СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЛИЦЕТЕМИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/522 A61P7/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для лечения полицитемии у новорожденных детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию и имеющих задержку внутриутробного развития (ЗВУР).

Диагноз полицитемии устанавливается при уровнях в венозной крови гемоглобина (HGB) выше 22 г/дл и гематокрита (НСТ) более 65%. Полицитемия наблюдается у каждого второго ребенка с ЗВУР, ведет к нарушению микроциркуляции в легких, дисфункции миокарда, церебральной ишемии, электролитных нарушений (Francis В Mimouni, Paul Merlob, Shaul Dollberg, Dror Mandel. Neonatal polycythaemia: critical review and a consensus statement of the Israeli Neonatology Association. Acta Pædiatrica 2011; Foundation Acta Pædiatrica 2011; 100: pp.1290-1296). В более старшем возрасте, как показали исследования, у детей более высокий риск развития нарушения речи, мелкой моторики, дизграфии (Black V, Lubchenco LO, Luckey DW, Koops BL, McGuiness GA, Powell DP, et al. Developmental and neurologic sequelae of neonatal hyperviscosity syndrome. Pediatrics 1982; 69: 426-31).

За прототип авторами принят единственный известный способ лечения полицитемии у новорожденных детей с ЗВУР, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, заключающийся в частичном обменном переливании свежезамороженной плазмы (Francis В Mimouni, Paul Merlob, Shaul Dollberg, Dror Mandel. Neonatal polycythaemia: critical review and a consensus statement of the Israeli Neonatology Association. Acta Pædiatrica 2011; Foundation Acta Pædiatrica 2011; 100: pp.1290-1296). Недостатками прототипа являются отсутствие должного эффекта, гарантии безопастности свежезамороженной плазмы и наличие серьезных осложнений таких, как некротический энтероколит.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения, отсутствие серьезных осложнений, доступность и оперативность.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения полицетемии у новорожденных детей с ЗВУР, согласно изобретению, осуществляют внутривенное введение пентоксифиллина в суточной дозе 5 мг/кг массы тела новорожденного в течение первых трех дней жизни.

Пентоксифиллин (Зарегистрировано в Реестре лекарственных средств России - П N014229/01, Индия) улучшает функциональную активность эритроцитов и тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз, следствием чего является нормализация микроциркуляции в мозге, легких, сердце.

Проведено исследование влияния пентоксифиллина у 25 новорожденных детей 36-40 недель гестации с ЗВУР II-III степени. Масса тела 2375,0±83,7 г, рост - 47,6±0,5 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов.

Клиническое состояние новорожденных оценивали в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных, нейросонографических (НСГ), электрокардиографических (ЭКГ) и эхокардиографических (ЭхоКГ) исследований. Параметры гемодинамики регистрировали с помощью эхокардиографического исследования (Hitachi 5500-Япония) в режиме М-В mode/спектрального сканирования датчиком 7.5 МГц. Исследование проводили по общепринятой методике во время спокойного сна в 1 день жизни и после лечения на 4-5 день жизни. Оценивали следующие показатели: конечный систолический и диастолический объемы (Vc, Vд) левого желудочка, ударный и минутный объем крови (УО, МОК), сердечный индекс (СИ), фракцию изгнания (ФИ), фракцию укорочения (ФУ), удельное периферическое сопротивление (УПС). Величину среднего давления в легочной артерии определяли допплерометрическим способом по методу А. Kitabatake.

Степень неврологических нарушений оценивали в бальной системе по табл.1.

Таблица 1 Баллы Признаки 0 1 2 Сон Норма Беспокойный (в терапии не нуждается) Необходимо введение лекарства Сосательный рефлекс Сосет хорошо Сосет (но норму не высасывает) Не сосет (вскармливается через зонд) Тонус мышц Норма Умеренно снижен или повышен Скованность или атония Тремор Нет Легкий тремор (рук) Выраженный тремор (рук, подбородка, ног) Спонтанная двигательная активность Хорошо выражена Снижена или повышена Отсутствует Срыгивание Нет Умеренно Значительно

Для оценки функционального состояния эритроцитов использовали метод малоуглового светорассеяния, который основан на свойствах эритроцитов увеличивать свой объем и гемолизировать при помещении в аммонийную среду (140 mM NH₄Cl, 5 mM КСl, 5 mM HEPES, 5 mM глюкозы, 1 mM CaCl). Регистрацию эритроцитов осуществляли с помощью лазерного анализатора «ЛАСКА» (ООО «БиоМедСистем» С.Петербург). Эритрограмма отражает скорость изменения процесса гемолиза и позволяет количественно характеризовать кинетику процесса следующими параметрами: МСГ - максимальная скорость гемолиза, ВМС - время достижения максимальной скорости гемолиза и % ГЭ - процент гемолизированных эритроцитов. Для регистрации эритрограммы забор капиллярной крови в количестве 50 мкл осуществляли в первые 12 часов жизни и повторно на 4-й день. В то же время исследовали содержание эритроцитов (RBC), их средний объем (MCV), гематокрит (НСТ), общее содержание гемоглобина (HGB).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов непараметрической статистики. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (σ) и среднюю ошибку средней величины (m). Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью критерия U - Манна Уитни и критерия Вилкоксона. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия Спирмана. Обработку материала выполняли с использованием пакета программ статистического анализа: Statistica for Windows v.6,0. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты исследования показали, что у всех детей в первые дни жизни имелись клинические симптомы нарушения функций нервной системы - синдром гипервозбудимости ЦНС. По данным нейросонографии отмечалась перивентрикулярная гиперэхогенность. У 8 детей была выялена равномерная задержка формирования тонических и рефлекторных реакций, 4 имели диссоциированное нарушение функций ЦНС.

Кроме того, у 16 детей имелись клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении постнатальной перестройки гемодинамики: длительно сохраняющийся периоральный и акроцианоз, «мраморный рисунок» кожных покровов, приглушенность сердечных тонов или систолический шум. По данным электрокардиографического исследования определялись признаки перегрузки правых отделов сердца (55,5%), нарушение проведения по типу неполной блокады правой ножки пучка Гисса, а также нарушение процессов реполяризации. Эхокардиографическое исследование выявило у каждого третьего ребенка дилатацию правого желудочка и снижение сократительной способности миокарда левого желудочка. Кроме того, отмечено увеличение удельного периферического сопротивления (23,3±1,0 против 15,5±0,7 в контрольной группе, (p<0,01), уменьшение ударного объема (4,0±0,2 против 6,0±0,2 (p<0,001) за счет снижения конечно-диастолического (7,7±0,3 против 10,2±0,3 (p<0,001) и конечно-систолического (3,1±0,4 против 5,4±0,6, p<0,01) объемов. Имелось снижение сократительной способности левого желудочка (26,7±1,4 против 35,5±2,5 (p<0,01), повышение среднего давления в системе легочной артерии (38,2±4,5 против 15,5±1,5 (p<0,001) и нарушение диастолической функции левого желудочка (скорость потока в фазу диастолы превышала скорость потока в фазу систолы предсердий (V_A>V_E).

По данным клинического анализа крови у всех детей отмечалась полицитемия - HGB - 22,6±7,8 g/dl; HСТ - 67,6±2,5 Н%.

Наши исследования показали, что у детей с ЗВУР функциональная активность эритроцитов снижена при полицитемии (p<0,001). Только 42% эритроцитов обладают хорошей деформационной активностью, тогда как в норме 68% (p<0,001) (табл.2).

Таблица 2 Функциональная активность эритроцитов у доношенных новорожденных детей Подгруппы Показатели ЗВУР II-III ст. Здоровые % гемолиза 42,21±0,78%** 68,36±0,78% Т гемолиза (сек) 4,1±0,01** 1,0±0,83

      V гемолиза (mVcek) 0,06±0,03*** 0,15±0,03 Примечание: *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001 - достоверность различий между показателями в подгруппах.

Результаты исследования показали, что чем ниже был процент гемолиза эритроцитов по данным эритрограммы, тем более выраженная неврологическая симптоматика наблюдалась у детей в первые дни жизни (R=-0,92 (p<0,05)).

С целью лечения полицитемии, коррекции неврологических и гемодинамических нарушений использовали препарат пентоксифиллин (трентал) в дозе 5 мг/кг. Доза была выбрана согласно экспериментальным исследованиям, показавшим, что трентал в дозе 5 мг/кг вызывает снижение периферического сопротивления тканей и увеличение парциального напряжения кислорода за счет улучшения микроциркуляции (http://products.sanofi.ca/en/trental.pdf). Согласно инструкции по медицинскому применению препарата, его вводили со скоростью 0,6 мг/кг/час. Для этого препарат разводили в 30 мл 5% или 10% раствора глюкозы и вводили внутривенно в течение 6-8 часов. Продолжительность курса лечения - три дня. По завершении курса лечения проводили оценку функциональной активности эритроцитов, неврологического статуса, показателей гемодинамики по данным эхокардиографии и лабораторные данные (клинического анализа крови).

Результаты исследования показали, что только после трехдневного курса лечения отмечалось нормализация показателей красной крови (табл.3) и улучшение функциональной активности эритроцитов (табл.4).

Таблица 3 Показатели красной крови до и после лечения   HGB (Н g/dl) RBC (10³/mm³) НСТ (Н %) MCV (Н цm³)

До лечения 226,6±7,8 6,3±0,2 67,6±2,5 107,4±1,5 После лечения 189,4±6,2 5,4±0,2 56,2±1,9 102,7±0,9 p p<0,05 p<0,05 p<0,001 p<0,01

Таблица 4 Показатели гемолиза эритроцитов до и после лечения пентоксифилином   До лечения пентоксифилином (n=24) После лечения пентоксифилином (n=24)   % гемолиза 42,2±1,15 53,2±0,66 p<0,05 (p=0,002) Т гемолиза (сек) 4,1±0,09 4,1±0,08 P=0,05 V гемолиза (mV сек) 0,1±0,01 0,3±0,01 p<0,05 (p=0,002)

На фоне улучшения показателей красной крови в динамике на 4-5 день жизни купировались неврологические и сердечно-сосудистые нарушения и улучшились параметры гемодинамики (нормализация сократительной способности левого желудочка, снижение среднего давления и удельного периферического сопротивления) - табл.5.

Таблица 5 Показатели гемодинамики до и после лечения   КДО КСО УО МОК ФВ ФУ СДЛа УПС До лечения 7,8±0,5 3,0±0,3 4,9±0,3 0,6±0,1 56,7±3,4 29,1±2,1 38,2±4,5 23,3±1,0 После лечения 8,8±0,6 3,2±0,2 5,6±0,5 0,7±0,1 63,9±2,4 34,3±1,8 19,2±2,0 15,5±0,7 p p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p<0,05 (p=0,04) p<0,05 (p=0,04)) p<0,05 (p=0,04)) p<0,05 (p=0,04))

Оценка результатов, полученных при изучении влияния внутривенного введения пентоксифиллина на показатели красной крови, клиническое состояние ребенка и показатели гемодинамики, позволяет сделать вывод о целесообразности применения его для коррекции полицитемии с клиническими проявлениями у детей с ЗВУР, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию.

Способ осуществляют следующим образом.

Путем парентарального введения лекарственного препарата Трентал (пентоксифиллин) в дозе 5 мг/кг/сутки, разведенного в 30 мл 5% или 10% раствора глюкозы в течение 6-8 часов трехдневным курсом.

Способ иллюстрируется следующим клиническим примером.

Пример 1. Мальчик И. родился от I беременности, I срочных родов. Беременность протекала на фоне гестоза средней тяжести с 34 недель. Роды в срок. Во время родов отмечалась угрожающая гипоксия плода (околоплодные воды окрашены меконием). Ребенок родился с массой 2600 г, длиной тела 48 см, оценка по шкале Апгар 7/7 баллов. Имелись признаки задержки внутриутробного развития - асимметричная форма II степени. По данным клинического анализа крови диагностирована полицитемия - HGB - 24,9 g/dl; НСТ - 76,1 Н%.

В первый день жизни клинически состояние оценено как средней тяжести. Имелось неврологическая симптоматика - синдром гипевозбудимости ЦНС (тремор, разбросанность движений, гипертонус мышц). Со стороны сердечно-сосудистой системы: периоральный и акроцианоз, приглушенность сердечных тонов, акцент II на легочной артерии. По данным эхокардиографии отмечалось повышение среднего давления в легочной артерии до 38,7 мм рт.ст. Функциональная активность эритроцитов составила: % гемолиза - 28,76%, Т гемолиза - 3,23 (сек), V гемолиза - 2,0 (mVcek).

Учитывая полученные результаты, ребенку назначено лечение по предлагаемому способу: внутривенное введение пентоксифиллина в дозе 5 мг на 1 килограмм массы тела с 5% глюкозой со скорость введения 5 мл/час 1 раз в сутки первые три дня жизни. Функциональная активность эритроцитов значительно улучшилась и составила: % гемолиза - 63,41%, Т гемолиза - 0,93 (сек), V гемолиза - 1,8 (mVcek). В клиническом анализе крови нормализация показателей красной крови - HGB - 19,2 g/dl; НСТ - 57,7 Н%. По данным эхокардиографии произошло улучшение показателей гемодинамики: снизилось среднее давление в легочной артерии до 23,4 мм рт.ст. В клинической картине купировалась неврологическая симптоматика к 3 дню жизни.

На 6-й день ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии. В последующем психомоторное развитие соответствовало возрасту.

Предлагаемый способ лечения полицитемии у новорожденных детей с ЗВУР позволяет значительно повысить эффективность лечения: улучшить функциональную активность эритроцитов, показатели гемодинамики, показатели красной крови. В способе используются доступные средства, не вызывающие серьезных осложнений.

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для лечения полицитемии у новорожденных детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию. Способ заключается в том, что осуществляют внутривенное введение пентоксифиллина в суточной дозе 5 мг/кг массы тела новорожденного в течение первых трех дней жизни. Способ позволяет значительно повысить эффективность лечения, не вызывает серьезных осложнений, обладает доступностью и оперативностью. 1 пр., 5 табл.

Способ лечения полицетемии у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития, отличающийся тем, что осуществляют внутривенное введение пентоксифиллина в суточной дозе 5 мг/кг массы тела новорожденного в течение первых трех дней жизни.