ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ АНТИГЕЛЬМИНТНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ КРЕМНИЙОРГАНИЧЕСКИХ НИОСОМ С АЛЬБЕНДАЗОЛОМ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4184 A61K9/00 A61P33/10 B82B1/00 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, так как может быть использовано для лечения и профилактики эхинококкозов и других цестодозов и человека и животных.

Эхинококкоз (лат. Echinococcosis) - гельминтоз из группы цестодозов, характеризующийся образованием в печени, легких или других органах и тканях паразитарных кист, лечение которых до недавнего времени возможно было только хирургическим путем.

Широко применяемое в настоящее время противогельминтное средство альбендазол, производное бензимидазола карбамата, действует на кишечные и тканевые формы паразитов; он активен относительно яиц, личинок и взрослых гельминтов. Однако низкое всасывание препарата в кровь - около 5% - заставляет использовать большие терапевтические дозы от - 400 мг и более на прием. Этим и объясняется его относительно низкая эффективность при лечении цистодозов. Так как по периферии воспаления, окружающего цисту, кровоснабжение снижено в разы, то и концентрация антигельминтов там достаточно низкая для достижения терапевтического эффекта. Высокая токсичность и раздражающее действие препарата на слизистую желудка ограничивают применение препарата у детей и взрослых гастероэнтерологических больных.

Однако развитие нанотехнологий в медицине создает предпосылки для оптимизации медикаментозного лечения этого заболевания. Так, например, известны работы, предлагающие с целью повышения биодоступности покрывать микрокристаллы нерастворимого в воде альбендазола пленкой полярных липидов (RU 2100030). Наиболее научно обоснованным в качестве агентов доставки является применение фосфолипидных липосом, однако предлагаемое в патенте RU 2100030 парентеральное введение липосомальной эмульсии требует наличия стабильной, асептически чистой лекарственной формы - лиофилизированного порошка и жестких условий хранения его, что экономически достаточно затратно.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является липосомальный препарат альбендазола, который авторами предлагается использовать ректально или накожно (RU 2153329). Оптимизированная пропись этого препарата позволяет выгодно использовать низкие дозы для достижения терапевтического действия. Однако, липосомальные формы нестабильны, они могут разрушаться и прогоркать, так как сконструированы из фосфолипидов. К тому же отсутствие в составе препарата консервантов с пенетраторами также снижает срок хранения и биодоступности данного средства.

Сущность изобретения

Конструирование предлагаемого антигельминтного средства заключается в иммобилизации противогельминтного препарата альбендазола в кремнийорганические везикулы - ниосомы, обладающие доказанной высокой трансдермальной проникающей способностью. Данная рецептура позволяет снизить терапевтическую дозу и повысить эффективность за счет увеличения биодоступности препарата. Встраивание альбендазола в кремнийорганические наноструктуры - ниосомы, обладающие значительной липофильностью, позволяет ему беспрепятственно проникать в глубокие слои кожи, где и происходит взаимодействие с макрофагами организма. В дальнейшем благодаря тропизму макрофаги концентрируются по периферии очага воспаления. Локализация макрофагов, нагруженных ниосомами с альбендазолом вокруг капсулы цист, создает весьма высокую, терапевтически оправданную, летальную для паразитов концентрацию антигельминта. Трансдермальный путь введения препарата позволяет исключить диспепсические реакции, что делает возможным использование препарата как детьми, так и взрослыми, страдающими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Предлагаемое антигельминтное средство представляет собой стабильный, однородный гель белого цвета со слабым специфическим запахом для наружного применения.

Осуществление изобретения

В качестве поверхностно-активного соединения для формирования ниосом использовали ПЭГ-12 диметикон. Предварительно точную навеску 100 г альбендазола ([5-(пропилтио)-1Н-бензимидазол-2 ил]карбаминовой кислоты метиловый эфир) из расчета 100 мг в 1 мл готового средства растворяли при перемешивании в 100 мл 70% пропиленгликоля. Затем в полученный раствор добавляли 100 мл ПЭГ-12 диметикона. Процесс проводится при комнатной температуре и интенсивном механическом встряхивании на шейкере в течение 5 минут. Стадия формирования везикул происходит при интенсивном механическом перемешивании смеси с использованием АПВ гомогенизатора. Биологически активные вещества (БАВ), обладающие тропностью к ПЕГ-12 диметикону (липидной природы), иммобилизируются в ниосомы при длительном ультразвуковом воздействии. Ультразвуковой метод получения ниосом используется для иммобилизации альбендазола следующим образом: дисперсию ниосом помещают в сосуд для ультразвуковой обработки, режим озвучивания - частота - 20 кГц, мощность - 200 Вт, экспозиция - 30 мин. При этом образуются моноламеллярные ниосомы размером менее 100 нм с включением иммобилизируемого материала (альбендазола) до 50%. В заключительной стадии эмульсия ниосом эмульгируется с очищенной водой до 1000 мл, содержащей 50 мл гелеобразователя и консервант Kathon CG 0,04-0,06 г.

Состав геля:

Альбендазол 100 г Пропиленгликоль 70% 100 мл ПЭГ-12 диметикон 100 мл Гелеобразователь 50 мл Консервант Kathon CG 0,04-0,06 г Вода очищенная до 1000,0 мл

В ходе проведенных исследований по формированию эмульсий с содержанием ниосом 5, 10 и 15% экспериментальным путем установлено, что наибольшей стабильностью обладают композиции с 10% содержанием везикул.

Представлялось интересным изучить антипаразитарное действие продукта. Инвазионный материал получали по стандартной методике (Астафьев Б.А., Яроцкий Л.С., Лебедева М.Н. Экспериментальные модели паразитов. - М.: Наука. - 1989. - С.50-54). Для этого собранные цестоды Hymenolepis nana, которые были получены от спонтанно инвазированных мышей, растирали в ступке с небольшим количеством воды. Исследования были проведены на белых мышах - самцах линии СВА С, массой 10-15 г, предварительно лишенных волосяного покрова на задней части туловища методом бритья. Опытных животных заражали инвазионными яйцами Hymenolepis nana перорально с помощью металлического зонда в дозе 100 яиц на животное. На 5-й день после заражения инсулиновым шприцом наносили на кожу 0,15 мл ниосомальной эмульсии альбендазола и слегка втирали пальцем руки в медицинской перчатке.

Эффективность исследуемой лекарственной формы определяли путем подсчета цистицеркоидов Hymenolepis nana в ворсинках тонкого отдела кишечника с вычислением процента эффективности (Унификация клинических лабораторных методов исследования // Сб. научн. тр. 1 Московский мед. ин-т. Под ред. В.В. Меньшикова. - М., 1988. - С.124).

В ходе проведения опыта было сформировано 5 групп - 4 опытных и 1 контрольная. В 1-й группе животные получали альбендазол в 2% растворе крахмального клейстера в дозе 100 мг/кг. Во 2-й группе - ниосомальную форму альбендазола с содержанием действующего вещества 100 мг/кг, что соответствует терапевтической дозе альбендазола. В 3-й группе - ниосомальную форму с содержанием альбендазола 10 мг/кг. В 4-й группе животные получали интактные (ниосомы ненагруженные) в том же объеме, 5-я группа была контрольной: животных заражали инвазионными яйцами Н.nana, альбендазол они не получали. За животными на протяжении 15 дней вели наблюдения. До введения ниосом и на 3, 5, 15-й день после введения препарата проводили исследования на наличие гельминтов в органах животных.

Эксперимент показал высокую эффективность ниосомальной формы альбендазола при экспериментальном гименолепидозе белых мышей (личиночная стадия - цистицеркоиды Н.nana в ворсинках тонкого отдела кишечника). Как свидетельствуют экспериментальные данные, ниосомальная форма альбендазола при трансдермальном использовании обладала выраженным антигельминтным действием на цистицеркоиды Н.nana в дозе 10 мг/кг. При этом процент эффективности составлял на 3, 5, 15-й день 85,36; 87,12; 91,5% соответственно. Для сравнения активность альбендазола, в форме крахмального клейстера в дозе 100 мг/кг, превышающей в 10 раз дозу ниосомального альбендазола, составляла только 18, 27, 41%. Интактные (ненагруженные) ниосомы не оказывали действия на личинки, что подтверждает низкую токсичность ПЭГ-12 диметикона.

Это послужило основанием для рекомендации способа применения ниосомального геля накожно по 1 мл 2 раза в день, содержащего суточную терапевтическую дозу альбендазола в количестве 800 мг. Рекомендуемый курс лечения - 28 дней.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может быть использовано для лечения и профилактики эхинококкозов и других цестодозов человека и животных. Описан гель, содержащий структурированные нановезикулы - ниосомы, изготовленные на основе кремнийорганических соединений с включенным в них антигельминтным препаратом - альбендазолом. Изобретение позволяет расширить спектр применения антигельминтиков путем снижения диспепсических реакций, что делает возможным использование препарата как у взрослых, так и у детей, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Трансдермальное средство, представляющее собой ниосомальный гель, включающее:
Альбендазол 100 г Пропиленгликоль 70% 100 мл ПЭГ-12 диметикон 100 мл Гелеобразователь 50 мл Консервант Kathon CG 0,04-0,06 г Вода очищенная до 1000,0 мл