ПРЕССУЕМЫЙ, ВЫСОКОВЯЗКИЙ ПОРОШОК НА ОСНОВЕ ПОЛИСАХАРИДА И ПОЛИОЛА Российский патент 2016 года по МПК C08L5/00 C08L3/02 A61K47/36 C08J3/12 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к растворимому при низкой температуре порошку на основе полисахарида и полиола, причем указанный порошок имеет высокую вязкость в воде и подходит для прямого прессования. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанного порошка и к его применениям, причем порошок, в частности, предназначен для получения твердых форм с контролируемым высвобождением активного ингредиента.

Уровень техники

В области фармацевтических формообразующих и формообразующих для нутрицевтиков матричные композиции для контролируемого высвобождения, также известные как матрицы для контролируемого высвобождения, обеспечивают введение эффективной дозы активного ингредиента при постоянной и однородной концентрации в плазме на протяжении длительного периода времени. Матрицы для контролируемого высвобождения, таким образом, чрезвычайно полезны для пациентов, поскольку они делают возможной оптимизацию лечения, при этом одновременно снижая частоту, с которой необходимо принимать таблетки, и уменьшая пики активного ингредиента в плазме и, в результате, возможные отрицательные воздействия.

На протяжении последних нескольких лет широко разрабатывались гидрофильные матрицы для контролируемого высвобождения. В матричных композициях данного типа активный ингредиент диспергирован в твердой гидрофильной матрице. Высвобождение активного ингредиента из матрицы происходит в результате контакта биологических жидкостей с указанной матрицей. Более конкретно, биологические жидкости проходят через матрицу, приводя к разбуханию указанной матрицы и солюбилизируя активные ингредиенты, которые затем диффундируют через гидратированную матричную сеть. Постепенное диффундирование активных ингредиентов через матрицу модулирует исходящий поток.

Среди пероральных форм, используемых для контролируемого высвобождения активных ингредиентов, для фармацевтических отраслей промышленности основной интерес представляют таблетки, которые можно получить путем прямого прессования, поскольку они просты для производства с точки зрения фармацевтических техник и их свойства высвобождения можно легко модулировать.

В случае с гидрофильными матрицами для контролируемого высвобождения было предложено множество полимеров, которые растворимы в воде при комнатной температуре (растворимые при низкой температуре полимеры). Среди полимеров, которые наиболее широко применяются в данных составах, широко представлены синтетические полимеры, и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, и растворимые при низкой температуре полисахариды, такие как галактоманнаны, в частности, происходящие от растительных камедей, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и предварительно клейстеризованные крахмалы.

Данные полисахариды характеризуются тем общим обстоятельством, что они обладают высокой вязкостью в воде. Данная высокая вязкость осложняет их получение в порошковой форме. Кроме того, их очень большой молекулярный размер ограничивает их кристаллизацию и приводит к образованию порошков, которые преимущественно аморфны, эластичны и, в целом, волокнисты по внешнему виду, что осложняет их перемалывание. Таким образом, получение порошка из полисахаридов с точными физическими свойствами затруднено. Поэтому данные полисахаридные порошки с трудом текут и не очень хорошо прессуются, что осложняет их применение для производства таблеток.

В качестве примера технических трудностей, с которыми сталкиваются при промышленном применении растворимых при низкой температуре полисахаридов, можно упомянуть отдельный случай с предварительно клейстеризованным крахмалом. Данный полисахарид является одним из наиболее привлекательных биополимеров в качестве формообразующего в случае с матрицами для контролируемого высвобождения, поскольку его можно производить в большом масштабе с высокой чистотой и с низкими оптимальными затратами. Кроме того, крахмал является биосовместимым, биоразлагаемым и нетоксичным, и, следовательно, его даже можно применять с целью получения нутрицевтиков. Он также имеет высокую набухающую способность в воде. Кроме того, крахмал обладает тем преимуществом, что его можно применять в качестве наполнителя, связующего или разбавителя. Однако его высокая вязкость и небольшой размер его частиц придают ему очень плохие свойства текучести. Высокая эластичность крахмала придает ему низкую прессуемость, что делает невозможным производство таблеток путем прямого прессования. Таким образом, предварительно клейстеризованный крахмал обычно применяют в небольших количествах.

Для того чтобы избежать данной ситуации, известной практикой в данной области является применение специалистами предварительно клейстеризованного крахмала, у которого этап в способе его получения заключается в осаждении в органическом растворителе. Получаемый в результате предварительно клейстеризованный крахмал не только обладает известными преимуществами предварительно клейстеризованного крахмала, а именно в особенности его гидрофильных матричных свойств для контролируемого высвобождения, но также является легко прессуемым и делает возможным производство таблеток путем прямого прессования.

К сожалению, данные методики предусматривают применение больших количеств органических растворителей, таким образом, делая их промышленное освоение особенно трудным для осуществления.

Кроме того, необходимо собирать органические растворители для того, чтобы предупредить их распространение в атмосфере.

В довершение ко всему, следы токсического растворителя могут оставаться в конечном продукте.

Другими словами, получение данных композиций приводит к особенно высоким затратам на охрану окружающей среды и оптимальным затратам по причине, в частности, необходимости применения больших количеств органических растворителей и преодоления многочисленных технических трудностей.

Для того чтобы улучшить реологические свойства формообразующих, и, в частности, растворимых при низкой температуре полисахаридов, специалистам в данной области известно их объединение с другими формообразующими и/или их структурирование с помощью определенных методик, таких как гранулирование, простая или многоэтапная сушка распылением, инкапсуляция, агломерация и т.д.

Среди наиболее широко встречаемых формообразующих для производства таблеток можно, в частности, упомянуть лактозу, сахарозу, глюкозу, трегалозу, маннит, сорбит, эритрит, мальтит и изомальт.

Маннит, благодаря низкой гигроскопичности его кристаллической формы, способен образовывать отличное формообразующее. Кроме того, маннит является, среди растворимых формообразующих, таким, который придает наибольшую стабильность медицинским твердым формам в силу его очень высокой химической инертности в отношении активных ингредиентов.

Ранее заявитель в своей патентной заявке FR 08,54584 предложил гранулы маннита и гранулированный крахмал, которые можно получить путем сушки распылением и которые отличаются тем, что они могут сделать возможным получение, путем прямого прессования, таблеток для рассасывания, которые, в частности, имеют значительную твердость.

К сожалению, в отдельно взятой области матриц для контролируемого высвобождения это вопрос структурирования растворимого при низкой температуре полисахарида, который имеет высокую вязкость в водной среде, а не гранулированного крахмала, который нерастворим в воде.

Дело в том, что специалистам в данной области известно (как, в частности, показано в патенте США 4156020), что растворимые при низкой температуре полисахариды или композиции, содержащие растворимые полисахариды, в частности предварительно клейстеризованный крахмал, нельзя структурировать с помощью сушки распылением, если крахмал, таким образом, находится в холодном, разбухшем и вязком состоянии. Действительно, обезвоживание растворимых при низкой температуре продуктов, даже с применением струй пара, приводит к образованию вязких неструктурируемых комков.

В патентной заявке WO 2010/017358 была предложена сушка распылением растворимого при низкой температуре полисахарида (в частности, гуаровой камеди или инулина) путем получения суспензии/раствора указанного полисахарида с маннитом. Со слов автора заявки WO 2010/017358, добавление маннита в суспензию/раствор полисахарида делает возможным снижение вязкости указанного раствора, который затем сушат распылением. Однако данная методика имеет несколько недостатков. Так, в частности, только суспензию/раствор, содержащую(ий) низкие концентрации продуктов можно сушить распылением (суспензия/раствор с содержанием от 0,25% до 1,0% по весу полисахарида, соотношением полисахарид/маннит от 1/05 до 1/10), и это приводит к сильной гидратации полисахарида перед структурированием и сложности при сушке указанного полисахарида. Кроме того, полученный конечный продукт имеет сферическую форму, потерю полисахарида в состоянии частиц и малый размер частиц (от 1 до 20 мкм), неподходящий для прямого прессования, причем данная методика предполагает наиболее низкое возможное содержание частиц менее 40 мкм, в идеальном варианте менее 5% (вес./вес.) от всего порошка. Помимо этого, конечный продукт сам по себе не делает возможным производство таблеток, которые можно получить путем прямого прессования. Необходимо добавлять большие количества микрокристаллической целлюлозы в композицию для того, чтобы сделать ее прессуемой.

Из всего вышесказанного становится понятно, что существует неудовлетворенная потребность в продукте, который сам по себе имеет характеристики, подходящие как для промышленного производства гидрофильных матриц для контролируемого высвобождения, так и для промышленного производства таблеток, которые можно получить путем прямого прессования, причем данные характеристики обычно несовместимы.

В связи с этим, заявитель, к своей чести, пошел против технического предрассудка, с которым мирились многие годы, и, таким образом, достиг успеха в согласовании вышеупомянутых реологических характеристик.

Таким образом, первой целью настоящего изобретения является обеспечение продукта, который сам по себе обладает характеристикой, подходящей как для промышленного производства гидрофильных матриц для контролируемого высвобождения, так и для промышленного производства таблеток путем прямого прессования.

Второй целью настоящего изобретения является обеспечение матриц для контролируемого высвобождения, композиция которых значительно не изменяется от одной партии к другой и остается стабильной с течением времени.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение биосовместимых, биоразлагаемых и нетоксичных матриц для контролируемого высвобождения, которые можно легко получать.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение матриц для контролируемого высвобождения, производственная стоимость которых, как с экономической точки зрения, так и с точки зрения охраны окружающей среды, является низкой.

Еще одна другая цель настоящего изобретения заключается в получении порошкообразных композиций, которые имеют очень хорошую текучесть и, следовательно, подходят для крупносерийного производства твердых форм на таблеточных прессах.

Еще одна другая цель настоящего изобретения заключается в производстве таблеток, которые проявляют высокую однородность композиции, поскольку порошок по настоящему изобретению не вызывает какого-либо затруднения, связанного с расслаиванием, которое традиционно встречается в отрасли промышленности, связанной с получением твердых форм.

Наконец, другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения порошка, подходящего для любого растворимого при низкой температуре полисахарида, в частности для любого полисахарида, который имеет высокую вязкость в воде при комнатной температуре.

Краткое раскрытие изобретения

Объектом настоящего изобретения является порошок из растворимого при низкой температуре полисахарида и полиола, при этом полисахарид и полиол физически связаны друг с другом, полисахарид находится в форме частиц и полиол преимущественно находится в кристаллической форме.

Настоящее изобретение также относится к способу получения порошка по настоящему изобретению, характеризующемуся тем, что он включает этап структурирования, включающий:

распыление сиропа полиола на растворимый при низкой температуре полисахарид в форме частиц и одновременно

сушку указанного сиропа полиола.

Наконец, объектом настоящего изобретения являются твердые формы, содержащие порошок по настоящему изобретению, и их применение для контролируемого высвобождения активного ингредиента.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показаны кривые контролируемого высвобождения активного ингредиента (теофиллин) с различными порошками согласно настоящему изобретению, не относящимися к настоящему изобретению.

На фигурах 2-5 представлены фотографии исследований, выполненных с помощью сканирующего микроскопа, у четырех порошков по настоящему изобретению при различных увеличениях.

Подробное раскрытие изобретения

Настоящее изобретение, во-первых, относится к порошку растворимого при низкой температуре полисахарида и полиола. В соответствии с настоящим изобретением полисахарид, в форме частиц, и полиол, преимущественно в кристаллической форме, указанного порошка физически связаны друг с другом.

В настоящем изобретении выражение "растворимый при низкой температуре полисахарид" предназначено для обозначения любого полимера, состоящего из нескольких моносахаридов, связанных друг с другом посредством О-гликозидных связей, у которого по меньшей мере 90% по весу указанного полисахарида растворимо в воде при 20°C±2°C. Такая растворимость при 20°C позволяет быть уверенным в растворимости полисахарида при температуре организма человека, приблизительно 37°C. Например, среди растворимых при низкой температуре полисахаридов можно упомянуть:

- химически модифицированные производные целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС) или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС),

- нативные или модифицированные гемицеллюлозы,

- предварительно клейстеризованные крахмалы, независимо от того, являются ли они нативными или химически модифицированными,

- полисахариды, полученные из растений, такие как пектины, гуаровая камедь, конжаковая камедь, камедь стеркулии, камедь бобов рожкового дерева или аравийская камедь,

- полисахариды, полученные из водорослей, такие как агар-агар, каррагенаны, альгинаты и их соли,

- полисахариды, полученные из микроорганизмов, такие как ксантановая камедь или пуллулан,

а также производные вышеупомянутых полисахаридов и их смеси.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к порошку полисахарида и полиола, где полисахарид выбран из группы, состоящей из предварительно клейстеризованных крахмалов, химически модифицированных производных целлюлоз, гемицеллюлоз, полисахаридов, полученных из растений, полисахаридов, полученных из водорослей или из микроорганизмов, производных этих полисахаридов и их смесей.

Предпочтительно объектом настоящего изобретения является порошок полисахарида и полиола, где полисахарид выбран из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС) или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), нативных или химически модифицированных предварительно клейстеризованных крахмалов, агар-агара, каррагенанов, альгинатов и их солей, ксантановой камеди, пуллулана, производных этих полисахаридов и их смесей.

В настоящем изобретении выражение "полисахарид в форме частиц" предназначено для обозначения полисахарида в форме порошка, у которого частицы, формирующие порошок, имеют среднеобъемный диаметр D4,3 10-200 мкм, предпочтительно 20-150 мкм и еще предпочтительнее 50-100 мкм. Полисахаридные частицы также имеют высокую вязкость в воде, в частности вязкость более 200 мПа·с^-1, когда они находятся в растворе в количестве от 1% до 5% по весу сухого вещества (DM).

В настоящем изобретении выражение "полиол" предназначено для обозначения соединения, выбранного из группы, состоящей из маннита, сорбита, изомальта и их смесей.

В настоящем изобретении выражение "физическая связь" предназначено для обозначения агломерата полисахарида в сухой форме и в форме частиц с полиолом, причем указанный агломерат является результатом сушки (или обезвоживания) сиропа указанного полиола, распыленного на полисахарид или около него. Эта сушка, таким образом, приводит к появлению адгезии или физической связи между полисахаридом и полиолом, который переходит из солюбилизированного состояния преимущественно в кристаллическое или микрокристаллическое состояние. Выражение "преимущественно кристаллический" или "преимущественно в кристаллической форме" предназначено для обозначения в данном документе того факта, что значение энтальпии слияния полиола из порошка (ΔН_{порошка}), измеряемой посредством DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и взвешенной по отношению к весу полиола, присутствующего в порошке по настоящему изобретению (% полиола по весу), составляет по меньшей мере более 70% значения энтальпии слияния кристаллического полиола самого по себе (ΔН_{полиола самого по себе}), также измеряемой посредством DSC, т.е.

ΔН_{порошка}>0,7×((ΔН_{полиола самого по себе})×(% полиола по весу)/100).

Таким образом, порошок настоящего изобретения отличается по его форме представления, и, следовательно, по его техническим характеристикам от простой физической смеси, в которой полисахарид и полиол представлены в форме независимых, т.е. несвязанных, частиц. Порошок настоящего изобретения также отличается по его форме представления и его техническим характеристикам от конгломерата, полученного в результате сушки суспензии/раствора полисахарида и полиола, в которой(ом) полисахарид и полиол имеют ковалентные химические связи между собой, например водородные связи.

Порошок по настоящему изобретению можно получить посредством способа, который включает этап структурирования, включающий распыление сиропа полиола на растворимый при низкой температуре полисахарид в форме частиц и одновременно сушку указанного сиропа полиола.

В ходе данного этапа структурирования полисахарид в форме частиц можно вводить в непрерывном режиме или в порционном режиме.

В настоящем изобретении выражение "распыление" предназначено для обозначения разделения сиропа полиола на мелкие капли посредством форсунки или посредством турбины. Для распыления сироп полиола поддерживают при температуре 40-120°C, такая температура, таким образом, делает возможным сохранение полиола в растворенном состоянии. Сироп полиола также имеет содержание сухого вещества (DM) от 15% до 95% по весу.

Этап структурирования может сделать возможной достаточно быструю сушку для предупреждения гидратации полисахарида в форме частиц, а также для предупреждения затвердевания сиропа полиола и/или полисахарида.

В настоящем изобретении выражение "сушка" предназначено для обозначения обезвоживания распыленного сиропа полиола каким бы то ни было образом. В частности, сушку можно осуществлять при помощи конвекции, при помощи конвективного теплообмена или при помощи волн, в частности при помощи микроволн или инфракрасных волн. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения сушку осуществляют с помощью воздуха с температурой 40-300°C.

Предпочтительно этап структурирования можно осуществлять в башенной распылительной сушилке или грануляторе с псевдоожиженным при помощи воздуха слоем.

В соответствии с одним отдельным вариантом способа настоящего изобретения этап структурирования осуществляют в башенной распылительной сушилке, например башенной распылительной сушилке типа MSD (т.е. многокамерная сушилка), оснащенной форсункой для сушки распылением под высоким давлением.

Камера для распылительной сушки у башенной распылительной сушилки включает зону распыления (в верхнем отделе камеры), оснащенную основным впускным отверстием для воздуха для сушки (восходящий воздух). Камера для распылительной сушки также включает на дне камеры неподвижный псевдоожиженный слой со специальным впускным отверстием для воздуха (воздух неподвижного слоя). Температуру воздуха впускного отверстия устанавливают следующим образом:

- восходящий воздух в верхнем отделе башни: температура от 120°C до 240°C,

- воздух неподвижного слоя: температура от 40°C до 120°C.

Предпочтительно камера для распылительной сушки включает две точки ввода порошка, одна расположена в верхнем отделе камеры и другая расположена в нижнем отделе камеры для ввода полисахарида.

Башенная распылительная сушилка также преимущественно оснащена циклонной системой, что делает возможным выделение мелких частиц (например, преимущественно частиц с размером частиц менее 100 мкм), осуществляемое при помощи выходящего потока воздуха из камеры для распылительной сушки. Таким образом, в соответствии с одним отдельным вариантом способа по настоящему изобретению этап структурирования также включает рециркуляцию порошковой фракции. Выражение "порошковая фракция" предназначено для обозначения в данном документе рециркуляции мелких частиц порошка и, необязательно, части порошка по настоящему изобретению, которая является измельченной или неизмельченной.

В случае применения башенной распылительной сушилки MSD-типа рециркуляцию можно осуществлять путем введения порошковой фракции в верхнем отделе или в нижнем отделе камеры для распылительной сушки.

В соответствии с одним отдельным вариантом способа по настоящему изобретению порошок подвергают необязательному этапу дополнительной сушки после этапа структурирования. Дополнительный этап сушки можно осуществлять, например, в псевдоожиженном при помощи воздуха слое.

После этапа структурирования или после необязательного дополнительного этапа сушки порошок подвергают этапу охлаждения. В соответствии с одним предпочтительным вариантом способа настоящего изобретения охлаждение до температуры ниже 30°C осуществляют на псевдоожиженном слое, у которого температура воздуха составляет 15-25°C.

Необязательный дополнительный этап сушки и этап охлаждения можно объединить в вибрирующем псевдоожиженном при помощи воздуха слое, состоящем из двух зон (одна, применяемая для этапа сушки, и другая, применяемая для этапа охлаждения).

В соответствии с одним отдельным вариантом способа по настоящему изобретению порошок подвергают необязательному этапу просеивания. Указанный этап просеивания осуществляют, в частности, при помощи одной или двух тканей или сит. Таким образом, можно устранить порошковые фракции, которые слишком мелкие и/или слишком крупные. Более того, отсеянные и нежелательные порошковые фракции можно рециркулировать (сразу или после измельчения) в ходе этапа структурирования.

Способ по настоящему изобретению, таким образом, делает возможным получение порошка растворимого при низкой температуре полисахарида и полиола. Полисахарид из указанного порошка, в форме частиц, и полиол, преимущественно в кристаллической форме, физически соединены друг с другом. Соотношение полиол/полисахарид у порошка по настоящему изобретению составляет от 95/5 до 30/70, предпочтительно от 90/10 до 40/60 и еще предпочтительнее от 85/15 до 50/50.

Частицы порошка по настоящему изобретению имеют неправильную, главным образом несферическую форму (фигуры 2-5). В или на поверхности указанных частиц по настоящему изобретению полисахарид в состоянии в виде частиц все еще явно виден, поскольку представляет собой полиол, преимущественно присутствующий в кристаллическом или микрокристаллическом состоянии (фигура 5, в частности).

Порошок по настоящему изобретению также может иметь размер частиц D4,3 50-500 мкм, предпочтительно 80-300 мкм и еще предпочтительнее 100-250 мкм.

В настоящем изобретении размер частиц порошкообразных продуктов определяют на анализаторе размера частиц по методу лазерной дифракции LS 13-320 от компании Beckman-Coulter, оснащенном своим модулем диспергирования порошка (сухой способ), согласно техническому руководству и документации производителя.

Рабочие условия скорости подбункерного шнека и интенсивности вибрации желоба для дисперсии определяют такими, чтобы концентрация, определенная оптическими методами, составляла от 4% до 12%, в идеале 8%.

Диапазон измерений анализатором размера частиц по методу лазерной дифракции LS 13-320 составляет от 0,04 мкм до 2000 мкм. Результаты рассчитывают как процентное содержание по объему и выражают в мкм.

С помощью кривой распределения размера частиц становится возможным определение величины среднеобъемного диаметра (среднее арифметическое) D4,3.

Предпочтительно порошок по настоящему изобретению имеет вязкость в воде, оцененную по тесту А, который описан далее в данном документе, от 100 мПа·с^-1 до 10000 Па·с^-1, предпочтительно от 200 мПа·с^-1 до 5000 Па·с^-1 и еще предпочтительнее от 400 мПа·с^-1 до 1000 Па·с^-1.

Тест А заключается в

приготовлении суспензии/раствора образца, подлежащего тестированию, путем включения 10,0 г образца в 90,0 г дистиллированной воды при 20±2°C;

предоставлении возможности суспензии/раствору гидратироваться в течение 1 часа и гомогенизации ее/его путем помешивания;

измерении вязкости при 20°C±2°C с помощью реометра Physica MCR301, оснащенного формой для осуществления измерения по типу «конус-пластинка» с диаметром 5 см и углом 1°, продаваемого компанией Anton Paar, согласно инструкциям и рекомендациям производителя (градиент сдвига, зафиксированный на 5 с^-1, дан в угловой частоте в рад·с^-1).

Предпочтительно порошок по настоящему изобретению имеет время истечения, определяемое по тесту В, от 3 до 15 секунд, предпочтительно от 4 до 12 секунд и еще предпочтительнее от 5 до 10 секунд.

Тест В заключается в определении времени, необходимого для истечения 100,0 г порошка по способу измерения, рекомендованному Европейской фармакопеей (ЕР 5.0, том 1, 01/2005:20916, раздел 2.9.1.6; оборудование в соответствии с фигурой 2.9.16.-2).

Порошок по настоящему изобретению, кроме того, предпочтительно характеризуется своей объемной плотностью и своей плотностью после утряски, которые определяют по тесту С, соответствующему, в частности, способу измерению, рекомендованному Европейской фармакопеей (ЕР 5.1, том 1, 01/2005: 20915 раздел 2-9-15; оборудование в соответствии с фигурой 2-9-15-1) и также по его прессуемости.

Если кратко, то тест С заключается в введении 100 г порошка в 250 мл градуированный цилиндр с диаметром 35 мм и высотой 335 мм. Объем, взятый на 100 г порошка, измеряют до утряски (объем до утряски) и затем измеряют (объем после утряски) после 2500 постукиваний, производимых сверху донизу (нисходящий шаг 3 мм±0,2) с помощью, например, устройства Stampf Volumeter STAY 2003. Данное устройство, таким образом, делает возможным измерение, при стандартизированных и воспроизводимых условиях, прессуемости порошка путем расчета объемной плотности, плотности после утряски и, из этих данных, прессуемости по следующим формулам:

Объемная плотность =100 (г)/объем до утряски (мл)

Плотность после утряски =100 (г)/объем после утряски (мл)

Прессуемость (%)=[(плотность после утряски - объемная плотность)/объемная плотность]×100

Порошок по настоящему изобретению предпочтительно имеет:

объемную плотность 0,25-0,65 г/мл, предпочтительно 0,30-0,60 г/мл и еще предпочтительнее 0,35-0,55 г/мл,

плотность после утряски 0,40-0,80 г/мл, предпочтительно 0,45-0,75 г/мл и еще предпочтительнее 0,50-0,70 г/мл и

прессуемость от 5% до 45%, предпочтительно от 10% до 40% и еще предпочтительнее от 12% до 35%.

Порошок по настоящему изобретению предпочтительно делает возможным получение согласно тесту D таблеток 400±10 мг и с прочностью 100±10 Н при силе сжатия 5-50 кН, предпочтительно 8-40 кН, еще предпочтительнее 10-25 кН и еще предпочтительнее 9-25 кН.

Тест D заключается в измерении силы, выраженной в кН, которая необходима для получения таблетки с прочностью 100±10 Н, полученной с помощью лабораторного поршневого пресса типа XL1, продаваемого компанией Korsch и оснащенного плоскими пуансонами диаметром 10 мм, и указанного конгломерата, смазанного 0,5-2,0% стеарата магния. Смазывание осуществляют путем перемешивания порошка и стеарата магния в течение 5 минут в планетарном миксере типа Turbula T2C (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel). Пресс настраивают так, чтобы получать таблетки 400 мг±10 мг и с прочностью 100 Н±10 Н. Таблетка представляет собой цилиндр с плоскими фасками, имеющий диаметр 10 мм. Твердость таблеток или прочность на раздавливание измеряют на приборе для испытания на твердость типа ТВН 30 GMD Erweka в соответствии с рекомендациями производителя.

Порошок по настоящему изобретению предпочтительно делает возможным получение твердых форм, таких как, в частности, таблетки или капсулы. Предметом настоящего изобретения, таким образом, также является твердая форма, содержащая порошок по настоящему изобретению и по меньшей мере один активный ингредиент. В настоящем изобретении выражение "активный ингредиент" предназначено для обозначения любой молекулы, которую можно ввести в твердую форму и которая может применяться, в частности, в пищевой, фармацевтической, связанной с нутрицевтиками, ветеринарной, фитосанитарной, косметической отраслях, а также отраслях, связанных с дезинфицирующими и моющими средствами. Предметом настоящего изобретения, таким образом, также является применение твердой формы по настоящему изобретению в вышеупомянутых отраслях.

Твердая форма по настоящему изобретению предпочтительно имеет свойство контролируемого высвобождения активного ингредиента (активных ингредиентов), который (которые) она содержит. Таким образом, предметом настоящего изобретения также является твердая форма, характеризуемая тем, что менее 80%, предпочтительно менее 60% и еще предпочтительнее менее 40% по весу ее активного ингредиента высвобождается, согласно тесту Е, через 1 час. Твердая форма по настоящему изобретению также предпочтительно характеризуется тем, что менее 80%, предпочтительно менее 60% и еще предпочтительнее менее 50% по весу ее активного ингредиента высвобождается, согласно тесту Е, через 6 часов.

Тест Е заключается в:

смешивании 196,0 мг порошка, подлежащего тестированию, с 2,0 мг стеарата магния, 2,0 мг диоксида кремния (Aerosil 200) и 200,0 мг активного ингредиента (безводный теофиллин с чистотой более 99% по весу, продаваемый компанией Sigma) в планетарном миксере типа Т2С Turbula (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel) в течение 5 минут,

получении таблетки 400±10 мг с помощью поршневого пресса типа Exacta 21 Fette, оснащенного плоскими пуансонами диаметром 10 мм. Пресс настраивают так, чтобы получать таблетки 400±10 мг и с прочностью 100±10 Н. Полученная таблетка представляет собой цилиндр с плоскими фасками, имеющий диаметр 10 мм,

проведении теста на растворимость на системе для испытания таблеток на растворимость Sotax AT7 smart, оснащенной поршневым насосом Sotax CY 7-50 и сборником фракций Sotax C613. Конфигурация системы для испытания растворимости представляет собой тип 2, следовательно, она оснащена лопастными мешалками. Температура бани для испытания растворимости составляет 37°C, а скорость лопастной мешалки составляет 50 оборотов/минута. Первый этап теста на растворимость заключается в погружении таблетки в баню для испытания растворимости, содержащую 500 мл солевого раствора соляной кислоты с pH 1,2. Во время данного первого этапа забирают шесть образцов из бани для испытания растворимости (15, 30, 45, 60, 90, 120 минут). Второй этап состоит из добавления 500 мл фосфатно-буферного раствора (NaOH+KH₂PO₄) с тем, чтобы получить 1 л буферного раствора, pH 6,8, причем указанное добавление фосфатно-буферного раствора осуществляют через 120 минут после забора образца. В ходе данного второго этапа забирают двенадцать образцов из бани для испытания растворимости (2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 часов). В конце, теофиллин, содержащийся в забранных таким образом образцах, оценивают при помощи спектрофотометрии при длине волны 272 нм.

И, наконец, объектом настоящего изобретения является применение твердых форм по настоящему изобретению в пищевой, фармацевтической, связанной с нутрицевтиками, ветеринарной, фитосанитарной, косметической отраслях, а также отраслях, связанных с дезинфицирующими и моющими средствами.

Настоящее изобретение будет более понятно из приведенных далее примеров и фигур, которые к ним относятся, которые задуманы как неограничивающие и иллюстративные и относятся лишь к определенным вариантам осуществления и к определенным предпочтительным свойствам порошка по настоящему изобретению.

Пример 1: Получение порошков по настоящему изобретению

1.1 Порошок предварительно клейстеризованного крахмала и маннита

Башенную распылительную сушилку по MSD Niro с паропроизводительностью примерно 80 кг/час применяют для получения порошка растворимого при низкой температуре предварительно клейстеризованного крахмала и полиола.

Водный сироп маннита (40% по весу сухого вещества, температура 80°C) распыляют при 40 бар (высокое давление) в камере для распылительной сушки с применением распылительной системы с форсуночным распылением под высоким давлением (SK 60*21). В то же время непрерывно вводят порошкообразный предварительно клейстеризованный крахмал (PREGEFLO® CH10, продаваемый заявителем) с помощью устройства для определения веса в верхнем отделе камеры для распылительной сушки с такой скоростью потока, чтобы сделать возможным получение соотношения маннит/предварительно клейстеризованный крахмал по сухому весу 54/46 (соотношение М/Р).

Температуры башенной распылительной сушилки регулируют так, чтобы получить температуру восходящего воздуха 135°C (Т° восходящего потока), а температуру неподвижного воздушного слоя 77°C (Т° SFB), таким образом делая возможным получение температуры выходящего воздуха башенной распылительной сушилки 63°C (Т° выходящего потока). Мелкие частицы предварительно клейстеризованного крахмала и маннит (или мелкодисперсный материал), выделенный при помощи циклонирования выходящего воздуха, повторно вводят в верхнюю часть камеры для распылительной сушки (верхний отдел камеры для распылительной сушки).

Полученный порошок в выходящем потоке из камеры для распылительной сушки охлаждают на вибрирующем псевдоожиженном слое до температуры 20°C. Порошок затем просеивают на сите с размером ячейки 500 мкм, при этом устраняют фракцию порошка с размером частиц более 500 мкм. Таким образом собирают порошок предварительно клейстеризованного крахмала и маннита по настоящему изобретению, который затем будет называться PREGEL-MAN 1.

1.2 Порошки полисахарида и маннита

Способ осуществляют, как описано выше, при этом изменяя параметры, перечисленные в таблице 1, и природу растворимого при низкой температуре полисахарида следующим образом:

- PREGEL-MAN 1 и 2=крахмал восковидной кукурузы, сшитый с адипатным реагентом, смесь уксусного ангидрида и адипиновой кислоты, предварительно клейстеризованный на барабанной сушилке и продаваемый заявителем (PREGEFLO® СН10, ROQUETTE FRERES)

- PREGEL-MAN 3 и 8=картофельный крахмал, предварительно клейстеризованный на барабанной сушилке и продаваемый заявителем (PREGEFLO® P100, ROQUETTE FRERES)

- PREGEL-MAN 4 и 5=крахмал восковидной кукурузы, предварительно клейстеризованный на барабанной сушилке и продаваемый заявителем (PREGEFLO® С100 партия S0960, ROQUETTE FRERES)

- PREGEL-MAN 9 и 10=крахмал восковидной кукурузы, предварительно клейстеризованный на барабанной сушилке и продаваемый заявителем (PREGEFLO® С100 партия S0988, ROQUETTE FRERES)

- PREGEL-MAN 6=кукурузный крахмал, предварительно клейстеризованный на барабанной сушилке и продаваемый заявителем (PREGEFLO® M, ROQUETTE FRERES)

- PREGEL-MAN 7=гидроксипропилированный гороховый крахмал со степенью замещения (DS) от 0,16 до 0,21 и предварительно клейстеризованный на барабанной сушилке

- HPMC-MAN 1, 2, 3 и 4=НРМС, продаваемый компанией AQUALON (BENECEL® K4M PH CR, IMCD)

- CARRA-MAN 1 и 2=каррагенан, продаваемый компанией FMC BIOPOLYMER (VISCARIN® GP 209 NF, IMCD)

- ALGI-MAN=альгинат, продаваемый компанией FMC BIOPOLYMER (PROTANAL® LF 120 М, IMCD).

Таблица 1   Соотношение М/Р Рециркуляция мелкодисперсного материала Высокое давление SK-форсунка T° восходящего потока T° SFB T° выходящего потока Просеивание (мкм) PREGEL-MAN 1 54/46 Верхний отдел 40 60*21 135 77 63 500 PREGEL-MAN 2 72/28 Верхний отдел 40 60*21 150 77 63 500 PREGEL-MAN 3 69/31 Верхний отдел 40 60*21 150 77 63 500 PREGEL-MAN 4 54/46 Верхний отдел 40 60*21 150 77 63 500 PREGEL-MAN 5 70/30 Верхний отдел 40 60*21 150 77 63 500 PREGEL-MAN 6 55/45 Верхний отдел 50 60*21 150 77 69 500 PREGEL-MAN 9 51/49 Верхний отдел 50 60*21 150 60 63 500 PREGEL-MAN 10 51/49 Верхний отдел 50 60*21 135 65 60 500 PREGEL-MAN 7 56/44 Верхний отдел 40 60*21 150 77 62 500 PREGEL-MAN 8 72/28 Нижний отдел 30 57*21 150 65 52 800 HPMC-MAN 1 76/24 Нижний отдел 30 57*21 160 65 59 800 HPMC-MAN 2 83/17 Нижний отдел 30 57*21 150 65 52 800 HPMC-MAN 3 49/51 Нижний отдел 40 60*21 150 65 54 800 HPMC-MAN 4 62/38 Верхний отдел 50 60*21 160 60 65 500 CARRA-MAN 1 83/17 Нижний отдел 30 57*21 150 65 52 800 CARRA-MAN 2 78/22 Нижний отдел 30 57*21 150 65 52 800 ALGI-MAN 85/15 Нижний отдел 30 57*21 150 65 52 800

Пример 2: Характеристики порошков по настоящему изобретению и сравнения

Порошки по настоящему изобретению, описанные в предыдущем примере (таблица 1), характеризовали на основании:

времени истечения, которое измеряют в секундах и оценивают по тесту В,

объемной плотности и плотности после утряски, которые измеряют в г/мл и оценивают по тесту С,

прессуемости, которую оценивают как % по тесту С,

вязкости, которую измеряют в Па/с и оценивают по тесту А,

среднеобъемный диаметр D4,3, который измеряют в мкм и определяют на анализаторе размера частиц с помощью метода лазерной дифракции LS 13-320 от компании Beckman-Coulter, как описано ранее.

Характеристики порошков по настоящему изобретению также сравнивают (таблица 2) с характеристиками отдельно взятых полисахаридов:

PREGEL=крахмал восковидной кукурузы, сшитый с адипатным реагентом, смесь уксусного ангидрида и адипиновой кислоты, предварительно клейстеризованный на барабанной сушилке и продаваемый заявителем (PREGEFLO® CH10, ROQUETTE FRERES)

НРМС=НРМС, продаваемая компанией AQUALON (BENECEL® K4M РН CR, IMCD)

CARRA=каррагенан, продаваемый компанией FMC BIOPOLYMER (VISCARIN® GP 209 NF, IMCD)

ALGI=альгинат, продаваемый компанией FMC BIOPOLYMER (PROTANAL® LF 120 М, IMCD)

И с характеристиками простых физических смесей полисахариды/маннит:

PREGEL+MAN=физическая смесь (соотношение М/Р по весу 50/50) маннита (PEARLITOL® 160С, ROQUETTE FRERES) и крахмала восковидной кукурузы, сшитого с адипатным реагентом, смесь уксусного ангидрида и адипиновой кислоты, предварительно клейстеризованный на барабанной сушилке и продаваемый заявителем (PREGEFLO® CH10, ROQUETTE FRERES)

НРМС+MAN=физическая смесь (соотношение М/Р по весу 83/17) маннита (PEARLITOL® 160C, ROQUETTE FRERES) и НРМС, продаваемая компанией AQUALON (BENECEL® K4M РН CR, IMCD).

Таблица 2   Время истечения (с) Объемная плотность (г/мл) Плотность после утряски (г/мл) Прессуемость (%) Вязкость (Па·с^-1) D4,3 (мкм) PREGEL ∞ 0,490 0,676 38,0 35,0 39,3 PREGEL+MAN ∞ 0,532 0,725 36,3 3,3 58,2 PREGEL-MAN 1 6 0,477 0,544 14,0 0,8 157,1 PREGEL-MAN 2 7 0,529 0,599 12,0 0,6 138,6 PREGEL-MAN 3 8 0,523 0,605 15,7 0,4 160,3 PREGEL-MAN 4 8 0,467 0,557 19,3 1,7 136,6 PREGEL-MAN 5 8 0,523 0,603 13.0 0,5 162,5 PREGEL-MAN 6 5 0,501 0,602 20,2 0,8 154,8 PREGEL-MAN 9 7 0,427 0,543 21,4 0,5 118,0 PREGEL-MAN 10 7 0,435 0,529 17,8 0,6 145,0 PREGEL-MAN 7 5 0,452 0,608 34,5 0,6 143,1 PREGEL-MAN 8 7 0,439 0,542 23,5 0,4 242,9 HPMC ∞ 0,321 0,510 58,9 518,0 135,4 HPMC+MAN ∞ 0,505 0,758 50,1 1,7 98,9 HPMC-MAN 1 8 0,357 0,510 42,9 6,9 223,7 HPMC-MAN 2 12 0,316 0,410 29,7 3,2 277,9 HPMC-MAN 3 10 0,321 0,433 35,0 75,1 299,8 HPMC-MAN 4 10 0,337 0,418 19,4 52,2 165,0 CARRA ∞ н/о н/о н/о 368,0 69,4 CARRA-MAN 1 7 0,413 0,515 24,7 3,3 235,2 CARRA-MAN 2 7 0,42 0,526 25,2 6,9 206,4 ALGI ∞ н/о н/о н/о 329,0 52,0 ALGI-MAN 6 0,431 0,541 25,5 0,5 272,7 ∞=бесконечное время; н/о=не обнаружено.

По сравнению с взятыми отдельно полисахаридами или с простыми физическими смесями порошки по настоящему изобретению проявляют отличную текучесть (время истечения менее 15 секунд), более низкую вязкость и более высокий среднеобъемный диаметр D4,3.

Пример 3: Оценивание прессуемости порошков по настоящему изобретению и сравнения

Порошки по настоящему изобретению, которые описаны в примере 1 (таблица 1), некоторые отдельно взятые полисахариды и простые физические смеси из полисахарида/маннита охарактеризовали на основании прессуемости по тесту D (таблица 3).

Таблица 3   Содержание стеарата магния (%) Сила сжатия (кН) PREGEL 0,5 X PREGEL+MAN 0,5 18,7 PREGEL-MAN 1 1,0 23,6 PREGEL-MAN 2 1,0 12,1 PREGEL-MAN 3 1,0 12,0 PREGEL-MAN 4 1,0 15,1 PREGEL-MAN 5 1,0 14,3 PREGEL-MAN 6 1,0 20,0 PREGEL-MAN 9 0,5 10,0 PREGEL-MAN 10 0,5 14,0 PREGEL-MAN 7 1,0 21,5 PREGEL-MAN 8 1,0 19,9 HPMC 2,0 X HPMC+MAN 2,0 X HPMC-MAN 1 0,5 11,8 HPMC-MAN 2 1,0 10,5 HPMC-MAN 3 1,0 10,3 HPMC-MAN 4 0,5 9,3 CARRA-MAN 1 0,5 11,2 CARRA-MAN 2 2,0 11,3 ALGI-MAN 0,5 11,6 х=невозможно получить таблетки с необходимой прочностью независимо от прилагаемой силы сжатия.

В отличие от отдельно взятых полисахаридов и отдельных физических смесей полисахарид/маннит порошки по настоящему изобретению делают возможным получение, по тесту D, таблеток с прочностью 100±10 Н при силе сжатия менее 25 кН.

Пример 4: Профиль растворения твердых форм по настоящему изобретению и сравнения

Свойства контролируемого высвобождения активного ингредиента (теофиллина) из твердых форм по настоящему изобретению, и из твердых форм, полученных из определенных отдельно взятых полисахаридов, и из простых физических смесей полисахарида/маннита оценивали по тесту Е (фигура 1).

Твердые формы по настоящему изобретению проявляют контролируемое высвобождение теофиллина менее 80% по весу теофиллина через 1 час. Более того, определенные твердые формы по настоящему изобретению также предпочтительно проявляют контролируемое высвобождение теофиллина менее 60% по весу теофиллина через 6 часов.

Пример 5: Исследования с помощью сканирующей микроскопии порошков по настоящему изобретению

Порошки по настоящему изобретению исследовали с помощью сканирующей электромикроскопии, ESEM - FEI - Quanta FEG 200. На фигурах 2-5 представлены результаты в виде фотографий данных исследований:

Фигура 2: PREGEL-MAN 4 (увеличение: 136-кратное);

Фигура 3: PREGEL-MAN 4 (увеличение: 340-кратное);

Фигура 4: PREGEL-MAN 1 (увеличение: 680-кратное);

Фигура 5: PREGEL-MAN 5 (увеличение: 680-кратное).

Изобретение относится к порошку растворимого при низкой температуре полисахарида и полиола, частицы которого имеют по существу несферическую форму, причем полисахарид и полиол физически связаны друг с другом, полисахарид имеет форму частиц и полиол преимущественно имеет кристаллическую форму. Указанный порошок является высоковязким в воде и подходит для прямого прессования. Изобретение также относится к способу получения указанного порошка и его применениям, при этом порошок, в частности, предназначен для получения твердых форм с контролируемым высвобождением активного начала. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл.

1. Порошок растворимого при низкой температуре полисахарида и полиола, частицы которого имеют по существу несферическую форму, причем полисахарид и полиол физически связаны друг с другом, полисахарид имеет форму частиц и полиол преимущественно имеет кристаллическую форму.

2. Порошок по п. 1, где соотношение полиол/полисахарид составляет от 95/5 до 30/70, предпочтительно от 90/10 до 40/60 и еще предпочтительнее от 85/15 до 50/50.

3. Порошок по п. 1, где полиол выбран из группы, состоящей из маннита, сорбита, изомальта и их смесей.

4. Порошок по п. 1, где полисахарид выбран из группы, состоящей из предварительно клейстеризованных крахмалов, химически модифицированных производных целлюлозы, гемицеллюлоз, полисахаридов, полученных из растений, полисахаридов, полученных из водорослей или из микроорганизмов, производных этих полисахаридов и их смесей.

5. Порошок по п. 1, где полисахарид выбран из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС) или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), нативных или химически модифицированных предварительно клейстеризованных крахмалов, агар-агара, каррагенанов, альгинатов и их солей, ксантановой камеди, пуллулана, производных этих полисахаридов и их смесей.

6. Порошок по п. 1, где указанный порошок имеет размер частиц D4,3 50-500 мкм, предпочтительно 80-300 мкм и еще предпочтительнее 100-250 мкм.

7. Порошок по п. 1, где указанный порошок имеет вязкость в воде, оцененную по тесту А, от 100 мПа·с^-1 до 10000 Па·с^-1, предпочтительно от 200 мПа·с^-1 до 5000 Па·с^-1 и еще предпочтительнее от 400 мПа·с^-1 до 1000 Па·с^-1.

8. Порошок по п. 1, где указанный порошок имеет время истечения, определенное по тесту В, 3-15 секунд, предпочтительно 4-12 секунд и еще предпочтительнее 5-10 секунд.

9. Порошок по п. 1, где указанный порошок имеет прессуемость, определенную по тесту С, от 5% до 45%, предпочтительно от 10% до 40% и еще предпочтительнее от 12% до 35%.

10. Порошок по п. 1, где указанный порошок делает возможным получение по тесту D таблеток с прочностью 100±10 Н при силе сжатия 5-50 кН, предпочтительно 8-40 кН, еще предпочтительнее 10-25 кН и еще предпочтительнее 9-25 кН.

11. Способ получения порошка по п. 1, включающий этап структурирования, который включает:
распыление сиропа полиола на растворимый при низкой температуре полисахарид в форме частиц и одновременно
сушку указанного сиропа полиола.

12. Способ по п. 11, где этап структурирования также включает рециркуляцию порошковой фракции.

13. Способ по п. 11, где этап структурирования осуществляют в башенной распылительной сушилке.

14. Способ по п. 11, где этап структурирования осуществляют в грануляторе с псевдоожиженным при помощи воздуха слоем.

15. Твердая форма, содержащая порошок по п. 1 или порошок, полученный по способу по п. 11, и по меньшей мере один активный ингредиент.

16. Твердая форма по п. 15, где в соответствии с тестом Е менее 80% по весу активного ингредиента высвобождается через 1 час.

17. Твердая форма по п. 15, где в соответствии с тестом Е менее 80%, предпочтительно менее 60% и еще предпочтительнее менее 50% по весу активного ингредиента высвобождается через 6 часов.

18. Порошок, полученный по способу по п. 11, и по меньшей мере один активный ингредиент.

19. Применение твердой формы по п. 15 в пищевой, фармацевтической, связанной с нутрицевтиками, ветеринарной, фитосанитарной, косметической отраслях, а также отраслях, связанных с дезинфицирующими и моющими средствами.