НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК C07D471/04 A61K31/4375 A61P25/28 

Область техники, к которой относится изобретение

Новые производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола по изобретению могут найти применение в качестве новых антигистаминов или использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Сущность изобретения

Соединения общей формулы I описаны как новые модуляторы гистаминовых рецепторов. Соединения по изобретению могут также найти применение в лечении нейродегенератвных заболеваний.

Изобретение включает в себя соединения формулы I,

в которой

R¹ выбирают из алкила, замещенного алкила и аралкила; и

R² выбирают из алкила, арила и замещенного арила;

R³ является алкилом; и

R⁴ является алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение также включает все соли указанных соединений, сольваты и гидраты вышеупомянутых соединений. Все таутомеры также входят в объем данного изобретения. Изобретение также включает любые или все стереохимические формы, включая энантиомерные или диастереомерные формы описываемых соединений. Если стереохимическая конфигурация не указана однозначно в химической структуре или названии, подразумевается, что структура или название охватывает все возможные стереоизомеры описываемого соединения. Все формы соединений, такие как кристаллические или некристаллические формы, также входят в объем изобретения. Композиции, содержащие соединение по изобретению, также подразумеваются, такие как композиция по существу чистого соединения, включая его специфическую стереохимическую форму, или композиция, содержащая смеси соединений по изобретению в любом соотношении, включая две или несколько стереохимических форм, такие как рацемическая или не рацемическая смесь. Композиции, содержащие соединение по изобретению и наполнитель также входят в объем данного изобретения. Другим аспектом изобретения являются композиции, содержащие по существу чистое соединение по изобретению.

Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель. Способ модулирования гистаминовых рецепторов у индивидуума, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению. Наборы, содержащие соединение по изобретению и инструкции по применению также входят в объем данного изобретения.

Подробное описание изобретения

Определения

Применительно к данному описанию, если явным образом не указано иное, использование существительных в единственном числе охватывает также формы множественного числа.

Упоминание признака примерно применительно к величине или параметру включает (и описывает) варианты осуществления, которые направлены на эти величину или параметр как таковые. Например, определение, относящееся к «приблизительно X» включает описание «X».

Если явным образом не указано иное, «индивидуум», как использовано здесь, обозначает млекопитающее, включая, но не ограничиваясь им, человека.

Как использовано здесь, «лечение» представляет собой подход для получения полезного или желаемого результата, такого как клинический результат.

Как использовано здесь, термин «модулятор гистаминовых рецепторов» относится к соединению, которое снижает или устраняет, или увеличивает, или усиливает активность гистаминовых рецепторов. По существу, «модулятор гистаминовых рецепторов» охватывает как антагонист гистаминовых рецепторов, так и агонист гистаминовых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления модулятор гистаминовых рецепторов уменьшает, или устраняет, или увеличивает, или усиливает активность гистаминовых рецепторов обратимым или необратимым образом. В некоторых вариантах осуществления модулятор гистаминовых рецепторов уменьшает активность гистаминовых рецепторов, по меньшей мере, или примерно на любую величину из 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с соответствующей активностью у того же индивидуума перед лечением модулятором гистаминовых рецепторов или по сравнению с соответствующей активностью у похожих индивидуумов, не получавших модулятор гистаминовых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления модулятор гистаминовых рецепторов усиливает активность гистаминовых рецепторов, по меньшей мере, или примерно на любую величину из 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, или 100%, или 200%, или 300%, или 400%, или 500%, или больше, по сравнению с соответствующей активностью у того же индивидуума перед лечением модулятором гистаминовых рецепторов или по сравнению с соответствующей активностью у похожих индивидуумов, не получавших модулятор гистаминовых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления модулятор гистаминовых рецепторов способен к связыванию с активным центром гистаминового рецептора (например, с центром связывания лиганда). В некоторых вариантах осуществления модулятор гистаминовых рецепторов способен к связыванию с аллостерическим центром гистаминового рецептора.

«Фармацевтически приемлемые соли» представляют собой такие соли, которые сохраняют, по меньшей мере, часть биологической активности свободного (не в виде соли) соединения и которые можно применять в качестве лекарственных средств или фармацевтических препаратов для индивидуумов. Такие соли, например, включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образуемые из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образуемые из органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота и т.п.; (2) соли, образующиеся, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, или координируется с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. Фармацевтически приемлемые соли можно получить in situ в процессе синтеза или отдельно по реакции очищенного соединения по изобретению в виде его свободной кислоты или основания с подходящим органическим или неорганическим основанием или кислотой, соответственно, с выделением, таким образом, образовавшейся соли в ходе последующей очистки. Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает ее формы, образующиеся при добавлении растворителя, или ее кристаллические формы, в особенности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя, и они часто образуются в ходе процесса кристаллизации. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают различные конфигурации кристаллических структур одного и того же элементарного состава соединения. Полиморфы обычно характеризуются различными картинами дифракции рентгеновских лучей, инфракрасными спектрами, температурами плавления, плотностями, степенями твердости, формой кристаллов, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения могут вызывать доминирование какой-то одной кристаллической формы.

Термин «наполнитель», как использовано здесь, означает инертное или неактивное вещество, которое можно использовать в изготовлении лекарственного средства или фармацевтического препарата, такого как таблетка, содержащая соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Термин «наполнитель» может охватывать различные вещества, включая без ограничений любое вещество, используемое как связующее вещество, разрыхлитель, покрытие, технологическая добавка для прессования/капсулирования, крем или лосьон, смазывающее вещество материал, растворы для парентерального введения, материалы для жевательных таблеток, подсластители или ароматизаторы, суспендирующие/желирующие агенты или агенты для влажной грануляции. Связующие вещества включают, например, карбомеры, повидон, ксантановую камедь и т.д.; покрытия включают, например, ацетат фталат целлюлозы, этилцеллюлозу, геллановую камедь, мальтодекстрин, энтеросолюбильные покрытия и т.д.; технологические добавки для прессования/капсулирования включают, например, карбонат кальция, декстрозу, фруктозу dc (dc=«directly compressible», непосредственно прессующийся), мед dc, лактозу (безводную или моногидрат; необязательно в комбинации с аспартамом, целлюлозой или микрокристаллической целлюлозой), крахмал dc, сахарозу и т.д.; разрыхлители включают, например, натрий кроскармеллозу, геллановую камедь, натрий крахмал гликолят и т.д.; кремы и лосьоны включают, например, мальтодекстрин, каррагенаны и т.д.; смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, натрий стеарил фумарат и т.д.; материалы для жевательных таблеток включают, например, декстрозу, фруктозу dc, лактозу (моногидрат, необязательно в комбинации с аспартамом или целлюлозой) и т.д.; суспендирующие/желирующие агенты включают, например, каррагенан, натрий крахмал гликолят, ксантановую камедь и т.д.; подсластители включают, например, аспартам, декстрозу, фруктозу dc, сорбит, сахарозу dc и т.д.; и агенты для влажного гранулирования включают, например, карбонат кальция, мальтодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу и т.д.

«Алкил» обозначает и включает насыщенные линейные, разветвленные и циклические углеводородные структуры и их комбинации. В частности, алкильные группы содержат 1-20 атомов углерода («C₁-C₂₀ алкил»). Более конкретно, алкильные группы содержат 1-8 атомов углерода («C₁-C₈ алкил») или 1-4 атомов углерода («C₁-C₄ алкил»). Когда упоминают алкильный остаток, содержащий определенное число атомов углерода, подразумевается, что охватываются все геометрические изомеры с этим числом атомов углерода; таким образом, например, «бутил» подразумевает также н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и циклобутил; «пропил» включает н-пропил, изопропил и циклопропил. Примерами групп, обозначенных этим термином, являются, такие как метил, трет-бутил, н-гептил, октил, циклогексилметил, циклопропил и т.п. Циклоалкил представляет собой подсемейство алкила и может состоять из одного кольца, такого как циклогексил, или из множества колец, таких как адамантил. Циклоалкил, содержащий более чем одно кольцо, может быть конденсированной, спиро, или мостиковой структурой, или их комбинацией. В конденсированных кольцевых структурах одно или несколько колец могут быть арилом или гетероарилом. Циклоалкил, имеющий более чем одно кольцо, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, может соединяться с исходной структурой либо через положение в составе неароматического кольца, либо через положение в составе ароматического кольца. В одном варианте циклоалкил, имеющий более чем одно кольцо, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, присоединен к исходной структуре через положение в составе неароматического кольца. Предпочтительный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводород, содержащий от 3 до 13 атомов углерода в кольце. Более предпочтительным циклоалкилом является насыщенный циклический углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода в кольце («C₃-C₇ циклоалкил»). Примеры циклоалкильных групп включают адамантил, декагидронафталенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п.

«Замещенный алкил» относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 5 заместителей, включая, но не ограничиваясь, заместители, такие как алкокси, замещенный алкокси, ацил, ацилокси, карбонилалкокси, ациламино, замещенный или незамещенный амино, аминоацил, аминокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галогено, гидроксил, нитро, карбоксил, тиол, тиоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный аралкил, аминосульфонил, сульфониламино, сульфонил, оксо, карбонилалкиленалкокси и т.п.

«Арил» или «Ар» относится к незамещенной ароматической карбоциклической группе, содержащей одно кольцо (например, фенил) или много конденсированных колец (например, нафтил или антрил), в которой конденсированные кольца могут быть ароматическими или неароматическими. В одном варианте арильная группа содержит от 6 до 14 кольцевых атомов углерода. Арильная группа, содержащая более чем одно кольцо, где, по меньшей мере, одно кольцо является неароматическим, может соединяться с исходной структурой либо через положение в составе неароматического кольца, либо через положение в составе ароматического кольца. В одном варианте арильная группа, содержащая более чем одно кольцо, где, по меньшей мере, одно кольцо является неароматическим, присоединена к исходной структуре через положение в составе неароматического кольца.

«Замещенный арил» относится к арильной группе, содержащей от 1 до 5 заместителей, включая, но не ограничиваясь, группы, такие как алкокси, замещенную алкокси, ацильную, ацилокси, карбонилалкокси, ациламино, замещенную или незамещенную амино, аминоацильную, аминокарбониламино, аминокарбонилокси, гетероарильную, замещенную гетероарильную, арилокси, замещенную арилокси, циано, галогено, гидроксильную, нитро, карбоксильную, тиольную, тиоалкильную, замещенную или незамещенную алкильную, замещенную или незамещенную алкенильную, замещенную или незамещенную алкинильную, замещенную или незамещенную гетероциклильную, замещенную или незамещенную аралкильную, аминосульфонильную, сульфониламино, сульфонильную, оксо, карбонилалкиленалкокси и т.п.

«Аралкил» относится к остатку, в котором арильный фрагмент присоединен к алкильному фрагменту и в котором аралкильная группа может быть присоединена к исходной структуре либо через арильный, либо через алкильный остаток. Предпочтительно аралкил соединен с исходной структурой через алкильный остаток. Конкретно, аралкильными группами являются такие группы, в которых алкильный остаток содержит от 1 до 20 атомов углерода («C₁-C₂₀ аралкил»). Более конкретно, аралкильными группами являются такие группы, в которых алкильный остаток содержит от 1 до 8 атомов углерода («C₁-C₈ аралкил»). Даже более конкретно, аралкильными группами являются такие группы, в которых алкильный остаток содержит от 1 до 4 атомов углерода («C₁-C₄ аралкил»).

«Алкокси» относится к группе «алкил-O-». Конкретно, алкокси группами являются такие группы, которые содержат от 1 до 20 атомов углерода («C₁-C₂₀ алкокси»). Более конкретно, алкокси группами являются такие группы, которые содержат от 1 до 8 атомов углерода («C₁-C₈ алкокси») или от 1 до 4 атомов углерода («C₁-C₄ алкокси»). Алкоксигруппы включают в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет- бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и т.п. «Алкенилокси» относится к группе «алкенил-O-» и «алкинилокси» относится к группе «алкинил-О-».

«Гало» или «галоген» относится к ряду элементов 17 группы, имеющим атомные номера 9-85. Предпочтительные галогеногруппы включают фтор, хлор бром и йод радикалы.

Композиция «по существу чистого» соединения означает, что композиция содержит не более чем 15% или предпочтительно не более чем 10%, более предпочтительно не более чем 5% или даже более предпочтительно не более чем 3% и наиболее предпочтительно не более чем 1% примеси, где примесь может представлять собой соединение в другой стереохимической форме. Например, композиция по существу чистого S соединения означает, что композиция содержит не более чем 15%, или не более чем 10%, или не более чем 5%, или не более чем 3% или не более чем 1% R формы соединения. Все стереохимические варианты соединений по изобретению подразумеваются, и композиции, содержащие эти варианты, охватываются изобретением, включая, но не ограничиваясь, композиции энантиомеров и/или диастереомеров в любом соотношении, рацемические, энантиомерно обогащенные и другие возможные смеси соединений по изобретению.

Соединения по изобретению

Соединения по изобретению детально описаны здесь, включая краткое описание сущности изобретения и прилагаемую формулу изобретения. Изобретение включает применение всех описанных здесь соединений, включая любой из и все остальные стереоизомеры, соли, гидраты и сольваты соединений, описываемых как модуляторы гистаминовых рецепторов.

Изобретение охватывает соединения формулы I,

в которой:

R¹ выбирают из алкила, замещенного алкила и аралкила; и

R² выбирают из алкила, арила и замещенного арила;

R³ является алкилом; и

R⁴ является алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбирают из алкила, замещенного алкила и алкил-фенила. В некоторых вариантах осуществления R¹ выбирают из C₁-C₄ алкила, замещенного C₁-C₄ алкила и C₁-C₄ алкил-фенила. В некоторых вариантах осуществления R¹ выбирают из метила, изопропила, метоксиметила и бензила.

В некоторых вариантах осуществления R² выбирают из алкила, фенила и замещенного фенила. В некоторых вариантах осуществления R² выбирают из C₁-C₄ алкила, фенила и фенила, замещенного C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкильной группой. В некоторых вариантах осуществления R² выбирают из метила, фенила, 4-метоксифенила и 4-метилфенила.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C₁-C₄ алкил. В некоторых вариантах осуществления R³ является метилом.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C₁-C₄ алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является этилом.

В одном варианте R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R¹ и R² определены любым вариантом данного описания.

В некоторых вариантах осуществления R² является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом и R¹ выбирают из алкила, замещенного алкила и C₁-C₄ аралкила, где аралкильная группа присоединена к исходной молекуле через алкильный остаток.

В некоторых вариантах осуществления R² является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом и R¹ выбирают из C₁-C₄ алкила, замещенного C₁-C₄ алкила и C₁-C₄ алкил-фенила.

В некоторых вариантах осуществления R² является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом и R¹ выбирают из метила, изопропила, метоксиметила и бензила.

В некоторых вариантах осуществления R¹ является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом и R² выбирают из алкила, фенила и замещенного фенила.

В некоторых вариантах осуществления R¹ является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R² выбирают из C₁-C₄ алкила, фенила и фенила, замещенного C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкильной группировкой.

В некоторых вариантах осуществления R¹ является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R² выбирают из метила, фенила, 4-метоксифенила и 4-метилфенила.

В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)пропаноата; этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)-3-метилбутаноата; этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)-3-фенилпропаноата; этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)-3-метоксипропаноата; этил 2-(2-метил-8-фенил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)пропаноата; этил 2-(8-(4-метоксифенил)-2-метил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)пропаноата; и этил 2-(2-метил-8-п-толил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)пропаноата.

Описанные соединения могут присутствовать в качестве солей, даже если соли не обозначены, и следует понимать, что изобретение охватывает все соли, гидраты и сольваты описанных здесь соединений, а также не солевые, не сольватные и не гидратные формы соединения, что понятно специалисту в данной области. Таким образом, имеется в виду, что фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению подразумеваются.

Фармацевтические композиции любого из соединений, детально описанных здесь, входят в объем данного изобретения. Таким образом, изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель. Фармацевтические композиции по изобретению могут иметь форму, пригодную для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного или ректальногоприменения, или форму, пригодную для введения путем ингаляции.

Соединения по изобретению могут быть использованы в способе модулирования гистаминовых рецепторов.

Общие синтетические методы

Соединения по изобретению можно получить рядом способов, как в общих чертах описано ниже. В следующих описаниях способов следует понимать, что символы, когда их используют в изображаемых формулах, представляют те группы, которые описаны выше в связи с формулой I или ее вариантами, если не указано иное.

Если требуется получить отдельный энантиомер или соединение, его можно выделить из соответствующей смеси энантиомеров, используя любую подходящую обычную методику разделения энантиомеров. Так, например, диастереомерные производные, например соли, можно получить по реакции смеси энантиомеров, например, рацемата, и соответствующего хирального соединения. Диастереомеры можно затем разделить обычными способами, например кристаллизацией, и выделить желаемый энантиомер. В другом способе разделения рацемат можно разделить, используя хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию. Альтернативно по желанию отдельный энантиомер можно получить, используя соответствующее хиральное промежуточное соединение в одном из описанных способов.

Хроматографию, перекристаллизацию и другие подходящие методики разделения можно также использовать для промежуточных или конечных продуктов, где желательно получить отдельные геометрические изомеры по изобретению или же очистить продукт реакции.

Способ синтеза определенных соединений по изобретению показан в Общем способе 1.

Общий способ 1.

Соединения структуры 103 можно синтезировать, используя общий протокол синтеза согласно общему способу 1. Соответствующим образом замещенные соединения структуры 101, в которой R² и R³ являются такими, как описано выше, могут взаимодействовать в стандартных условиях алкилирования с соответствующим образом замещенными соединениями структуры 102, в которой R¹ и R⁴ являются такими, как описано здесь выше, и X представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, с получением соединений структуры 103.

В одном варианте гидрид натрия (260 ммоль) добавляют к раствору 101 в ДМФ (150 мл) при перемешивании и охлаждении. Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 102 (260 ммоль) в ДМФ (20 мл) в течение 10-15 минут. Полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 10 час. Реакционную смесь выпаривают досуха под вакуумом; остаток выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (3×100 мл). Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из бензола или хроматографируют на сухой колонке в системе петролейный эфир-этилацетат с концентрационным градиентом до 15% этилацетата с получением 103.

Способ синтеза некоторых соединений по изобретению показан в Общем способе 2a или 2b.

Общий способ 2a.

Соединения структуры 103 также можно синтезировать, используя общий протокол синтеза согласно общему способу 2a. Соответствующим образом замещенные соединения структуры 201, в которой R² является таким, как описано выше, могут взаимодействовать в стандартных условиях алкилирования с соответствующим образом замещенными соединениями структуры 102, в которой R¹ и R⁴ описаны здесь выше и X представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I с получением соединений структуры 202. Взаимодействие соединений структуры 202 в стандартных условиях синтеза индолов по Фишеру с соединениями структуры 203, в которой R² является таким, как описано выше, приводит к получению соединения структуры 103.

Общий способ 2b.

В другом варианте соединения структуры 103 можно синтезировать согласно общему протоколу синтеза в соответствии с общим способом 2b. Раствор анилина (10 ммоль), сложного эфира 102 (10 ммоль) и этилдиизопропиламина (10 ммоль) в ТГФ (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (4×50 мл). Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в этаноле и добавляют избыток раствора хлороводорода в эфире. Летучие компоненты удаляют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из смеси этанол-эфир для получения соединения структуры 200.

Соединение 200 в виде гидрохлорида (5,2 ммоль) добавляют одной порцией при охлаждении и тщательном перемешивании к 50 мл холодного раствора гидроксида калия в воде (5,2 ммоль). Амин экстрагируют эфиром (3×50 мл), промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в безводном ТГФ (10 мл), и к раствору при охлаждении и перемешивании добавляют порциями 14% раствор этилнитрита в спирте (~7,2 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение 12 часов при комнатной температуре в темноте. Летучие компоненты удаляют под вакуумом при температуре бани 40°С, и получают соединение формулы 201. Это соединение используют в последующих превращениях без дополнительной очистки.

Концентрированную HCl (72 мл) и (порциями при тщательном перемешивании) цинковую пыль (75 ммоль) добавляют к раствору нитрозамина 201 (9 ммоль) в чистом метаноле (100 мл) с охлаждением до -80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь тщательно перемешивают в течение 6-8 часов при температуре от -80°С до -70°С в атмосфере аргона. За полнотой протекания реакции следят по ТСХ. Избыток цинка отфильтровывают, остаток промывают метанолом (20 мл), фильтрат выпаривают под вакуумом при комнатной температуре до объема ~20 мл, выливают в ледяную воду (100 мл) и подщелачивают путем добавления 24% водного раствора аммиака (20 мл). Смесь экстрагируют метиленхлоридом (4×50 мл), экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом, получают соединение формулы 202. Это вещество используют без дополнительной очистки.

Соединение структуры 203 (4 ммоль) и каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты добавляют к раствору соединения 202 (4 ммоль) в бензоле (10 мл) и смесь кипятят в течение 8 час с насадкой Дина-Старка. Образование гидразона подтверждают при помощи LC-MS. Бензол удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в толуоле (40 мл) добавляют Amberlist 15 (3 г), и смесь тщательно перемешивают в течение 3 час при 90-100°C. Смолу отфильтровывают, промывают этилацетатом (60 мл), фильтрат выпаривают под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем в системе петролейный эфир-этилацетат с концентрационным градиентом до 15% этилацетата, с получением соединения формулы 103.

Методы, описанные выше, можно адаптировать, как известно специалистам в данной области.

Все документы, упомянутые в данном описании, введены сюда в виде ссылки, в полном объеме.

Таблица 1
Определенные соединения по изобретению Соединение Название Структура 1 этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)пропаноат 2 этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)-3-метилбутаноат 3 этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)-3-фенилпропаноат

4 этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)-3-метоксипропаноат 5 этил 2-(2-метил-8-фенил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)пропаноат 6 этил 2-(8-(4-метоксифенил)-2-метил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)пропаноат 7 этил 2-(2-метил-8-п-толил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)пропаноат

Пример 1. Определение способности соединений по изобретению связываться с гистаминовыми рецепторами

Для оценки активности соединений по изобретению методом связывания с использованием радиоактивного лиганда использовали рекомбинантный гистаминовый H1 рецептор человека, экспрессируемый клетками яичников китайского хомяка (Chinese hamster ovary, СНО) (De Backer MD et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 197(3):1601, 1993) в модифицированном Трис-HCl буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 2 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, 250 мМ сахарозы). Соединения по изобретению инкубировали с 1,2 нМ [³Н]пириламина в течение 180 минут при 25°C. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 1 мкМ пириламина. Белки рецепторов отфильтровывали и промывали, фильтры затем считали для определения специфически связанного [³H]пириламина. Соединения тестировали в концентрации 1 мкМ или ниже, используя 1% ДМСО в качестве носителя. Результаты биохимических анализов можно представить как процент ингибирование специфического связывания в процентах.

Для оценки активности соединений по изобретению методом связывания с использованием радиоактивного лиганда использовали рекомбинантный гистаминовый Н2 рецептор человека, экспрессируемый K1 клетками яичников китайского хомяка (Chinese hamster ovary, СНО) (Ruat М. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87(5):1658, 1990) в 50 мМ фосфатном буфере, рН 7,4. Соединения по изобретению инкубировали с 0,1 нМ [¹²⁵I]аминопотентидина в течение 120 минут при 25°C. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 3 мкМ тиотидина. Белки рецепторов отфильтровывали и промывали, фильтры затем считали для определения специфически связанного [¹²⁵I]аминопотентидина. Соединения тестировали в концентрации 1 мкМ или ниже, используя 1% ДМСО в качестве носителя.

Хотя вышеупомянутое изобретение было описано с некоторыми подробностями в качестве иллюстрации и примера в целях ясности понимания, специалистам в данной области очевидно, что на практике можно осуществить определенные небольшие изменения и модификации. Таким образом, описание и примеры не следует истолковывать как ограничивающие рамки изобретения.

Данное изобретение относится к новым производным 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, которые можно использовать для модулирования гистаминовых рецепторов у индивидуумов или для лечения нейродегенеративных заболеваний. Указанные производные имеют формулу I

где R¹ выбирают из алкила, алкила, замещенного алкокси или фенилом и аралкила; R² выбирают из алкила, С₆-С₁₄-арила, необязательно замещенного от 1 до 5 заместителями, выбранными из алкокси и алкила; R³ является алкилом; и R⁴ является алкилом. Предложены новые соединения, эффективные в качестве модуляторов гистаминовых рецепторов, и фармацевтическая композиция на их основе. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Соединение формулы I,

в которой:
R¹ выбирают из алкила, алкила, замещенного алкокси или фенилом и аралкила;
R² выбирают из алкила, арила, содержащего от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, и арила, содержащего от 6 до 14 кольцевых атомов углерода и от 1 до 5 заместителей, выбранных из алкокси и алкила;
R³ является алкилом; и
R⁴ является алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ выбирают из алкила, алкила, замещенного алкокси и алкил-фенила.

3. Соединение по п.2, в котором R¹ выбирают из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкила, замещенного алкокси и C₁-C₄алкил-фенила.

4. Соединение по п.3, в котором R¹ выбирают из метила, изопропила, метоксиметила и бензила.

5. Соединение по п.1, в котором R² выбирают из алкила, фенила и фенила, замещенного алкокси или алкилом.

6. Соединение по п.5, в котором R² выбирают из C₁-C₄алкила, фенила и фенила, замещенного C₁-C₄алкокси или C₁-С₄алкилом.

7. Соединение по п.6, в котором R² выбирают из метила, фенила, 4-метоксифенила и 4-метилфенила.

8. Соединение по п.1, в котором R³ представляет собой C₁-C₄алкил.

9. Соединение по п.8, в котором R³ представляет собой метил.

10. Соединение по п.1, в котором R⁴ представляет собой C₁-C₄алкил.

11. Соединение по п.10, в котором R⁴ представляет собой этил.

12. Соединение по п.1, в котором R² является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R¹ выбирают из алкила, алкила, замещенного алкокси или фенилом и C₁-C₄аралкила.

13. Соединение по п.12, в котором R² является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R¹ выбирают из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкила, замещенного алкокси и C₁-C₄алкил-фенила.

14. Соединение по п.13, в котором R² является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R¹ выбирают из метила, изопропила, метоксиметила и бензила.

15. Соединение по п.1, в котором R¹ является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R² выбирают из алкила, фенила и фенила, замещенного алкокси или алкилом.

16. Соединение по п.15, в котором R¹ является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R² выбирают из C₁-C₄алкила, фенила и фенила, замещенного C₁-C₄алкокси или C₁-C₄алкилом.

17. Соединение по п.16, в котором R¹ является метилом, R³ является метилом, R⁴ является этилом, и R² выбирают из метила, фенила, 4-метоксифенила и 4-метилфенила.

18. Соединение, выбранное из этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5(2Н)-ил)пропаноата; этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5(2Н)-ил)-3-метилбутаноата; этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5(2Н)-ил)-3-фенилпропаноата; этил 2-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5(2Н)-ил)-3-метоксипропаноата; этил 2-(2-метил-8-фенил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5(2Н)-ил)пропаноата; этил 2-(8-(4-метоксифенил)-2-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5(2Н)-ил)пропаноата; и этил 2-(2-метил-8-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5(2Н)-ил)пропаноата.

19. Способ модулирования гистаминовых рецепторов у индивидуума, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-18.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора гистаминовых рецепторов, содержащая соединение по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.