Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет Предварительной заявки на патент США № 61/288377, поданной 21 декабря 2009 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Композиции для ухода за зубами широко применяют для гигиены полости рта. Средства для чистки зубов в виде зубной пасты, ополаскивателей для полости рта, жевательных резинок, съедобных полосок, порошков, пенообразных продуктов и т.п. изготавливают с широким спектром активных материалов, предоставляющих потребителю ряд полезных эффектов. К ним относятся противомикробные, противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Эти свойства препаратов для ухода за зубами делают их полезными терапевтическими средствами предупреждения или лечения ряда стоматологических состояний, таких как кариозные полости, гингивиты, зубной налет, зубной камень, периодонтит и т.п.
В состав антибактериальных средств, применяемых в композициях для ухода за зубами, обычно включали химические вещества или природные экстракты. При разработке подходящих антибактериальных средств главной проблемой, которую необходимо преодолевать, является захват лекарственного средства бактериальной клеткой. Грамотрицательные и грамположительные бактерии различаются по составу их внешних поверхностей и по-разному реагируют на противомикробные средства, особенно в отношении их захвата. Вследствие высокого отрицательного заряда поверхности грамотрицательных бактерий они являются относительно непроницаемыми для нейтральных или анионных лекарственных средств, включая наиболее широко применяемые фотосенсибилизаторы.
Известно, что определенные органические соединения («фотосенсибилизаторы») могут индуцировать клеточную смерть посредством поглощения света в присутствии кислорода. В цитотоксическом эффекте участвует фотоокисление типа I и/или типа II. Такие фотосенсибилизаторы находят применение при светолечении рака и других заболеваний или инфекций (фотодинамическая терапия или «PDT») и при стерилизации (включая дезинфекцию) поверхностей и жидкостей посредством индуцированной светом деструкции микробов. Известно также, что определенные окрашенные соединения фенотиазиния (например, метиленовый синий) могут участвовать в процессах фотоокисления типа I и типа II, но соединения этого типа до сих пор оказывались неподходящими или малоэффективными фотосенсибилизаторами для фотодинамической терапии или показывали низкую фотохимическую противомикробную активность. Для применения в PDT хороший сенсибилизатор должен обладать хотя бы некоторыми (предпочтительно, всеми) из следующих свойств. Наиболее важным является то, что после воздействия света он должен эффективно вызывать деструкцию клетки-мишени (например, опухолевых клеток или бактериальных клеток). Лечение посредством PDT с применением фотосенсибилизатора должно показывать высокую степень селективности между тканями-мишенями и нормальными тканями. Сенсибилизатор должен иметь относительно малую темновую токсичность и должен вызывать лишь малую фотосенсибилизацию кожи пациента (или совсем не вызывать ее). Для удобства пациента и упрощения больничных условий, а также для минимизации затрат на лечение, интервал между приемом сенсибилизатора и воздействием света должен быть коротким.
Были проведены исследования воздействия на бактерии ряда фотосенсибилизаторов различных типов. Они включали в себя соединения фенотиазиния, фталоцианины, хлорины и природные фотосенсибилизаторы. Признано, что для захвата грамотрицательными бактериями наиболее эффективными являются катионные производные. Соединения фенотиазиния представляют собой синие красители с максимальным поглощением при длинах волн 600-700 нм. Проводились исследования их нефотодинамических антибактериальных свойств, но только немногие из них (кроме метиленового синего и толуидинового синего) исследовались фотодинамически. Однако метиленовый синий и толуидиновый синий являются крайне токсичными. Поэтому для применения в стоматологии было бы желательно использовать более безопасные альтернативные фотосенсибилизаторы.
Полагают, что многие стоматологические расстройства (включая зубной налет) вызываются бактериями. Гингивит представляет собой воспаление или инфекцию десен и альвеолярных костей, которые поддерживают зубы. Обычно считают, что гингивит вызывается бактериями, присутствующими в полости рта (в частности, бактериями, способствующими образованию зубного налета), и токсинами, образующимися в качестве побочных продуктов жизнедеятельности бактерий. Как полагают, токсины вызывают воспаление тканей в полости рта. Периодонтит, в сравнении с гингивитом, представляет собой прогрессивно ухудшающееся болезненное состояние, когда десны воспаляются и начинается их рецессия с отделением от зубов и образованием карманов, конечным результатом чего может быть деструкция кости и периодонтальной связки. Бактериальные инфекции структур, поддерживающих зубной аппарат, могут включать в себя гингивит и периодонтит; но, как результат хирургического вмешательства, они могут включать в себя и инфекции костей, например, нижней челюсти. Кроме того, воспаление тканей полости рта может быть вызвано хирургическим вмешательством, местным ранением, травмой, некрозом, неудовлетворительной гигиеной полости рта или разнообразными системными причинами.
Обычно полагают, что клеточные компоненты, вовлеченные в эти заболевания и патологические состояния, включают в себя эпителиальную ткань, фибробласты десен и циркулирующие лейкоциты, причем каждый из этих компонентов вносит свой вклад в реакцию хозяина на патогенные факторы, генерируемые бактериями. Наиболее обычными бактериальными патогенами, связанными с этими инфекциями полости рта, являются Streptococci spp. (например, S. mutans), Porphyromonas spp., Actinobacillus spp., Bacteroides spp. и Staphylococci spp., Fusobacterium nucleatum, Veillonella parvula, Actinomyces naeslundii и Porphyromonas gingivalis. Хотя бактериальная инфекция часто является этиологическим фактором многих из этих заболеваний полости рта, патогенез заболевания опосредуется реакцией хозяина. Циркулирующие полиморфно-ядерные нейтрофилы (PMNs) являются в значительной степени ответственными за повышенную активность, обнаруживаемую в очагах инфекции. Обычно PMNs и другие клеточные медиаторы воспаления становятся гиперфункциональными и высвобождают токсичные химические вещества, которые являются частично ответственными за деструкцию ткани, окружающей очаг инфекции.
В данной области описано множество композиций, предназначенных для предупреждения и лечения стоматологических расстройств, которые являются результатом бактериальной инфекции. В частности, при лечении пациентов, страдающих от периодонтита и воспалительных заболеваний, вызванных метаболитами арахидоновой кислоты, для предупреждения накопления воспалительных медиаторов, продуцируемых на пути арахидоновой кислоты, успешно применяли нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs). Экспериментальные и клинические данные показали, что в моделях зубных болезней значительные положительные эффекты в отношении атрофии альвеолярной костной ткани оказывали индометацин, флурбипрофен, кетопрофен, ибупрофен, напроксен и меклофенамовая кислота, которые также снижали уровни простагландинов и лейкотриенов. Однако главным недостатком регулярного применения NSAIDs является возможное развитие изжоги, язвы желудка, желудочно-кишечные кровотечения и токсичность.
Другие способы лечения включают в себя применение противомикробных лекарственных средств и антибиотиков для устранения основной инфекции. Определенные антибиотики и другие противомикробные лекарственные средства могут вызывать изъязвление слизистых мембран полости рта, индукцию десквамативного гингивита, обесцвечивание, развитие резистентности к антибиотикам после продолжительного приема, а также обострение воспаления ткани вследствие раздражения.
Было предложено применять свет с различными длинами волн и интенсивностями для отбеливания зубов, обработки зубного налета и/или для прикрепления к бактериям и для выявления бактерий посредством облучения, так чтобы оператор мог видеть концентрированные области зубного налета. Для воздействия на бактерии предлагали либо применять только свет, либо применять источник света, используемого в качестве антибактериального средства, вместе с фотосенсибилизатором, таким как метиленовый синий или толуидиновый синий. См., например, патенты США №№ 5611793, 6616451, 7090047, 7354448 и публикации заявок на патенты США №№ 2004/0091834, 2006/0281042, 2006/0093561 и 2009/0285766, раскрытие которых во всей их полноте включено в настоящий документ посредством ссылки. Многие из этих систем используют либо свет лазера, что опасно само по себе, либо свет с такой длиной волны и интенсивностью, при которых генерируется тепло, нежелательное для оператора или вызывающее нагрев поверхности полости рта. Таким образом, существует потребность в разработке безопасных и эффективных фоточувствительных композиций, с которыми применяются источники света с относительно низкой интенсивностью, не вызывающие поражения рук оператора или полости рта.
Сущность изобретения
В настоящее время было обнаружено, что красители, обычно считающиеся безопасными (GRAS), традиционно используемые в качестве окрашивающих веществ в композициях для ухода за полостью рта, когда их облучают поглощаемым видимым светом, проявляют сильную антибактериальную активность, и что эта антибактериальная активность проявляется очень быстро (предпочтительно, менее чем через 2 минуты). Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что в отсутствие облучения красители категории GRAS, описанные в настоящем документе, «молчат» и проявляют лишь малую антибактериальную активность или не проявляют никакой антибактериальной активности. Однако их антибактериальные свойства «включаются» в присутствии поглощаемого видимого света.
Согласно особенности одного из вариантов осуществления настоящего изобретения, предоставлена оптически прозрачная пероральная композиция, содержащая, по меньшей мере, один фотосенсибилизирующий краситель, генератор кислорода или носитель кислорода и орально приемлемый и оптически прозрачный носитель. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, для создания пероральной композиции, имеющей показатель преломления, существенно подобный показателю преломлению слюны, указанный орально приемлемый носитель имеет показатель преломления, существенно подобный показателю преломления слюны.
Настоящее изобретение также предоставляет применение оптически прозрачной пероральной композиции согласно любому аспекту настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами у некоторого субъекта, причем осуществление указанного лечения и/или предупреждения включает в себя: а) нанесение оптически прозрачной композиции; и b) облучение области, на которую нанесена указанная композиция, светом с длиной волны, поглощаемой, по меньшей мере, одним фотосенсибилизирующим красителем.
Композиция может быть полезной при лечении и/или предупреждении состояний, вызванных микроорганизмами в полости рта некоторого субъекта. Например, композиции могут быть полезными для лечения и/или предупреждения периодонтальных, гингивальных и/или галитозных состояний. Например, такие состояния включают в себя, но не ограничиваются ими, гингивит, образование зубного налета, образование полостей, периодонтит, зубной кариес, корневой кариес, инфекцию корневого канала, верхушечный периодонтит и т.п. Кроме того, композиция может быть полезной для воздействия на бактерии в глубине кариозных повреждений зубов или для устранения бактериальной биопленки.
Определенные варианты осуществления настоящего изобретения также включают в себя способ лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами у субъекта, причем указанный способ включает в себя облучение той области полости рта, в которой подозревают наличие микроорганизмов, видимым светом при длине волны от 380 нм до 780 нм, при дозе от 1 Дж/см2 до 450 Дж/см2, с плотностью мощности от примерно 1 до примерно 500 мВт/см2 и в течение периода времени от 1 с до 120 мин. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает в себя введение фотосенсибилизирующего красителя в полость рта, и затем облучение светом той площади, на которую был нанесен краситель. Поэтому этот вариант осуществления настоящего изобретения включает в себя а) нанесение оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта согласно любому аспекту настоящего изобретения; и b) облучение площади, на которую была нанесена композиция, светом при длине волны, поглощаемой, по меньшей мере, одним фотосенсибилизирующим красителем. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанный способ просто охватывает облучением воспаленную ткань или ткань, содержащую бактерии, светом при длине волны, достаточной для уменьшения воспаления и/или уменьшения численности бактерий или их устранения.
Этот способ можно применять для лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, этот способ можно применять для лечения и/или предупреждения периодонтальных, гингивальных и/или галитозных состояний. Например, эти состояния включают в себя, но не ограничиваются ими, гингивит, образование зубного налета, образование полостей, периодонтитный зубной кариес, корневой кариес, инфекцию корневого канала, верхушечный периодонтит и т.п. Этот способ можно также применять для воздействия на бактерии в глубине повреждений, вызванных зубным кариесом, или для устранения бактериальной биопленки.
Указанный, по меньшей мере, один фотосенсибилизирующий краситель можно в некоторых количествах включать в состав указанной оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта. Процедуру облучения можно проводить в течение периода времени длительностью 120 мин или менее. Например, облучение можно проводить в течение периода от 1 с до 120 мин (в некоторых случаях, от 2 с до 15 мин). Период времени для проведения облучения зависит от типа применяемого фотосенсибилизирующего красителя и типа применяемого света.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения свет, применяемый в процессе облучения, обычно имеет длину волны в диапазоне от 380 нм до 1450 нм (более предпочтительно, от 400 нм до 780 нм). Доза света, применяемого на стадии (b), может быть в диапазоне от 1 Дж/см2 до 450 Дж/см2 с плотностью мощности от 1 до 500 мВт/см2.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение также предоставляет комплект для лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами у субъекта, причем этот комплект содержит оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта согласно любому аспекту настоящего изобретения, помещенную, по меньшей мере, в один подходящий контейнер. Композиция должна быть оптически прозрачной при применении. Кроме того, комплект может включать в себя светоизлучающее устройство, способное излучать свет при подходящей длине волны, в подходящей дозе и с подходящей мощностью. Светоизлучающее устройство может быть включенным в аппликатор, который способен наносить оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта и затем облучать площадь, на которую нанесена композиция. Комплект может быть полезным для лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, комплект может быть полезным для лечения и/или предупреждения периодонтальных, гингивальных и/или галитозных состояний. Эти состояния включают в себя и состояния, указанные выше, и комплект может быть полезным для воздействия на бактерии в глубине повреждений, вызванных зубным кариесом или для устранения бактериальной биопленки.
Согласно другой особенности варианта осуществления настоящего изобретения, предоставлен способ получения оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта согласно любому аспекту настоящего изобретения. Указанный способ может включать в себя: а) получение орально приемлемого и оптически прозрачного носителя, посредством такого смешивания компонентов носителя, которое адекватно диспергирует компоненты, давая в результате носитель, который является оптически прозрачным; и b) добавление, по меньшей мере, одного фотосенсибилизирующего красителя в смесь по п. а).
Варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют ряд преимуществ по сравнению с известными способами антибактериального лечения. В этих вариантах осуществления настоящего изобретения не используют токсичные или небезопасные фотосенсибилизаторы. Кроме того, варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют эффективное антибактериальное лечение с применением менее мощного света в видимом спектре, что безопаснее, чем применение лазеров или других светоизлучающих устройств большой мощности. В дополнение к этому, в периодонтальных карманах можно применять более низкую концентрацию активного ингредиента (красителя/фотосенсибилизатора, признанного безвредным), в отличие от высоких концентраций, требующихся для многочасового лечения традиционными противомикробными средствами. Это является важным отличием от приоритетного применения противомикробных средств в полости рта, где их концентрации, преимущественно, уменьшаются во времени. Фотосенсибилизатор можно применять повторно, как катализатор, для продуцирования синглетного кислорода или радикалов других видов, достаточных для противомикробного действия. Эти и другие преимущества можно получать при применении вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящем документе.
Дальнейшие области применимости настоящего изобретения станут очевидными из подробного описания, предоставляемого ниже. Следует понимать, что данное подробное описание и представленные конкретные примеры, хотя они и указывают предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для целей иллюстрирования и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Подробное описание
При рассмотрении описания настоящего изобретения, представленного в настоящем документе, нужно иметь в виду следующие определения и неограничивающие указания. Заголовки (такие как «Предпосылки создания изобретения» и «Сущность изобретения») и подзаголовки (такие как «Композиции» и «Способы»), использованные в настоящем документе, предназначены только для общей тематической организации раскрытия настоящего изобретения и не предназначены для ограничения раскрытия настоящего изобретения в каком бы то ни было из его аспектов. В частности, материал, раскрываемый в разделе «Предпосылки создания изобретения», может включать в себя аспекты технологии, входящие в объем настоящего изобретения, и могут не составлять перечень сведений о приоритете. Материал, раскрытый в разделе «Сущность изобретения», не является исчерпывающим или полным раскрытием всего объема настоящего изобретения или любого его варианта осуществления. Классификация или обсуждение материала внутри раздела настоящего описания, как имеющего конкретное назначение (например, представляющего собой «активный» ингредиент или «носитель»), проведены для удобства и не означают, что указанный материал обязательно должен функционировать только в соответствии с его классификацией в настоящем документе, когда его применяют в любой данной композиции.
Цитирование ссылок в настоящем документе не является признанием того, что указанные ссылки представляют собой приоритет или имеют какое-либо значение для патентоспособности изобретения, раскрытого в настоящем документе. Всякое обсуждение содержимого ссылок, процитированных во введении, имеет целью лишь предоставление общего резюме утверждений, сделанных авторами указанных ссылок, и не является признанием достоверности содержания таких ссылок.
Описание и конкретные примеры, хотя они указывают варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для целей иллюстрирования и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Кроме того, перечисление множественных вариантов осуществления настоящего изобретения, имеющих установленные особенности, не имеет целью исключение других вариантов осуществления настоящего изобретения, имеющих дополнительные особенности, или других вариантов осуществления настоящего изобретения, включающих в себя другие комбинации установленных особенностей. Конкретные Примеры предоставлены для целей иллюстрирования того, как изготавливать и применять композиции и способы согласно настоящему изобретению, и, если явно не заявлено иное, не предназначены для представления того, что данные варианты осуществления настоящего изобретения изготавливают или испытывают, или не изготавливают и не испытывают.
Слова «предпочтительный» и «предпочтительно», используемые в настоящем документе, относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые при определенных обстоятельствах предоставляют определенные преимущества. Однако, при тех же или других обстоятельствах, предпочтительными могут быть и другие варианты осуществления настоящего изобретения. Кроме того, упоминание одного или более предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения не означает, что другие варианты его осуществления не являются полезными и не имеет целью исключение других вариантов осуществления из объема настоящего изобретения. Кроме того, композиции и способы могут включать в себя элементы, описанные в настоящем документе, состоять существенно из этих элементов или состоять из этих элементов без признания существенности такого состояния.
Во всем настоящем документе указанные диапазоны значений используются в качестве сокращенного описания всякого и каждого значения, находящегося в указанном диапазоне. Кроме того, все документы, процитированные в настоящем документе, являются тем самым включенными посредством ссылки во всей их полноте. В случае конфликта в определении, данном в настоящем раскрытии и в цитированной ссылке, имеет силу определение настоящего раскрытия.
Если не указано иначе, все процентные доли и количества, представленные в настоящем документе и в иных местах настоящего описания, следует понимать как процентные доли по массе. Количества даны в расчете на активную массу материала. Представление в настоящем документе некоторого конкретного значения (относящегося к соответствующим количествам компонентов или к другим особенностям вариантов осуществления настоящего изобретения) имеет целью показать это значение вместе со степенью его вариабельности, учитывающей положительные и отрицательные погрешности в измерениях. Например, количество 10%, может включать в себя 9,5% или 10,5%, сообщая тем самым степень погрешности его измерения, что будет принято и понято специалистами с обычной квалификацией в данной области.
Термин «антибактериальная активность», используемый в настоящем документе, означает активность, определяемую любым общепринятым способом антибактериального исследования или тестом, проводимым in vitro или in vivo. В настоящем документе термин «противовоспалительная активность» означает активность, определяемую любым общепринятым способом исследования или тестом, проводимым in vitro или in vivo, - например, исследованием или тестом ингибирования продуцирования простагландинов или циклооксигеназной активности. Термин «антиоксидантная активность» в настоящем документе означает активность, определяемую любым общепринятым способом антиоксидантного исследования или теста, проводимого in vitro или in vivo.
Термин «поверхность полости рта» в настоящем документе охватывает любую мягкую или твердую поверхность во рту, включая поверхности языка, твердого и мягкого неба, слизистую оболочку щеки, десен и зубные поверхности. Термин «зубная поверхность» в настоящем документе относится к поверхности естественного зуба или к твердой поверхности искусственного зубного аппарата, включая коронку, прокладку, пломбу, мост, зубной протез, зубной имплант и т.п. В настоящем документе термин «ингибирование», относящийся к такому состоянию, как воспаление в ткани ротовой полости, охватывает предупреждение, подавление, уменьшение степени выраженности или тяжести или облегчение указанного состояния.
Композиция для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению может принимать любую форму, подходящую для нанесения на поверхность полости рта. В разнообразных иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная композиция может представлять собой жидкий раствор, подходящий для орошения, промывания или пульверизации; средство для чистки зубов, такое как порошок, зубную пасту или зубной гель; периодонтальный гель; жидкость, подходящую для окрашивания зубной поверхности (например, жидкий отбеливатель); жевательную резинку; растворимую, частично растворимую или нерастворимую пленку или полоску (например, отбеливающую полоску); гранулу (например, композицию, инкапсулированную в желатин), вафельную пластину; ромбовидный леденец для рассасывания, влажную салфетку или небольшое полотенце; имплант; ополаскиватель для полости рта, пену, межзубную нить и т.д. Композиция может содержать активные ингредиенты или носители, дополнительные к тем, что перечислены выше.
Предпочтительные композиции для ухода за полостью рта включают в себя те, которые выбирают из группы, включающей в себя средства для чистки зубов, ополаскиватель для полости рта, полоски для рта, ромбовидные леденцы для рассасывания, гранулы, липосомы, мицеллы, обращенные мицеллы, микро- или нано-инкасулированные контейнеры, ферменты, белки, пептиды и/или малые молекулы, специфичные к бактериям, гели, золь-гели, гидрогели, силикагели, органические цеолиты, неорганические силикагели, такие как те, что присутствуют в средствах для чистки зубов, средства для нанесения красителей, пероральные наклейки, полимеры, аэрозоли, устройства для ингаляции дыма, пены, жевательные резинки, средства, вводимые с обратной стороны или изнутри головки зубной щетки, масла или другие продукты, применяемые для гигиены полости рта или ухода за ней. Эти продукты могут также включать в себя пищевые продукты, жидкости или пробиотики для лечения полости рта, которые эндогенно содержат фотопоглощающие виды или в которые такие виды могут быть введены.
Во всем настоящем описании выражение «оптически прозрачный» означает материал, который имеет такую же прозрачность, как у прозрачного материала, или близкую к ней, даже если композиция может быть окрашенной. Предпочтительно, прозрачность определяют, измеряя общее пропускания света (и/или мутность, т.е. % рассеяния пропущенного видимого света) через слой композиции полной толщины. Предпочтительным является общее пропускание в диапазоне от 80 до 100 (особенно, от 88 до 95) и мутность в диапазоне <3,5% (особенно, в диапазоне <2,5%).
Оптически прозрачные композиции согласно настоящему изобретению, также предпочтительно, не производят значительного уменьшения плотности света, по сравнению с пропусканием света через прозрачный аппарат (например, прозрачную пленку или стекло). Например, количество света, пропущенного через композицию для ухода за полостью рта, может быть уменьшено менее чем на 40% (предпочтительно, менее чем на 25% и, более предпочтительно, менее чем на 10%) по сравнению с количеством света, пропущенного через прозрачный стеклянный слайд. Количество света, пропущенного через средство для чистки зубов, когда применяют фотосенсибилизирующий краситель, может быть уменьшено менее чем на 20%, более предпочтительно, менее чем 10%, наиболее предпочтительно, менее чем 8% по сравнению с количеством света, пропущенного через прозрачный аппарат. В некоторых случаях свет, пропущенный через средство для чистки зубов, когда применяют фотосенсибилизирующий краситель, может быть усилен, а не ослаблен.
В настоящем документе классифицирование ингредиента как активного агента или ингредиента-носителя сделано только для ясности и удобства и не означает, что в указанной композиции некоторый конкретный ингредиент обязательно функционирует в соответствии с его классификацией в настоящем документе. Кроме того, конкретный ингредиент может исполнять множество функций, и раскрытие некоторого ингредиента в настоящем документе как представляющего один функциональный класс не исключает возможности того, что он может представлять и другой функциональный класс.
Варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, включают в себя оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта, содержащую, по меньшей мере, один фотосенсибилизирующий краситель, генератор кислорода или носитель кислорода и орально приемлемый и оптически прозрачный носитель. Другие варианты осуществления настоящего изобретения предлагают композицию для ухода за полостью рта, как описано выше, за исключением того, что орально приемлемый носитель имеет показатель преломления, существенно сходный с показателем преломления слюны, для предоставления композиции для ухода за полостью рта, имеющей показатель преломления, существенно сходный с показателем преломления слюны.
Композиция для ухода за полостью рта, описанная в настоящем документе, предпочтительно, состоит из ингредиентов, которые ограничивают количество и степень рассеяния света. Это будет минимизировать оптическую дозу, необходимую для антибактериальной или противоингивитной эффективности, тем самым снижая оптическую плотность и общую потребляемую мощность, требующуюся для энергопитания света в оральном световом устройстве. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения средство для чистки зубов будет оптически прозрачным, а в другом варианте осуществления настоящего изобретения показатель преломления суспензии препарата будет близко совпадать с показателем преломления слюны в полости рта. Поэтому особенно выгодными для применения в средстве для чистки зубов будут ингредиенты, которые можно применять для обеспечения совпадения показателей, - например сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль (PEG) 600. Абразивные и матирующие ингредиенты, такие как кремнезем, следует, предпочтительно, уменьшать до минимума (обычно менее 3% по массе) или заменять менее непрозрачными абразивами, такими как прозрачные гидрогелевые микросферы и/или гранулы. Средство для чистки зубов, предпочтительно, составляют из ингредиентов, которые повышают пропускание света при желательной длине волны (одной или более) и/или не производят значительного уменьшения пропускания света.
Композиции для ухода за полостью рта могут содержать генератор кислорода или носитель кислорода. Генератор кислорода представляет собой соединение, которое может продуцировать кислород, а носитель кислорода представляет собой соединение, которое может переносить кислород, причем они оба служат для повышения доступности кислорода и поэтому создают синглетное возбужденное состояние. Подходящие генераторы кислорода или носители кислорода включают в себя, например, фторированные углеводороды, перфторуглероды или их смеси. Подходящие соединения включают в себя, но не ограничиваются ими, перфтордекагидронафталин, перфтордекалин, перфторгексан, октафторпропан, перфторбутан, перфтороктан, перфтордекан, перфторметилдекалин, разбавленный гипохлорит натрия, пероксид водорода и другие пероксиды, DMSO, диоксид хлора и их смеси. Ингредиенты, которые можно применять в композициях, описанных в настоящем документе, предпочтительно, также увеличивают время жизни триплетного состояния фотосенсибилизирующего красителя или квантовый выход фотосенсибилизирующего красителя.
Предпочтительно, рецептуру будут составлять с ингредиентами, которые будут помогать связывать и/или доставлять фотосенсибилизирующий краситель к желаемому месту назначения - твердой и/или мягкой ткани полости рта, содержащей биопленку. Например, для транспорта красителя к месту нахождения бактерий можно использовать белки, пептиды и другие молекулы, специфичные к бактериям. Этот аспект вариантов осуществления настоящего изобретения особенно полезен тогда, когда бактерии присутствуют в труднодоступных участках полости рта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фотосенсибилизирующий краситель может быть включен в пищевой продукт или в жевательную резинку или могут быть использованы пищевые продукты, богатые такими красителями. Примеры пищевых продуктов, которые, как известно, содержат фотосенсибилизаторы (например, фотосенсибилизирующие красители), включают в себя, но не ограничиваются ими, петрушку, пастернак, томаты и морковь.
Фотосенсибилизирующий краситель также может быть водорастворимым и диспергированным по всему средству для чистки зубов или он может содержаться в драже, полосках или малых контейнерах, рассеянных по всему материалу средства для чистки зубов. В средстве для чистки зубов можно использовать компоненты-ароматизаторы, которые являются устойчивыми к применяемым длинам волн, оптическим дозам света и фотосенсибилизаторам. Ароматизаторы, предпочтительно, не поглощают такую длину волны света. Кроме того, средства для чистки зубов могут содержать более одного фотосенсибилизирующего красителя или фотосенсибилизатора для придания разных цветов, приемлемых для потребителя. Средство для чистки зубов может содержать, например, оксид титана для осветления интенсивности окраски для потребителя, оставляя такой же концентрацию красителя категории GRAS. Однако при применении диоксида титана его количество должно быть достаточно малым, чтобы сохранить оптическую прозрачность композиции.
Фотосенсибилизирующие красители, которые можно применять в настоящем изобретении, предпочтительно, имеют одну или более из следующих характеристик. Предпочтительно, красители должны иметь высокий коэффициент экстинкции (>10 л·моль-1·см-1; например, ·молярный коэффициент экстинкции рибофлавина составляет примерно 10000, а бета-каротина 180000 л·моль-1·см-1). Красители, предпочтительно, имеют высокий квантовый выход (0,05 макс. 1,0) для их триплетного возбужденного энергетического состояния. Кроме того, красители должны иметь тр, чтобы давать возможность образовываться высокоактивным цитотоксическим веществам для деструкции микроба. И наконец, предпочтительно, чтобы красители имели высокий выход при продуцировании синглетного кислорода 1O2, супероксида O2 - и других деструктивных свободно-радикальных и нерадикальных форм. Типичные значения квантового выхода фотосенсибилизаторов, скорости и выхода межсистемного перехода и образования синглетного кислорода описаны в публикации «A compilation of singlet oxygen yields from biologically relevant molecules» Photochemistry & Photobiology, 1999, 70 (4), 391-475.
Другие полезные особенности фотосенсибилизирующих красителей включают в себя следующие. Красители должны быть токсичными только после фотоактивации и иметь лишь минимальную темновую токсичность. Красители должны обладать лишь низкой системной токсичностью, быть селективными и быстро прикрепляться к целевому микробу и удерживаться на нем для повторных циклов облучения светом без выцветания. Красители также должны лишь в малой степени окрашивать твердые или мягкие ткани (или совсем их не окрашивать) во избежание неблагоприятных побочных эффектов или нежелательного косметического окрашивания. Другие виды соединений, присутствующие в клетке или в полости рта или применяемые в процессе составления препарата, не должны в заметной степени поглощать или гасить используемые красители. Также предпочтительно, чтобы фотосенсибилизирующие красители были химически чистыми и имели известный состав.
Любой фотосенсибилизирующий краситель, имеющий одну или более из вышеуказанных характеристик, может применяться в вариантах осуществления настоящего изобретения. Фотосенсибилизирующие красители представляют собой такие красители, которые обычно считаются безопасными или относящимися к категории GRAS (официально признанные безвредными), и поэтому из их числа исключены красители, являющиеся токсичными в нормальных условиях, такие как метиленовый синий или толуидиновый синий. Для применения согласно настоящему изобретению фотосенсибилизаторы могут иметь максимум поглощения при длине волны более 380 нм. Активные вещества также могут быть флуоресцентными. Особенно выгодны активные вещества, способные демонстрировать фосфоресценцию, поскольку их высокоэнергетические триплетные времена жизни будут преобразоваться в повышенную эффективность переноса энергии к кислороду в основном состоянии и поэтому будет соответственно увеличиваться выход синглетного кислорода, что приведет к повышению эффективности фототерапии.
Типичные соединения категории GRAS, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, показаны ниже в Таблице 1.
Антоцианины представляют собой общий класс соединений, которые тоже можно применять для фотоиндуцируемого уничтожения бактерий. Многие антоцианины применяют в качестве пищевых добавок. Фактически, для уничтожения бактерий можно в комбинации со светом применять и красители, используемые в безалкогольных напитках, таких как Kool Aid™, которые содержат много разнообразных красящих пищевых добавок. Поэтому для обеспечения эффективной гигиены полости рта можно в сочетании со светом применять ополаскиватели для полости рта, в которых много таких соединений. Все природные пищевые красители, пищевые краплаки, синтетические пищевые красители можно использовать для оказания помощи в уничтожении бактерий посредством специфического использования света с желательными длинами волн, оптической мощностью и временем облучения.
Эндогенные хромофоры, присутствующие в бактериях, также можно добавлять в средства доставки (будь то средство для чистки зубов или ополаскиватель для полости рта) для повышения действенности и эффективности уничтожения бактерий, опосредуемого светом. Эндогенные хромофоры, такие как порфирины, включали бы в себя, например, октакарбоксилуропорфирин, гептакарбоксилпорфирин, гексакарбоксилпорфирин, пентакарбоксилпорфирин, со-порфирин тетракарбоксилпорфирин, хердеропорфирин трикарбоксилпорфирин, протопорфирин дикарбоксилпорфирин и их смеси.
Дополнительные соединения, которые также могут функционировать в качестве новых активных антибактериальных средств (хотя и не обязательно относящихся к категории GRAS), применяемых для уничтожения микробов, раскрыты, например, в публикации Photochemistry & Photobiology, 1999, 70 (4), 391-475 «A compilation of singlet oxygen yields from biologically relevant molecules». Список некоторых известных фотосенсибилизаторов, которые можно применять согласно настоящему изобретению, приведен ниже в Таблице 2.
В частности, фотосенсибилизирующий краситель может быть выбран из группы, состоящей из натриевой соли медного комплекса хлорофиллина, тартразина (FD&C желтый № 5), куркумина, натриевой соли рибофлавин-5'-монофосфата, аллюра красного AC (FD&C красный № 40), нового кокцина (CI 16255, пищевой красный 7), хромотропа FB (CI 14720, пищевой красный 3), индигокармина, динатриевой соли эриоглауцина (FD&C синий № 1), проточного зеленого FCF (FD&C зеленый № 3), лиссаминового зеленого B, нафтолового зеленого или кислотного зеленого, кошенили, кармоизина азурубина, амаранта, бриллиантового алого 4R, хлорофиллов и медных комплексов, бриллиантового черного BN (PN), шоколадно-коричневого HT, бета-каротина, биксина, ликопина, бетанина, рибофлавина, натриевой соли эритрозина B, TiO2 анатаза P25 Degussa, антоцианинов, октакарбоксилуропорфирина, гептакарбоксилпорфирина, гексакарбоксилпорфирина, пентакарбоксилпорфирина, Co-порфирина тетракарбоксилпорфирина, хердеропорфирина трикарбоксилпорфирина, протопорфирина дикарбоксилпорфирина, акридина, феназина, цианина, фенотиазиния, порфирина, фталоцианина и их смесей.
Предпочтительно, чтобы фотосенсибилизирующий краситель был выбран из группы, состоящей из натриевой соли медного комплекса хлорофиллина, тартразина (FD&C желтый № 5), куркумина, натриевой соли рибофлавин-5'-монофосфата, аллюра красного AC (FD&C красный № 40), нового кокцина (CI 16255, пищевой красный 7), хромотропа FB (CI 14720, пищевой красный 3), индигокармина, динатриевой соли эриоглауцина (FD&C синий № 1), проточного зеленого FCF (FD&C зеленый № 3), лиссаминового зеленого B, нафтолового зеленого или кислотного зеленого, кошенили, кармоизина азурубина, амаранта, бриллиантового алого 4R, хлорофиллов и медных комплексов, бриллиантового черного BN (PN), шоколадно-коричневого HT, бета-каротина, биксина, ликопина, бетанина, рибофлавина, натриевой соли эритрозина B и их смесей. Более предпочтительно, фотосенсибилизирующий краситель был выбран из тартразина, куркумина, аллюра красного, проточного зеленого FCF и их смесей.
Фотосенсибилизирующий краситель может присутствовать в оптически прозрачных композициях для ухода за полостью рта в концентрации, эффективной для предоставления антибактериального эффекта, когда его облучают светом с подходящей длиной волны в течение необходимого времени и при соответствующей дозе и плотности мощности. Предпочтительно, краситель присутствует в количестве, составляющем от 0,0001 до 2,0% по массе, в расчете на общую массу композиции. Более предпочтительно, краситель присутствует в количестве, составляющем от 0,001 до 1,0% по массе (еще более предпочтительно, от 0,05 до 0,5% по массе).
Для процедуры облучения можно применять любой подходящий свет. Например, можно применять источник света малой мощности или диодный лазерный источник. Можно применять любой подходящий свет, такой как свет видимых или инфракрасных лазеров. Можно также применять невидимый свет с высокой энергией, такой как излучение вольфрамового галогенного или ксенонового дугового источника. Можно также применять светодиодные источники света. Преимущество применения светодиодных источников света состоит в том, что это может снизить вероятность генерирования нежелательного тепла и тем самым уменьшить дискомфорт для субъекта. Процедуру облучения можно проводить для всей пораженной области. В частности, обучение проводят, предпочтительно, для всего внутреннего пространства рта. Например, можно так манипулировать источником света, чтобы облучать доступные внутренние поверхности. В качестве альтернативного варианта, облучают только некоторые области. Например, можно облучать индивидуальные карманы в пораженных областях. Источник света может быть приспособленным для облучения всех участков полости рта, включая подъязычную и лингвальную, лабиальную, переднюю и заднюю области полости рта, покрытые мышечной тканью, а также поверхность прикуса.
Предпочтительно, источник света излучает свет с длиной волны в диапазоне от 380 нм до 1450 нм (более предпочтительно, от 400 нм до 780 нм) (т.е. видимый спектр). Доза света, применяемая на стадии (b), может быть в диапазоне от 1 Дж/см2 до 450 Дж/см2 с плотностью мощности от 1 до 500 мВт/см2. Предпочтительно, чтобы источник света был в форме светоизлучающего диода (LED) с дозой и плотностью мощности, достаточной для активирования фотосенсибилизирующих красителей, но еще недостаточно высокой для повреждения обрабатываемой области. Светоизлучающие диоды являются предпочтительными, поскольку, регулируя внешним источником питания ток в светоизлучающем диоде, можно варьировать длину волны света (обычно на 10 нм) и выходную оптическую мощность.
Длина волны применяемого света будет разной в зависимости от длины волны максимального поглощения у фотосенсибилизирующего красителя. В том случае, когда фотосенсибилизирующий краситель имеет более одной выраженной полосы поглощения, краситель можно возбуждать при этих длинах волн (индивидуально или последовательно, одну длину волны поглощения после другой, или одновременно множество длин волн света). В некоторых случаях может быть предпочтительным пульсирующий свет - особенно тогда, когда свет, излучаемый в большой дозе, ограничивает степень антибактериальной эффективности синглетного кислорода или других активных фрагментов, зависящих от кислорода, генерируя синглетный кислород со скоростью, при которой кислород убывает быстрее, чем восполняется. Применение генератора кислорода или носителя кислорода, предпочтительно, повышает антибактериальную действенность света.
В вариантах осуществления настоящего изобретения композиции, предпочтительно, облучение светом с подходящей длиной волны проводят в течение 120 мин или менее. Например, облучение можно проводить в течение времени от 1 с до 120 мин, а в некоторых случаях от 2 с до 15 мин. Композиции, предпочтительно, облучают светом с подходящей длиной волны и с дозой энергии 1-450 Дж/см2 (более предпочтительно, 1-100 Дж/см2, еще более предпочтительно, 10-50 Дж/см2 и, наиболее предпочтительно, 15-45 Дж/см2). Композиции следуют, предпочтительно, облучать светом с подходящей длиной волны и с плотностью оптической мощности от 1 до 500 мВт/см2 (более предпочтительно, от 1 до 400 мВт/см2, еще более предпочтительно, от 1 до 50 мВт/см2 и, наиболее предпочтительно, от 3 до 15 мВт/см2).
Можно применять любое устройство, подходящее для излучения света при вышеуказанных длинах волн, дозах энергии и оптической мощности, включая зубные щетки, миниатюрные зубные щетки, небольшие карандаши или устройства в форме авторучки. Альтернативные источники света включают в себя устройства для обработки излучаемым светом, способные сразу облучать большие участки полости рта, такие как те, что описаны в патентах США №№ 5487662, 4867682, 5316473, 4553936 и в публикациях заявок на патенты США №№ 2006/0093561, 2006/0281042, 2004/0091834 и 2009/0285766, раскрытие каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте. Другие устройства для обработки излучаемым светом, с которыми можно обращаться вручную, доставляя свет к различным участкам полости рта, и которые можно применять, включают в себя волоконно-оптические зонды, пистолеты или световоды, удаленные источники света, использующие средства генерирования света в форме кварцево-галогенной, ртутно-ксеноновой, ксеноновой, металло-галогенидной, серной или другой светодиодной (LED) технологии. Хотя можно применять разнообразные источники света, следует понимать, что световое устройство должно быть способным доставлять эффективную дозу света при эффективной длине волны. В частности, можно применять более высокие интенсивности в сочетании с пульсирующей доставкой света или более низкие интенсивности с непрерывной доставкой света. Спектр света, излучаемого светоизлучающим обрабатывающим устройством, следует выбирать так, чтобы он совпадал с конкретной кривой поглощения применяемого фотосенсибилизирующего красителя. Для устранения длин волн, не поглощаемых фотосенсибилизатором, можно применять полосный фильтр.
Предполагают, что предпочтительными светоизлучающими обрабатывающими устройствами будут устройства на основе светоизлучающих диодов, изготовленные в разнообразных формах, удобных для пациентов и простых в обращении для зубных врачей и/или стоматологов-гигиенистов. Предполагают, что подходящее световое устройство может быть изготовлено из стандартной стоматологической ротовой пластины, несущей инкапсулированный рассеивающий гель (как известно в данной области), причем при применении устройства этот гель прижимают к деснам. Светоизлучающие диоды могут быть вставленными непосредственно в гель и направленными в сторону ткани десны. Электронные соединения со светоизлучающими диодами можно присоединять к стоматологической пластине, выводя их с передней стороны рта. В качестве альтернативы предусмотрено, что источник света может быть в форме оптических волокон или других световодов, присоединенных к светоизлучающим диодам, с концами, погруженными в рассеивающий гель.
Определенные варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами у субъекта, где указанный способ включает в себя: а) нанесение оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта, как описано в настоящем документе; и b) облучение области, на которую нанесена указанная композиция, светом при длине волны, поглощаемой, по меньшей мере, одним фотосенсибилизирующим красителем, в течение эффективного периода времени при соответствующей дозе и плотности оптической мощности.
Способ можно применять для лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, способ можно применять для лечения и/или предупреждения периодонтальных, гингивальных и/или галитозных состояний. Например, указанные состояния включают в себя, но не ограничиваются ими, гингивит, образование зубного налета, образование полостей, периодонтитный зубной кариес, корневой кариес, инфекцию корневого канала, верхушечный периодонтит и т.п. Способ можно также применять для воздействия на бактерии в глубине кариозных повреждений зубов или для устранения бактериальной биопленки.
Варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, также предусматривают комплект для лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами у субъекта, причем указанный комплект содержит оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта, как описано в настоящем документе, помещенную, по меньшей мере, в один подходящий контейнер. Комплект может дополнительно содержать светоизлучающее устройство, способное излучать свет при необходимой длине волны, в необходимой дозе и с необходимой плотностью оптической мощности. Указанное светоизлучающее устройство может быть включено в аппликатор, способный наносить в полость рта указанную оптически прозрачную композицию для ухода за полостью рта и затем облучать ту область, на которую нанесена указанная композиция. Комплект может быть полезным для лечения и/или предупреждения состояний, вызванных микроорганизмами в полости рта субъекта. Например, комплект может быть полезным для лечения и/или предупреждения периодонтальных, гингивальных и/или галитозных состояний. Эти состояния включают в себя и вышеуказанные состояния, а комплект можно применять для воздействия на бактерии в глубине кариозных повреждений зубов или для устранения бактериальной биопленки.
Дополнительные особенности настоящего изобретения включают в себя способ получения оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта посредством: а) приготовления орально приемлемого и оптически прозрачного носителя посредством смешивания компонентов указанного носителя, с применением способа, который адекватно диспергирует компоненты, давая в результате носитель, который является оптически прозрачным; и b) добавления, по меньшей мере, одного фотосенсибилизирующего красителя к смеси по п. а).
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения оптически прозрачные композиции можно составлять с традиционными компонентами средств для чистки зубов, включая, например, по меньшей мере, одно смачивающее средство и, по меньшей мере, один абразивный материал и т.п. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения оптически прозрачные композиции для ухода за полостью рта не включают в себя дополнительные антибактериальные средства, хотя их применение является возможным, но не обязательным. В случае применения дополнительных антибактериальных средств, композиции могут дополнительно включать в себя антибактериальное средство, выбираемое из группы, состоящей из природных экстрактов, хлорида цетилпиридиния, полифенолов, фенольных соединений, ионов двухвалентного олова, ионов цинка и т.п.
Композиции, описанные в настоящем документе, можно составлять с необязательными другими ингредиентами, включая, но не ограничиваясь ими, средства против кариеса, средства против образования зубного камня, анионные карбоксилатные полимеры, модификаторы вязкости, поверхностно-активные вещества, ароматизаторы, пигменты, сигнальные средства (аромат, цвет, свет, тепло, запах и другие сигналы, которые сигнализируют об эффективности или благоприятном применении композиции), средства для лечения ксеростомии и т.п. Добавление необязательных ингредиентов допускается при условии, что после их добавления композиции должны оставаться оптически прозрачными. Это означает, что указанные ингредиенты не должны отрицательно влиять на оптическую прозрачность композиции. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что кремнеземные абразивы в количестве более 6% отрицательно влияют на поглощение света композициями и, следовательно, предпочтительно применять от 1 до 6% кремнеземного абразива, более предпочтительно от 1 до 4% кремнеземного абразива, еще более предпочтительно от 1 до 3% кремнеземного абразива и, наиболее предпочтительно менее 2% кремнеземного абразива.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат орально приемлемый источник фторидных ионов, который служит противокариозным средством. Возможно присутствие одного или более таких источников. Подходящие источники фторидных ионов включают в себя фторид, монофторфосфатные и фторсиликатные соли, а также фториды аминов, включая олафлур (N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис-(2-этанол)-дигидрофторид).
В качестве противокариозного средства, необязательно, присутствует одна или более из солей, высвобождающих фторид, в количестве, предоставляющем в общей сложности от 100 до 20,000 м.д., от 200 до 5,000 м.д. или от 500 до 2,500 м.д. фторидных ионов. В качестве примера можно указать, что там, где единственной солью, высвобождающей фторид, является фторид натрия, в композиции может присутствовать от 0,01% до 5%, от 0,05% до 1% или от 0,1% до 0,5% фторида натрия по массе. Можно применять и другие противокариозные средства, такие как аргинин и производные аргинина (например, этиллауроиларгинин (ELAH)).
В качестве иллюстрации можно указать, что фенольные соединения, применимые в настоящем изобретении, включают в себя, при условии определения их оральной приемлемости, те соединения, которые в работе Dewhirst (1980), Prostaglandins 20 (2), 209-222, идентифицированы как имеющие противовоспалительную активность, но не ограничиваются только ими. Примеры антибактериальных фенольных соединений включают в себя 4-аллилкатехин, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, включая бензилпарабен, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен, 2-бензилфенол, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, капсаицин, карвакрол, креозол, эвгенол, гваякол, галогенированные бисфенольные соединения, включая гексахлорофен и бромохлорофен, 4-гексилрезорцин, 8-гидроксихинолин и их соли, сложные эфиры салициловой кислоты, включая ментилсалицилат, метилсалицилат и фенилсалицилат, фенол, пирокатехин, салициланилид и тимол. Эти фенольные соединения обычно присутствуют в одном или более из природных экстрактов, описанных выше.
Указанное, по меньшей мере, одно фенольное соединение, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,01% до 10% по массе. В качестве иллюстрации можно указать, что общая концентрация указанного, по меньшей мере, одного фенольного соединения в зубной пасте или в геле для чистки зубов или в ополаскивателе для полости рта согласно настоящему изобретению может составлять от 0,01% до 5%, например от 0,1% до 2%, от 0,2% до 1% или от 0,25% до 0,5%.
Другие подходящие антибактериальные средства включают в себя, без ограничения, соединения меди (II), такие как хлорид, фторид, сульфат и гидроксид меди (II), источники иона цинка, такие как ацетат цинка, цитрат цинка, глюконат цинка, глицинат цинка, оксид цинка, сульфат цинка и цитрат натрия и цинка, фталевую кислоту и ее соли, такие как фталат магния-монокалия, гексэтидин, октенидин, сангвинарин, хлорид бензалкония, бромид домифена, хлориды алкилпиридиния, такие как хлорид цетилпиридиния (CPC) (включая комбинации CPC с цинком и/или ферментами), хлорид тетрадецилпиридиния и хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния, йод, сульфонамиды, бисгуаниды, такие как алексидин, хлоргексидин и диглюконат хлоргексидина, пиперидиновые производные, такие как делмопинол и октапинол, экстракт магнолии, экстракт виноградных косточек, ментол, гераниол, цитраль, эвкалиптол, антибиотики, такие как аугментин, амоксициллин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, метронидазол, неомицин, канамицин и клиндамицин и т.п. Дополнительный иллюстративный список используемых антибактериальных средств представлен в патенте США № 5776435, выданном Gaffar et al., включенном в настоящий документ посредством ссылки. В случае их присутствия, эти дополнительные противомикробные средства присутствуют в общем количестве, эффективном в противомикробном отношении, обычно от 0,05% до 10% от массы композиции - например от 0,1% до 3%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит орально приемлемое средство против зубного камня. Возможно присутствие одного или более из таких средств. Подходящие средства против зубного камня включают в себя, без ограничения, фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), тригидрат цитрата цинка, полипептиды, такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты, полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты, например азациклогептан-2,2-дифосфоновая кислота, N-метилазациклопентан-2,3-дифосфоновая кислота, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота (EHDP) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоноалканкарбоновые кислоты и соли любого из этих средств, например их соли со щелочным металлом и аммонием. В качестве иллюстрации можно указать, что применимые неорганические фосфатные и полифосфатные соли включают в себя одноосновный, двухосновный и трехосновный фосфаты натрия, триполифосфат натрия, тетраполифосфат, одно-, двух-, трех- и четырехзамещенные пирофосфаты натрия, дигидропирофосфат натрия, триметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия и т.п., где натрий, необязательно, может быть заменен калием или аммонием. Другие полезные средства против зубного камня включают в себя анионные поликарбоксилатные полимеры. Анионные поликарбоксилатные полимеры содержат карбоксильные группы на основной углеродной цепи и включают в себя полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты и малеинового ангидрида. Неограничивающие примеры включают в себя сополимеры поливинилметилового эфира с малеиновым ангидридом (PVME/MA), такие как продукты, доступные у ISP (Wayne, NJ) под торговой маркой Gantrez™. Еще одна группа других средств против зубного камня включает в себя комплексообразователи, к которым относятся гидроксикарбоновые кислоты (такие как лимонная, фумаровая, яблочная, глутаровая и щавелевая кислоты) и их соли и аминополикарбоновые кислоты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA). Одно или более из средств против зубного камня, необязательно, присутствует в композиции в общем количестве, эффективном против образования зубного камня, - обычно от 0,01% до 50% по массе (например, от 0,05% до 25% или от 0,1% до 15%).
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения система, применяемая против зубного камня, содержит смесь триполифосфата натрия (STPP) и четырехзамещенный пирофосфат натрия (TSPP). В различных вариантах осуществления настоящего изобретения отношение TSPP к STPP находится в диапазоне от 1:2 до 1:4. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первый ингредиент, активный против зубного камня (TSPP), присутствует в концентрации от 1 до 2,5%, а второй ингредиент, активный против зубного камня (STPP), присутствует в концентрации от 1 до 10%.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения анионный поликарбоксилатный полимер присутствует в концентрации от 0,1% до 5%. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, анионный поликарбоксилатный полимер присутствует в концентрации от 0,5% до 1,5% (наиболее предпочтительно, 1% от массы композиции для ухода за полостью рта). В одном варианте осуществления настоящего изобретения система, применяемая против зубного камня, содержит сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, такой как, например, продукт Gantrez S-97, обсуждавшийся выше.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения отношение TSPP к STPP и к синтетическому анионному поликарбоксилату находится в диапазоне от 5:10:1 до 5:20:10 (или 1:4:2). В одном варианте осуществления настоящего изобретения система против зубного камня, входящая в состав композиции для ухода за полостью рта, содержит TSPP, STPP и поликарбоксилат, такой как сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, в отношении 1:7:1. В неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения система, применяемая против зубного камня, состоит существенно из TSPP, присутствующего в концентрации от 0,5% до 2,5%, STPP, присутствующего в концентрации от 1% до 10%, и сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, присутствующего в концентрации от 0,5% до 1,5%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит орально приемлемый источник ионов олова (II), полезный, например, для лечения гингивита, уменьшения зубного налета, зубного камня, лечения кариеса и ослабления чувствительности. Возможно присутствие одного или более таких источников. Подходящие источники ионов олова (II) включают в себя, без ограничения, фторид олова (II), другие галогениды олова (II), такие как дигидрат хлорида олова (II), пирофосфат олова (II), соли олова (II) с органическими карбоновыми кислотами, такие как формиат, ацетат, глюконат, лактат, тартрат, оксалат, малонат и цитрат олова (II), этиленглиоксид олова (II) и т.п. В качестве иллюстрации можно указать, что один или более из источников ионов олова (II), необязательно, присутствует в общем количестве от 0,01% до 10% от массы композиции, например от 0,1% до 7% или от 1% до 5%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит орально приемлемый источник ионов цинка, полезный, например, в качестве противомикробного средства, средства против зубного камня или средства, освежающего дыхание. Возможно присутствие одного или более таких источников. Подходящие источники ионов цинка включают в себя, без ограничения, ацетат цинка, цитрат цинка, глюконат цинка, глицинат цинка, оксид цинка, сульфат цинка, цитрат натрия и цинка и т.п. В качестве иллюстрации можно указать, что один или более из источников ионов цинка, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,05% до 3% от массы композиции, например 0,1% до 1%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит орально приемлемое средство освежения дыхания. Одно или более из таких средств может присутствовать в общем количестве, эффективном для освежения дыхания. Подходящие средства освежения дыхания включают в себя, без ограничения, соли цинка, такие как глюконат цинка, цитрат цинка и хлорит цинка, α-ионон и т.п.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит орально приемлемое средство против зубного налета, включая средство, разрушающее зубной налет. Одно или более из таких средств может присутствовать в общем количестве, эффективном в отношении зубного налета. Подходящие средства против зубного налета включают в себя, без ограничения, соли олова (II), меди, магния и стронция, сополиолы диметикона, такие как сополиол цетилдиметикона, папаин, глюкоамилазу, глюкозооксидазу, мочевину, лактат кальция, глицерофосфат кальция, полиакрилаты стронция и хелатирующие вещества, такие как лимонная и винная кислоты и их соли со щелочными металлами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит орально приемлемое противовоспалительное средство, отличное от компонентов розмарина, описанных выше. Одно или более из таких средств может присутствовать в общем количестве, эффективном в противовоспалительном отношении. Подходящие противовоспалительные средства включают в себя, без ограничения, стероидные препараты, такие как флуцинолон и гидрокортизон, и нестероидные средства (NSAIDs), такие как кеторолак, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, диклофенак, этодолак, сулиндак, толметин, кетопрофен, фенопрофен, пироксикам, набуметон, аспирин, дифлунисал, меклофенамат, мефенамовая кислота, оксифенбутазон и фенилбутазон. Одно или более из противовоспалительных средств, необязательно, может присутствовать в композиции в количестве, эффективном в противовоспалительном отношении.
Композиции согласно настоящему изобретению, необязательно, содержат другие ингредиенты, такие как ферменты, витамины и антиадгезивы. Ферменты (такие как протеазы) можно добавлять для удаления пятен и для других эффектов. Неограничивающие примеры витаминов включают в себя витамин C, витамин E, витамин B5 и фолиевую кислоту. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения витамины имеют антиоксидантные свойства. Антиадгезивы включают в себя этиллауроиларгинин (ELAH), солброл, фицин, силиконовые полимеры и производные, а также ингибиторы «ощущения кворума» у бактерий.
К носителям, которые, необязательно, можно включать в композицию согласно настоящему изобретению, относятся разбавители, абразивы, бикарбонатные соли, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модуляторы пенообразования, загустители, модификаторы вязкости, смачивающие средства, подсластители, ароматизаторы и окрашивающие вещества. Возможно присутствие одного или более материалов носителей одного и того же или разных классов. Носители следует выбирать по совместимости с другими носителями и с другими ингредиентами композиции.
Предпочтительным разбавителем является вода, а в некоторых композициях, таких как жидкости для промывания рта и отбеливающие жидкости, вместе с водой применяют спирт, например этанол. Отношение массы воды к массе спирта в композиции для промывания рта обычно составляет от 1:1 до 20:1, например от 3:1 до 20:1 или от 4:1 до 10:1. В отбеливающей жидкости отношение массы воды к массе спирта может быть в вышеуказанных диапазонах или более низким, например от 1:10 до 2:1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один абразив, полезный, например, в качестве полирующего средства. Можно применять любой орально приемлемый абразив, но тип, тонкость (размер частиц) и количество абразива следует выбирать так, чтобы при нормальном применении композиции не происходило излишнего истирания зубной эмали. Подходящие абразивы включают в себя, без ограничения, диоксид кремния (например, в форме силикагеля, гидратированного диоксида кремния или осажденного диоксида кремния), оксид алюминия, нерастворимые фосфаты, карбонат кальция, смолоподобные абразивы (такие как продукты мочевиноформальдегидной конденсации) и т.п. К нерастворимым фосфатам, которые можно применять в качестве абразивов, относятся ортофосфаты, полиметафосфаты и пирофосфаты. Иллюстративными примерами являются дигидрат дикальцийортофосфата, пирофосфат кальция, β-пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция и нерастворимый полиметафосфат натрия. Один или более из абразивов, необязательно, присутствуют в общем количестве, эффективном в абразивном отношении, - обычно от 5% до 70% от массы композиции, например от 10% до 50% или от 15% до 30%. Средний размер частиц абразива, если он присутствует, обычно составляет от 0,1 до 30 мкм, например от 1 до 20 мкм или от 5 до 15 мкм. Если в качестве абразива применяют кремнезем, то предпочтительное количество применяемого кремнеземного абразива составляет менее 6% по массе, более предпочтительно, менее 4%, еще более предпочтительно, менее 3% и, наиболее предпочтительно, менее 2%.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одну бикарбонатную соль, полезную, например, для придания «чувства чистоты» зубам и деснам благодаря вспениванию и высвобождению диоксида углерода. Можно применять любой орально приемлемый бикарбонат, включая, без ограничения, бикарбонаты щелочных металлов (такие как бикарбонаты натрия и калия), бикарбонат аммония и т.п. Одна или более из бикарбонатных солей, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,1% до 50% от массы композиции, например 1% до 20%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно вещество, модифицирующее рН. К таким веществам относятся подкисляющие вещества для снижения рН и подщелачивающие вещества для повышения рН, а также буферные вещества для регулирования рН в желаемом диапазоне. Например, одно или два из соединений, выбранных из подкисляющих, подщелачивающих и буферных веществ можно включать в композицию для создания рН от 2 до 10 или, в различных иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения, от 2 до 8, от 3 до 9, от 4 до 8, от 5 до 7, от 6 до 10, от 7 до 9 и т.д. Можно применять любое орально приемлемое вещество, модифицирующее рН, включая, без ограничения, карбоновые, фосфорные и сульфоновые кислоты, кислые соли (например, однозамещенный цитрат натрия, двузамещенный цитрат натрия, однозамещенный малат натрия и т.д.), гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, карбонаты (такие как карбонат натрия), бикарбонаты, сесквикарбонаты, бораты, силикаты, фосфаты (например, однозамещенный фосфат натрия, трехзамещенный фосфат натрия), пирофосфатные соли и т.д., имидазол и т.п. Одно или более из веществ, модифицирующих рН, необязательно, присутствуют в общем количестве, эффективном для поддержания композиции в орально приемлемом диапазоне рН.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, полезное, например, для обеспечения совместимости других компонентов композиции и, тем самым, для повышения стабильности, для обеспечиваемой детергентностью помощи в очитке зубной поверхности и для образования пены при перемешивании (например, при чистке щеткой с использованием композиции для чистки зубов согласно настоящему изобретению). Можно применять любое из орально приемлемых поверхностно-активных веществ, большинство из которых являются анионными, неионными или амфотерными. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают в себя, без ограничения, водорастворимые соли С8-20-алкилсульфатов, сульфонированные моноглицериды С8-20-жирных кислот, саркозинаты, таураты и т.п. Иллюстративные примеры этих и других классов включают в себя лаурилсульфат натрия, натриевую соль сульфоната моноглицеридов жирных кислот кокосового масла, лаурилсаркозинат натрия, лаурилизоэтионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают в себя, без ограничения, полоксамеры, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, этоксилаты жирных спиртов, этоксилаты алкилфенолов, оксиды третичных аминов, оксиды третичных фосфинов, диалкилсульфоксиды и т.п. Подходящие амфотерные поверхностно-активные вещества включают в себя, без ограничения, производные С8-20-алифатических вторичных и третичных аминов, имеющие анионную группу, такую как карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат или фосфонат. Подходящим примером является соединения бетаина с амидопропиловыми производными жирных кислот кокосового масла. Одно или более из поверхностно-активных веществ, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,01% до 10% от массы композиции, например от 0,05% до 5% или от 0,1% до 2%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один модулятор пенообразования, полезный, например, для увеличения количества, толщины слоя и стабильности пены, образуемой композицией при перемешивании. Можно применять любой орально приемлемый модулятор пенообразования, включая, без ограничения, полиэтиленгликоли (PEGs), также известные как полиоксиэтилены. Подходят формы PEG с высокой молекулярной массой, включая те, которые имеют среднюю молекулярную массу от 200000 до 7000000 (например, от 500000 до 5000000 или от 1000000 до 2500000). Один или более из полиэтиленгликолей, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,1% до 10% от массы композиции, например от 0,2% до 5% или от 0,25% до 2%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один загуститель, полезный, например, для придания композиции желательной консистенции и/или осязаемости во рту. Можно применять любой орально приемлемый загуститель, включая, без ограничения, карбомеры, также известные как карбоксивиниловые полимеры, каррагинаны, также известные как ирландский мох, и, более конкретно, ι-каррагинан (йота-каррагинан), целлюлозные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (CMC) и ее соли, например, натриевая соль CMC, природные камеди, такие как карайя, ксантан, гуммиарабик и трагакант, коллоидный алюмосиликат магния, коллоидный диоксид кремния и т.п. Предпочтительный класс загущающих или желирующих средств включает в себя класс гомополимеров акриловой кислоты, поперечно сшитых алкиловым эфиром пентаэритрита или алкиловым эфиром сахарозы, или карбомеры. Карбомеры коммерчески доступны у B. F. Goodrich в виде серии Carbopol®. Особо предпочтительными продуктами серии Carbopol являются Carbopol 934, 940, 941, 956, 974P и их смеси. Один или более из загустителей, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,01% до 15% от массы композиции, например 0,1% до 10% или 0,2% до 5%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один модификатор вязкости, полезный, например, для торможения осаждения или разделения ингредиентов или для стимулирования редиспергируемости после перемешивания жидкой композиции. Можно применять любой орально приемлемый модификатор вязкости, включая, без ограничения, минеральное масло, вазелин, глины и глины, модифицированные органическими соединениями, диоксид кремния и т.п. Один или более из модификаторов вязкости, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,01% до 10% от массы композиции, например от 0,1% до 5%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно смачивающее средство, полезное, например, для предупреждения затвердевания зубной пасты после воздействия воздуха. Можно применять любое орально приемлемое смачивающее средство, включая, без ограничения, многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, и полиэтиленгликоли с низкой молекулярной массой. Большинство смачивающих средств функционирует и в качестве подсластителей. Одно или более из смачивающих средств, необязательно, присутствует в общем количестве от 1% до 70% от массы композиции, например от 1% до 50%, от 2% до 25% или от 5% до 15%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один подсластитель, полезный, например, для улучшения вкуса композиции. Можно применять любой орально приемлемый природный или искусственный подсластитель, включая, без ограничения, декстрозу, сахарозу, мальтозу, декстрин, высушенный инвертный сахар, маннозу, ксилозу, рибозу, фруктозу, левулозу, галактозу, кукурузный сироп (включая кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы и сухую кукурузную патоку), частично гидролизованный крахмал, гидрогенизированный гидролизат крахмала, сорбит, маннит, ксилит, мальтит, изомальт, аспартам, неотам, сахарин и его соли, интенсивные подсластители на дипептидной основе, цикламаты и т.п. Один или более из подсластителей, необязательно, присутствует в общем количестве, обычно составляющем от 0,005% до 5%от массы композиции, хотя это количество сильно зависит от выбора конкретного подсластителя (одного или более).
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один ароматизатор, полезный, например, для улучшения вкуса композиции. Можно применять любой орально приемлемый природный или синтетический ароматизатор, включая, без ограничения, ванилин, шалфей, майоран, петрушечное масло, масло мяты кудрявой, коричное масло, винтергриновое масло (метилсалицилат), масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, цитрусовые масла, фруктовые масла и эссенции, включая те, которые получают из лимона, апельсина, лайма, грейпфрута, абрикоса, банана, винограда, яблока, земляники, вишни, ананаса и т.д., отдушки с запахами бобовых и орехов, таких как кофе, какао, кола, арахис, миндаль и т.п., адсорбированные и инкапсулированные ароматизаторы и т.п. Группа ароматизаторов согласно настоящему изобретению охватывает также ингредиенты, которые производят ощущение аромата и/или другой сенсорный эффект во рту, включая охлаждающий или согревающий эффекты. В качестве иллюстрации можно указать, что такие ингредиенты включают в себя ментол, ментилацетат, ментиллактат, камфару, эвкалиптовое масло, эвкалиптол, анетол, эвгенол, кассию, оксанон, α-иризон, пропенилгвайетол, тимол, линалоол, бензальдегид, коричный альдегид, N-этил-п-ментан-3-карбоксамин, N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, 3-(1-ментокси)-пропан-1,2-диол, ацеталь коричного альдегида и глицерина (CGA), ацеталь ментона и глицерина (MGA) и т.п. Один или более из ароматизаторов, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,01% до 5% от массы композиции, например от 0,1% до 2,5%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению может содержать, по меньшей мере, одно окрашивающее средство в дополнение к фотосенсибилизирующему красителю, хотя именно фотосенсибилизирующий краситель можно использовать и для придания цвета. Дополнительные окрашивающие средства можно применять для регулирования окраски в том случае, когда фотосенсибилизирующий краситель не дает эстетически привлекательного цвета. Окрашивающие средства согласно настоящему изобретению включают в себя пигменты, красители, лаки и средства, придающие особый блеск или отражательную способность, такие как перламутровые добавки. Окрашивающее средство может исполнять ряд функций, включая, например, создание белого или светлого окрашенного покрытия на зубной поверхности, индикацию участков зубной поверхности, которые эффективно контактировали с композицией, и/или изменение внешнего вида (в частности, цвета и/или мутности) композиции для повышения привлекательности для потребителя. Можно применять любое орально приемлемое окрашивающее средство, включая, без ограничения, тальк, слюду, карбонат магния, карбонат кальция, силикат магния, алюмосиликат магния, диоксид кремния, диоксид титана, оксид цинка, красный, желтый, коричневый и черный оксиды железа, ферроцианид трехвалентного железа и аммония, марганцевый фиолетовый, ультрамарин, титанированную слюду, оксихлорид висмута и т.п. Одно или более из окрашивающих средств, необязательно, присутствует в общем количестве от 0,001% до 20% от массы композиции, например от 0,01% до 10% или от 0,1% до 5%.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композиции жевательной резинки, содержащие гуммиоснову и эффективное количество комбинации экстрактов, обсуждавшихся выше. В дополнение к этому, рецептуры жевательной резинки обычно содержат один или более из пластификаторов, по меньшей мере, один из подсластителей и, по меньшей мере, один из ароматизаторов. Предпочтительно, жевательную резинку изготавливают, используя оптически прозрачные носители, предоставляя оптически прозрачную композицию жевательной резинки.
Материалы гуммиоснов хорошо известны в данной области; они включают в себя природные или синтетические гуммиосновы или их смеси. Примеры природных камедей или эластомеров включают в себя такие продукты, как чикл, натуральный каучук, желутонг, балата, гуттаперча, лечи каспи, сорва, гуттакей, краунгумми и перилло. Синтетические камеди или эластомеры включают в себя бутадиен-стирольные сополимеры, полиизобутилен и изобутилен-изопреновые сополимеры. Гуммиоснову включают в продукт жевательной резинки в концентрации от 10 до 40%, предпочтительно от 20 до 35%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения композиции для ухода за полостью рта содержат съедобные полоски для применения в полости рта, содержащие одно или более из полимерных пленкообразующих средств и эффективное количество комбинации экстрактов, обсуждавшихся выше. Указанные одно или более из полимерных пленкообразующих средств выбирают из группы, состоящей из орально приемлемых полимеров, таких как пуллулан, производные целлюлозы и другие растворимые полимеры, включая те, которые хорошо известны в данной области. Следует дополнительно отметить, что полимерная полоска, предпочтительно, является оптически прозрачной.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции эффективны против комбинации оральных бактерий, как показано, например, в исследовании эффективности устранения искусственного зубного налета. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения наблюдается значительное уменьшение образования зубного налета по сравнению с отрицательным контролем, не содержавшим никаких антибактериальных композиций.
Композиции согласно настоящему изобретению показывают антибактериальную активность, проявляемую в испытаниях с определением минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для различных оральных микробов. Испытания с определением MIC хорошо известны в данной области, и нет необходимости их повторно описывать в настоящем документе. Фотосенсибилизирующие красители, которые можно применять в композициях согласно настоящему изобретению, предпочтительно, имеют MIC в диапазоне от 0,00001 до 10% (масса/объем), предпочтительно от 0,00005 до 5% и, еще более предпочтительно от 0,0001 до 1%.
Фотосенсибилизирующие красители, которые можно применять в вариантах осуществления настоящего изобретения, обладают и противовоспалительным эффектом. Применяя фотосенсибилизирующие красители, описанные в настоящем документе, можно понизить уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-8 и TNFα.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения далее будут описаны более подробно со ссылками на нижеследующие неограничивающие примеры.
Конкретные варианты осуществления изобретения
Пример 1
MIC определена как самая низкая концентрация противомикробного средства, которая будет ингибировать рост микроорганизма; ее обычно выражают в м.д. (мкг/мл). Измерения MIC проводили методом разведения в жидкой питательной среде. Для определения MIC готовили серию культуральных пробирок, каждая из которых содержала ростовую среду (бульон) с уменьшающейся концентрацией противомикробного средства. Затем пробирки засевали испытуемым микроорганизмом и инкубировали при 37°C. После инкубации пробирки визуально обследовали для выявления роста, на который указывает помутнение содержимого. Самая низкая концентрация, которая предотвращала видимый рост, является значением MIC. Значения MIC для фотосенсибилизирующих красителей, описанных ниже, обычно находились в диапазоне от 0,0001 до 1% (масса/объем).
Бактериальные биопленки (в возрасте 24 ч) обрабатывали фотосенсибилизаторами или возбужденными светом активными веществами, описанными в таблицах, приведенных ниже, при концентрациях, более низких, чем их минимальные ингибирующие концентрации (MIC). Активные вещества либо преинкубировали перед воздействием света в течение периода от 2 с до 15 мин (обычно менее 2 мин), либо вводили в то же время, когда на биопленку воздействовали светом. Бактерии облучали при установленной длине волны в течение периода от 2 с до 15 мин (обычно менее 2 мин) при энергетической дозе 1-450 Дж/см2. Значения плотности оптической мощности были в диапазоне 1-500 мВт/см2. Свет был либо пульсирующим, либо в виде одной непрерывной экспозиции. Пульсирующий свет предпочтителен для обработки с высокой оптической энергией.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения применяют только фотодиодный свет для проведения локально-специфической гигиенической обработки, фокусируя свет на конкретном участке (одном или более) в полости рта. В другом варианте осуществления настоящего изобретения применяют множественные длины волн света для проведения разносторонней гигиенической обработки, такой как одновременное и избирательное уничтожение черных пигментированных бактерий синим светом (450±10 нм) и ослабление болезненности мягких тканей и противовоспалительное лечение низким уровнем красного света.
Типичные рецептуры для ухода за полостью рта с применением света:
Эффект воздействия четырех «фотосенсибилизаторов» (в концентрации 0,1%) в присутствии света оценивали на биопленке A. naeslundi. В типичных случаях значение MIC было в диапазоне от 0,0001% (масса/объем) до 1% (масса/объем). Проценты уменьшения биопленки представлены ниже в виде таблице. По сравнению с воздействием одним лишь светом, рибофлавин, аллюра красный, тартразин, проточный зеленый и лиссаминовый зеленый вызывали более значительное уменьшение биопленки.
Доза для каждой длины волны составляла 24 Дж/см2 (200 мВт/см2 в течение 2 мин). Каждый фотосенсибилизатор инкубировали в течение 2 мин перед облучением.
Данные в вышеприведенной таблице свидетельствуют о том, что один лишь свет, применявшийся при указанных длинах волн, в указанных дозах и при указанной оптической плотности, эффективно уменьшал биопленку и, следовательно, он был бы эффективным в отношении уменьшения численности бактерий и образования зубного налета в полости рта. Эти данные также показывают, что результатом присутствия многих фотосенсибилизирующих красителей было значительно более выраженное уменьшение биопленки, чем при применении одного только света.
Пример 2
Клетки, используемые в этом примере, включают в себя человеческие эмбриональные мезенхимные клетки (HEPM) и оральные кератиноциты OBA9. Можно также применять варианты осуществления настоящего изобретения с другими клетками, такими как человеческие гингивальные фибробласты (HGF). Клетки высевали в 24-луночные планшеты и культивировали до достижения более 80% конфлюэнтности. Клетки на стадии конфлюэнтности обрабатывали стимуляторами, такими как IL-1β, после чего подвергали либо только обучению светом, либо облучению светом, комбинированному с фотосенсибилизирующим красителем категории GRAS. Клетки либо преинкубировали в фотосенсибилизирующем красителе перед воздействием света, либо обрабатывали красителем одновременно с воздействием света. Клетки инкубировали в фотосенсибилизирующих красителях в течение разного времени, варьировали концентрации фотосенсибилизирующих красителей и длительность облучения клеток, которое проводили либо однократно, либо многократно, как описано ниже. После облучения клетки инкубировали при 37°С. Спустя определенное время среды клеточных культур собирали для анализа на цитокины.
Результаты, приведенные ниже в таблицах, свидетельствуют, что видимый свет (различных длин волн, 380-700 нм) сам по себе и фотосенсибилизирующий краситель, облученный видимым светом (различных длин волн, 380-700 нм), оказывают противовоспалительный эффект. Результаты, показанные ниже, свидетельствуют, что однократное или множественное воздействие светом при 625 нм (каждый раз в течение 2 мин в дозе 9 мВт/см2, 1,1 Дж/см2), может понизить концентрацию провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 в клеточной культуре in vitro. Кроме того, эти результаты показывают, что фотосенсибилизирующий краситель проточный зеленый при 1000 м.д., в сочетании с воздействием светом при 625 нм в течение 2 мин (в дозе 9 мВт/см2, 1,1 Дж/см2), может понизить концентрацию провоспалительного цитокина TNFα в клеточной культуре in vitro. Результаты показаны ниже в таблицах.
цитокина
(пг/мл)
+
свет
(1)
+
свет
(2)
+
свет
(3)
+
свет
+
краситель
Контроль в Таблице 7 был без стимулирования, и поэтому нет воспаления и продуцирования цитокина. Стимулирование IL-1β проводили для стимуляции воспаления и последующего продуцирования IL-6, IL-8 и TNF-α. Как показано выше в Таблице 7, свет при 625 нм может уменьшить концентрацию IL-6 оральных кератиноцитов OBA9, стимулированных IL-1β. Каждое воздействие светом продолжалось 2 мин в дозе 9 мВт/см2, 1,1 Дж/см2. Таблица 7 также показывает, что свет при 625 нм может понизить концентрацию IL-8 оральных кератиноцитов OBA9, стимулированных IL-1β. Каждое воздействие светом продолжалось 2 мин в дозе 9 мВт/см2, 1,1 Дж/см2. И наконец, свет при 625 сам по себе и свет, комбинированный с проточным зеленым при 1000 м.д., может понизить концентрацию TNFα клеток HEPM, стимулированных IL-1β. Воздействие светом продолжалось 2 мин в дозе 9 мВт/см2, 1,1 Дж/см2.
Пример 3
Этот пример включает в себя серию экспериментов для оценки прохождения света при определенных длинах волн через зубные пасты и зубные гели. Испытывали следующие композиции:
Основное средство для чистки зубов готовили следующим образом. Добавляли полиэтиленгликоль, сорбит, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, COP-карбопол, воду и бензоат натрия, которые смешивали в указанном порядке. Добавление полиэтиленгликоля и сорбита первыми дает возможность диспергировать в их растворе карбоксиметилцеллюлозу и карбопол. После завершения диспергирования полимеров и перед добавлением бензоата натрия добавляли воду - для облегчения более быстрого диспергирования консерванта в растворе. Оптическая прозрачность вышеописанной основной композиции визуально совпадала с прозрачностью смачивающего средства (сорбит + вода) и композиции, содержащей 3-8% абразива или диоксида кремния. Однако 3% диоксида кремния создавали наиболее оптически прозрачную версию рецептуры.
Комбинация карбоксиметилцеллюлозы и карбопола создавала то, что выглядело как продукт, обладавший наилучшими потребительскими качествами в отношении типичных значений вязкости средства для чистки зубов. Комбинация карбоксиметилцеллюлозы с карбополом и 0,5% бензоата также обеспечивала наилучшую микропрочность. 15% Hole можно применять для обеспечения совместимости разных ингредиентов, таких как смачивающее средство, ингредиенты, маскирующие запах, активные противовоспалительные средства, стабилизаторы, связующие, подсластители, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества, фторид, аргинин, бикарбонат, абразивы, оптические жидкости, полоски, гранулы, средства, индуцирующие пенообразование и т.д.
Содержание тартразина (краситель категории GRAS) может составлять от 0,001% до 1%, хотя обычно оно составляет 0,01%. Другие красители категории GRAS, которые можно применять, включают в себя аллюра красный, проточный зеленый и куркумин. В Таблице 15, приведенной ниже, рецептуры с аллюра красным и проточным зеленым идентичны вышеописанной рецептуре, за исключением того, что тартразин заменен на аллюра красный или проточный зеленый.
Эта рецептура содержала дополнительные ингредиенты зубной пасты (лаурилсульфат натрия (SLS) и ароматизатор) и сохраняла оптическую прозрачность, но когда в это средство для чистки зубов включали оксид титана, оно становилось непрозрачным. Зубным пастам с небольшим содержание оксида титана или совсем без него требовались бы меньшие оптические дозы для антибактериальной эффективности. Согласно этому, в вариантах осуществления настоящего изобретения предпочтительно применять композиции для ухода за полостью рта, которые являются оптически прозрачными. Средство для чистки зубов, содержащее TiO2, получали так, как показано ниже в Таблице 11.
Другие формы зубных паст получали так, как показано в таблицах, приведенных ниже.
Приготовлена сходная зубная паста, но не был добавлен фотосенсибилизирующий краситель.
Приготовлена сходная зубная паста, но не был добавлен фотосенсибилизирующий краситель.
В качестве примера предоставлены данные о влиянии других средств для чистки зубов и их суспензий на пропускание света при 425 нм. Если средство для чистки зубов или его суспензия уменьшает оптическую плотность излучения светодиода, излучающего через прозрачное пластмассовое покрытие, то это средство для чистки зубов или суспензия отрицательно влияют на пропускание света. Следующие эксперименты проводили для определения эффекта, оказываемого разными средствами для чистки зубов на оптическую прозрачность или пропускание света.
Светодиоды, испускающие свет при 425 нм, накрывали прозрачной пластиковой крышкой, на которую помещали направляющую линейку. Линейка служила для того, чтобы плотность света измерялась на одинаковом расстоянии для всех образцов. Измеряли плотность света светодиодов в отсутствие какой бы то ни было композиции для ухода за полостью рта (пасты, суспензии или геля). Эта плотность света была начальным показанием, с которым сравнивали другие показания.
Сначала определяли влияние разных паст на пропускание света от светодиода, помещая образец пасты или геля на его прозрачную крышку и затем формующей планкой, выравнивая толщину пасты или геля с толщиной прозрачной крышки. Затем таким же образом, как описано выше, измеряли плотность света пасты или геля, и разность между двумя измерениями использовали для расчета процента снижения пропускания света.
В методике, использованной для оценки процента снижения пропускания света, светодиоды сначала накрывали прозрачной крышкой, затем на эту прозрачную крышку непосредственно над светодиодами помещали предметное стекло микроскопа. Плотность света измеряли, как описано выше, получая начальное показание, с которым сравнивали другие показания. Затем в каждую лунку выше прозрачной крышки добавляли по 100 мкл суспензии пасты или геля в воде (1:2 по массе), после чего на нее накладывали предметное стекло микроскопа. Опять измеряли плотность света, и разность между двумя показаниями использовали для расчета процента снижения пропускания света (или увеличения пропускания света, как это иногда возможно).
Испытывали следующие образцы:
Каждое из этих средств для чистки зубов лентообразной полосой наносили на чистую бумагу, помеченную крестами, для быстрой оценки степени пропускания света через них. Образы I (чисто-белый), A (желтый) и B (желтый) предоставляли гели, в которых кресты были ясно видны. Кресты можно было видеть в образце Е (желтый), хотя не так ясно, как в образцах I, A и B. Все образцы из группы, включавшей в себя образцы F (желтый), K (белый), G (желтый), L (белый) и H (желтый), предоставляли гели, в которых кресты увидеть было невозможно. Кресты можно было также ясно видеть сквозь образцы J (желтый), C (сине-зеленый) и D (красный).
Все образцы A-L были испытаны на уменьшение пропускания света либо в пасте, либо в суспензии (отношение массы пасты к массе воды составляло 1:2). Результаты представлены в следующей Таблице.
Результаты, представленные в Таблице 16, показывают, что плотность света фотодиода без пасты и интенсивность света, видимого сквозь зубную пасту без красителя категории GRAS, являются практически идентичными. Это означает, что средство для чистки зубов с красителем категории GRAS было разработано и изготовлено так, чтобы оказывать лишь небольшое отрицательное влияние на пропускание света (или совсем не оказывать такого влияния) по сравнению с рецептурой без красителя. Плотность света уменьшалась, когда к основной рецептуре зубной пасты добавляли 0,01% тартразина, а когда уровень красителя повышали до 0,1%, это уменьшение было еще более значительным (ср. уменьшение пропускания в образцах А и В). Плотность света при 425 нм почти не меняется при замене желтого красителя категории GRAS зеленым или красным красителем.
Из Таблицы 16 можно также видеть, что добавление SLS и ароматизатора к основной рецептуре слегка повышало плотность света (ср. образцы E и I). Добавление TiO2 к рецептуре на основе карбопола весьма сильно уменьшает плотность света и пропускание. Современные продукты Colgate®, представленные на рынке (образцы G (защита от образования зубных полостей) и Н (защита от зубного камня)), получали плотность света, подобную светлой рецептуре с TiO2 (образец F).
Для улучшения пропускания света и предоставления оптически прозрачной композиции для ухода за полостью рта, композиции должны, предпочтительно, содержать лишь небольшое количество TiO2 или совсем не содержать его, содержать фотосенсибилизирующий краситель, такой как тартразин, куркумин, проточный зеленый, аллюра красный и т.п., и содержать не более 3% диоксида кремния в качестве абразива.
Настоящее изобретение выше было описано со ссылкой на иллюстративные Примеры, но следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено раскрытыми вариантами осуществления. Изменения и модификации, которые мог бы представить себе квалифицированный специалист в данной области после прочтения настоящего описания, также входят в объем настоящего изобретения, который определен прилагаемыми пунктами формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НАБОР, СОДЕРЖАЩИЙ ФОТОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩИЕ КРАСИТЕЛИ | 2010 |
|
RU2518473C2 |
| ЦВЕТОСТОЙКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА | 2012 |
|
RU2616517C2 |
| ВЫДЕЛЕНИЕ АРОМАТИЗАТОРА ИЗ МНОГОСЛОЙНОЙ ПЛЕНКИ ВО ВРЕМЯ ЧИСТКИ | 2010 |
|
RU2552316C2 |
| ОТБЕЛИВАЮЩИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА | 2013 |
|
RU2673236C2 |
| СОСТАВ ДЛЯ ЛИЧНОЙ ГИГИЕНЫ С ПОРТАТИВНОЙ УПАКОВКОЙ | 2004 |
|
RU2407510C2 |
| ГЕЛИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА | 2011 |
|
RU2591821C2 |
| ЭЛЕКТРИЧЕСКИЕ ЗУБНЫЕ ЩЕТКИ С ПОДСВЕТКОЙ И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ | 2004 |
|
RU2387355C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2009 |
|
RU2465887C2 |
| ЭЛЕКТРИЧЕСКИЕ ЗУБНЫЕ ЩЕТКИ С ПОДСВЕТКОЙ И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ | 2004 |
|
RU2352321C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАРОДОНТИТА | 2013 |
|
RU2522211C1 |
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения патологических состояний ротовой полости, вызванных микроорганизмами. Для этого наносят композицию для ухода за полостью рта на участок ротовой полости, подозрительный на наличие микроорганизмов. Указанная композиция содержит фотосенсибилизирующий краситель. Краситель выбирают из группы, состоящей из рибофлавина, аллюра красного, тартразина, проточного зеленого и лиссаминового зеленого. Затем облучают этот участок светом с длиной волны, поглощаемой фотосенсибилизирующим красителем. Причем испускаемый свет характеризуется следующими параметрами: длина волны составляет от 400 до 780 нм, доза от 15 до 45 Дж/см2, плотность мощности от 175 до 250 мВт/см2. Воздействие проводят в течение периода времени от 2 до 15 мин. Изобретение обеспечивает эффективное и безопасное лечение состояний, вызванных микрорганизмами, за счет отсутствия токсического воздействия на ткани ротовой полости указанными фотосенсибилизаторами при обеспечении выраженного антибактериального и противовоспалительного эффекта. 5 з.п. ф-лы, 16 табл., 3 пр.
1. Способ лечения состояний, вызванных микроорганизмами, включающий:
a) нанесение композиции для ухода за полостью рта, содержащей по меньшей мере один фотосенсибилизирующий краситель, на участок полости рта, подозрительный на наличие микроорганизмов, где фотосенсибилизирующий краситель является выбранным из группы, состоящей из рибофлавина, аллюра красного, тартразина, проточного зеленого и лиссаминового зеленого; и
b) облучение участка, на который нанесена указанная композиция, светом с длиной волны, поглощаемой указанным по меньшей мере одним фотосенсибилизирующим красителем; где свет испускается с длиной волны от 400 нм до 780 нм, в дозе от 15 Дж/см2 до 45 Дж/см2, с плотностью мощности от 175 до 250 мВт/см2 и в течение периода времени от 2 с до 15 мин.
2. Способ по п.1, где фотосенсибилизирующий краситель является выбранным из группы, состоящей из тартразина, аллюра красного, проточного зеленого и их смесей.
3. Способ по п.1, где фотосенсибилизирующий краситель присутствует в количестве от примерно 0,001 до примерно 1,0% по массе.
4. Способ по п.1, где композиция для ухода за полостью рта дополнительно содержит перфтордекагидронафталин.
5. Способ по п.1, где композиция имеет форму, выбранную из группы, состоящей из жидкого раствора, подходящего для орошения, ополаскивания или пульверизации; средства для чистки зубов, выбранного из порошка, зубной пасты или зубного геля; периодонтального геля; жидкости, подходящей для окрашивания зубной поверхности; жевательной резинки; растворимой, частично растворимой или нерастворимой пленки или полосы; гранулы; вафельной пластины; ромбовидного леденца для рассасывания; влажной салфетки или небольшого полотенца; импланта; ополаскивателя для рта; пены и зубной нити.
6. Способ по п.1, где композиция представляет собой зубную пасту, ополаскиватель для рта или зубной гель.
| НАУМОВИЧ С.А | |||
| и др | |||
| Фотодинамическая терапия в лечении заболеваний периодонта (экспериментальное исследование), статья, 2008, найдено из интернет: http://www.bsmu.by/index.php?option=com_content& | |||
| АНТИМИКРОБНОЕ СОЕДИНЕНИЕ НА ОСНОВЕ ЭРИТРОЗИНА ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2004 |
|
RU2368375C2 |
| US 2006093561 A1, 04.05.06 | |||
| WO 2009052638 A1, 30.04.2009 | |||
| WO 2009149227 A1, 10.12.2009 | |||
| КРЕЧИНА Е.К | |||
| Патогенетическое | |||
