РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ С НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА Российский патент 2014 года по МПК A61K35/64 A61K31/4406 A61K9/02 A61P9/14 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих никотиновую кислоту, и может быть использовано в комплексном лечении геморроя.

Известен фармацевтический препарат, выполненный для наружного применения в виде суппозиториев или капсул для ректального применения, содержащий активное вещество, целевую добавку и основу, причем в качестве активного вещества он содержит стефаглабрин в виде физиологически приемлемого соединения, например стефаглабрина сульфата, а в качестве целевой добавки он может содержать как витамин никотиновую кислоту в количестве 0,005-1,0 масс.% [заявка RU 2007140812, опубликована 20.05.2009].

Известны суппозитории ректальные, содержащие прополис, димексид, моноглицериды дистиллированные, смесь витепсолов H-15 и W-35 в соотношении 50-70:30-50 в достаточном количестве до получения массы суппозитория 1,4-2,0 [патент RU 2207138, 2003 г.].

Известны суппозитории ректальные "Олестезин", которые содержат лекарственное вещество - облепиховое масло в виде концентрата и дополнительно анестезин и этазол-натрий, в качестве основы - полиэтиленоксид-1500, а также дополнительно содержат твин-80 и воду очищенную при определенном соотношении компонентов на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г [патент RU 2212882, 2003 г.].

Известен комплексный природный препарат в виде суппозиториев, в частности, для лечения геморроя и простатита, содержащий мед полифлерный натуральный, молочко маточное пчелиное, прополис, пыльцу цветочную (обножку), основу, дополнительно содержащий пергу сушеную, воск пчелиный, ланолин безводный, при этом пыльца цветочная (обножка), собранная пчелами с разных видов растений, прополис нативный и концентрат, и основа содержат ланолин безводный, воск пчелиный и масло какао, или твердый жир, или суппорин-М, или массупол, или витепсол при следующем соотношении компонентов в расчете на 1 суппозиторий массой 2,9 г, г:

Мед полифлерный натуральный - 0,12 (4,0%)

Молочко маточное пчелиное - 0,10 (3,5%)

Прополис нативный и концентрат - 0,31 (10,5%)

Перга сушеная - 0,15 (5,2%)

Пыльца цветочная (обножка) - 0,08 (2,8%)

Воск пчелиный - 0,06 (2,0%)

Ланолин безводный - 0,12 (4,0%)

Масло какао, или твердый жир, или суппорин-М, или массупол, или витепсол - 97(68,0%), (патент РФ №2146920, опубл. 2000.03.27).

Известен препарат "Мипропол" (Румыния), представляющий собой суппозитории, содержащие 0,4 г полифлерного меда, 0,25 г вытяжки прополиса (густой экстракт), 0,15 г цветочной пыльцы, 0,15 г маточного молочка и масло какао (Т.В. Вахонина "Пчелиная аптека", 1992, с.180).

Известны суппозитории для лечения геморроя и простатита, обладающие ранозаживляющим действием, содержащие продукты пчеловодства - маточное молочко, пергу, мед натуральный, прополис, воск пчелиный, основу, ланолин безводный, дополнительно содержат гомогенат трутневого расплода, настойку календулы, в качестве основы твердый жир или витепсол, или масло какао при следующем соотношении компонентов, г:

Гомогенат трутневого расплода 0,05-0,06 (или лиофилизат трутневого расплода) 0,03-0,04 Маточное молочко 0,05-0,06 Перга 0,11-0,13 Мед натуральный 0,09-0,11 Прополис 0,23-0,25 Настойка календулы 0,6 мл Воск пчелиный 0,05-0,07 Ланолин безводный 0,09-0,11

Твердый жир или витепсол, или масло какао - достаточное количество для приготовления суппозитория массой 2,2-2,5 г. (патент РФ №2225213, опубл. 10.03.2004).

Известны гомеопатические свечи для лечения геморроя и простатита, содержащие прополис, масло облепихи, гомеопатический масляный экстракт, масла и гомеопатические эссенции (патент РФ №2308964, опубл. 27.03.2007).

Известны следующие лекарственные препараты. Релиф - суппозиторий содержит масло печени акулы 75 мг (3%), фенилэфрина гидрохлорид 6,25 мг (0,25%), масло какао 2,137 г (основа) и РелифАдванс - суппозиторий содержит масло печени акулы 3%, бензокаин 10,3%. Суппозитории используют для устранения экссудации, отечности, серозных выделений, а также для обеспечения местного успокаивающего, противовоспалительного, ранозаживляющего, кровоостанавливающего, иммуномодулирующего действий при заболеваниях прямой кишки (http://amt.allergist.ru/relif_b.html).

Релиф и РелифАдванс имеют ограничение по применению из-за дороговизны препарата, а в случаях повышенной индивидуальной чувствительности к ингредиентам препарата может возникнуть гиперемия кожи, кожная сыпь или зуд в области применения.

Известны ректальные суппозитории "Апроксид" для лечения воспалительных заболеваний прямой кишки, содержащие, г на один суппозиторий: прополис - не менее 0,09, в качестве вспомогательных веществ - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400 0,3-0,5 и консервант 0,008-0,01, а также водорастворимую основу - остальное. В качестве водорастворимой основы суппозитории содержат полиэтиленоксидную основу, в частности полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000 или смеси полиэтиленоксидов с молекулярной массой 1500 и 4000 [патент RU 2137468, 1999 г.].

Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные свечи для лечения геморроя, содержащие в качестве действующего вещества 10% спиртовой экстракт прополиса, в качестве основы - свиной жир, масло какао, сливочное масло (http://your-healthylife.com/rektalnye-svechi-s-propolisom/).

Задачей изобретения является расширение арсенала средств в форме ректальных суппозиториев для лечения геморроя и воспаления прямой кишки.

Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме суппозиториев, которые обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают вазодилатирующее действие на уровне мелких сосудов, улучшают микроциркуляцию, оказывают слабое антикоагулянтное действие (повышает фибринолитическую активность крови), обладают антиоксидантным, противоотечным, спазмолитическим, противовоспалительным регенерирующим и антибактериальным действием, с равномерным высвобождением действующих веществ и выраженным пролонгированным действием.

Указанный технический результат достигается тем, что средство в форме ректальных суппозиториев, содержащее 10% спиртовой экстракт прополиса в качестве действующего вещества и основу, согласно изобретению дополнительно содержит никотиновую кислоту в качестве действующего вещества, а в качестве основы содержит полиэтиленгликоль 1500 (ПЭГ 1500), полиэтиленгликоль 4000 (ПЭГ 4000), эмульгатор Т-2, лутрол F68 и кремофор СО-40 при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий массой 4 г:

Кислота никотиновая 0,5 Экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 ПЭГ 1500 0,3 ПЭГ 4000 0,7 Эмульгатор T-2 0,1 Кремофор CO-40 1,25 Лутрол F-68 0,75

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре показано влияние вспомогательных веществ ПЭГ 4000, эмульгатора T-2, лутрола F68, кремофора CO-40 и сочетания ПЭГ 1500 и ПЭГ 4000, эмульгатора T-2, лутрола F68, кремофора CO-40 на высвобождение действующих веществ на примере никотиновой кислоты в динамике; в таблице 1 - результаты определения фармацевтической доступности методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%; в таблице 2 - определение времени полного растворения суппозиториев.

Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.

Полиоксиэтиленгликоль (ПЭГ) 4000 ТУ 2483-166-05757587-2000. В фармацевтической промышленности используется как вспомогательное вещество при производстве лекарственных средств. Применяется в качестве загустителя, смягчителя, связующего, скользящего и облегчающего отлив агента, а также в качестве солюбилизатора, не имеет эмульгирующего эффекта.

Полиоксиэтиленгликоль (ПЭГ) 1500 ТУ 2483-167-05757587-2000. Воскообразные чешуйки или плотная масса белого цвета. Применяют в косметической промышленности и фармацевтике в качестве связующего вещества. Полиэтиленгликоль входит в состав многих смазочно-охлаждающих и гидравлических жидкостей. Также он применяется в качестве эмульгатора, детергента, диспергатора, антистатика - в текстильной и кожевенной промышленности. Довольно часто полиэтиленгликоль используется в производстве пенополиуретанов, в керамике и порошковой металлургии. ПЭГ 1500 используется в качестве ингредиента основы при разработке лекарственных средств, как гидрофильная основа для кремов, зубных паст, компонент лосьонов, дезодорантов, шампуней.

Эмульгатор T-2 (Россия) ТУ 18-17-05-76. Придает массе достаточную упругость, используется в качестве стабилизатора, пластификатора и эмульгатора.

Лутрол F 68 BASF (Германия) 9003-11-6. Lutrol® F 68 - гидрофильный полимер, блок-сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена, выпускается в гранулированном виде со средним размером частиц около 1000 микрон, в то время как некристаллические активные ингредиенты имеют размер частиц в диапазоне 20-200 микрон. Одним из физических способов повышения растворимости активного ингредиента является увеличение площади его поверхности путем микронизации. Другим способом служит использование солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные полимеры - полоксамеры.

Кремофор CO-40 BASF (Германия). Сырье для производства косметической продукции. Кремофор CO 40 (ввод в рецептуры до 3,0% от конечного продукта). Неионогенное поверхностно-активное вещество - касторовое масло (гидрогенизированное, этоксилированное, вязкая жидкость). Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Никотиновая кислота (ТУ 6-68-183-01) обладает липопротеидемической (снижающей уровень липопротеидов в крови) активностью, имеет достаточно обширные показания к применению. Этот препарат можно принимать как в лечебных целях, так и для профилактики многих заболеваний, в частности, для лечения при следующих заболеваниях и состояниях:

- остеохондроз позвоночного столба различных отделов;

- ишемический инсульт;

- нарушение мозгового кровообращения;

- шум в ушах;

- атеросклероз;

- пеллагра;

- нарушение толерантности к глюкозе;

- нарушение кровообращения в нижних конечностях;

- геморрой;

- нарушения липидного обмена и ожирение;

- болезни печени;

- алкогольная интоксикация;

- медикаментозная интоксикация;

- профессиональные интоксикации;

- трофические язвы нижних конечностей;

- снижение остроты зрения.

Для профилактики никотиновую кислоту используют:

- для снижения риска развития рака;

- для быстрого расщепления жиров и снижения уровня поступления жирных кислот в организм человека;

- при гастритах с пониженной кислотностью;

- для устранения симптомов геморроя;

- для улучшения памяти и зрения;

- для ускорения процесса расщепления жиров при похудении.

Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав суппозиториев лекарственного средства экстракта прополиса спиртового в сочетании с никотиновой кислотой повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих в качестве действующих веществ никотиновую кислоту и спиртовой экстракт прополиса при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны, лечебный эффект действующих веществ проявляется через 5 минут после введения; полное растворение через 11 минут. Суппозитории весьма перспективны для применения в колопроктологии. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ никотиновой кислоты и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства никотиновой кислоты в сочетании с экстрактом прополиса суппозитории обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают вазодилатирующее действие на уровне мелких сосудов, улучшают микроциркуляцию, оказывают слабое антикоагулянтное действие (повышает фибринолитическую активность крови), обладают антиоксидантным, противоотечным, спазмолитическим, противовоспалительным регенерирующим и антибактериальным действием, а оптимальный состав суппозиторной основы способствует равномерному высвобождению действующих веществ и выраженному пролонгированному действию. Кроме этого суппозитории удобны для применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий, массой 4 г: никотиновая кислота 0,5 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 4000 - 1,0 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; лутрол F68 - 0,75 г; кремофор CO-40 - 1,25 г.

В химическом стакане расплавляют ПЭГ 4000, эмульгатор Т-2, лутрол F68 и кремофор CO-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. Никотиновую кислоту и экстракт прополиса спиртовой вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 6 минут (Таблица 2), отмечен эффект пролонгации (Фигура).

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,9 г: никотиновая кислота 0,5 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 1500 - 0,5 г; ПЭГ 4000 - 0,5 г; лутрол F68 - 0,75 г; кремофор CO-40 - 1,25 г.

В химическом стакане расплавляют ПЭГ 1500, ПЭГ 4000, лутрол F68 и кремофор CO-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. Никотиновую кислоту и экстракт прополиса спиртовой вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 9 минут (Таблица 2).

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий, массой 4 г: никотиновая кислота 0,5 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 1500 - 0,3 г; ПЭГ 4000 - 0,7 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; лутрол F68 - 0,75 г; кремофор CO-40 - 1,25 г.

В химическом стакане расплавляют ПЭГ 1500, ПЭГ 4000, эмульгатор Т-2, лутрол F68, и кремофор CO-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. Никотиновую кислоту и экстракт прополиса спиртовый вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 11 минут (Таблица 2). Имеют выраженное пролонгированное действие, за счет оптимального состава основы, то есть действующие вещества никотиновая кислота и экстракт прополиса попадают в организм сразу, и затем удерживаются на слизистой поверхности на протяжении определенного промежутка времени, обеспечивают длительное действие лекарств при ректальном введении больному. Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5% (Таблица 1). Отмечена высокая фармацевтическая доступность на примере никотиновой кислоты (Фигура 1). Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Пример 4. Состав на 1 суппозиторий, массой 4 г: никотиновая кислота 0,5 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 1500 - 0,7 г; ПЭГ 4000 - 0,3 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; лутрол F68 - 0,75 г; кремофор CO-40 - 1,25 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 9 минут (Таблица 2).

Пример 5. Состав на 1 суппозиторий, массой 4 г: никотиновая кислота 0,5 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 1500 - 0,4 г; ПЭГ 4000 - 0,6 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; лутрол F68 - 0,75 г; кремофор CO-40 - 1,25 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 9 минут (Таблица 2).

Пример 6. Состав на 1 суппозиторий, массой 4 г: никотиновая кислота 0,5 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 1500 - 0,2 г; ПЭГ 4000 - 0,8 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; лутрол F68 - 0,75 г; кремофор CO-40 - 1,25 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 10 минут (Таблица 2).

Пример 7. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,5 г: никотиновая кислота 0,5 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; ПЭГ 4000 - 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; лутрол F68 - 1,0 г; кремофор CO-40 - 1,0 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 3.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одном суппозитории одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество суппозиториев для самостоятельного лечения, что делает заявляемые суппозитории перспективной лекарственной формой в колопроктологии.

Таблица 1 Определение фармацевтической доступности суппозиториев по примерам 1-6 Время, мин Диаметр окрашенной зоны, мм   состав 1 состав 2 состав 3 состав 4 состав 5 состав 6 15 13 11 15 15 15 15 30 15 13 18 17 17 17 45 16 14 19 18 18 18 60 18 15 21 19 19 19 120 21 18 22 21 21 21 180 23 20 24 22 21 21 Таблица 2 Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6 № состава Время полного растворения, минуты 1 6±0,5 2 9±0,2 3 11±0,2 4 9±0,5 5 9±0,5 6 10±0,2

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения геморроя. Средство в форме ректальных суппозиториев для лечения геморроя, содержащее 10% спиртовой экстракт прополиса, никотиновую кислоту, полиэтиленгликоль 1500 (ПЭГ 1500), полиэтиленгликоль 4000 (ПЭГ 4000), эмульгатор Т-2, лутрол F68 и кремофор CO-40, при определенном соотношении компонентов. Предлагаемые суппозитории для лечения геморроя обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают вазодилатирующее действие на уровне мелких сосудов, улучшают микроциркуляцию, оказывают слабое антикоагулянтное действие, обладают антиоксидантным, противоотечным, спазмолитическим, противовоспалительным, регенерирующим и антибактериальным действием, с равномерным высвобождением действующих веществ и выраженным пролонгированным действием, удобны для применения больными самостоятельно. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 7 пр.

1. Средство в форме ректальных суппозиториев для лечения геморроя, содержащее 10% спиртовой экстракт прополиса в качестве действующего вещества и основу, отличающееся тем, что дополнительно содержит никотиновую кислоту в качестве действующего вещества, а в качестве основы содержит полиэтиленгликоль 1500 (ПЭГ 1500), полиэтиленгликоль 4000 (ПЭГ 4000), эмульгатор Т-2, лутрол F68 и кремофор CO-40 при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий массой 4 г:
Кислота никотиновая 0,5 Экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 ПЭГ 1500 0,3 ПЭГ 4000 0,7 Эмульгатор T-2 0,1 Кремофор CO-40 1,25 Лутрол F-68 0,75

2. Средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве растворителя для получения экстракта прополиса спиртового 10% используют спирт этиловый 70%.