кондилом - просто и эффективно. Медицинский совет. 2011; 5-6: 60-65.

9. Кузнецова Ю.Н. Лечение остроконечных кондилом аногенитальной области препаратом Солкодерм. Уральский медицинский журнал. 2005; 3: 2-3.

10. Аполихина И.А., Салех Ю.В. Современные возможности в лечении остроконечных кондилом. Акушерство и гинекология. 2011; 5: 134-136.

11. Неймарк Б.А., Кондратьева Ю.С., Зологина B.C., Торбик Д.В. Эффективность комбинированного лечения папилломавирусной инфекции. Урология. 2015; 2: 39-42.

Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, и может быть использовано для достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области. Для этого проводят трехкратную вакцинацию пациентов против 6, 11, 16 и 18 типов ВПЧ препаратом «Гардасил» по схеме 0-2-6 месяцев. Одновременно на кондиломы наносят 5% крем «Алдара» 3 раза в неделю перед сном, с последующим смыванием утром водой с мылом до исчезновения видимых аногенитальных кондилом, но не более 16 недель. «Алдара» 5% крем начинают применять в день введения первой дозы вакцины «Гардасил». Изобретение обеспечивает клиническое излечение от остроконечных кондилом и предупреждает повторное инфицирование кондиломагенными типами ВПЧ.

Способ достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области, включающий трехкратную вакцинацию пациентов против 6, 11, 16 и 18 типов ВПЧ препаратом «Гардасил» по схеме 0-2-6 месяцев с одновременным использованием на кондиломы «Алдара» 5% крема 3 раза в неделю перед сном с последующим смыванием утром водой с мылом до исчезновения видимых аногенитальных кондилом, но не более 16 недель. «Алдара» 5% крем начинают применять в день введения первой дозы вакцины «Гардасил».