ЧРЕСКОЖНО АБСОРБИРУЕМЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/4465 A61K9/70 A61P25/28 

Настоящее изобретение относится к чрескожно абсорбируемому препарату, включающему 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (который будет обозначаться как «донепезил») и/или к его гидрохлориду в форме 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-она моногидрохлорида (который будет обозначаться как «донепезила гидрохлорид»). Конкретно настоящее изобретение относится к чрескожно абсорбируемому препарату, обладающему благоприятным профилем концентрации лекарственного средства в плазме при нанесении в виде пластыря на поверхность кожи, для постоянного поступления этого лекарственного средства в живой организм через кожу.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Основное лекарственное средство, донепезил или его гидрохлорид, донепезила гидрохлорид, обладает ингибиторным действием в отношении ацетилхолинэстеразы и используется против деменции Альцгеймера. Больные деменцией Альцгеймера обычно являются пожилыми людьми и что сталкиваются с затруднением при проглатывании пероральной лекарственной формы. В некоторых случаях может быть также затруднено введение пероральной лекарственной формы пациентам с тяжелыми симптомами деменции Альцгеймера. В этих случаях полезно непероральное введение.

Кроме того, в случае перорального введения донепезила, имеющегося в продаже в форме таблеток с быстрым высвобождением, концентрации лекарственного средства в плазме пациента достигают максимального уровня в пределах от 2 до 5 чов после введения лекарственного средства и характеризуются крутой пикообразной кривой (патентный документ 1).

Однако выявление пикообразной кривой концентрации лекарственного средства в плазме в виде ее Tmax связано с риском возникновения неблагоприятных побочных эффектов, сопровождающих внезапное увеличение концентрации в плазме.

В таких случаях пригодны препараты, создающие пологое повышение концентрации лекарственного средства в плазме.

С другой стороны, чрескожно абсорбируемые препараты, в которых используют донепезил или донепезила гидрохлорид, уже известны в виде парентеральных лекарственных форм и, например, препарат для чрескожного применения (такой как мазь или кожный пластырь), включающий донепезил гидрохлорид, предлагается в патентном документе 2. В патентном документе 3 также предлагается чрескожно абсорбируемый препарат для лечения деменции, включающий донепезил или его гидрохлорид, в виде клейкой композиции, чувствительной к давлению, и описывается, что при использовании донепезила гидрохлорида может быть достигнута удовлетворительная скорость кожной проницаемости путем включения соли уксусной кислоты в клейкую композицию, чувствительную к давлению.

Патентный документ 1: US 2007/0129402

Патентный документ 2: вложенная японская патентная заявка No. H11-315016

Патентный документ 3: WO 2003/032960

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЦЕЛИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Однако неизвестен чрескожно абсорбируемый препарат донепезила, который обладал бы более благоприятным профилем концентрации лекарственного средства в плазме и характеризовался бы меньшим риском возникновения неблагоприятных побочных эффектов, чем донепезил, имеющийся в продаже в форме таблеток с быстрым высвобождением.

В этих условиях целью настоящего изобретения является разработка чрескожно абсорбируемого препарата для чрескожной абсорбции донепезила и/или гидрохлорида донепезила, который обладает благоприятным профилем концентрации лекарственного средства в плазме без возникновения внезапного повышения концентрации в плазме.

ДОСТИЖЕНИЕ ЦЕЛЕЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В результате проведения большого числа исследований для решения указанных выше проблем авторы настоящего изобретения нашли, что чрескожно абсорбируемый препарат, включающий донепезил и/или донепезила гидрохлорид, представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, демонстрирующий благоприятный профиль концентрации лекарственного средства в плазме и способный ингибировать риск возникновения неблагоприятных побочных эффектов, тем самым осуществляющее настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] чрескожно абсорбируемый препарат, включающий 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид,

где чрескожно абсорбируемый препарат можно вводить пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см² по профилю концентрации в плазме;

[2] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [1] выше, где Cmax составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см²;

[3] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [1] выше, где Cmax составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см²;

[4] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в любом из от [1] до [3] выше, где AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см²;

[5] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [4] выше, где AUC составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см²;

[6] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [4] выше, где AUC составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см²;

[7] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в любом из от [1] до [3] выше, где Tmax составляет от 12 до 192 ч;

[8] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [7] выше, где Tmax составляет от 24 до 180 ч;

[9] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [7] выше, где Tmax составляет от 48 до 168 ч;

[10] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в любом из от [1] до [3] выше, где AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч;

[11] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [10] выше, где Tmax составляет от 24 до 180 ч;

[12] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [10] выше, где Tmax составляет от 48 до 168 ч;

[13] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в любом из от [1] до [3] выше, где AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч;

[14] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [13] выше, где Tmax составляет от 24 до 180 ч;

[15] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [13] выше, где Tmax составляет от 48 до 168 ч;

[16] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в любом из от [1] до [3] выше, где AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч;

[17] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [16] выше, где Tmax составляет от 24 до 180 ч;

[18] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [16] выше, где Tmax составляет от 48 до 168 ч;

[19] чрескожно абсорбируемый препарат, включающий 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид,

где чрескожно абсорбируемый препарат можно вводить пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме;

[20] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [19] выше, где AUC составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см²;

[21] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [19] выше, где AUC составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см²;

[22] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в любом из от [19] до [21] выше, где Tmax составляет от 12 до 192 ч;

[23] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [22] выше, где Tmax составляет от 24 до 180 ч;

[24] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [22] выше, где Tmax составляет от 48 до 168 ч;

[25] чрескожно абсорбируемый препарат, включающий 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид, способный вводиться пациенту так, что Tmax профиля концентрации в плазме составляет от 12 до 192 ч;

[26] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [25] выше, где Tmax составляет от 24 до 180 ч;

[27] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [25] выше, где Tmax составляет от 48 до 168 ч;

[28] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [1] выше, который наносят на от 5 до 150 см² кожи пациента; и

[29] чрескожно абсорбируемый препарат, описанный в [1] выше, который наносят пациенту от одного до семи раз в неделю.

ПОЛЕЗНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к чрескожно абсорбируемому препарату, включающему донепезил и/или донепезила гидрохлорид, который проявляет благоприятный профиль концентрации лекарственного средства в плазме.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг.1 представлены изменения концентраций донепезила в плазме после перорального введения таблетки Aricept, 5 мг, в тесте с однократным приемом дозы здоровыми взрослыми людьми, выполненном в примере 3, или после адгезии чрескожно абсорбируемого препарата примера 1. Горизонтальная ось указывает на время, прошедшее после введения, а вертикальная ось указывает концентрации лекарственного средства в плазме. В графике ♦ указывает временные точки взятия крови и концентрации в плазме в эти временные точки в случае введения таблетки Aricept, 5 мг, тогда как • указывает временные точки взятия крови и концентрации в плазме в эти временные точки после адгезии чрескожно абсорбируемого препарата примера 1.

На фиг.2 представлены изменения концентраций донепезила в плазме после перорального введения таблетки Aricept, 5 мг, в тесте с однократным приемом дозы здоровыми взрослыми людьми, выполненном в примере 4, или после адгезии чрескожно абсорбируемого препарата примера 2. Горизонтальная ось указывает на время, прошедшее после введения, а вертикальная ось указывает концентрации лекарственного средства в плазме. В графике ◊ указывает временные точки взятия крови и концентрации в плазме в эти временные точки в случае введения таблетки Aricept, 5 мг, тогда как ○ указывает временные точки взятия крови и концентрации в плазме в эти временные точки после адгезии чрескожно абсорбируемого препарата примера 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Далее предлагается более подробное объяснение настоящего изобретения.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предназначен для чрескожной абсорбции донепезила и/или донепезила гидрохлорида (далее «донепезил и/или «донепезила гидрохлорид» может быть сокращен до «донепезила и тому подобного»). Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению способен градуально увеличивать концентрацию донепезила и тому подобного в плазме после адгезии чрескожно абсорбируемого препарата, что демонстрируется по профилю концентрации лекарственного средства донепезила и тому подобного в плазме, описанному ниже. Кроме того, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который придает устойчивость эффективной концентрации донепезила и тому подобного в плазме по сравнению с пероральным введением таблетки или тому подобного, тем самым устраняя необходимость в чтой замене.

В чтности, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению, как можно ожидать, снижает случаи неблагоприятных побочных эффектов путем контролирования Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата до диапазона настоящего изобретения. Кроме того, концентрация донепезила и того подобного в плазме в стационарном состоянии в случае введения таблетки может поддерживаться чрескожно абсорбируемым препаратом, использующим на практике размер состава, путем контролирования Cmax

и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата до диапазонов настоящего изобретения.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению позволяет донепезилу и тому подобному абсорбироваться через кожу и является чрескожно абсорбируемым препаратом, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см² по профилю концентрации в плазме.

Не существует особых ограничений в отношении чрескожно абсорбируемого препарата согласно настоящему изобретению, при условии, что он представляет собой препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного. Например, препарат может представлять собой препарат, который позволяет достичь Cmax при однократном введении, или препарат, который позволяет достичь Cmax, сходную с указанной выше Cmax, при многократном введении.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению может представлять собой чрескожно абсорбируемый препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата при однократном введении составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного, или может представлять собой чрескожно абсорбируемый препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата, требуемая для обнаружения профиля концентрации в плазме, характерного для настоящего изобретения, при многократном введении составляла от 0,025 до 0,5 нг/мл·см².

В настоящем изобретении термин «Cmax (нг/мл)» обозначает максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме. Термин «максимальная концентрация лекарственного средства в плазме» обозначает максимальную величину концентрации лекарственного средства в плазме после введения этого лекарственного средства.

В настоящем изобретении термин «Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата» обозначает величину, полученную путем деления Cmax в случае введения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения на площадь поверхности чти чрескожно абсорбируемого препарата, находящегося в контакте с кожей пациента.

В настоящем изобретении термин «Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата при однократном введении» обозначает величину, полученную путем деления Cmax в случае однократного введения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения на площадь поверхности чти чрескожно абсорбируемого препарата, находящегося в контакте с кожей пациента.

В настоящем изобретении термин «Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата при многократном введении» обозначает величину, полученную путем деления Cmax чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения при многократном введении на площадь поверхности чти чрескожно абсорбируемого препарата, находящегося в контакте с кожей пациента.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет предпочтительно от 0,025 до 0,45 нг/мл·см² и более предпочтительно от 0,05 до 0,4 нг/мл·см².

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Не существует особых ограничений в отношении чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения при условии, что он представляет собой препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см². Например, препарат может представлять собой препарат, который позволяет достичь указанную выше AUC при однократном введении, или препарат, который позволяет достичь AUC, сходную с указанной выше AUC, при многократном введении.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению может представлять собой чрескожно абсорбируемый препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата при однократном введении составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного, или может представлять собой чрескожно абсорбируемый препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата при многократном введении, требуемая для обнаружения профиля концентрации в плазме, характерного для настоящего изобретения, составляла от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см².

В настоящем изобретении термин «AUC (нг·ч/мл·см²)» обозначает площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени. Термин «площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени» относится к площади чти, охватываемой кривой, изображенной на графике, представляющей концентрацию лекарственного средства в плазме за пройденное время (кривая зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени), и горизонтальной осью (осью времени).

В настоящем изобретении термин «AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата» обозначает величину, полученную путем деления AUC в случае введения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения на площадь поверхности чти чрескожно абсорбируемого препарата, находящегося в контакте с кожей пациента.

В настоящем изобретении термин «AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата при однократном введении» обозначает величину, полученную путем деления AUC в случае однократного введения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения на площадь поверхности чти чрескожно абсорбируемого препарата, находящегося в контакте с кожей пациента.

В настоящем изобретении термин «AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата при многократном введении» обозначает величину, полученную путем деления AUC чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения при многократном введении на площадь поверхности чти чрескожно абсорбируемого препарата, находящегося в контакте с кожей пациента.

В настоящем изобретении термин «AUC» относится либо к AUCinf, либо к AUClast и, хотя не существует особых ограничений, предпочтительной является AUCinf.

Термин «AUCinf» обозначает величину AUC при концентрации лекарственного средства в плазме, полученной путем экстраполяции времени к бесконечности на основе скорости элиминации из крови.

Термин «AUClast» обозначает величину AUC до последней точки измерения на кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени. В настоящем изобретении термин «AUClast» представляет собой предпочтительно AUC_0→528.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет предпочтительно от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² и более предпочтительно от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см².

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что Tmax профиля концентрации донепезила и тому подобного в плазме составляет от 12 до 192 чов.

Не существует особых ограничений в отношении чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения при условии, что он представляет собой препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что Tmax составляет от 12 до 192 чов. Например, препарат может представлять собой препарат, который позволяет достичь указанное выше Tmax при однократном введении, или препарат, который позволяет достичь Tmax, сходное с указанным выше Tmax, при многократном введении.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению может представлять собой чрескожно абсорбируемый препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что Tmax профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного при однократном введении составляет от 12 до 192 ч, или может представлять собой чрескожно абсорбируемый препарат, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, что Tmax при многократном введении, требуемое для обнаружения профиля концентрации в плазме, характерного для настоящего изобретения, составляет от 12 до 192 ч.

В настоящем изобретении термин «Tmax» обозначает время достижения максимальной концентрации в плазме. Термин «время достижения максимальной концентрации в плазме» относится к времени, требуемому для достижения максимума концентрации лекарственного средства в плазме после введения этого лекарственного средства.

В настоящем изобретении Tmax представляет собой величину Tmax в случае введения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения.

В настоящем изобретении термин «Tmax при однократном введении» обозначает величину Tmax в случае однократного введения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения.

В настоящем изобретении термин «Tmax при многократном введении» обозначает величину Tmax в случае многократного введения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения.

Для чрескожно абсорбируемого препарата согласно настоящему изобретению Tmax

составляет предпочтительно от 24 до 180 ч и более предпочтительно от 48 до 168 ч.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см², и AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см², и Tmax составляет от 12 до 192 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см², и Tmax составляет от 12 до 192 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см², и Tmax составляет от 12 до 192 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см², и Tmax составляет от 24 до 180 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см², и Tmax составляет от 24 до 180 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см², и Tmax составляет от 24 до 180 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см², и Tmax составляет от 48 до 168 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см², и Tmax составляет от 48 до 168 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см², и Tmax составляет от 48 до 168 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 24 до 180 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 24 до 180 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 24 до 180 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 48 до 168 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 48 до 168 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 48 до 168 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см², AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению Cmax на единицу площади поверхности указанного выше чрескожно абсорбируемого препарата более предпочтительно составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см², и даже более предпочтительно от 0,05 до 0,4 нг/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного, определенному по Cmax, AUC и Tmax.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению AUC на единицу площади поверхности указанного выше чрескожно абсорбируемого препарата предпочтительно составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² и более предпочтительно от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного, определенному по Cmax, AUC и Tmax.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению Tmax указанного выше чрескожно абсорбируемого препарата предпочтительно составляет от 24 до 180 ч и более предпочтительно от 48 до 168 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного, определенному по Cmax, AUC и Tmax.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который может быть введен пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см², AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см², и Tmax составляет от 48 до 168 ч по профилю концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

В настоящем изобретении термин «Tlag» относится к интервалу времени до всасывания лекарственного средства в организм и его появления в плазме после введения этого лекарственного средства.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению может быть использован в качестве лекарственного средства против деменции Альцгеймера. Кроме того, другие возможные варианты применения включают использование против цереброваскулярной деменции, профилактику головных болей типа мигрени и тому подобное.

В настоящем изобретении пациент обозначает млекопитающего и предпочтительно человека. Пациенты включают мужчин и женщин, а также младенцев, детей и взрослых. В чтности, пациенты включают лиц, страдающих деменцией Альцгеймера, цереброваскулярной деменцией и/или головными болями типа мигрени.

Не существует особых ограничений в отношении чрескожного абсорбируемого препарата согласно настоящему изобретению при условии, что он представляет собой препарат, который позволяет вводить донепезил или донепезила гидрохлорид так, чтобы он абсорбировался через кожу.

Примеры мест нанесения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения включают места приклеивания, на которых обычно используют пластыри, такие как спина, грудь, плечо и бедро.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, обладающий чувствительным к давлению клейким слоем, для демонстрации предпочтительной концентрации лекарственного средства в плазме в отношении донепезила и тому подобного настоящего изобретения. Конкретно, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, обладающий чувствительным к давлению клейким слоем, включающим донепезил и/или донепезила гидрохлорид, который позволяет вводить донепезил и тому подобное пациенту так, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме донепезила и тому подобного настоящего изобретения.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, в котором чувствительный к давлению клейкий слой является поперечно сшитым. Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, в котором чувствительный к давлению клейкий слой является поперечно сшитым с использованием агента для поперечной сшивки. Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, в котором чувствительный к давлению клейкий слой включает акриловый чувствительный к давлению клей. Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, в котором чувствительный к давлению клейкий слой дополнительно включает жидкий пластификатор. Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, в котором чувствительный к давлению клейкий слой дополнительно включает хлорид металла. Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, в котором толщина чувствительного к давлению клейкого слоя составляет от 20 до 300 мкм. Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, включающий в качестве своего активного ингредиента от 2 до 250 мг донепезила и тому подобного.

Кроме того, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который наносят на от 5 до 150 см² кожи пациента для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного настоящего изобретения. Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который наносят пациенту от 1 до 7 раз в неделю для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению содержание донепезила и/или донепезила гидрохлорида в чувствительном к давлению клейком слое составляет обычно от 1 до 30 масс.% и предпочтительно от 3 до 20 масс.% для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. В случае содержания менее 1 масс.% количество, эффективное для лечения, может не высвободиться, тогда как в случае содержания, превышающего 30 масс.%, оно не экономично без терапевтических преимуществ.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению нет особых ограничений на чувствительный к давлению клей, который образует чувствительный к давлению клейкий слой, он предлагается так, чтобы обладать способностью к поперечной сшивке, его примеры включают акриловые чувствительные к давлению клеи; резиновые чувствительные к давлению клеи, такие как силиконовый резиновый состав, полиизопреновый резиновый состав, полиизобутиленовый резиновый состав, стирол-бутадиеновый резиновый состав, стирол-изопрен-стироловый блок-сополимерный резиновый состав или стирол-бутадиен-стироловый блок-сополимерный резиновый состав; силиконовые чувствительные к давлению клеи; и виниловые полимерные чувствительные к давлению клеи, такие как поливиниловый спирт, поливиниловый алкиловый эфир или поливинилацетат.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению чувствительный к давлению клейкий слой является предпочтительно поперечно сшитым и, например, может быть осуществлена известная химическая обработка для поперечной сшивки или физическая обработка для поперечной сшивки (например, физическая поперечная сшивка с помощью облучения гамма-лучами или другим пучком электронов или облучения ультрафиолетовым светом, или химическая поперечная сшивка путем добавления поперечно сшивающего агента). Конкретно, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, обладающий поперечно сшитым чувствительным к давлению клейким слоем, который может быть введен пациенту так, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме для донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. Кроме того, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, обладающий чувствительным к давлению клейким слоем, поперечно сшитым с использованием агента для поперечной сшивки, который может быть введен пациенту так, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме для донепезила и тому подобного в настоящем изобретении.

В настоящем изобретении функциональные группы, способные вовлекаться в реакцию поперечной сшивки, такие как гидроксильные группы, карбоксильные группы или винильные группы, предпочтительно вводятся в чувствительный к давлению клей, и введение функциональных групп, способных вовлекаться в реакцию поперечной сшивки, в чувствительный к давлению клей осуществляется с помощью известного метода. Например, в процессе синтеза полимера, служащего в качестве чувствительного к давлению клея, введение функциональных групп может быть осуществлено путем добавления мономера, обладающего гидроксильной группой, такого как гидроксиметил(мет)акрилат, или мономера, обладающего карбоксильной группой, такого как акриловая кислота или малеиновая кислота, с последующей их сополимеризацией. Более того, поперечная сшивка чувствительного к давлению клея может быть осуществлена путем добавления мономера и тому подобного, обладающего двумя или более виниловыми группами, такими как дивинилбензол или этиленгликольдиметакрилат и сополимеризации в процессе синтеза полимера, служащего в качестве чувствительного к давлению клея, с образованием межмолекулярных или внутримолекулярных поперечных сшивок в процессе реакции полимеризации.

Среди примеров чувствительных к давлению клеев, используемых в настоящем изобретении как описано выше, предпочтительным является акриловый чувствительный к давлению клей с точки зрения облегчения обработки для поперечной сшивки и подходящего приклеивания к коже в виде чрескожно абсорбируемого препарата и для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного настоящего изобретения. Акриловый чувствительный к давлению клей особенно предпочтителен, давая возможность Cmax демонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме в настоящем изобретении. Хотя на Cmax влияют различные компоненты чувствительного к давлению клейкого слоя, считается, что она в первую очередь зависит от концентрации донепезила и тому подобного в чувствительном к давлению клейком слое. Так как донепезил и тому подобное легко растворяются в акриловых чувствительных к давлению клеях, чувствительный к давлению клей предпочтительно представляет собой акриловый чувствительный к давлению клей для того, чтобы продемонстрировать Cmax, как описано выше.

Конкретно, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, обладающий чувствительным к давлению клейким слоем, включающим акриловый чувствительный к давлению клей, который может быть введен пациенту так, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении.

Акриловый чувствительный к давлению клей согласно настоящему изобретению обычно представляет собой акриловый чувствительный к давлению клей, включающий алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительно представляет собой акриловый чувствительный к давлению клей, содержащий алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве его главного компонента (основной составляющей единицы). Сополимер алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве основного компонента с виниловым мономером, обладающим функциональными группами, способными вносить вклад в реакцию поперечной сшивки (второго мономерного компонента), или их сополимер, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом) особенно предпочтителен с точки зрения легкости поперечной сшивки, чувствительной к давлению клейкости, такой как клейкость к коже человека, способности управлять растворением лекарственного средства и тому подобного.

Предпочтительные примеры алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 углеродных атомов (такой как метильная, этильная, пропильная, бутильная, пентильная, гексильная, циклогексильная, гептильная, октильная, 2-этилгексильная, нонильная, децильная, ундецильная, додецильная или тридецильная), и алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 углеродных атомов (такой как бутильная, пентильная, гексильная, циклогексильная, гептильная, октильная, 2-этилгексильная, нонильная, децильная, ундецильная, додецильная или тридецильная). Более того, так как использование мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания чувствительной к давлению клейкости при нормальных температурах, алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 углеродных атомов (такой как бутильная, пентильная, гексильная, циклогексильная, гептильная, октильная или 2-этилгексильная, предпочтительно бутильная, 2-этилгексильная или циклогексильная, и особенно предпочтительно 2-этилгексильная) более предпочтителен. Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобное, и среди них наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых эфиров (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), или в комбинации два или более.

В виниловом мономере (втором мономерном компоненте), содержащем функциональные группы, способные учтвовать в реакции поперечной сшивки, примеры функциональных групп, способных учтвовать в реакции поперечной сшивки, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительными являются гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают сложные эфиры гидроксиэтил(мет)акрилата, сложные эфиры гидроксипропил(мет)акрилата, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту. Из них с точки зрения доступности предпочтительными являются акриловая кислота, метакриловая кислота и сложный эфир гидроксиэтилакрилат, и наиболее предпочтительной является акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент) или могут быть использованы два или более в сочетании.

Упомянутый выше другой мономер (третий мономерный компонент) используют главным образом для доведения когезионной способности чувствительного к давлению клейкого слоя и для доведения растворимости или способности к высвобождению донепезила и тому подобного. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и другие сложные виниловые эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и другие простые виниловые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниловые амиды; метоксиэтил(мет)акрилатный сложный эфир, этоксиэтил(мет)акрилатный сложный эфир, тетрагидрофурфурил(мет)акрилатный сложный эфир и другие алкокси(мет)акрилатные сложные эфиры; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие содержащие гидроксильную группу мономеры (которые не обеспечивают сайты поперечной сшивки, поскольку они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты, содержащие амидные группы; аминоэтил(мет)акрилатный сложный эфир, диметиламиноэтил(мет)акрилатный сложный эфир, 1-бутиламиноэтил(мет)акрилатный сложный эфир и другие аминоалкил(мет)акрилатные сложные эфиры; метоксиэтиленгликоль(мет)акрилатный сложный эфир, метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилатный сложный эфир, метоксиполиэтиленгликоль(мет)акрилатный сложный эфир, метоксиполипропиленгликоль(мет)акрилатный сложный эфир и другие алкоксиалкиленгликоль(мет)акрилатные сложные эфиры; (мет)акрилонитрил; стиролсульфокислота, аллилсульфокислота, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфокислота, акриламидметилсульфокислота и другие мономеры, содержащие сульфокислоту; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие содержащие винильную группу мономеры. Из них предпочтительным является виниловый сложный эфир или виниламид, и винилацетат является предпочтительным виниловым сложным эфиром, а N-винил-2-пирролидон является предпочтительным виниламидом. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент) или могут быть использованы два или более в сочетании.

Когда чувствительный к давлению акриловый клейкий состав представляет собой сополимер (мет)акриловой кислоты алкилового сложного эфира (первого мономерного компонента) и винилового мономера, содержащего функциональные группы, способные учтвовать в реакции поперечной сшивки (второго мономерного компонента), (мет)акриловой кислоты алкиловый сложный эфир и виниловый мономер, содержащий функциональные группы, способные учтвовать в реакции поперечной сшивки, смешивают и сополимеризуют предпочтительно при массовом отношении от 99 до 85 чтей (мет)акриловой кислоты алкилового сложного эфира на от 1 до 15 чтей винилового мономера, содержащего функциональные группы, способные учтвовать в реакции поперечной сшивки, и более предпочтительно при массовом отношении от 99 до 90 чтей на от 1 до 10 чтей.

Кроме того, когда чувствительный к давлению акриловый клейкий состав представляет собой сополимер (мет)акриловой кислоты алкилового сложного эфира (первого мономерного компонента), винилового мономера, содержащего функциональные группы, способные учтвовать в реакции поперечной сшивки (второго мономерного компонента), и другого мономера (третьего мономерного компонента), (мет)акриловой кислоты алкиловый сложный эфир, виниловый мономер, содержащий функциональные группы, способные учтвовать в реакции поперечной сшивки, и другой мономер смешивают и сополимеризуют предпочтительно при массовом отношении от 40 до 94 чтей (мет)акриловой кислоты алкилового сложного эфира на от 1 до 15 чтей винилового мономера, содержащего функциональные группы, способные учтвовать в реакции поперечной сшивки, и на от 5 до 50 чтей другого мономера, и более предпочтительно при массовом отношении от 50 до 89 чтей на от 1 до 10 чтей и от 10 до 40 чтей, соответственно.

Хотя на реакцию полимеризации не накладывается особых ограничений, при условии, что ее проводят с помощью известного способа, например, добавлением к упомянутым выше мономерам инициатора полимеризации (такого как бензоила пероксида, азобисизобутиронитрила и тому подобного) с последующим взаимодействием на протяжении от 5 до 48 чов при температуре от 50 до 70°С в растворителе (таком как этилацетат).

Особенно предпочтительные примеры чувствительных к давлению акриловых клейких составов включают сополимер 2-этилгексилакрилатный сложный эфир/акриловая кислота/N-винил-2-пирролидон, сополимер 2-этилгексилакрилатный сложный эфир/2-гидроксиэтилакрилатный сложный эфир/винилацетат и сополимер 2-этилгексилакрилатный сложный эфир/акриловая кислота, в то время как более предпочтительным примером является сополимер 2-этилгексилакрилатный сложный эфир/акриловая кислота/N-винил-2-пирролидон.

Кроме того, хотя температура стеклования варьируется в зависимости от состава сополимера, с точки зрения клейкости чрескожно абсорбируемого препарата предпочтительно, чтобы эта температура чувствительного к давлению акрилового клейкого состава в настоящем изобретении обычно равнялась от -100 до -10°С и более предпочтительно от -90 до -20°С.

В чувствительный к давлению клейкий слой чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения может быть включен жидкий пластификатор для придания мягкости чувствительному к давлению клейкому слою и снижения боли и смягчения раздражения кожи, вызываемых удалением с кожи приклеенного к коже чрескожно абсорбируемого препарата и для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. Конкретно, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, содержащий чувствительный к давлению клейкий слой, содержащий жидкий пластификатор, который может быть введен пациенту таким образом, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. Хотя жидкий пластификатор может быть использован без каких-либо особых ограничений, предлагается, чтобы он предпочтительно представлял собой жидкость при комнатной температуре, проявлял пластифицирующее действие и был совместим с чувствительным к давлению клейкими полимерами, составляющими чувствительный к давлению клейкий состав, и улучшал чрескожную абсорбцию и стабильность хранения донепезила и тому подобного. Кроме того, жидкий пластификатор может быть также включен с целью дополнительного повышения растворимости донепезила и тому подобного в чувствительном к давлению клейком составе и тому подобном. Примеры таких жидких пластификаторов включают алкиловые сложные эфиры жирных кислот (такие как сложные эфиры низших одновалентных спиртов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, содержащих от 12 до 16 атомов углерода); насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, содержащие от 8 до 10 атомов углерода (такие как каприловая кислота (октановая кислота, C8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, C9), каприновая кислота (декановая кислота, C10) или лауриновая кислота (C12)); этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль и другие гликоли; оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и другие масла и жиры; этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт и другие органические растворители; жидкие поверхностно-активные соединения; диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты, диэтилсебацинат и другие пластификаторы; и жидкий парафин и другие углеводороды. Кроме того, другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол и глицерин. Из них предпочтительными с точки зрения стабильности состава и тому подобного являются алкиловый сложный эфир жирной кислоты, насыщенная жирная кислота, углеводород или растворитель, и, в чтности, с точки зрения чрескожной абсорбции более предпочтителен алкиловый сложный эфир жирной кислоты низшего одновалентного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода. Может быть использован один из этих пластификаторов или могут быть использованы два или более в сочетании.

Кроме того, в случае использования акрилового чувствительного к давлению клейкого состава для чувствительного к давлению клейкого состава с точки зрения совместимости с акриловым чувствительным к давлению клейким составом и тому подобного жидкий пластификатор предпочтительно представляет собой алкиловый сложный эфир жирной кислоты и более предпочтительно является сложным эфиром низшего одновалентного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода. Насыщенная или ненасыщенная жирная кислота, содержащая от 12 до 16 атомов углерода, предпочтительно представляет собой насыщенную жирную кислоту, а низший одновалентный спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, может быть либо линейным, либо разветвленным. Предпочтительные примеры жирных кислот, содержащих от 12 до 16 атомов углерода, включают лауриновую кислоту (C12), миристиновую кислоту (C14) и пальмитиновую кислоту (C16), тогда как предпочтительные примеры одновалентных спиртов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, включают изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт и пропиловый спирт. Конкретные примеры особенно предпочтительных алкиловых сложных эфиров жирной кислоты включают изопропилмиристат, этиллаурат и изопропилпальмитат. Конкретно, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, содержащий чувствительный к давлению клейкий слой, включающий акриловый чувствительный к давлению клейкий состав, поперечно сшитый с помощью сшивающего агента, и жидкий пластификатор в форме алкилового сложного эфира жирной кислоты, такого как сложный эфир низшего одновалентного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода, такого как изопропилмиристат, и который можно вводить пациенту для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении.

Более того, в случае использования алкилового сложного эфира жирной кислоты с точки зрения улучшения чрескожной абсорбции донепезила и тому подобного может быть использована жирная кислота, содержащая от 8 до 10 атомов углерода, и/или глицерин в сочетании с алкиловым сложным эфиром жирной кислоты.

Количество жидкого пластификатора, включаемого в настоящее изобретение, составляет предпочтительно от 10 до 160 чтей по массе и более предпочтительно от 40 до 150 чтей по массе на основе 100 чтей по массе чувствительного к давлению клейкого состава. Если включенное количество составляет менее 10 чтей по массе, то можно не получить адекватную благоприятную мягкость или эффект снижения раздражения кожи из-за неадекватной пластификации чувствительного к давлению клейкого слоя, в то время как если включенное количество превышает 160 чтей по массе, жидкий пластификатор может не удерживаться в чувствительном к давлению клейком составе даже под действием силы сцепления чувствительного к давлению клейкого состава, в результате чего адгезионная сила ослабевает из-за выпотевания на поверхности чувствительного к давлению клейкого слоя и возрастает вероятность отставания состава от поверхности кожи во время использования.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению, хотя обработка для поперечной сшивки производится с помощью известной обработки для химической сшивки (такой как поперечная сшивка добавлением сшивающего агента) или обработки для физической сшивки (такой как сшивка путем облучения гамма-лучами или другими электронами или облучением или облучения ультрафиолетовым светом), как было описано ранее, эту обработку для поперечной сшивки можно производить с помощью метода, обычно используемого в данной области техники. Более того, с точки зрения восстанавливающего действия на лекарственное средство предпочтительной обработкой для поперечной сшивки является добавление сшивающего агента. В настоящем изобретении чувствительный к давлению клейкий слой предпочтительно поперечно сшит таким образом, чтобы удерживалось необходимое количество жидкого пластификатора в чувствительном к давлению клейком слое без снижения чувствительной к давлению клейкости, и поскольку адгезионные свойства чувствительного к давлению клейкого слоя улучшаются поперечной сшивкой чувствительного к давлению клейкого слоя, чувствительный к давлению клейкий слой предпочтительно сшивают, принимая во внимание возможность улучшения способности прилипать к коже и влияния на профиль концентрации в плазме донепезила и тому подобного.

В случае осуществления процесса химической поперечной сшивки с использованием сшивающего агента на сшивающий агент не накладывается особых ограничений, если образование поперечной сшивки под действием такого сшивающего агента не ингибируется в присутствии донепезила и тому подобного, и его примеры включают пероксиды (такие как бензоила пероксид (BPO) и тому подобное), оксиды металлов (такие как алюминат метасиликата магния и тому подобное), многофункциональные изоцианатные соединения, металлоорганические соединения (такие как аланинат циркония, аланинат цинка, ацетат цинка, глицинаммониевый цинк или соединения титана), алкоголяты металлов (такие как тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия или сек-бутират алюминия) и соединения-хелаторы металлов (такие как дипропоксибис(ацетилацетонат) титана, тетраоктиленгликоль титана, изопропилат алюминия, диизопропилат этилацетоацетата алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия или трис(ацетилацетонат) алюминия)). Из них предпочтительными являются пероксид, оксид металла, металлоорганическое соединение, алкоголят металла или хелатирующее металл соединение, и алкоголят металла или хелатирующее металл соединение является более предпочтительным с точки зрения эффективности образования поперечных сшивок в присутствии донепезила и/или донепезила гидрохлорида, в то время как хелатирующее металл соединение является наиболее предпочтительным с точки зрения простоты получения поперечно сшитых структур с подходящей плотностью поперечной сшивки. Кроме того, среди хелатирующих металл соединений особенно предпочтительным является диизопропилат этилацетоацетата алюминия. Может быть использован один из этих поперечно сшивающих агентов или могут быть использованы два или более в сочетании.

Хотя в зависимости от типа сшивающего агента и чувствительного к давлению клейкого состава количество включаемого сшивающего агента варьируется, оно обычно составляет от 0,15 до 0,5 чтей по массе по отношению к 100 чтям по массе чувствительного к давлению клейкого состава. Если включенное количество составляет менее 0,1 чти по массе, сайты поперечной сшивки оказываются слишком редкими для придания адекватной склеивающей способности чувствительному к давлению клейкому слою, что ведет к риску сохранения остаточной клейкости и сильного раздражения кожи из-за недостаточной клейкости при отслаивании, тогда как если включенное количество превышает 0,6 чтей по массе, несмотря на высокую склеивающую способность, встречаются случаи, когда не удается достичь адекватной склеивающей способности. Кроме того, существует также риск раздражения кожи под действием остаточного непрореагировавшего сшивающего агента.

Обработка для химической поперечной сшивки может производиться добавлением сшивающего агента с последующим нагреванием при температуре, равной или превышающей температуру реакции поперечной сшивки, и хотя температуру при этой обработке выбирают в соответствии с типом сшивающего агента, предпочтительно, чтобы она составляла от 60 до 90°С и более предпочтительно от 60 до 80°С. Время нагревания составляет предпочтительно от 12 до 96 чов и более предпочтительно от 24 до 72 чов.

Предпочтительно, чтобы в чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению был включен хлорид металла вместе с донепезилом и/или донепезила гидрохлоридом в поперечно сшитый чувствительный к давлению клейкий слой. Включение хлорида металла в чувствительный к давлению клейкий слой уменьшает снижение клейкости чувствительного к давлению клейкого слоя и обеспечивает приклеивание чрескожно абсорбируемого препарата к коже человека и снижает вероятность возникновения недостаточности склеивающей способности при удалении чувствительного к давлению клейкого слоя. Конкретно, в случае наличия чувствительного к давлению клейкого слоя, дополнительно включающего хлорид металла, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению способен препятствовать отделению, удалению или изменению положения чрескожно абсорбируемого препарата с кожи, вызываемому снижением склеивающей способности чувствительного к давлению клейкого слоя. Таким образом, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, содержащий чувствительный к давлению клейкий слой, дополнительно включающий хлорид металла, и который можно вводить пациенту для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении.

В отношении хлорида металла нет особых ограничений, и его примеры включают хлорид щелочного металла, такого как натрий или калий; хлорид щелочноземельного металла, такого как кальций или магний; хлорид алюминия, хлорид олова и хлорид железа. С точки зрения более высокой стабильности и способности ингибировать снижение склеивающей способности чувствительного к давлению клейкого слоя предпочтительным является хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид олова или хлорид железа, более предпочтительным является хлорид натрия или хлорид кальция и особенно предпочтительным является хлорид натрия. Может быть использован любой из них изолированно или могут быть использованы два или более в сочетании.

Диаметр чтиц хлорида металла обычно грубо подразделяют на первичный диаметр чтиц и вторичный диаметр чтиц. При визуализации хлорида металла с помощью светового микроскопа или электронного микроскопа первичные чтицы выглядят как мелкие чтицы, а вторичные чтицы выглядят в форме больших чтиц, образованных путем агрегации множества первичных чтиц. В настоящем описании соответствующий максимум диаметра чтиц относится к диаметру первичных чтиц и диаметру вторичных чтиц. Хотя на эти диаметры чтиц хлорида металла не накладывается особых ограничений, предпочтителен меньший диаметр чтиц с точки зрения простоты манипуляций во время получения, а также благоприятного ощущения при приклеивании и вида, приписываемого гладкости приклеенной поверхности чувствительного к давлению клейкого слоя. Так, диаметр вторичных чтиц хлорида металла предпочтительно составляет 300 мкм или менее, более предпочтительно 250 мкм или менее и наиболее предпочтительно 200 мкм или менее. Более того, хотя на нижний предел диаметра вторичных чтиц не накладывается особых ограничений, предпочтительно, чтобы он составлял 1 мкм или более. Если диаметр вторичных чтиц составляет менее 1 мкм, поскольку диаметр первичных чтиц такого хлорида металла является еще меньшим, имеется риск снижения простоты манипуляций во время получения, такой как рассеивание чтиц.

Более того, хотя вторичные чтицы хлорида металла находятся в чувствительном к давлению клейком слое в различных формах, таких как плоская или аморфная, поскольку неожиданно было обнаружено, что чтицы легко включаются в чувствительный к давлению клейкий слой даже в тех случаях, когда размер вторичных чтиц хлорида металла превышает толщину чувствительного к давлению клейкого слоя, состав может быть получен таким образом, что он оказывается устойчивым к снижению гладкости приклеенной поверхности чувствительного к давлению клейкого слоя и не имеет проблем в плане вида при условии, что диаметр вторичных чтиц соответствует предпочтительному диаметру чтиц, как описано ранее. Как будет описано ниже, при наличии подложки подложка обладает сравнительно высокой степенью гибкости, где бумага, ткань или нетканое полотно и тому подобное располагается сбоку от чувствительного к давлению клейкого слоя, при этом чть вторичных чтиц хлорида металла может быть погружена в подложку, и даже в случаях, когда диаметр вторичных чтиц хлорида металла превышает толщину чувствительного к давлению клейкого слоя, очень просто может быть получена очень гладкая приклеиваемая поверхность. Когда подложка является относительно негибкой, диаметр вторичных чтиц хлорида металла предпочтительно равен или уступает толщине чувствительного к давлению клейкого слоя с позиций эффективного достижения адекватно высокой гладкости приклеиваемой поверхности, причем диаметр вторичных чтиц предпочтительно составляет 1/2 или менее и особенно предпочтительно 1/3 или менее от толщины чувствительного к давлению клейкого слоя.

В случае, когда хлорид металла представляет собой соль, образующуюся при нейтрализации донепезила гидрохлорида неорганическим основанием, включающим металл, в процессе образования чувствительного к давлению клейкого слоя, описываемого ниже, может быть легко воспроизведен описанный выше предпочтительный диаметр вторичных чтиц.

Диаметры чтиц (диаметр первичных чтиц, диаметр вторичных чтиц) хлорида металла в чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению представляют собой величины, измеряемые в соответствии с методом измерения, описанным ниже.

Чувствительную к давлению клейкую сторону чувствительного к давлению клейкого слоя чрескожно абсорбируемого препарата (образец) обследуют визуально (более того, в случае наличия в составе высвобождающей пластины высвобождающую пластину удаляют, и чувствительную к давлению клейкую поверхность экспонированного чувствительного к давлению клейкого слоя обследуют визуально). Затем образец помещают на столик светового микроскопа с направленной вверх чувствительной к давлению клейкой поверхностью чувствительного к давлению клейкого слоя и в световом микроскопе фотографируют, по меньшей мере, 20 чтиц вместе со шкалой, начиная с тех чтиц, которые выглядят наиболее крупными на основании визуального обследования. В этот раз в случае, когда измеряемые чтицы являются первичными чтицами, фотографируют, по меньшей мере, 20 чтиц, состоящих только из первичных чтиц, тогда как в случае, когда измеряемые чтицы являются вторичными чтицами, фотографируют, по меньшей мере, 20 чтиц, состоящих только из вторичных чтиц. Среди сфотографированных первичных чтиц или вторичных чтиц диаметр чтицы, определенной как чтица с наибольшим диаметром чтиц на основе измерения с помощью применяемой шкалы, используется в качестве диаметра первичных чтиц или диаметра вторичных чтиц, соответственно. Более того, термин «диаметр чтиц» в настоящем описании относится к диаметру окружности, описывающей проецированное изображение чтицы (диаметр, эквивалентный диаметру описывающей окружности). Более того, известно, что «диаметр, эквивалентный диаметру описывающей окружности» ради удобства определяется как диаметр чтицы при измерении диаметра чтиц при микроскопическом обследовании и описан, например, в “Powders - Theory and Application” (Revised 2nd edition, p. 55, published May 12, 1979, Maruzen Co., Ltd.).

Включенное количество хлорида металла составляет предпочтительно от 0,1 до 20 чтей по массе, более предпочтительно от 1 до 15 чтей по массе и наиболее предпочтительно от 3 до 10 чтей по массе на 100 чтей по массе чувствительного к давлению клейкого состава. Если включенное количество составляет менее 0,1 чтей по массе, эффект ингибирования снижения способности к приклеиванию чувствительного к давлению клейкого слоя может быть неадекватным, и, наоборот, если включенное количество превышает 20 чтей по массе, хотя ингибирующий эффект и проявляется, вид состава может быть испорчен из-за неоднородного диспергирования хлорида металла в чувствительном к давлению клейком составе (чувствительном к давлению клейком полимере).

Однако, поскольку донепезила гидрохлорид более стабилен, чем донепезил, и поскольку донепезил обладает полиморфизмом кристаллов, затрудняющим манипуляции с ним, с точки зрения манипуляций донепезила гидрохлорид более удобен, чем донепезил. С другой стороны, свободная форма донепезила лучше абсорбируется через кожу, чем донепезила гидрохлорид. Для использования обоих этих преимуществ в настоящем изобретении хлорид металла может представлять собой соль, образующуюся при нейтрализации донепезила гидрохлорида неорганическим основанием, включающим металл, во время образования чувствительного к давлению клейкого слоя. Эта соль эквивалентна хлориду металла, образующемуся при нейтрализации донепезила гидрохлорида путем смешивания и перемешивания донепезила гидрохлорида в растворителе с неорганическим основанием, включающим металл, таким как гидроксид натрия. В результате содержащий лекарственное средство раствор, включающий хлорид металла, может быть получен без добавления хлорида металла, и с помощью этого содержащего лекарственное средство раствора, включающего хлорид металла, и хлорид металла, и донепезил и тому подобное могут быть включены в конечный чувствительный к давлению клейкий слой. Более того, после образования хлорида металла при смешивании и перемешивании донепезила гидрохлорида в растворителе с неорганическим основанием, включающим металл, хлорид металла может быть дополнительно добавлен к полученному раствору, содержащему лекарственное средство (донепезил). Более того, примеры неорганических оснований, содержащих металл, включают неорганические основания щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия, и с точки зрения снижения вероятности образования побочных продуктов предпочтительными являются гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, более предпочтительными являются гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния, и особенно предпочтительным является гидроксид натрия.

В чувствительный к давлению клейкий слой чрескожно абсорбируемых препаратов согласно настоящему изобретению при необходимости могут быть включены добавки, такие как антиоксиданты, пигменты разного типа, наполнители разного типа, стабилизаторы, агенты, способствующие растворению лекарственного средства, или ингибиторы растворения лекарственного средства. Например, хотя нет особых ограничений на такие стабилизаторы или антиоксиданты, предпочтительными являются 2-меркаптобензимидазол, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, метабисульфит натрия, сульфит натрия и бисульфит натрия, и можно использовать один тип или сочетание двух или более типов. Содержание стабилизатора или антиоксиданта в чувствительном к давлению клейком слое составляет предпочтительно приблизительно от 0,0005 до 5 масс.%, более предпочтительно от 0,001 до 3 масс.% и наиболее предпочтительно от 0,01 до 1 масс.% от общей массы чувствительного к давлению клейкого слоя.

В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению толщина чувствительного к давлению клейкого слоя составляет предпочтительно от 20 до 300 мкм, более предпочтительно от 30 до 300 мкм и наиболее предпочтительно от 50 до 300 мкм для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. Конкретно чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению представляет собой предпочтительно чрескожно абсорбируемый препарат, содержащий чувствительный к давлению клейкий слой толщиной от 20 до 300 мкм и который можно вводить пациенту таким образом, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. Поскольку AUC зависит от количества донепезила и тому подобного в чувствительном к давлению клейком составе на единицу площади поверхности, полезно принимать в расчет толщину чувствительного к давлению клейкого слоя при коррекции AUC.

Если толщина чувствительного к давлению клейкого слоя составляет менее 20 мкм, существует риск затруднений с получением адекватной клейкости, включением эффективного количества донепезила и тому подобного и включением вторичных чтиц хлорида металла, тогда как если толщина чувствительного к давлению клейкого слоя превышает 300 мкм, существует риск затруднений с покрытием.

Чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению обычно включает подложку, чувствительный к давлению клейкий слой и удаляемую пленку. А именно чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению имеет структуру, в которой описанный выше чувствительный к давлению клейкий слой нанесен, по меньшей мере, на одну сторону подложки, и клейкая поверхность чувствительного к давлению клейкого слоя (поверхность, противоположная стороне чувствительного к давлению клейкого слоя, обращенной к подложке) предпочтительно защищается покрытием из пленки, удаляемой непосредственно перед использованием. Кроме того, состав может также находиться в форме рулона без использования удаляемой пленки с покрытием подложки силиконовым, фторсодержащим или восковым прокладочным агентом и тому подобным.

Хотя на подложку не накладывается особых ограничений, предпочтительна такая подложка, которая обеспечивает отсутствие снижения содержания донепезила и тому подобного в чувствительном к давлению клейком слое в результате потери с обратной стороны подложки за счет прохождения через нее (а именно материал, непроницаемый для донепезила и тому подобного), и, как будет описано ниже, в случае варианта, при котором в чувствительный к давлению клейкий слой включают жидкий пластификатор, предпочтительна подложка, которая обеспечивает отсутствие снижения пропорций донепезила и тому подобного и жидкого пластификатора в результате потери с обратной стороны подложки за счет прохождения через нее (а именно материал, непроницаемый для жидкого пластификатора и донепезила и тому подобного).

Конкретные примеры включают полиэфир (такой как полиэтилентерефталат (PET)), нейлон, поливинилацетат, полиэтилен, полипропилен, сополимер этилена-винилацетата, политетрафторэтилен, иономерные смолы и другие одинарные пленки, металлическую фольгу и слоистые пленки, полученные наслоением двух или более пленок. Среди них предпочтительна подложка, в которой слоистую пленку получают наслоением непористой пленки, состоящей из одного из упомянутых выше материалов, на пористую пленку, как описано ниже, для улучшения клейкости (заякоривающих свойств) подложки для чувствительного к давлению клейкому слою, и чувствительный к давлению клейкий слой формируют на стороне пористой пленки.

На пористую пленку не накладывается особых ограничений, если она улучшает заякоривающие свойства для чувствительного к давлению клейкого слоя, и примеры включают бумагу, текстиль, нетканое полотно (такое как полиэфир (включая полиэтилентерефталатное (PET) нетканое полотно)) и пленки, полученные механическим перфорированием упомянутых выше пленок (таких как полиэфир, нейлон, саран, полиэтилен, полипропилен, сополимер этилена-винилацетата, поливинилхлорид, сополимер этилен-этилакрилат, политетрафторэтилен, металлическая фольга, полиэтилентерефталат и другие одинарные пленки, и слоистые пленки, полученные наслоением двух или более таких пленок), тогда как с позиций гибкости подложки предпочтительными являются бумага, текстиль и нетканое полотно (такое как полиэфирное нетканое полотно или полиэтилентерефталатное нетканое полотно). Принимая во внимание заякоривающие свойства и гибкость чувствительного к давлению клейкого слоя, толщина пористой пленки обычно составляет от 10 до 500 мкм, а в случае тонкого чрескожно абсорбируемого препарата, такого как пластырь или клейкая лента, толщина обычно составляет от 1 до 200 мкм. В случае текстиля или нетканого полотна базисная масса составляет предпочтительно от 5 до 30 г/м² в плане улучшения заякоривающих свойств.

На толщину подложки для чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения не накладывается особых ограничений, и она предпочтительно составляет от 2 до 200 мкм, и более предпочтительно от 10 до 50 мкм. Если толщина подложки составляет менее 2 мкм, имеется тенденция к снижению простоты манипуляций, например снижению способности к самоподдержанию, тогда как если толщина превышает 200 мкм, подложка может вызывать неприятное ощущение (жесткость), и совместимость с кожей имеет тенденцию к снижению.

На удаляемую пленку не накладывается особых ограничений, и может быть использована известная удаляемая пленка. Конкретные примеры удаляемой пленки включают удаляемую пленку, в которой слой удаляемого агента, состоящий из удаляемого агента, формируется на поверхности основы удаляемой пленки, пластиковой пленки, которая сама обладает хорошими свойствами удаления, и удаляемой пленки структуры, в которой удаляемый слой, состоящий из пластикового пленочного материала с хорошими свойствами удаления, формируется на поверхности основы удаляемой пленки. Поверхность отделения удаляемой пленки может находиться только на одной стороне основы или на обеих сторонах.

На удаляемый агент в этой удаляемой пленке не накладывается особых ограничений, и примеры включают полимеры, содержащие длинноцепочечные алкильные группы, силиконовые полимеры (силиконовые высвобождающие агенты), фторсодержащие полимеры (фторсодержащие высвобождающие агенты) и другие удаляемые агенты. Примеры подложки для удаляемой пленки включают полиэтилентерефталатную (PET) пленку, полиимидную пленку, полипропиленовую пленку, полиэтиленовую пленку, поликарбонатную пленку, полиэфирную (отличную от PET) пленку или другую пластиковую пленку; пластиковые пленки с металлическим покрытием, полученные осаждением металла на одной из этих пленок; японскую бумагу, обычную бумагу, крафт-бумагу, пергамин, тонкую бумагу и другую бумагу; нетканое полотно, текстиль или другой волокнистый материал; и металлическую фольгу.

Кроме того, примеры пластиковых пленок, которые сами обладают хорошей способностью к удалению, включают полиэтилен (такой как полиэтилен с низкой плотностью или линейный полиэтилен с низкой плотностью), полипропилен, сополимер этилен-пропилен и другие сополимеры этилен-α-олефин (блок-сополимеры или случайные сополимеры), а также полиолефиновые пленки, образуемые из полиолефиновых смол, состоящих из их смесей, и тефлоновые (зарегистрированная торговая марка) пленки.

Более того, удаляемый слой, образованный на поверхности указанной выше подложки удаляемой пленки, может быть образован путем наслоения или покрытия материалом упомянутой выше пластиковой пленки с хорошей способностью к удалению на указанную выше подложку удаляемой пленки.

На толщину (суммарную толщину) удаляемой пленки не накладывается особых ограничений, и обычно она составляет 200 мкм или менее, и предпочтительно от 25 до 100 мкм.

На способ получения чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения не накладывается особых ограничений, и предпочтительно его получают, например, с помощью следующих способов получения с (i) по (iii).

(i) Готовят содержащую лекарственное средство чувствительную к давлению клейкую жидкость, в которой донепезил или донепезила гидрохлорид растворен или диспергирован в растворителе вместе с чувствительным к давлению клейким составом и, при необходимости, жидким пластификатором или другой добавкой и тому подобным, и эту жидкость затем смешивают и перемешивают с хлоридом металла или дисперсией хлорида металла в растворителе, таком как этанол, с последующим добавлением сшивающего агента. Полученную таким образом смесь наносят на одну сторону подложки или подвергаемую удалению сторону удаляемой пленки с последующим высушиванием с образованием чувствительного к давлению клейкого слоя, и после наслаивания удаляемой пленки или подложки на чувствительный к давлению клейкий слой осуществляют процедуру старения для поперечной сшивки чувствительного к давлению клейкого слоя.

(ii) В случае использования жидкого пластификатора донепезил и/или донепезила гидрохлорид, чувствительный к давлению клейкий состав, жидкий пластификатор и используемую при необходимости добавку непосредственно смешивают и перемешивают, с ней смешивают и перемешивают хлорид металла или дисперсию, полученную диспергированием хлорида металла в растворителе, таком как этанол, и смесью, полученной последующим добавлением к этому сшивающего агента, покрывают одну сторону подложки или подвергаемую удалению сторону удаляемой пленки с последующим высушиванием с образованием чувствительного к давлению клейкого слоя, и после наслаивания удаляемой пленки или подложки на чувствительный к давлению клейкий слой осуществляют процедуру старения для поперечной сшивки чувствительного к давлению клейкого слоя.

(iii) Получают содержащий лекарственное средство раствор путем смешивания и перемешивания дисперсии, полученной диспергированием хлорида металла в растворителе, таком как этанол, с донепезилом и/или донепезила гидрохлоридом. В случае использования донепезила гидрохлорида в качестве лекарственного средства хлорид металла образуется путем смешивания и перемешивания донепезила гидрохлорида, гидроксида металла и при необходимости растворителя, такого как этанол, и нейтрализации с последующим дополнительным добавлением хлорида металла, если это необходимо, с получением содержащего лекарственное средство раствора. С другой стороны, получают жидкость, содержащую чувствительный к давлению состав, путем растворения и/или диспергирования чувствительного к давлению состава в растворителе вместе с жидким пластификатором или другой добавкой, если это необходимо, или в случае использования жидкого пластификатора содержащую чувствительный к давлению состав жидкость получают непосредственным смешиванием и перемешиванием чувствительного к давлению состава, жидкого пластификатора и используемой при необходимости добавки. Затем упомянутый выше содержащий лекарственное средство раствор добавляют к жидкости, содержащей чувствительный к давлению состав, с последующим перемешиванием, дополнительным добавлением сшивающего агента, нанесением полученной смеси на одну сторону подложки или подвергаемую удалению сторону удаляемой пленки и высушиванием с образованием чувствительного к давлению клейкого слоя, и после наслаивания удаляемой пленки или подложки на чувствительный к давлению клейкий слой осуществляют процедуру старения для поперечной сшивки чувствительного к давлению клейкого слоя.

В способах, описанных в пп.(i)-(iii) выше, примеры растворителя, используемого для растворения и/или диспергирования чувствительного к давлению клейкого состава и тому подобного, включают этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол и воду. Кроме того, их можно также использовать для доведения вязкости после добавления сшивающего агента.

Более того, поскольку в способе (iii) может быть получен состав, в котором лекарственное средство в конечном счете включенное в чувствительный к давлению клейкий слой включает главным образом донепезил (свободную форму), обладающий превосходной способностью к чрескожной абсорбции, можно легко получить состав с превосходной способностью к чрескожной абсорбции, который можно вводить пациенту для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении.

В настоящем изобретении каждое из Tmax, Cmax и AUC варьируется в зависимости от концентрации донепезила и тому подобного в чувствительном к давлению клейком слое, толщины чувствительного к давлению клейкого слоя, типа чувствительного к давлению клейкого состава и типа жидкого пластификатора и его концентрации в чувствительном к давлению клейком слое. В чрескожно абсорбируемом препарате согласно настоящему изобретению путем соответствующего изменения концентрации донепезила и тому подобного в чувствительном к давлению клейком слое, толщины чувствительного к давлению клейкого слоя, типа клейкого состава и типа жидкого пластификатора и его концентрации в чувствительном к давлению клейком слое можно добиться получения значений каждого из Tmax, Cmax и AUC, лежащих в соответствующих предпочтительных диапазонах настоящего изобретения.

Так, пример формулы чрескожно абсорбируемого препарата донепезила и тому подобного, обладающего высокой коммерческой практичностью, является следующим:

концентрация донепезила и тому подобного в чувствительном к давлению клейком слое: от 1 до 30 масс.% и предпочтительно 3 до 20 масс.%;

толщина чувствительного к давлению клейкого слоя: от 20 до 300 мкм и предпочтительно от 60 до 240 мкм;

тип чувствительного к давлению клейкого состава: акриловый чувствительный к давлению клейкий состав;

тип жидкого пластификатора: алкиловый сложный эфир жирной кислоты и предпочтительно сложный эфир низшего одновалентного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода; и

концентрация жидкого пластификатора в чувствительном к давлению клейком слое: от 10 до 160 чтей по массе и предпочтительно от 40 до 150 чтей по массе на 100 чтей по массе чувствительного к давлению клейкого состава.

На форму чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения не накладывается особых ограничений, и примеры формы включают ленты и листы. Кроме того, хотя это зависит от используемого чувствительного к давлению клейкого состава, типа и количества жидкого пластификатора, а также от возраста, массы тела пациента, симптомов и тому подобного, доза чрескожно абсорбируемого препарата настоящего изобретения предпочтительно является такой, чтобы в случае взрослого чрескожно абсорбируемый препарат, содержащий от 2 до 250 мг донепезила или донепезила гидрохлорида, обычно приклеивался к учтку кожи от 5 до 150 см² от одного раза через каждые семь дней до одного раза в день для демонстрации предпочтительного профиля концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. Конкретно, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, содержащий от 2 до 250 мг донепезила или донепезила гидрохлорида, который может быть введен пациенту таким образом, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. Кроме того, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, который наносится на учток кожи пациента от 5 до 150 см², который может быть введен пациенту таким образом, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении. Более того, чрескожно абсорбируемый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой чрескожно абсорбируемый препарат, вводимый пациенту от одного раза через каждые семь дней до одного раза в день, который можно вводить пациенту таким образом, чтобы продемонстрировать предпочтительный профиль концентрации в плазме донепезила и тому подобного в настоящем изобретении.

ПРИМЕРЫ

Хотя ниже представлено более подробное объяснение настоящего изобретения посредством примеров, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Следует отметить, что «чти» во всех следующих описаниях относятся к чтям по массе.

1. Получение раствора акрилового чувствительного к давлению клейкого состава

75 чтей 2-этилгексилакрилата, 22 чти N-винил-2-пирролидона, 3 чти акриловой кислоты и 0,2 чти азобисизобутиронитрила полимеризовали в растворе в этилацетате при 60°С в атмосфере инертного газа с получением раствора чувствительного к давлению клейкого состава (содержание твердого вещества чувствительного к давлению клейкого состава: 28 масс.%).

2. Получение чрескожно абсорбируемого препарата с использованием донепезила гидрохлорида

Пример 1

Раствор акрилового чувствительного к давлению клейкого состава, содержащий 40,38 чтей твердого вещества чувствительного к давлению клейкого состава и 49,82 чтей изопропилмиристата, смешивали и перемешивали до однородности в контейнере, а 8,27 чтей донепезила гидрохлорида и раствора в этаноле, содержащего 0,80 чтей гидроксида натрия, смешивали и перемешивали в отдельном контейнере. Затем содержащую лекарственное средство смесь добавляли к смеси раствора чувствительного к давлению клейкого состава и изопропилмиристата, и смесь перемешивали с последующим последовательным добавлением 0,05 чтей аскорбиновой кислоты, 0,50 чтей метабисульфита натрия и 0,18 чтей диизопропилата этилацетоацетата алюминия и перемешиванием с доведением вязкости с помощью этилацетата, покрытием этой жидкостью силиконовой обработанной PET удаляемой пленки (толщина: 75 мкм) до толщины 150 мкм и высушиванием с образованием чувствительного к давлению клейкого слоя. После наслоения стороны нетканого полотна слоистой пленки PET (толщина 2 мкм) и нетканого полотна PET (базовая масса: 12 г/м²) на этот чувствительный к давлению клейкий слой осуществляли процедуру старения в течение 48 чов при 70°С с получением чрескожно абсорбируемого препарата.

Пример 2

Чрескожно абсорбируемый препарат получали сходным с примером 1 образом, за исключением образования чувствительного к давлению клейкого слоя путем покрытия до толщины 200 мкм после высушивания.

3. Тестирование введения однократной дозы чрескожно абсорбируемого препарата

Тестирование введения однократной дозы проводили, как описано ниже с использованием чрескожно абсорбируемых препаратов примеров 1 и 2.

Примеры 3 и 4

Тестирование введения однократной дозы проводили на здоровых взрослых людях путем разделения на две группы A и B по 12 индивидуумов в каждой.

Каждой группе перорально вводили одну таблетку с 5 мг имеющегося в продаже Aricept™ с водой для питья в период 1. На протяжении периода до 288 чов после введения собирали образцы крови для измерения уровня донепезила в плазме.

После завершения тестирования введения таблетки 5 мг Aricept™ обеспечивался адекватный период выведения.

Чрескожно абсорбируемый препарат донепезила гидрохлорида наклеивали на кожу каждого индивидуума на 1 неделю в течение периода 2. В этот раз на спину индивидуумов группы A наклеивали одну пленку чрескожно абсорбируемого препарата примера 1 (40 см²), а на спину индивидуумов группы B наклеивали одну пленку чрескожно абсорбируемого препарата примера 2 (40 см²). После приклеивания на протяжении периода до 528 чов собирали образцы крови для измерения уровня донепезила в плазме.

Измерение уровня донепезила в плазме производили в соответствии с методом, описанным ниже. К 100 мкл полученной плазмы добавляли внутренний стандарт с последующей экстракцией донепезила и внутреннего стандарта органическим растворителем (растворителем для экстракции). Затем органический растворитель отгоняли. К полученному остатку добавляли раствор для нанесения для ВЭЖХ для растворения с последующим проведением количественного анализа с помощью ВЭЖХ/МС/МС.

Изменения концентрации донепезила в плазме показаны на фиг.1 и 2. Кроме того, рассчитывали фармакокинетические параметры с помощью анализа без компартментализации (программа: WinNonlin Ver. 5.1.1) на основе концентраций донепезила в плазме в группе A и в группе B, представленные в таблице 1.

Таблица 1 Фармакокинетические параметры для донепезила гидрохлорида после введения одной дозы в виде таблетки 5 мг, пластыря 150 мкм и пластыря 200 мкм Режим T1/2 (ч) Tlag (ч) Tmax (ч) Cmax (нг/мл) AUClast (нг·ч/мл) AUCinf (нг·ч/мл) Таблетка Aricept 5 мг (A) Среднее 71,25 0,50 2,96 7,15 253,40 286,95 Ст.откл. 13,85 0,21 0,75 2,90 79,25 85,56 Таблетка Aricept 5 мг (B) Среднее 78,54 0,54 3,38 5,04 232,85 267,90 Ст.откл. 17,38 0,14 1,61 1,02 54,48 61,11 Пример 1 (A) Среднее 94,69 5,33 70,83 5,80 1038,87 1084,51   Ст.откл. 39,78 3,65 21,28 3,27 614,36 613,06 Пример 2 (B) Среднее 80,73 5,33 114,00 6,69 1331,20 1362,86 Ст.откл. 15,02 3,45 43,57 4,06 648,39 647,21

На основании результатов таблицы 1 и фиг.1 и 2 можно ожидать, что чрескожно абсорбируемые препараты согласно настоящему изобретению снижают риск побочных эффектов, поскольку не наблюдается пика концентрации донепезила в плазме между 2 и 5 чами после введения.

Кроме того, содержащие донепезил чрескожно абсорбируемые препараты согласно настоящему изобретению представляют собой составы, которые демонстрируют предпочтительные фармакокинетические параметры, касающиеся Cmax, AUC и Tmax и тому подобного, и способны обеспечивать в форме составов способность приклеивания к коже в течение долгого периода времени.

Настоящая заявка основана на приоритетной патентной заявке Японии 2008-143591,

зарегистрированной 30 мая 2008 года и предварительной патентной заявке США 61/129010, зарегистрированной 30 мая 2008 года, полное содержание которых, таким образом, включено в качестве ссылки.

Изобретение относится к чрескожно абсорбируемому препарату, включающему 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид в чувствительном к давлению клейком слое, где чрескожно абсорбируемый препарат можно вводить пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см² по профилю концентрации в плазме. Препарат обладает благоприятным профилем концентрации 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-она и/или его гидрохлорида в плазме без возникновения внезапного повышения концентрации в плазме. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил., 4 пр.

1. Чрескожно абсорбируемый препарат, включающий 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид в чувствительном к давлению клейком слое,
где чрескожно абсорбируемый препарат можно вводить пациенту так, что Cmax на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 0,025 до 0,5 нг/мл·см² по профилю концентрации в плазме.

2. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.1, где Cmax составляет от 0,025 до 0,45 нг/мл·см².

3. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.1, где Cmax составляет от 0,05 до 0,4 нг/мл·см².

4. Чрескожно абсорбируемый препарат по любому из пп.1-3, где AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см².

5. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.4, где AUC составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см².

6. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.4, где AUC составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см².

7. Чрескожно абсорбируемый препарат по любому из пп.1-3, где Tmax составляет от 12 до 192 ч.

8. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.7, где Tmax составляет от 24 до 180 ч.

9. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.7, где Tmax составляет от 48 до 168 ч.

10. Чрескожно абсорбируемый препарат по любому из пп.1-3, где AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч.

11. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.10, где Tmax составляет от 24 до 180 ч.

12. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.10, где Tmax составляет от 48 до 168 ч.

13. Чрескожно абсорбируемый препарат по любому из пп.1-3, где AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч.

14. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.13, где Tmax составляет от 24 до 180 ч.

15. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.13, где Tmax составляет от 48 до 168 ч.

16. Чрескожно абсорбируемый препарат по любому из пп.1-3, где AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см² и Tmax составляет от 12 до 192 ч.

17. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.16, где Tmax составляет от 24 до 180 ч.

18. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.16, где Tmax составляет от 48 до 168 ч.

19. Чрескожно абсорбируемый препарат, включающий 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид в чувствительном к давлению клейком слое, где чрескожно абсорбируемый препарат можно вводить пациенту так, что AUC на единицу площади поверхности чрескожно абсорбируемого препарата составляет от 7,5 до 75 нг·ч/мл·см² по профилю концентрации в плазме.

20. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.19, где AUC составляет от 10 до 62,5 нг·ч/мл·см².

21. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.19, где AUC составляет от 12,5 до 50 нг·ч/мл·см².

22. Чрескожно абсорбируемый препарат по любому из пп.19-21, где Tmax составляет от 12 до 192 ч.

23. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.22, где Tmax составляет от 24 до 180 ч.

24. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.22, где Tmax составляет от 48 до 168 ч.

25. Чрескожно абсорбируемый препарат, включающий 2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид в чувствительном к давлению клейком слое,
где чрескожно абсорбируемый препарат можно вводить пациенту так, что Tmax профиля концентрации в плазме составляет от 12 до 192 ч.

26. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.25, где Tmax составляет от 24 до 180 ч.

27. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.25, где Tmax составляет от 48 до 168 ч.

28. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.1, который наносят на от 5 до 150 см² кожи пациента.

29. Чрескожно абсорбируемый препарат по п.1, который наносят пациенту от одного до семи раз в неделю.