ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/20 A61K47/48 A61K47/30 A61P25/28 A61K31/4015 

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью.

Одними из наиболее часто употребляемых медикаментов при пограничной психической патологии и психосоматических расстройствах наряду с анксиолитиками и антидепрессантами являются ноотропы. К этой группе относят препараты, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшать память и умственную деятельность, а также повышать устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. Ноотропные лекарственные препараты (греч. noos-мысль и tropos-направление) оказывают прямое активирующее воздействие на метаболические процессы в центральной нервной системе, усиливают энергетические возможности нейронов, оказывают защитное действие при функционировании в условиях гипоксии, стимулируют умственную деятельность, улучшают память, обеспечивают ускорение процессов обучения.

Основы ноотропной концепции сформировались к 1980-м гг., когда после успешного внедрения в лечебную практику первого лекарственного средства этого класса - пирацетама (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид; Ноотропил, фирма UCB, Бельгия, 1977 г.) - начали появляться другие препараты пирролидонового ряда. В настоящее время семейство пирролидоновых ноотропов включает более 10 оригинальных препаратов, из которых наиболее известны пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам и прамирацетам.

К ноотропным лекарственным средствам нового поколения относится препарат Фенотропил® или N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, который зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. В отличие от других ноотропов, он имеет наиболее широкий спектр фармакологической активности. N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон улучшает когнитивные функции, процессы обучения и память, оказывает психостимулирующее, антигипоксическое, анксиолитическое, антиагрессивное, противосудорожное, анальгетическое, антидепрессивное, вегетостабилизирующее, анорексигенное действие, улучшает мозговое кровообращение, повышает работоспособность и устойчивость к экстремальным воздействиям (Спектр фармакологических эффектов фенотропила. В.И. Ахапкина, ФАРМАТЕКА, №13, 2005 г.).

В настоящее время выпускаются таблетки фенотропила в качестве ноотропного препарата, зарегистрированные фирмой ВАЛЕНТА ФАРМАЦЕВТИКА, ОАО в дозировке 50 мг и 100 мг (http://инструкция-от-таблетки.рф/%D0%А4%D0%95%D0%9D%D0%9Е%D0%А2%D0%А0%D0%9 E%D0%9F%D0%98%D0%9B).

В качестве ближайшего аналога (прототипа) может быть указан патент РФ № 2240783, опубл. 27.11.2004, касающийся фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, включающей в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, крахмал, лактозу и стеарат кальция или магния при следующем соотношении компонентов, мас.%:

N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон 20-60 крахмал 10-35 стеарат кальция или магния 0,5-1,5 лактоза остальное

Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, лактозу и часть крахмала тщательно перемешивают и увлажняют 7%-ным крахмальным клейстером, полученную массу пропускают через гранулятор, полученный гранулят высушивают при температуре 50-60°C до остаточной влажности 1,2-1,4%, повторно пропускают через гранулятор, опудривают смесью крахмала, стеарат кальция или магния, таблетируют. Полученные таблетки имеют высокую биодоступность.

Известно, что после приема внутрь препарат быстро всасывается из ЖКТ, распределяется в различные органы и ткани, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Максимальное содержание в крови достигается уже примерно через 1 час. Он не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 3-5 часов.

Однако для эффективной терапии недостаточно только добиться хорошей биодоступности. Еще одной из проблем является существующая индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата, которая иногда может сильно варьировать.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью.

Задача решается новой фармацевтической композицией в форме таблетки, обладающей ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон в количестве до 96 мас. % и вспомогательных веществ до 100%. В наиболее предпочтительном варианте содержание фенотропила может составлять от 92 до 96% мас. В качестве вспомогательных веществ таблетки могут содержать лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат. Такое высокое содержание активного начала не раскрыто в уровне техники.

Предпочтительным случаем новой фармацевтической композиции в форме таблетки, обладающей ноотропной и нейромодуляторной активностью, является таблетка, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ - лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон 18,5-75 целлюлоза микрокристаллическая 17,5-71 кроскармеллоза натрия 0,25-1 кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) 0,5-2 кальция стеарат 0,5-2 лактозы моногидрат остальное

Для дополнительного повышения стабильности композиции субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.

Краткое описание технологического процесса

Процесс производства таблеток осуществляют методом прямого прессования.

В смеситель загружают просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической, тщательно перемешивают в течение 1÷2 мин, добавляют просеянный порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5÷7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3÷5 мин и добавляют просеянные порошки аэросила 300 и кальция стеарата и снова перемешивают в течение 2÷4 мин. После окончания перемешивания таблеточную массу выгружают из смесителя и передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на ротационном прессе, используя пуансоны плоскоцилиндрической формы с фаской и риской диаметром 7,0 мм (для дозировки 50 мг) и пуансоны плоскоцилиндрической формы с фаской и риской диаметром 9,0 мм (для дозировки 100 мг).

Полученные таблетки обеспыливают, отбраковывают и фасуют по 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной на автомате для упаковки таблеток в одностороннюю ячейковую контурную упаковку.

Срок годности определялся методом «ускоренного старения». Срок хранения - не менее 5 лет.

Технический результат: создание новой препаративной формы с уменьшением вариабельности за счет усовершенствования состава вспомогательных веществ, оказывающих основное влияние на фармакокинетику активного начала.

Примеры осуществления изобретения:

Пример 1. Состав на одну таблетку:

Активное вещество:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон 50,00 мг

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 34,00 мг

целлюлоза микрокристаллическая

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 47,62 мг

кроскармеллоза натрия

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 0,68 мг

Аэросил 300

(ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг

кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг

Масса таблетки 135,00 мг.

Пример 2. Состав на одну таблетку:

Активное вещество:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон 100,00 мг

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 68,00 мг

целлюлоза микрокристаллическая

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 95,25 мг

кроскармеллоза натрия

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг

кремния диоксид коллоидный (аэросил)

(ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) 2,70 мг

кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 2,70 мг

Масса таблетки 270,00 мг.

Значения фармакокинетических параметров не показали существенных отклонений при исследовании.

Константа скорости элиминации 0,22±0,004.

Константа скорости всасывания 1,695±0.028.

Время достижения максимальной концентрации, Тмакс, ч 1,3±0,1.

Максимальная концентрация, Смакс, мкг/мл 70,3±2,0.

Пример 3. Исследование фармакологической активности

Изучалось влияние таблеток на двигательную активность и исследовательское поведение по методике «открытое поле». Опыты проводились на беспородных белых мышах (18-22 г) в сравнении с контролями (вода, оланзапин). Препараты и дистиллированная вода контрольным группам вводились внутрибрюшинно за 40 минут до исследования. Оланзапин достоверно уменьшал горизонтальную двигательную активность, снижая общую величину пробега. Фенотропил увеличивал горизонтальную двигательную активность за исследованный период времени в дозе 50 мг/кг - на 119,5%. Оланзапин достоверно уменьшал вертикальную активность, а именно число стоек на 45%. Фенотропил в дозе 50 мг/кг сначала уменьшал, а затем увеличивал суммарную вертикальную двигательную активность на 217,2%.

Антипаркинсоническая активность таблеток была изучена на модели галаперидоловой каталепсии у мышей. Продолжительность каталепсии определяли в секундах, спустя 60, 120 и 180 минут после введения. Таблетки по примеру 2 измельчали и вводили с водой в дозах 50, 100 мг/кг внутрибрюшинно через 15 минут после галоперидола 0,5 мг/кг. Фенотропил в дозах 50 и 100 мг/кг предотвращал развитие каталепсии по сравнению с контролем через 60 минут после введения. Поскольку фенотропил выраженно противодействует галоперидоловой каталепсии, это указывает на его антипаркисоническую активность.

Таким образом, новая композиция показала высокие результаты фармакологической активности и может быть рекомендована к внедрению в клиническую практику.

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и кальция стеарат. Таблетки композиции получают методом прямого прессования. Полученный препарат имеет более низкую вариабельность фармакологического действия. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что включает в качестве субстанции активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ - лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон 18,5-75 целлюлоза микрокристаллическая 17,5-71 кроскармеллоза натрия 0,25-1 кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) 0,5-2 кальция стеарат 0,5-2 лактозы моногидрат остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.

3. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-2, характеризующийся тем, что просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают в течение 1÷2 мин, добавляют просеянный порошок N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5÷7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3÷5 мин, добавляют просеянные порошки кремния диоксида коллоидного и кальция стеарата, и снова перемешивают в течение 2÷4 мин, таблетируют полученную смесь методом прямого прессования.