СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ТЕРБИЙ-161 Российский патент 2023 года по МПК G21G1/10 

Область техники

Изобретение относится к реакторной технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины и может быть использовано для производства радиоизотопа ¹⁶¹Tb в количествах, достаточных для терапии, на исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов 10¹⁴ с^-1 см^-2.

Уровень техники

В настоящее время в ядерной медицине интенсивно развиваются подходы, связанные с сочетанием терапии и диагностики. При этом роль терапевтического фактора играет корпускулярное излучение, поражающее раковые клетки, а роль диагностического - фотонное излучение, позволяющее выполнить молекулярную визуализацию методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). В связи с этим большой интерес представляют радионуклиды, сочетающие низкоэнергетическое бета-излучение с мягким гамма-излучением. Эти требованиям идеально соответствует радионуклид ¹⁶¹Tb (Т_½ - 6,89 сут; E_βav=154 кэВ; Еγ=74,6 кэВ (10%)). По своим ядерно-физическим характеристикам он близок к ¹⁷⁷Lu, однако, как показано в экспериментах на животных, несколько превосходит его по терапевтическим свойствам. (Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging (2014) 41:1907-1915) [1]. Преимуществом ¹⁶¹Tb в сравнении с ¹⁷⁷Lu является его особенность излучать при радиоактивном распаде Оже-электроны, действующие как дополнительный поражающий фактор в клеточных масштабах.

В настоящее время работы по тербию-161 в мире находятся на этапе доклинических исследований, предполагается использование его в виде таргетных препаратов на основе пептидов и антител. Аналогичные препараты на основе лютеция-177 находятся на различных стадиях клинических испытаний, а один из них получил одобрение FDA.

В настоящее время ¹⁶¹Tb получают облучением нейтронами ¹⁶⁰Gd через промежуточное образование ¹⁶¹Gd по реакции ¹⁶⁰Gd(n,γ)¹⁶¹Gd→¹⁶¹Tb (Nucl. Med. Biol. 38 (2011) 917-924). [2].

Известен также способ циклотронного получения ¹⁶¹Tb по реакции ¹⁶⁰Gd(d,x)¹⁶¹Tb (J. Radioanal. Nucl. Chem. 298 (2013) 1385-1392.) [3]. Однако этот способ имеет существенный недостаток:

- использование данного способа неизбежно приводит к появлению в целевом радиоизотопе ¹⁶¹Tb долгоживущей примеси ¹⁶⁰Tb с периодом полураспада 72,3 дня в количестве около 20% по активности. Разделение изотопов требует электромагнитной сепарации, что приведет к неприемлемым затратам на производство продукта.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения ¹⁶¹Tb облучением ¹⁶⁰Gd нейтронами через промежуточное образование ¹⁶¹Gd по реакции ¹⁶⁰Gd(n,γ)¹⁶¹Gd→¹⁶¹Tb с последующим выделением ¹⁶¹Tb радиохимическим методом (EJNMMI Radiopharm. Chem. 4 (2019) 12) [4]. Мишень массой около 30 мг оксида гадолиния, обогащенного по ¹⁶⁰Gd до 98,2% в кварцевой ампуле, облучалась нейтронами на протяжении 2 недель на реакторе SAFARI-1 потоком нейтронов до 1.8⋅10¹⁴ с^-1 см^-2. После выдержки в течение суток мишень растворяли в 2,0 мл 7,0 М азотной кислоты, раствор упаривали при 80°С в токе азота, и остаток растворяли в 0,1 М нитрате аммония. Разделение раствора гадолиния и тербия осуществляли методом твердофазной экстракция (ТФЭ) - а именно, ионного обмена на колонке размером 10×170 мм, заполненной макропористой катионообменной смолой Sykam (Sykam Chromatographie Vertriebs GmbH, Германия) в NH₄⁺- форме с размером частиц 12-22 мкм. Элюирование проводили 0,13 М раствором α-гидроксиизомасляной кислоты (α-HIBA) (рН 4,5). При этом сначала с колонки смывался тербий, затем гадолиний. Концентрирование ¹⁶¹Tb проводили с использованием экстракционно-хроматографической смолы LN3 на основе бис (2,4,4-триметил-1-пентил) фосфиновой кислоты (Triskem International, Франция) на колонке размером 6×5 мм с последующим элюированием конечного продукта (¹⁶¹TbCl₃) в 500 мкл 0,05 М соляной кислоты.

К недостаткам данного способа следует отнести следующее:

- в данном способе разделения используется принцип твердофазной экстракци (ТФЭ), а именно ионообменный метод, обладающий низкой селективностью по отношению к редкоземельным элементам (коэффициент разделения Gd/Tb на катионообменной смолой Sykam 1,9 в сравнении с 5,7 для фосфорорганического сорбента ди-2-этилгексилфосфорной кислоты (Д2ЭГФК) - в заявляемом способе, что влияет на конечный выход целевого продукта и связано с трудоемким процессом с применением колонок большого объема и насосов высокого давления

- в данном способе используется длительная и потенциально связанная с потерями и загрязнениями процедура упаривания радиоактивного раствора, содержащего ¹⁶¹Tb и гадолиний;

- в рассматриваемом способе не предусмотрена очистка целевого продукта от загрязнения органическими веществами, в том числе продуктами радиолиза используемой смолы, что снижает эффективность мечения биомолекул при производстве РФП на основе ¹⁶¹Tb.

Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является совершенствование процесса производства радиоизотопа ¹⁶¹Tb для медицинских целей.

Техническая сущность изобретения.

Техническим результатом заявляемого изобретения является получение с более высоким выходом и высокой радионуклидной чистотой радиоизотопа ¹⁶¹Tb без носителя на исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 10¹⁴ с^-1 см^-2.

Для достижения технического результата предложен способ получения радиоизотопа ¹⁶¹Tb, включающий облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени с изотопом ¹⁶⁰Gd, наработку по реакции ¹⁶⁰Gd(n/γ)¹⁶¹Gd→¹⁶¹Tb целевого радиоизотопа ¹⁶¹Tb, растворение облученной мишени в концентрированной азотной кислоте с получением раствора, содержащего гадолиний и ¹⁶¹Tb, а также разделение радионуклидов гадолиния и ¹⁶¹Tb и выделение целевого радиоизотопа, причем разделение радионуклидов гадолиния и ¹⁶¹Tb и выделение целевого радиоизотопа осуществляют методом твердофазной экстракции, заключающимся в последовательном пропускании раствора радионуклидов через хроматографические колонки, заполненные сорбентом, новым является то, что для осуществления метода твердофазной экстракции полученный раствор с ¹⁶¹Tb и гадолинием пропускают через первую экстракционную колонку со смолой на основе N,N,N',N'-тетра-н-октилдигликоламида или N,N,N',N'-тетрацис-2-этилгексилдигликоламида, смывают ¹⁶¹Tb и Gd с колонки разбавленной азотной кислотой, загружают смыв на вторую колонку с Д2ЭГФК, элюируют с колонки Gd раствором 0,58 М HNO₃, после удаления Gd элюируют с колонки ¹⁶¹Tb раствором 0,7 М HNO₃, загружают смыв с ¹⁶¹Tb на третью колонку с сорбентом DGA Resin, удаляют следы азотной кислоты, промывая колонку 2 М HCl, смывают с колонки ¹⁶¹Tb 0,05 М HCl, при этом дополнительно очищают раствор с ¹⁶¹Tb от следов органических соединений, пропуская его через четвертую колонку с гидрофильной макропористой смолой Prefilter.

Кроме того, для разделения радионуклидов на второй колонке с Д2ЭГФК используют солянокислые растворы.

Кроме того, для разделения радионуклидов на третьей колонке используют моно-2-этилгексиловый эфир 2-этилгексилфосфоновой кислоты.

Кроме того, для очистки от органических примесей используется хроматографический сорбент С18 на основе гидрофобизированного силикагеля.

Описание чертежей

На фиг. 1 показана принципиальная схема реализации способа наработки, выделения и очистки ¹⁶¹Tb.

На фиг. 2 показаны профили элюирования Gd - Tb на смоле Ln в азотнокислой среде при загрузке колонки 10 мг/г.

На фиг. 3 показан профиль элюирования Tb на колонке с массой DGA 0,1 г. Тербий загружен в объеме 70 мл, затем начато элюирование 0,05 М HCl.

Осуществление изобретения

Сущность способа, схема которого показана на фиг. 1, заключается в том, что проводят облучение мишени из ¹⁶⁰Gd нейтронами и радиохимическое выделение ¹⁶¹Tb из облученной мишени.

Способ осуществляют следующим образом.

В качестве материала мишени используется оксид гадолиния Gd₂O₃, обогащенный по изотопу ¹⁶⁰Gd. Мишень облучают потоком нейтронов в ядерном реакторе, при этом в результате ядерной реакции ¹⁶⁰Gd(n,γ)¹⁶¹Gd в мишени образуется ¹⁶¹Gd, продукт распада которого - целевой радиоизотоп ¹⁶¹Tb (без носителя) - затем выделяют методом твердофазной экстракции. Порошкообразный образец окиси гадолиния ¹⁶⁰Gd₂O₃ (обогащение по ¹⁶⁰Gd 97,8%) массой 10 мг в пересчете на металл засыпали во внутреннюю полость кварцевой ампулы. Диаметр ампулы 7,8 мм, длина 72,5 мм, толщина стенки 1,5 мм. Ампулу герметично заварили и разместили в защитном алюминиевом контейнере. Образец ¹⁶⁰Gd₂O₃ облучили в горизонтальном экспериментальном канале реактора ИР-8. Плотность потока нейтронов в месте расположения образцов составляла ~10¹³ см^-2 с^-1. Время облучения 18 часов, время выдержки после облучения и охлаждения мишени 5 суток. Активность образца ¹⁶¹Tb составила величину 2⋅10⁷ Бк. Погрешность измерения ±5%.

После облучения и выдержки кварцевую ампулу механически вскрывали, а облученную мишень ¹⁶⁰Gd₂O₃, обогащенный по изотопу ¹⁶⁰Gd. массой 10 мг (в пересчете на металл) растворяли в 5 мл 7 М HNO₃. Раствор пропускали через колонку объемом 2,5 мл заполненную сорбентом DGA Resin (Triskem International), который представляет собой N,N,N',N'-тетра-н-октилдигликоламид, нанесенный на сополимер стирола с дивенилбензолом. Для заполнения колонки использовали 1 г сухого сорбента, который предварительно уравновесили с 7 М HNO₃ в течение часа. Затем через колонку пропустили 0,01 М HNO₃, контролируя выход ¹⁶¹Tb гамма-спектрометрически. Количественный выход по ¹⁶¹Tb составил 96±3%). Объем фракции, содержащей ¹⁶¹Tb, составляет около 10 мл. На этой стадии достигается лишь частичное отделение продукта от материала мишени, но раствор приобретает концентрацию кислоты, требуемую для дальнейших процедур. Дальнейшее разделение проводили на хроматографической колонке с внутренним диаметром 4 мм и высотой 22 см, заполненной фосфоророрганическим сорбентом на основе ди-2-этилгексилфосфорной кислоты (Д2ЭГФК) LN Resin (Triskem International). Для заполнения колонки использовали 1 г сорбента, предварительно уравновешенного с 0,58 М HNO₃. В колонку загружали раствор облученной мишени и элюировали 0,58 М HNO₃. Фракции, выходящие из колонки, контролировали гамма-спектрометрически с использованием спектрометра с детектором из сверхчистого германия. Контроль присутствия гадолиния осуществляли по пику ¹⁵⁹Gd 363,543 кэВ (11,78%). За наличием тербия следили по пику 74,567 (10,2%). Гадолиний смывался с колонки в небольшом объеме 0,58 М HNO₃. После того, как пик ¹⁵⁹Gd перестал обнаруживаться, концентрацию азотной кислоты увеличивали до 0,7 М. Количественный выход по ¹⁶¹Tb составил 85±1%. Объем тербиевой фракции составил 50-70 мл. После полного смывания тербиевой фракции концентрацию азотной кислоты увеличивали до 2 М, чтобы очистить колонку от всего, что еще могло удерживаться сорбентом (например, диспрозий, образующийся при радиоактивном распаде тербия), для того чтобы подготовить ее к повторному использованию. Профиль элюирования иллюстрирует фиг. 2. После этого тербиевую фракцию пропускали через небольшую колонку, заполненную сорбентом DGA Resin (Triskem International). Масса сухого сорбента, использованного для наполнения колонки, составила 0,1 г. Сорбент был предварительно уравновешен с 0,7 М HNO₃. Тербий в этих условиях прочно сорбируется на DGA. Затем колонку промыли 5 мл 2 М HCl для удаления следов азотной кислоты. Затем тербий смывали 12 мл 0,05 М HCl. Количественный выход по ¹⁶¹Tb составил 96±3%). Профиль элюирования приведен на фиг. 3. Дальнейшая очистка от следов органики проводилась на четвертой колонке на гидрофильной макропористой смоле Prefilter, представляющей собой полимер сложного акрилового эфира с размером пор приблизительно 25 нм (Triskem International).

Количественный выход по ¹⁶¹Tb составил 98%.

Итоговый количественный выход составляет 77±5%. По данному методу получен образец ¹⁶¹Tb с активностью 144 МБк при облучении мишени с изотопом ¹⁶⁰Gd массой 10 мг в течение 18 часов и охлаждении мишени в течение 5 суток. Активность ¹⁶¹Tb в облученной мишени составляла 188 МБк.

Предложенный способ получения радиоизотопа ¹⁶¹Tb обладает существенными достоинствами по сравнению с описанными в прототипе и аналоге:

- из технологической цепочки исключается процедура, связанная с упариванием раствора радиоизотопов ¹⁶¹Tb и гадолиния в токе азотной кислоты, что приводит к потерям целевого продукта и изменению кислотности исходного раствора мишени. Она заменяется на более технологичные этапы концентрирования на колонке 1 и элюирования; это сокращает потери и повышает чистоту продукта.

- отделение ¹⁶¹Tb от материала мишени происходит более эффективно (с большим выходом) за счет замены катионообменного сорбента в прототипе на фосфорорганической основе в виде Д2ЭГФК в заявляемом способе, обладающего большей селективностью к паре Gd/Tb;

- введение дополнительной стадии очистки целевого продукта позволяет избавиться от органических примесей, в том числе образующихся в результате радиолиза материалов, что повышает степень очистки целевого продукта, и, следовательно, эффективность мечения биомолекул при производстве РФП на основе ¹⁶¹Tb.

Литература

1. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging (2014) 41:1907-1915

2. Nucl. Med. Biol. 38 (2011) 917-924).

3. J. Radioanal. Nucl. Chem. 298 (2013) 1385-1392

4. EJNMMI Radiopharm. Chem. 4 (2019) 12 – прототип.

Изобретение относится к реакторной технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины и может быть использовано для производства радиоизотопа ¹⁶¹Tb в количествах, достаточных для терапии, на исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов 10¹⁴ с^-1 см^-2. Способ основан на облучении обогащенного гадолиния-160 в реакторе потоком нейтронов интенсивностью до 10¹⁴ с^-1 см^-2 через промежуточное образование короткоживущего изотопа ¹⁶¹Gd по реакции ¹⁶⁰Gd(n,γ)¹⁶¹Gd→¹⁶¹Tb с последующим растворением материала мишени в 7 М HNO₃ и последовательным пропусканием через колонки, заполненные сорбентом: (1) на основе N,N,N',N'-тетра-н-октилдигликоламида, (2) ди-2-этилгексилфосфорной кислоты, (3) N,N,N',N'-тетра-н-октилдигликоламида и (4) полимера акрилового эфира. Первая колонка используется для концентрирования ¹⁶¹Tb и уменьшения кислотности среды до 0,01 М HNO₃. Вторая колонка используется для основного разделения Gd и Tb. Элюирование Gd проводят 0,58 М HNO₃, ¹⁶¹Tb - 0,7 М HNO₃. Третья колонка используется для концентрирования ¹⁶¹Tb и удаления следов азотной кислоты. Элюирование ¹⁶¹Tb проводят 0,05 М HCl. Четвертая колонка служит для удаления следов органических веществ. Техническим результатом является повышение выхода и радионуклидной чистоты 161Tb без носителя на исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 1014 с^-1 см^-2. 2 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Способ получения радиоизотопа ¹⁶¹Tb, включающий облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени с изотопом ¹⁶⁰Gd, наработку по реакции ¹⁶⁰Gd(n,γ)¹⁶¹Gd→¹⁶¹Tb целевого радиоизотопа ¹⁶¹Tb, растворение облученной мишени в концентрированной азотной кислоте с получением раствора, содержащего гадолиний и ¹⁶¹Tb, и разделение радионуклидов гадолиния и ¹⁶¹Tb и выделение целевого радиоизотопа, причем разделение радионуклидов гадолиния и ¹⁶¹Tb и выделение целевого радиоизотопа осуществляют методом твердофазной экстракции, заключающимся в последовательном пропускании раствора радионуклидов через хроматографические колонки, заполненные сорбентом, отличающийся тем, что для осуществления метода твердофазной экстракции полученный раствор с ¹⁶¹Tb и гадолинием пропускают через первую экстракционную колонку со смолой на основе N,N,N',N'-тетра-н-октилдигликоламида, смывают ¹⁶¹Tb и Gd с колонки разбавленной азотной кислотой, загружают смыв на вторую колонку с Д2ЭГФК, элюируют с колонки Gd раствором 0,58 М HNO₃, после удаления Gd элюируют с колонки ¹⁶¹Tb раствором 0,7 М HNO₃, загружают смыв с ¹⁶¹Tb на третью колонку с сорбентом DGA Resin, удаляют следы азотной кислоты, промывая колонку 2 М HCl, смывают с колонки ¹⁶¹Tb 0,05 М HCl, при этом дополнительно доочищают раствор с ¹⁶¹Tb от следов органических соединений, пропуская его через четвертую колонку с гидрофильной макропористой смолой Prefilter.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для разделения радионуклидов на второй колонке с Д2ЭГФК используют солянокислые растворы.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для разделения радионуклидов на третьей колонке используют моно-2-этилгексиловый эфир 2-этилгексилфосфоновой кислоты.