СПОСОБ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ К АНТИГЕНАМ STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ Российский патент 2015 года по МПК A61K39/00 

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека. ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения [Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.: Издательский дом “Атмосфера”, 2008. - 568 с.].

Основное место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые выделяются из мокроты у 40-50% пациентов с признаками обострения. Ключевое положение среди бактериальных возбудителей ХОБЛ занимают Н. influenzae, S. pneumoniae и М. catarrhalis [Синопальников А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и терапии / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Справочник поликлинического врача. - 2007. - №11. - С.46-57].

Обострения ХОБЛ являются основной причиной обращения больных за медицинской помощью. По современным представлениям, до 75-80% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу [Синопальников А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и терапии / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Справочник поликлинического врача. - 2007. - №11. - С.46-57].

Обострение ХОБЛ связано с действием определенных инфекционных агентов, основными из которых являются вирус гриппа, S. pneumoniae, Н. influenzae тип b, М. catarrhalis. Обычно в течение года больной ХОБЛ переносит от одного до четырех и более обострений. Каждое очередное обострение у пациентов с ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию болезни и снижению качества жизни, увеличивает затраты на лечение [Ландышев Ю.С. Фармакоэкономическая оценка эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Ю.С. Ландышев, М.В. Бабич // Пульмонология. - 2010. - №3. - С.97-101]. Тяжелое обострение может явиться причиной смерти больных с ХОБЛ вследствие развития острой дыхательной недостаточности.

В связи с вышесказанным для пациентов с ХОБЛ чрезвычайно важным является вакцинопрофилактика респираторных инфекций, в том числе пневмококковой. Традиционно, в нашей стране у пациентов с ХОБЛ для профилактики пневмококковой инфекции использовалась 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина «Пневмо-23», а в последнее время стал доступен препарат «Превенар-13».

Вакцина «Пневмо-23» (Санофи Пастер, Франция) состоит из очищенных капсульных полисахаридных антигенов пневмококков 23 серотипов. При создании этой вакцины каждый полисахарид был экстрагирован раздельно и включен в конечный продукт. В каждой дозе вакцины содержится по 25 мкг полисахаридного антигена S. pneumoniae каждого из 23 серотипов (1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F, 33F), консервант - фенол до 1,25 мг, изотонический буферный раствор до 0,5 мл [World Health Organization. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine: WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec. 2008; 83:373-384].

Вакцина «Превенар-13» («Пфайзер», США) представляет собой капсульные полисахариды 13 серотипов пневмококка (1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19A, 19F, 23F), индивидуально конъюгированные с дифтерийным белком CRM₁₉₇ и адсорбированные на алюминии фосфате. В состав вакцины входит по 2,2 мкг полисахаридов всех перечисленных серотипов, за исключением полисахарида серотипа 6В, количество которого составляет 4,4 мкг. Указанные полисахариды конъюгированы с ~32 мкг белка-носителя CRM₁₉₇. Вспомогательные вещества: алюминия фосфат - 0,5 мг, натрия хлорид - 4,25 мг, янтарная кислота - 0,295 мг, Полисорбат 80-0,1 мг, вода для инъекций - до 0,5 мл. Антигенный состав вакцины «Превенар-13» актуален на территории Российской Федерации [WHO position paper on pneumococcal vaccines. Wkly Epidemiol. Rec. 2012; 14:129-144. www.who.wer.int.; Сидоренко С.В., Савинова T.A. Популяционная структура пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину и перспективы антипневмококковой вакцинации для сдерживания распространения антибактериальной резистентности. Антибиотики и химиотер. 2011; 56 (5-6):11-18].

Принципиальным отличием вакцины «Превенар-13» от препарата «Пневмо-23» является ее конъюгированный характер. Технология конъюгирования полисахарида с дифтерийным белком CRM₁₉₇ обеспечивает принципиально иной механизм действия такой вакцины. Механизм действия 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины направлен на активацию В-лимфоцитов с последующим образованием плазматических клеток и синтезом специфических антител.

Конъюгированная пневмококковая вакцина «Превенар-13», помимо активации В-лимфоцитов и синтеза специфических антител, также способствует активации Т-лимфоцитов с возможным формированием иммунологической памяти [Weinberger В. Biology of immune responses to vaccines in elderly persons / B. Weinberger, D. Herndler-Brandstetter, A. Schwanninger et al. // Clin. Infect. Dis. - 2008. - 46:1078-1084].

Задача, решаемая изобретением, заключается в формировании иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ за счет использования конъюгированной пневмококковой вакцины «Превенар-13», что обеспечит длительную защиту, возможно, без необходимости ревакцинаций. Данная возможность особенно актуальна для пациентов с терминальными стадиями ХОБЛ, готовящихся к трансплантации легких. Указанный технический результат достигается тем, что в способе формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ предусматривается проведение однократной вакцинации данной категории больных, находящихся в периоде ремиссии, против пневмококковой инфекции препаратом «Превенар-13». Данное вмешательство обеспечит синтез антител и формирование длительно существующих Т-клеток памяти к 13 серотипам пневмококка. В случае необходимости в последующем защиту можно расширить до 23 серотипов, используя вакцину «Пневмо-23».

Способ формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ осуществляется следующим образом. Больным ХОБЛ, находящимся в состоянии ремиссии, проводится вакцинация против пневмококковой инфекции препаратом «Превенар-13» путем внутримышечного ее введения в дельтовидную мышцу плеча (Регистрационный номер ЛП-000798).

Для оценки эффективности предлагаемого способа формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ использовался CD45-тест. Сущность данного теста заключается в том, что в качестве маркера степени и валентности специфической сенсибилизации используют отношение стимулированной и спонтанной интенсивности флюоресценции (ИФ) меченых ФИТЦ CD45+ - лейкоцитов. Спонтанную ИФ определяют после инкубации цельной гепаринизированной крови с раствором Хенкса, стимулированную ИФ определяют после инкубации крови с исследуемыми вакцинами. Данный показатель исследовался исходно до вакцинации, а также через 12 месяцев после иммунизации [Васнева Ж.П. Лекарственная непереносимость: Монография. - Самара. - 2006. - 160 с.].

Анализ эффективности предлагаемого способа формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ проведен по результатам ведения 30 больных ХОБЛ. 15 пациентов с ХОБЛ были вакцинированы против пневмококковой инфекции препаратом «Превенар-13», а 15 человек получили вакцину «Пневмо-23». У всех испытуемых с использованием CD45-теста определяли значение коэффициента сенсибилизации исходно, а также через 12 месяцев после вакцинации. Значимым свидетельствующим о наличии клеток памяти является значение коэффициента сенсибилизации 0,2 и выше [Васнева Ж.П. Лекарственная непереносимость: Монография. - Самара. - 2006. - 160 с.].

Пациенты с ХОБЛ из группы вакцинированных «Пневмо-23» исходно (до вакцинации) имели значения коэффициента сенсибилизации 0 и 0,08, при инкубации с препаратами «Пневмо-23» и «Превенар-13», соответственно. Это свидетельствует об исходном отсутствии иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у испытуемых. Через 12 месяцев в данной группе коэффициент сенсибилизации составил 0,16 при инкубации крови с вакциной «Пневмо-23», и 0,076 при инкубации крови с вакциной «Превенар-13», что свидетельствует об отсутствии формирования клеток памяти у пациентов с ХОБЛ при вакцинации с использованием 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины «Пневмо-23».

Пациенты с ХОБЛ из группы вакцинированных «Превенар-13» исходно (до вакцинации) имели значения коэффициента сенсибилизации 0 и 0,06, при инкубации с препаратами «Пневмо-23» и «Превенар-13», соответственно, что свидетельствует об исходном отсутствии иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у испытуемых. Через 12 месяцев в данной группе коэффициент сенсибилизации составил 0,15 при инкубации крови с вакциной «Пневмо-23», и 0,426 при инкубации крови с вакциной «Превенар-13». Это свидетельствует о формирования иммунологической памяти у пациентов с ХОБЛ при вакцинации с использованием 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины «Превенар-13».

К 12 мес. после вакцинации выявленное повышение коэффициента сенсибилизации в группе пациентов с ХОБЛ, вакцинированных конъюгированной 13-валентной пневмококковой вакциной «Превенар-13», имеет достоверную значимость.

Таким образом, вакцинация пациентов с ХОБЛ против пневмококковой инфекции с использованием 13-валентной конъюгированной вакцины «Превенар-13» приводит к формированию клеток иммунологической памяти, способных к длительному, возможно, пожизненному существованию. Преимуществом метода является выраженная длительная защита пациентов с ХОБЛ против пневмококковой инфекции, возможно, без необходимости последующих ревакцинаций. Данный эффект не наблюдается при введении вакцины «Пневмо-23». Значимых местных или общих реакций при использовании данного метода формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ отмечено не было. Способ безопасен, доступен для современных медицинских учреждений.

На дату подачи заявки заявители не обнаружили способа формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ с заявленной совокупностью признаков, в результате чего делаем вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».

По результатам анализа совокупность признаков заявляемого способа обеспечивает ему новые свойства в виде повышения эффективности ведения больных с ХОБЛ, то есть, по мнению заявителей, обеспечивает соответствие заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».

Критерий изобретения «промышленная применимость» подтверждается тем, что заявляемый способ формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ может быть успешно массово применен.

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической иммунологии и аллергологии, пульмонологии, и может быть использовано для формирования иммунологической памяти к антигенам Streptococcus pneumoniae у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Изобретение осуществляется путем однократной вакцинации больных ХОБЛ, находящихся вне обострения заболевания, против пневмококковой инфекции препаратом «Превенар-13». Способ безопасен для больных ХОБЛ, доступен для учреждений здравоохранения, повышает эффективность лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Способ формирования иммунологической памяти к антигенам Streptococcus pneumoniae у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, включающий однократную вакцинацию больных ХОБЛ, находящихся вне обострения заболевания, против пневмококковой инфекции препаратом «Превенар-13».