СРЕДСТВО С ГЛЮТАМИНОВОЙ КИСЛОТОЙ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА, ОБЛАДАЮЩЕЕ НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/198 A61K35/64 A61K47/30 A61K47/44 A61K9/02 A61P25/28 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих глютаминовую кислоту, и может быть использовано в комплексном лечении заболеваний центральной нервной системы, эпилепсии, психозов, реактивных состояний, сопровождающихся депрессией, истощением.

Известен фармацевтический препарат, выполненный для внутреннего применения в виде таблеток, покрытых оболочкой, растворимой в кишечнике: 1 таблетка содержит - кислота глютаминовая 0,25 г; 40 шт. в упаковке. Фармакологическое действие ноотропное. Глютаминовая кислота относится к группе заменимых аминокислот, в частности, к нейромедиаторным аминокислотам, стимулирующим передачу возбуждения в синапсах ЦНС. Глютаминовая кислота принимает участие в обмене углеводов, белков, окислительных процессах, сокращении скелетных мышц, детоксикации и элиминации из организма аммиака; способствует синтезу ацетилхолина и АТФ, переносу ионов калия. Повышает резистентность организма к гипоксии. Применяется в комплексной терапии: эпилепсия, в основном, малые припадки с эквивалентами; соматогенные, инволюционные, интоксикационные психозы, реактивные состояния с явлениями депрессии, истощения; задержка психического развития у детей, болезнь Дауна, детский церебральный паралич, полиомиелит (острый и восстановительный периоды); прогрессирующая миопатия (в комбинации с пахикарпином или гликоколом); устранение и предупреждение нейротоксических эффектов, вызываемых препаратами-производными гидразида изоглутаминовой кислоты. При развитии диспептических явлений глютаминовую кислоту принимают во время или после еды. Детям младшего возраста глютаминовую кислоту назначают в виде приготовленной из гранул суспензии [http://www.piluli.ru/product/Glyutaminovaya_kislota].

Известны различные препараты, содержащие кислоту глютаминовую: нутрифлекс, кабивен периферический, аминоплазмаль, элтацин, аминоплазмальгепа, инфезол, глутамевит, церебролизат и др. Особые указания: с осторожностью применяют при заболеваниях печени [http://health.mail.ru/drug/glutamic_acid].

Известны препараты кальциевой и магниевой соли глютаминовой кислоты для приема внутрь, внутривенного и ректального введения. Применяются по тем же показаниям и в тех же дозах, что и глютаминовая кислота. Магниевая соль глютаминовой кислоты назначается также при гипертонических ангиоспастических церебральных кризах. Обе соли выпускаются в виде 10% растворов для внутривенного введения (бесцветные жидкости горьковато-кислого вкуса в ампулах по 2 мл и 10 мл).

Известна фармацевтическая композиция для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы в форме суппозиториев, содержащая в качестве биоактивного соединения смесь аминокислот: глютаминовую кислоту, лизин, аланин, аргинин и глицин, хлорид цинка, а также жировую основу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении на один суппозиторий массой 2,7-2,9 г [патент RU 2428173, 2011 г.].

Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные свечи с ноотропным действием, содержащие в качестве действующего вещества 1,0 г (для взрослых) или 0,25 г (для детей) соли глютаминовой кислоты, в качестве основы масло какао [http://www.etolen.com/index.php?option=com_content&task=view&id=2568].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств в форме ректальных суппозиториев для комплексного лечения заболеваний центральной нервной системы, эпилепсии, психозов, реактивных состояний, сопровождающихся депрессией, истощением.

Технический результат - получение нового лекарственного средства, обладающего ноотропной активностью.

Указанный технический результат достигается тем, что средство, обладающее ноотропной активностью, содержащее в качестве действующего вещества глютаминовую кислоту в количестве 1,0 г и в качестве основы масло какао, согласно изобретению дополнительно содержит 10% спиртовой экстракт прополиса в качестве действующего вещества, а в качестве основы дополнительно содержит полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400), кремофор СО-40 при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

Кислота глютаминовая 1,0 Экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 Масло какао 2,0 Кремофор СО-40 0,15 ПЭГ 400 0,1

При этом в качестве растворителя для получения экстракта прополиса спиртового 10% используют спирт этиловый 70%.

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре показана динамика высвобождения кислоты глютаминовой из суппозиториев; в таблице 1 - результаты определения фармацевтической доступности методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%; в таблице 2 - влияние кремофора СО-40 и ПЭГ 400 на высвобождение кислоты глютаминовой.

Масло какао ГФ X, с.474. В фармацевтической промышленности используется как вспомогательное вещество при производстве лекарственных средств. Внешне масло какао представляет собой куски застывшей массы светло-желтого цвета с приятным легким запахом шоколада. Применяется в качестве суппозиторной основы, в качестве ингредиента композиции суппозиторной основы.

Полиоксиэтиленгликоль (ПЭГ) 400 ТУ 2483-007-71150986-2006. В фармацевтической промышленности используется как вспомогательное вещество при производстве лекарственных средств. Применяется в качестве загустителя, смягчителя, связующего, скользящего и облегчающего отлив агента, а также в качестве солюбилизатора, не имеет эмульгирующего эффекта.

Кремофор СО-40 BASF (Германия) - сырье для производства косметической продукции. Кремофор СО-40 (ввод в рецептуры до 3,0% от конечного продукта). Неионогенное поверхностно-активное вещество - касторовое масло (гидрогенизированное, этоксилированное, вязкая жидкость). Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Глютаминовая кислота (ТУ 6-68-183-01) обладает липопротеидемической (снижающей уровень липопротеидов в крови) активностью, имеет достаточно обширные показания к применению. Этот препарат можно принимать как в лечебных целях, так и для профилактики многих заболеваний, в частности, для лечения при следующих заболеваниях и состояниях:

- остеохондроз позвоночного столба различных отделов;

- ишемический инсульт;

- нарушение мозгового кровообращения;

- шум в ушах;

- атеросклероз;

- пеллагра;

- нарушение толерантности к глюкозе;

- нарушение кровообращения в нижних конечностях;

- геморрой;

- нарушения липидного обмена и ожирение;

- болезни печени;

- алкогольная интоксикация;

- медикаментозная интоксикация;

- профессиональные интоксикации;

- трофические язвы нижних конечностей;

- снижение остроты зрения.

Для профилактики глютаминовую кислоту используют:

- для снижения риска развития рака;

- для быстрого расщепления жиров и снижения уровня поступления жирных кислот в организм человека;

- при гастритах с пониженной кислотностью;

- для устранения симптомов геморроя;

- для улучшения памяти и зрения;

- для ускорения процесса расщепления жиров при похудении.

Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав суппозиториев лекарственного средства экстракта прополиса спиртового в сочетании с глютаминовой кислотой повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих в качестве действующих веществ глютаминовую кислоту и спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы масло какао, полиэтиленгликоль 400, кремофор СО-40, при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ: глютаминовой кислоты и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства глютаминовой кислоты в сочетании с экстрактом прополиса суппозитории обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают ноотропное действие в сочетании с антиоксидантным, противоотечным, спазмолитическим, противовоспалительным регенерирующим и антибактериальным действием. Кроме этого суппозитории обладают равномерным высвобождением действующих веществ и выраженным пролонгированным действием, удобны для применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 2,0 г; ПЭГ 400 - 0,1 г.

В ступке ПЭГ 400, глютаминовую кислоту и экстракт прополиса спиртовой непрерывно растирают и добавляют масло какао, уминают до образования однородной массы. Формируют суппозитории массой 3,5 г, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 7-10 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 6 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, высокая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 1), определена фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 1). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%. Отмечено влияние ПЭГ 400 на высвобождение кислоты глутаминовой (таблица 2).

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 2,0 г; кремофор СО-40 - 0,15 г; ПЭГ 400 - 0,1 г.

В химическом стакане расплавляют ПЭГ 400, кремофор СО-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. Глютаминовую кислоту и экстракт прополиса спиртовой вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой, затем переносят в ступку и добавляют масло какао, уминают до образования однородной массы. Формируют суппозитории массой 3,65 г, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 7-10 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 6 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, высокая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 2), отмечена высокая фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 2). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%. Отмечено оптимальное соотношение кремофора СО-40 и ПЭГ 400 по влиянию на высвобождение кислоты глютаминовой (таблица 2).

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 1,6 г; кремофор СО-40 - 0,15 г; ПЭГ 400 - 0,5 г.

В химическом стакане расплавляют ПЭГ 400, кремофор СО-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. Глютаминовую кислоту и экстракт прополиса спиртовой вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой, затем переносят в ступку и добавляют масло какао, уминают до образования однородной массы. Формируют суппозитории массой 3,65 г, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 7-10 минут, после чего качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 3), отмечена низкая фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 3). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 4. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 1,55 г; кремофор СО-40 - 0,2 г; ПЭГ 400 - 0,5 г.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 4), отмечена низкая фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 4). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 5. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 1,5 г; кремофор СО-40 - 0,25 г; ПЭГ 400 - 0,5 г.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 5), отмечена низкая фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 5). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 6. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 1,45 г; кремофор СО-40 - 0,3 г; ПЭГ 400 - 0,5 г.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 6), отмечена низкая фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 6). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 7. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 1,4 г; кремофор СО-40 - 0,35 г; ПЭГ 400 - 0,5 г.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 7), отмечена низкая фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 7). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 8. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 1,4 г; кремофор СО-40 - 0,4 г; ПЭГ 400 - 0,4 г.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 8), отмечена низкая фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 8). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Пример 9. Состав на 1 суппозиторий: глютаминовая кислота 1,0 г; экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 г; масло какао 1,4 г; кремофор СО-40 - 0,45 г; ПЭГ 400 - 0,4 г.

Изготавливают суппозитории аналогичным образом.

Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Отмечен эффект пролонгации от 30 до 60 минут, однако определена низкая концентрация кислоты глютаминовой (Фигура, состав 9), отмечена низкая фармацевтическая доступность глютаминовой кислоты и экстракта прополиса в суппозиториях методом диффузии в агаровый гель (таблица 1, состав 9). Определение фармацевтической доступности проведено методом диффузии в агар с использованием бромтимолового синего в количестве 5%.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 2.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одном суппозитории одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество суппозиториев для самостоятельного лечения, что делает заявляемые суппозитории перспективной лекарственной формой в комплексном лечении заболеваний центральной нервной системы, эпилепсии, психозов, реактивных состояний, сопровождающихся депрессией, истощением.

Таблица 1 Определение фармацевтической доступности Время, мин Диаметр окрашенной зоны, мм   состав 1 состав 2 состав 3 состав 4 состав 5 состав 6 состав 7 состав 8 состав 9 15 16 21 19 20 19 18 18 19 19 30 17 22 20 21 22 19 19 19 20 45 20 24 21 21 22 21 21 20 21 60 22 25 21 22 23 22 21 21 22 120 23 27 22 23 24 23 24 22 22

Таблица 2 Влияние кремофора СО-40 и ПЭГ 400 на высвобождение кислоты глютаминовой Составы, г 15 минут 30 минут 45 минут 60 минут 120 минут Кислота глютаминовая 1,0 Экстракт прополиса 0,4 Масло какао 2,0 ПЭГ 400 - 0,1 18 19 20 22 22 Кислота глютаминовая 1,0 Экстракт прополиса 0,4 Масло какао 2,0 ПЭГ 400 - 0,1 Кремофор 0,15 19 21 22 23 24

Изобретение относится к средству, обладающему ноотропной активностью. Указанное средство в пересчете на 1 суппозиторий включает: 1,0 г кислоты глютаминовой и 0,4 г 10% спиртового экстракта прополиса в качестве действующих веществ, а также 2,0 г масла какао, 0,15 г Кремофора СО-40 и 0,1 г ПЭГ 400 в качестве основы. Заявленное средство обладает высокой биодоступностью, пролонгированным действием, равномерным высвобождением действующих веществ и широким спектром биологической и лечебной активности. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 9 пр.

1. Средство, обладающее ноотропной активностью, содержащее в качестве действующего вещества глютаминовую кислоту в количестве 1,0 г и в качестве основы масло какао, отличающееся тем, что дополнительно содержит 10% спиртовой экстракт прополиса в качестве действующего вещества, а в качестве основы дополнительно содержит полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400), кремофор СО-40 при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:
Кислота глютаминовая 1,0 Экстракт прополиса 10% спиртовой 0,4 Масло какао 2,0 Кремофор СО-40 0,15 ПЭГ 400 0,1

2. Средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве растворителя для получения экстракта прополиса спиртового 10% используют спирт этиловый 70%.