СРЕДСТВО С АЛЬБУМИНОМ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА, ОБЛАДАЮЩЕЕ РЕПАРАТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ АНЕМИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА Российский патент 2015 года по МПК A61K9/02 A61K35/14 A61K35/644 A61P7/06 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме медицинских суппозиториев, содержащих альбумин и экстракт прополиса, и может быть использовано в комплексном лечении геморрагических анемий.

Известен препарат альбумин, выпускаемый под различными торговыми наименованиями - препарат «Плазбумин 20» - 20%-ный раствор для инфузий во флаконах по 20 г в 100 мл, производимый Талекрис Биотеральютикс Инк. США.

Известны препараты альбумина Альбумин Постаб сухой, Альбумин Дессау, Альбумин донорский, Альбумин плацентарный, Альбумин человеческий, Зельнаб, Постаб, Уман альбумин в виде инфузионных растворов - 5%-ный, 20%-ный, 25%-ный. Альбумин получают путем фракционирования крови, плазмы, плаценты, сыворотки крови от здоровых доноров. Терапевтическое действие альбумина обусловлено его физиологическими функциями - высокой онкотической активностью [http://www.piluli.com.ua/notes.php?lek=21028]. Основное активное действующее вещество - альбумин, является плазмозаменителем, природным белком, препаратом крови. Входит в состав белковой фракции человека. В плазме крови человека в здоровом состоянии среди всех белком альбумины составляют 60%. Альбумин включает в себя 20 аминокислот. Синтезируется в печени. Основная задача альбумина - поддержание онкотического коллоидного давления крови. Растворы препарата готовят из плаценты, плазмы крови путем фракционирования. Альбумин представлен прозрачной жидкостью, цвет которой варьирует от светло-коричневого до желтого [http://medside.ru/albumin-drug].

Альбумин эффективно применяется для коррекции гипоальбуминемии различной этиологии, восстановления онкотического, коллоидного давления крови, нарушенной гемодинамики (центральной, периферической), водно-электролитного равновесия, улучшает усвоение лекарственных препаратов, оказывает дезинтоксикационное воздействие. Альбумин транспортирует и связывает жирные кислоты, пигменты, лекарственные вещества, ионы металлов, инактивирует токсины.

Известна композиция для лечения ран и ожогов, которая содержит стимулятор репаративных процессов - этаден, целевые добавки - этоний и тримекаин, и основу, в качестве которой использованы водно-полиэтиленоксидный раствор, глицеринополиэтиленоксидный раствор и эмульсионная основа типа «масло-в-воде» [патент RU 2164133, 2001 г.].

Известно ранозаживляющее покрытие для лечения ожогов, которое выполнено в виде пластины на основе коллагена и содержит прополиса экстракт концентрированный при следующем соотношении компонентов, мас.%: прополис экстракт концентрированный 1,0-2,0, коллаген - остальное, может дополнительно содержать 40%-ный раствор экстракта люцерны посевной в количестве 1,3-1,5% [патент RU 2231368, 2004 г.].

Известно лекарственное средство с альбумином и экстрактом прополиса для лечения ожоговых заболеваний в виде мази, содержащей альбумин сухой и экстракт прополиса спиртовой, а в качестве мазевой основы вазелин медицинский, пентол и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, мас.%: альбумин сухой 10; экстракт прополиса спиртовой 5; вазелин медицинский 38; пентол 2; вода очищенная до 100, дополнительно содержащая консервант (смесь нипагина и нипазола 7:3) 0,1 [патент RU 2381804, 2010 г.].

Известно средство Ферроплекс, содержащее в качестве действующего вещества сульфат железа и аскорбиновую кислоту в количестве 50 мг и 30 мг в виде драже. Ферроплекс применяется при лечении анемии различного генеза (гипохромная анемия, хронический гастрит, состояние после резекции желудка, острые и хронические кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) [http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/ferroplex_14861.htm].

Наиболее близким аналогом изобретения является препарат Прополис свечи 0,1 №5. Состав: 1 суппозиторий содержит в качестве действующего вещества - фенольный гидрофобный препарат прополиса, в пересчете на 50% содержание суммы фенольных соединений 0,1 г, а в качестве вспомогательных веществ - диметилсульфоксид, пропиленгликоль, твердый жир [http://www.lekhim.ua/products/propolis.html].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств для лечения геморрагической анемии, обладающих репаративной активностью и восстановлением онкотического, коллоидного давления крови.

Технический результат - получение нового лекарственного средства в форме ректальных суппозиториев, обладающего репаративной активностью, обеспечивающего восстановление онкотического, коллоидного давления крови при геморрагической анемии.

Указанный технический результат достигается тем, что средство в форме суппозитория, применяемое для лечения геморрагической анемии, содержащее прополис в качестве действующего вещества и твердый жир в качестве вспомогательного вещества, согласно изобретению дополнительно содержит альбумин в качестве действующего вещества, а в качестве прополиса содержит 10%-ный спиртовой экстракт прополиса, а в качестве вспомогательного вещества дополнительно содержит лутрол F68, при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

Альбумин 0,05 Экстракт прополиса 10%-ный спиртовой 0,3 Твердый жир типа А 2,0 Лутрол F 68 0,2

При этом в качестве растворителя для получения 10%-ного спиртового экстракта прополиса используют спирт этиловый 70%-ный.

Изобретение иллюстрируется следующими чертежами: на фигуре 1 показана динамика высвобождения альбумина из суппозиториев; на фигуре 2 - содержание церуллоплазмина в крови крыс, где 1 - интактные животные, 2 - контроль, 3 - получавшие альбумин внутрибрюшинно, 4 - получавшие альбумин с экстрактом прополиса в форме суппозиториев.

Все компоненты, входящие в состав средства, разрешены для медицинского применения.

Альбумин плацентарный сухой ВФС 42-1104-81.

Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав суппозиториев лекарственного средства экстракта прополиса спиртового в сочетании с альбумином повышает регенерацию тканей, обладает антимикробной активностью, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.

Твердый жир типа А - ВФС 42-3466-97 представляет собой жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса.

Лутрол F 68 BASF (Германия) 9003-11-6. Lutrol® F 68 - гидрофильный полимер, блок-сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена, выпускается в гранулированном виде со средним размером частиц около 1000 микрон, в то время как некристаллические активные ингредиенты имеют размер частиц в диапазоне 20-200 микрон. Одним из физических способов повышения растворимости активного ингредиента является увеличение площади его поверхности путем микронизации. Другим способом служит использование солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные полимеры - полоксамеры.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих в качестве действующих веществ альбумин и спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы твердый жир типа А и лутрол F68, при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ: альбумина и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства альбумина в сочетании с экстрактом прополиса суппозитории обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают регенерирующее действие, обеспечивают восстановление онкотического, коллоидного давления крови при геморрагических анемиях, имеют антиоксидантное действие в сочетании с противовоспалительным, обезболивающим и антибактериальным действием. Кроме этого, суппозитории обладают равномерным высвобождением действующих веществ, удобны для применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий: альбумин 0,05 г; экстракт прополиса 10%-ный спиртовой 0,3 г; твердый жир типа А 2,0 г; эмульгатор Т2 0. 2 г.

В фарфоровой выпарительной чашке эмульгатор Т2 и твердый жир типа А сплавляют при температуре 50-60ºС, переносят в подогретую ступку, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42ºС) добавляют частями рассчитанное количество альбумина и экстракта прополиса спиртового, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5ºС в течение 20 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 9 минут. Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием раствора нингидрина 1%-ного, который вводили в агар в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение альбумина (таблица 1, состав 1 и таблица 2, состав 1).

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий: альбумин 0,05 г; экстракт прополиса 10%-ный спиртовой 0,3 г; твердый жир типа А 2,0 г; эмульгатор Твин-80 0,2 г.

В фарфоровой выпарительной чашке эмульгатор Твин-80 и твердый жир (тип А) сплавляют при температуре 50-60ºС, переносят в подогретую ступку, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42ºС) добавляют частями рассчитанное количество альбумина и экстракта прополиса спиртового, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5ºС в течение 20 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 9 минут. Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием раствора нингидрина 1%-ного, который вводили в агар в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение альбумина (таблица 1, состав 2 и таблица 2, состав 2).

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий: альбумин 0,05 г; экстракт прополиса 10ный спиртовой 0,3 г; твердый жир типа А 2,0 г; лутрол F68 0,1 г; кремофор RH-40 0,1 г.

В фарфоровой выпарительной чашке твердый жир типа А, кремофор RH-40 и лутрол F68 сплавляют при температуре 50-60ºС, переносят в подогретую ступку, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42ºС) добавляют частями рассчитанное количество альбумина и экстракта прополиса спиртового, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5ºС в течение 20 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 11 минут. Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием раствора нингидрина 1%-ного, который вводили в агар в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение альбумина (таблица 1, состав 3 и таблица 2, состав 3).

Пример 4. Состав на 1 суппозиторий: альбумин 0,05 г; экстракт прополиса 10%-ный спиртовой 0,3 г; твердый жир типа А 2,0 г; кремофор RH-40 0,2 г.

В фарфоровой выпарительной чашке твердый жир типа А, кремофор RH-40 сплавляют при температуре 50-60ºС, переносят в подогретую ступку, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42ºС) добавляют частями рассчитанное количество альбумина и экстракта прополиса спиртового, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5ºС в течение 20 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 11 минут. Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием раствора нингидрина 1ного, который вводили в агар в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение альбумина (таблица 1, состав 4 и таблица 2, состав 4).

Пример 5. Состав на 1 суппозиторий: альбумин 0,05 г; экстракт прополиса 10%-ный спиртовой 0,3 г; твердый жир (тип А) 2,0 г; эмульгатор Т2 0,1 г; эмульгатор Твин-80 0,1 г.

В фарфоровой выпарительной чашке эмульгатор Т2, эмульгатор Твин-80 и твердый жир типа А сплавляют при температуре 50-60ºС, переносят в подогретую ступку, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42ºС) добавляют частями рассчитанное количество альбумина и экстракта прополиса спиртового, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5ºС в течение 20 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 9 минут. Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием раствора нингидрина 1%-ного, который вводили в агар в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение альбумина (таблица 1, состав 5 и таблица 2, состав 5).

Пример 6. Состав на 1 суппозиторий: альбумин 0,05 г; экстракт прополиса 10%-ный спиртовой 0,3 г; твердый жир типа А 2,0 г; лутрол F68 0,2 г.

В фарфоровой выпарительной чашке твердый жир (тип А) и лутрол F68 сплавляют при температуре 50-60ºС, переносят в подогретую ступку, в полуостывшую суппозиторную основу (39-42ºС) добавляют частями рассчитанное количество альбумина и экстракта прополиса спиртового, непрерывно растирают. В подготовленные (предварительно охлажденные и смазанные вазелиновым маслом) суппозиторные формы массу разливают, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5ºС в течение 20 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 11 минут. Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием раствора нингидрина 1%-ного, который вводили в агар в количестве 5%. Отмечено влияние вспомогательных веществ на высвобождение альбумина (таблица 1, состав 6 и таблица 2, состав 6).

Изучено влияние суппозиториев с альбумином на купирование последствий экспериментальной геморрагической анемии у крыс. В каждой группе было по 5 животных. После шести кровопотерь у крыс развивалась острая анемия, выражавшаяся в снижении концентрации гемоглобина до 61% от исходного уровня, уровень сывороточного железа снижался в 3 раза. В течение 5 суток крысам внутрибрюшинно в дозе 10 мг/сут вводился альбумин для инфузий и суппозитории с таким же количеством альбумина и экстрактом прополиса. Результаты эксперимента показали, что, начиная с 7-х суток, происходит увеличение уровня гемоглобина до 91% (при введении инфузионного раствора) и 95% - при введении суппозиториев. В контрольной группе на 7-е сутки уровень гемоглобина составил 65%, а на 14 - 72%. Ферроксидазная активность церулоплазмина в сыворотке крови, сниженная к 5-й кровопотере, восстановилась до исходного уровня только у крыс, получавших альбумин (таблица 3, фигура 2).

Церулоплазмин - основной медь-протеид, обладает феррооксидазной активностью за счет того, что катализирует окисление Fe2+ до Fe3+.

Резкое нарушение обмена меди наблюдается при анемиях, когда значительно повышается ее концентрация в крови при уменьшении содержания депонированной меди в печеночной ткани. Медь в сочетании с кобальтом, как и сам церулоплазмин, является ценным препаратом для лечения гипохромной анемии у детей, а также анемии от кровопотерь и хронической анемии у женщин. В ряде случаев возникновение и развитие анемии связано с недостатком меди в продуктах питания. При этом обычно отмечается весьма заметное обеднение медью печени и увеличение концентрации этого элемента в крови.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 6.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству в форме суппозитория, которое применяется для лечения геморрагической анемии, которое содержит в качестве действующих веществ альбумин и экстракт прополиса 10%-ный спиртовой, в качестве основы твердый жир типа А, лутрол F68, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство обеспечивает восстановление онкотического, коллоидного давления крови при лечении геморрагической анемии, обладает репаративным, противовоспалительным, спазмолитическим, антибактериальным действием с равномерным высвобождением действующих веществ, удобно для применения больными самостоятельно. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 6 пр.

1. Средство в форме суппозитория, применяется для лечения геморрагической анемии, содержащее прополис в качестве действующего вещества и твердый жир в качестве вспомогательного вещества, отличающееся тем, что дополнительно содержит альбумин в качестве действующего вещества, а в качестве прополиса содержит 10%-ный спиртовой экстракт прополиса, а в качестве вспомогательного вещества дополнительно содержит лутрол F68, при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:
Альбумин 0,05 Экстракт прополиса 10%-ный спиртовой 0,3 Твердый жир типа А 2,0 Лутрол F 68 0,2

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве растворителя для получения 10%-ного спиртового экстракта прополиса используют спирт этиловый 70%-ный.