ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-B)ИНДОЛОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D471/04 C07D471/04 C07D209/14 C07D211/82 A61K31/475 

Описание патента на изобретение RU2140417C1

Данное изобретение относится к новым производным гидрированных пиридо[4,3-b]индолов, обладающим фармакологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к замещенным тетра- и гексагидропиридо[4,3-b]индолам и их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу лечения различных заболеваний, в том числе и нейродегенеративных, например болезни Альцгеймера (БА), в основе которых лежит воздействие на NMDA-рецепторы и, как следствие этого, регуляция деятельности глутаматергической нейромедиаторной системы.

NMDA-рецепторы представляют собой подкласс глутаматных рецепторов в центральной и периферической нервной системе, для которых наиболее специфическим агонистом является N-метил-D-аспартат (NMDA). В виде рецептор-ионофорного комплекса NMDA-рецепторы связаны с кальцийтранспортирующими каналами нейрональных мембран, что определяет их роль в патогенезе таких неврологических расстройств, как гипоксия-ишемия, гипогликемия, судорожные состояния, мозговые травмы, а также хронические нейродегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гентингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз) [J. W. McDonald, M.V. Johnston - Brain Res. Rev., 1990, v. 15, pp. 41-70 (и цитируемые там литературные источники)]. Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение специфических антагонистов NMDA-рецепторов. В настоящее время ряд антагонистов NMDA предложен в качестве антидепрессантов [J. Maj, V. Klimek, Z. Rogoz, G. Skuza - Pol. J. Pharmacol., 1993, v. 45, pp. 549-553; R. Trullas, P. Skolnick - Eur. J. Pharmacol. , 1990, v. 185, N 1, pp. 1-10], анксиолитиков [R.W. Dunn, R. Corbet, L.L. Martin, J.F. Payack, L. Laws-Ricker, C.A. Wilmot, D.K. Rush, J. F. Cornfeldt, S. Fielding - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v. 361, (Curr, Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp. 495-512], противосудорожных препаратов [J.M. Ferkany, W.J. Krezotarski - Prog. Clin. Biol. Res. , 1990, v. 361 (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp. 525-541; W.J. Schmidt, B. Zadow, B.D. Kretshmer. - Aminoacids, 1991, v. 1, N 2, pp. 225-237)] и нейропротекторов (S. Fielding, J. Wilker, J.C. Chernack, V. Ramizer, C.A. Wilmot, M.L. Cornfeldt, K.A. Rudolphi, L.L. Martin, J. F. Payck, D. K. Rush-Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v. 361, pp. 495-512 (Curr. Future Trends Anticolvunsant Anxiety, Stroke Ther.); T. Nakao, A. Nishiyama, H. Tanaka, Y. Morimot, S. Takehara - Pat. Jap. 04,257,589 [92,257,589] (C 07 D 495/14) от 12.02.1991).

Известно, что широкий круг нейрологических заболеваний (таких как БА, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга) связан с иксайтотоксическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Amino Acids and Drug Research, Ed. by M.R. Szewczak & N.J. Hrib, Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, p. 380; The NMDA Receptor, Eds. Watkins & Collngridge G., 1989, IRL Press). В соответствии с этим механизмом гипервозбуждение нейронов при длительной активации их NMDA-рецепторов глутаматом приводит к избыточному входу ионов кальция в клетку, что инициирует целый ряд патологических метаболических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (D.W. Choi, Neurone, 1988, v. 1, p. 623-634).

В частности, в случае БА массовая гибель нейронов, как предполагают, осуществляется следующим образом. Нейротоксическим фактором, вызывающим нейродегенеративные процессы в нейронах, является эндогенный олигопептид β- амилоид, содержащийся в нейротических бляшках, обильно расположенных на поверхности мозга больных БА (A.T. Prelli - J. Neurochem., 1988, v. 51, p. 648; Y.V. Yanker - Science, 1990, v. 250, p. 279). Как показали исследования последних лет, β- амилоид существенно усиливает иксайтотоксическое действие глутамата, осуществляемое через систему NMDA-рецепторов (Koh et al., Brain Res. , 1990, v. 533, p. 315; Mattson et al., J. Neuroschi., 1992, v. 12, p. 376). В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становятся в условиях развивающегося β- амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель.

В этой связи поиск эффективных антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных препятствовать реализации нейротоксического действия β- амилоида, считается оригинальным и перспективным подходом к созданию нейропротекторов широкого спектра действия.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск соединений, обладающих анти-NMDA-активностью, изобретатели обнаружили широкую группу производных тетра- и гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, которым свойственен указанный вид активности.

Настоящее изобретение относится к новым 2-метил-5,8-замещенным 2,3,4,5-тетра- и 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолам, их четвертичным производным с кватернизованным атомом азота в положении 2, а также их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами, подробно охарактеризованным ниже, которые составляют один из аспектов настоящего изобретения.

Еще один аспект изобретения включает способы получения этих соединений.

Следующий аспект изобретения составляет способ лечения ряда заболеваний, заключающийся в назначении пациентам для приема эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, изобретение предусматривает лечение заболеваний, механизм патогенеза которых связан с нарушением глутаматергической медиаторной системы - таких как хронические нейро-дегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гентингтона), мозговая ишемия, эпилепсия, шизофрения, и некоторых критических состояний (включая ангиоспазм, мозговую травму, паралич).

Дополнительный аспект изобретения заключается в предоставлении фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению и терапевтически приемлемые инертные вспомогательные агенты, такие, как носители, наполнители и т.д.

Целью настоящего изобретения является предоставление новых 2-метил-5,8-замещенных 2,3,4,5-тетра- и 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов и их четвертичных солей (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы (I):

в которой:
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь;
R1 представляет H или низший алкил;
R2 представляет 2-(2-(N-метил-N-R3 метиламино)этил)-5-R1-индолил-3-метильную группу, в которой R1 имеет значения, определенные выше, а R3 определен ниже; или группу общей формулы:

в которой: Y выбран из группы, состоящей из:
H,
галогена,
циклоалкила,
этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом,
монозамещенного арилом или β- монозамещенного группой COOR4 (в которой R4 представляет H, алкил, аралкил, арил (необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже),
группы OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше);
алкилсульфонила;
арилсульфонила;
группы NR5R6 (в которой R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными,
и каждый независимо представляет:
H; алкил; циклоалкил; аралкил; арил (необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже);
2-, 3- или 4-пиридил;
алкилсульфонил;
арилсульфонил; или
один из заместителей R5 или R6 может представлять группу
COR7 (в которой R7 представляет:
H, алкил, алкокси, циклоалкил, аралкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже,
2-, 3- или 4-пиридил); или
R5 и R6, взятые вместе, представляют группу общей формулы:
-(CH2)2-W-(CH2)2-,
[в которой W представляет -O-, -(CH2)q- (в которой q = 0, 1 или 2); или

(в которой R8 представляет H, алкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже;
V представляет H2 или O; r = 0 или 1)]; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-фталимидо группу, необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещенную заместителями A, определенными ниже;
группы COR9 (в которой R9 представляет: H, алкил, аралкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже; OH, алкокси группу, группу NR5R6, определенную выше, кроме необязательно замещенной N-фталимидо группы, 2-, 3- или 4-пиридил);
CN;
CHal3 (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром);
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителя A, определенными ниже);
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих им четвертичных солей 1-R4CH2-пиридиния-2, -3 или -4 (где R3 имеет значения, определенные ниже);
триалкиламмония;
циклоалкиламмония;
N-азиния и N-азолия;
Z представляет O, S или H2;
k представляет 0 или целое число от 1 до 4;
l, m и n независимо представляют 0 или 1;
причем:
1) Y может иметь любое из указанных значений только, когда k+m ≥ 2, а l = 0;
2) когда k = l = m = 0,
тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NH5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
3) когда k = 1, а l = m = 0,
тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O,
тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
5) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S,
тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 представляет водород;
6) когда l = 0, тогда Z является отличным от H2;
7) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S;
R3 представляет группу -(CH2)k-Y' (в которой Y' имеет значения, определенные выше для Y, и k имеет значения, определенные выше),
причем:
когда k = 0, тогда Y' является отличным от галогена, группы NR5R6, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния и N-азолия;
X- представляет анион фармакологически приемлемой кислоты;
заместители A выбраны независимо из следующей группы: галоген, низший алкил, низшая алкокси группа, NO2, CN, группа COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше, за исключением производных пиридила), CF3, NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше);
при условии, что
a) если представляет двойную связь и n = 0, то, когда R1 представляет метил, тогда R2 является отличным от: H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N,N-диметиламино)этила или 3-(N,N-диметиламино)пропила;
а когда R1 представляет H,
тогда R2 помимо указанных выше является отличным также от: н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидрокси-метила, 2-метил-3-(N,N-диметиламино)пропила, от группы общей формулы: R10O-(CH2)2- (в которой R10 представляет C2-C4 алкил, циклогексил или фенил); или от группы общей формулы: R5R6N-(CH2)p- [в которой p = 2 и R5 и R6 каждый представляет этил, или R5 и R6 вместе представляют тетра- или пентаметилен; или p = 3 и R5 и R6 вместе представляют группу -(CH2)2W(CH2)2- (в которой W представляет -O-, NCH3, NCH2C6H5)];
б) если представляет одинарную связь и n = 0, то, когда R1 представляет H, тогда R2 является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила или (N-морфолино-, или N-пиперидино-, или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила;
когда R1 представляет метил, тогда R2 является отличным от: H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N, N-диметиламино)этила, 3-(N,N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E)-2-бутеноила в случае цис(-) изомера, (E)-циннамоила;
в) если представляет двойную связь и n = 1, то, когда каждый из R1 и R3 представляет H и X представляет иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила;
когда каждый R1 и R3 представляет H, и X представляет метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила;
когда R1 представляет метил, H, R3 представляет метил и X представляет иод, тогда R2 отличен от H;
когда R1 представляет метил, R3 представляет H и X представляет иод, тогда R2 отличен от H или метила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет хлор, тогда R2 отличен от H или бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила;
а также солей производных формулы I с фармакологически приемлемыми кислотами;
Под используемым здесь термином "галоген" имеется в виду хлор, бром, фтор или иод.

Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и аналогичные.

Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, бутокси и аналогичные группы.

Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 5-7 кольцевыми атомами углерода, его примеры включают циклопентил, циклогексил и аналогичные.

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями указанных групп могут быть галогены (например, хлор, бром и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изо-пропил и аналогичные), низшие алкокси группы (например, метокси, этокси, изо-пропокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные группы (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-фталимидо группы и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные группы (например, N,N-диэтилкарбоксамидо группа и аналогичные), карбокси группы, карбалкокси группы и аналогичные.

Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше.

Термин "циклоалкиламмоний" означает замещенную аммонийную группу, две или три связи которой образуют неароматическую моно- или бициклическую систему, необязательно карбоциклическую. Примеры подходящих заместителей включают: 1-метилпиперидиний-1; 1,4-диметил-1,2,5,6-тетрагидропиридиний-1; 4-метилморфолиний-4; хинуклидиний-1 и т.д.

Термины N-азиний и N-азолий означают соответственно 6-членный и 5-членный гетероароматический катион, присоединенный через кватернизованный атом азота и содержащий не более двух атомов азота в цикле, который является необязательно замещенным в свободных положениях и необязательно аннелированным. Примерами подходящих заместителей являются: пиридиний-1, изо-хинолиний-2, пиримидиний-1,3-метилбензимидазолий-1, оксазолий-3 и т.д.

Термин "соли с фармакологически приемлемыми кислотами" охватывает соли всех фармакологически приемлемых кислот, как неорганических (например, соляной, серной, фосфорной и т.д.); так и органических (таких, как, например, щавелевая, лимонная, винная, малеиновая, янтарная, метилсерная, п-толуолсульфокислота и т.д.).

Предпочтительные варианты воплощения изобретения
Среди соединений формулы (I), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три подгруппы соединений, которые могут быть представлены формулами (I.1), (I.2) и (I.3), приведенными ниже. В частности, предпочтительными соединениями являются:
I.1 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой: R1 имеет значения, определенные выше для формулы I,
R2 представляет группу общей формулы -(CH2)k-Y, в которой Y выбран из группы, состоящей из:
H,
галогена,
циклоалкила,
этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или β- монозамещенного группой COOR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I);
OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I);
алкилсульфонила,
арилсульфонила;
группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I);
группы COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I);
CN;
CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром);
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными выше для формулы I);
2-, 3- и 4-пиридила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом, и соответствующих ему 1-R3CH2-четвертичных солей (в которой К3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
триалкиламмония;
циклоалкиламмония;
N-азиния и N-азолия;
и k имеет значения, определенные выше для формулы I
причем:
1) когда k = 0,
тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия;
2) когда k = 1, тогда Y имеет значения отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
при условии, что
когда R1 представляет метил, тогда R2 является отличным от: H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N,N-диметиламино) этила или 3-(N,N-диметиламино)пропила;
а когда R1 представляет H, тогда R2 является отличным также от: н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидроксиметила, 2-метил-3-(N,N-диметиламино)пропила, от группы общей формулы: R4O-(CH2)2- или от группы общей формулы
R5R6N-(CH2)p-;
I.2 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I, R2 представляет группу общей формулы:

в которой Y, Z, m, l и k имеют значения, указанные при определении формулы I;
причем:
1) когда k = l = m = 0,
тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия;
2) когда k = 1, а l = m = 0,
тогда Y имеет значения отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O,
тогда Y является отличные от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S,
тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой один из заместителей R5 или R6 представляет водород;
5) когда l = 0,
тогда Z является отличным от H2;
4) когда k = 0, а l = m = 1,
тогда Z является отличным от S;
при условии, что:
когда R1 представляет H,
тогда R2 является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила или (N-морфолино-, или N-пиперидино-, или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила;
а когда R1 представляет метил,
тогда R2 является отличным от: H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 3-(N,N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E) 2-бутеноила в случае цис(-) изомера и (E)-циннамоила,
I. 3 Четвертичные соли 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5- тетрагидро- и 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро- 1H-пиридо[4,3-b] индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы:

в которой: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь; и
R1 и X- имеют значения, определенные выше для формулы I:
R2 представляет 2-(2-(N-метил-N-R3метиламино)этил)-5-R1-индолил-3- метильную группу, в которой R1 и R3 определены выше для формулы I (при этом представляет двойную связь)
или группу общей формулы:

в которой Y, Z, m, l и k имеют значения, указанные при определении формулы I;
причем:
1) Y может иметь любое из указанных значений только когда k + m ≥ 2, а l = 0;
2) когда k = l = m = 0,
тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия;
3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O,
тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S,
тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 представляет водород;
5) когда l = 0,
тогда Z является отличным от H2;
6) когда k = 0, а l = m = 1,
тогда Z является отличным от S;
при условии, что:
когда R1 и R3 каждый представляет H и X представляет иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила;
когда R1 и R3 каждый представляет H, и X представляет метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет метил и X представляет иод, тогда R2 отличен от H;
когда R1 представляет метил, R3 представляет H и X представляет иод, тогда R2 отличен от H или метила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет хлор, тогда R2 отличен от H или бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.

Еще более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению из тетрагидропроизводных соединений формулы I.1 являются:
I. 1.1 5-(не)замещенные 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I,
а Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила,
этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или β- монозамещенного группой COOR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше)],
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом),
при условии, что:
когда R1 представляет метил, тогда Y является отличным от H,
а когда R1 представляет H, тогда Y дополнительно является отличным также от циклогексила, 2- и 3-пиридила;
I. 1.2 5-(замещенный метил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I,
Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила,
этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, β- замещенного COOR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше),
CN,
CHal3 (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром),
алкилсульфонила,
арилсульфонила,
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителя A, определенными выше);
COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше),
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом),
при условии, что:
когда R1 представляет метил,
тогда Y имеет значения, отличные от H, фенила, 2-пиридила;
когда R1 представляет H,
тогда Y отличен также от OH и 4-хлорфенила;
I. 1.3 5-(замещенный этил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I,
Y имеет значения, определенные для формулы I.1;
при условии что:
когда R1 представляет метил,
тогда Y имеет значения, отличные от диметиламино группы, 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила;
когда R1 представляет H,
тогда Y отличен также от фенила, 2-пиридила, от группы OR4, определенной для формулы I, от группы R5R6N (в которой R5 и R6 каждый представляет этил; или R5 и R6 вместе представляют тетра- или пентаметилен).

Из соединений формулы I.1.3 наиболее предпочтительными являются:
I. 1.3.1 5-(2-N-R5-N-R6амино)этил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1, R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I;
при условии, что:
когда R1 представляет метил, тогда R5 и R6 не могут одновременно быть метилами;
когда R1 представляет H, тогда дополнительно R5 и R6 не могут одновременно быть метилами или этилами, или R5 и R6, взятые вместе, отличны от тетра- или пентаметилена;
I. 1.3.2 5-(2-, 3- или 4-пиридилэтил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы I.1.3, указанной выше,
в которой:
R1 имеет значения, определенные выше для формулы I;
Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил (необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом),
при условии что:
когда R1 представляет метил,
тогда Y имеет значения, отличные от 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила;
а когда R1 представляет H,
тогда Y отличен также от 2-пиридила.

I. 1.3.3 2-метил-5-(2-цианоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I;
I. 1.3.4 5-(2-COR9-этил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолы общей формулы

в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I;
R9 представляет OH, алкокси, NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме N-фталимидо группы).

Еще одну более предпочтительную группу соединений формулы I.1 составляют:
I. 1.4 5 -(ω- замещенный алкил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой: R1 имеет значения, определенные выше для формулы I; Y имеет значения, определенные выше для формулы I.1, и k = 3 или 4,
при условии, что:
когда R1 представляет метил, и k = 3, тогда Y отличен от диметиламино группы;
когда R1 представляет H, и k = 3, тогда Y отличен также от группы W(CH2CH2)2N-, в которой W представляет O, NCH3 или NCH2Ph;
а когда k = 4, тогда Y отличен от H.

Более предпочтительными гексагидропроизводными соединений формулы I.2 согласно настоящему изобретению являются:
I. 2.1 5-[N-замещенный (тио)карбамоил]- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1 и R5 имеют значения, определенные выше для формулы I;
Z представляет O или S;
I. 2.2 5 -(α-(ω-)- замещенный алканоил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I;
Y, k и l имеют значения, указанные выше при определении формулы I.2,
при условии, что:
когда R1 представляет H, и l = 0,
тогда Y является отличным от:
H, N,N-диэтиламино или N-пиперидино группы, когда k = 1;
от N-морфолино группы, когда k = 1 или 2; и
от хлора, когда k = 1, 2 или 4;
а когда R1 представляет метил,
тогда Y является отличным от H,
когда k = 1 или l = 0 или
когда k = 4, и l = 1 и Alk представляет этил.

Из соединений формулы I.2.2 более предпочтительными являются:
I. 2.2.1 5-ацил-замещенные 2-метил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила;
этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или β- монозамещенного группой COOR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I):
OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме H);
группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I);
группы COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме OH группы);
CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром);
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными выше для формулы I);
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2-, -3 или -4 (в которой R3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 представляет метил, тогда Y отличен от (E)-пропенила-1 в случае цис(-)изомера или от (E) 2-фенилэтенила.

I. 2.2.2 5-(α-замещенный алканоил)- 2-метил-2-R3CH2- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I;
Y имеет значения, указанные выше при определении формулы I.2.

I. 2.2.3 5 -(ω- замещенный алканоил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I,
Y имеет значения, указанные выше для формулы I.2,
k представляет целое число от 1 до 4;
при условии, что:
когда R1 представляет H, тогда Y является отличным от:
H, N, N-диэтиламино или N-пиперидино группы, если k = 1; от N-морфолино группы, если k = 1 или 2; и от хлора, если k = 1, 2 или 4;
а когда R1 представляет метил и k = 1, тогда Y является отличным от H.

Следующую предпочтительную группу гексагидропроизводных составляют:
I. 2.3 5 -(ω- замещенный алкил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы:

в которой R1 имеет значения, определенные для формулы I;
k представляет целое число от 1 до 4;
Y выбран из группы, состоящей из:
H;
этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещеного низшим алкилом, монозамещенного арилом или монозамещенного группой COOR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I);
CF3;
OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I);
NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 представляет H,
тогда Y является отличным от H (при k = 1 или 2), или фенила (при k = 1);
а когда R1 представляет метил,
тогда Y является отличным от CF3 (при k = 1); и от диметиламиногруппы (при k = 2 или 3).

Более предпочтительными четвертичными солями тетрагидро-производных согласно настоящему изобретению формулы I.3 являются:
I. 3.1 Четвертичные соли 2-метил-2-R3CH2- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы:

в которой R1, R2, R3 и X имеют значения, указанные выше при определении формулы I;
при условии, что:
когда R1 и R3 оба одновременно представляют H и X представляет иод,
тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила;
когда R1 и R3 оба одновременно представляют H, и X представляет метилсульфат,
тогда R2 является отличным от бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет метил и X представляет иод,
тогда R2 отличен от H;
когда R1 представляет метил, R3 представляет H и X представляет иод,
тогда R2 отличен от H или метила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет хлор,
тогда R2 отличен от H или бензила;
когда R1 представляет H, R3 представляет фенил и X представляет иод,
тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.

Причем, из производных I.3.1 наиболее предпочтительными являются следующие группы соединений:
I.3.1.1Четвертичныесоли5-(не)замещенных2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов общей формулы:

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила,
этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, β- монозамещенного группой COOR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше)],
алкилсульфонила;
арилсульфонила,
CN,
COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I);
2-, 3- или 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3, или -4 (где R3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 и Y каждый представляет H, и X представляет иод,
тогда R3 является отличным от H или метила;
когда R1 и Y каждый представляет H, и X представляет хлор,
тогда R3 является отличным от фенила;
когда R3 и Y каждый представляет H и X представляет иод,
тогда R1 является отличным от метила.

I.3.1.2Четвертичныесоли5-(замещенныйметил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов общей формулы:

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
H,
циклоалкила,
этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, β- монозамещенного группой COOR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше)],
CN;
CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром);
алкилсульфонила;
арилсульфонила;
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным выше для формулы I),
OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I),
COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I),
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3 или -4 (где R3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 и R3 каждый представляет H и X представляет иод, или R1 представляет метил, а R3 представляет H и X представляет иод, тогда Y отличен от H;
а когда R1 и R3 каждый представляет H и X представляет метилсульфат, или R1 представляет H, R3 представляет фенил, и X представляет хлор, тогда Y отличен от фенила.

I.3.1.3Четвертичныесоли5-(2-замещенныйэтил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы:

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
CN,
COOAlk,
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3, или -4 (где R3 имеет значения, определенные выше для формулы I);
при условии, что:
когда R1 и R3 каждый представляет H, а X представляет иод,
тогда Y отличен от H.

I.3.1.4Четвертичныесоли5-ацил-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы:

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
Y выбран из группы, состоящей из:
циклоалкила,
этенила [необязательно моно-, ди или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, β- монозамещенного группой
COOR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I), CHal3 (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром),
арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным выше для формулы I),
группы OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме H),
группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме фталимидо группы),
группы COR9 (в которой R9 имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме OH),
2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3 или -4 (где R3 имеет значения, определенные выше).

Более предпочтительными солями гексагидро-производных являются:
I. 3.2 Четвертичные соли 5-замещенных 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы:

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I;
R2 представляет группу общей формулы:

в которой k, l, m и Y имеют значения, определенные выше для формулы I.3
причем:
1) Y имеет любое из указанных значений, только когда k+m ≥ 2 и l = 0;
2) когда k = l = 0, m = 1, тогда Y являетсчя отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия.

3) m = 0 только тогда, когда k = l = 0 и Y представляет алкилсульфонил, арилсульфонил или CN.

Самыми предпочтительными соединениями формулы I являются следующие:
2-метил-8-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол гидрохлорид;
2,8-диметил-5-(2,4-диметилбензил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол гидрохлорид;
2,8-диметил-5-[2-(N-гексаметиленимино)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид;
2,8-диметил-5-(2-карбоксиэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
2,2-диметил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид;
2,2,8-триметил-5-[2-(1,6-диметил-3-пиридиний)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий дииодид;
2-метил-2-(4-бромфенацил)-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий бромид;
2,8-диметил-2-фенацил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий бромид;
2,2,8-триметил-5-(2-этоксикарбонилэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид;
2,2,8-триметил-5-[5-метил-2-(2-N, N-диметиламино)этил)индолил- 3-метил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид;
2,2,8-триметил-5-N-метилкарбамоил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий иодид;
цис(±)-2,8-диметил-5-циклогексилтиокарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-н-бутилкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-фенилкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-(2-метилбензоил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,8-диметил-5-(2-бромпропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,8-диметил-5-хлорацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,8-диметил-5-[(E)-2-бутеноил] - 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-метоксиацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,8-диметил-5-(N-пирролидиноацетил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2,8-диметил-5-[2-(4-метилпиридиний-1)пропионил] - 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол бромид;
цис(±)-2,8-диметил-5-(3-карбоксипропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол;
цис(±)-2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид;
цис(±)-2,2,8-триметил-5-карбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид.

Соединения формулы I согласно изобретению получают с использованием способов, известных в данной области техники для получения сходных веществ или новых способов, описанных ниже.

Основой получения новых соединений согласно изобретению является способ получения тетрагидропроизводных пиридо[4,3-b]индолов формулы I.1 с различными заместителями в 5- и 8-положениях, осуществляемый по известной реакции построения трициклического ядра с помощью конденсации по Фишеру.

С использованием данного метода могут быть получены производные, охватываемые формулой I.1, в которой R2 представляет водород (т.е. 5-незамещенные производные) или ω- (Y-замещенный) алкил.

Циклизация по Фишеру включает реакцию пара-замещенного фенилгидразина формулы II (или его солей с минеральными кислотами) и 1-метилпиперидона-4 (III), как, например, описано в работе N. Barbulescu, C. Bornaz, C. si Greff - Rev. Chim. (Bucuresti), 1971, v. 22, p. 269, согласно схеме:

в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше при определении формулы I.1.

Тетрагидропроизводные формулы I, в которой R2 отличен от водорода, а также гексагидрированные и кватернизованные производные получают по реакциям, для осуществления которых используются упомянутые выше 5-незамещенные трициклические соединения.

5 -(ω- замещенный алкил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индолы формулы I.1 получают алкилированием 5-незамещенных производных формулы I.1.1a (т.е. соединения формулы I.1.1, в которой Y представляет H) электрофильными реагентами IV в присутствии сильного основания, как, например, описано в работе Н. Ф. Кучеровой, Н.М. Шарковой, В.А. Загоревского - Авт. свид. СССР, 261386 (C 07 C), от 6.07.1965) согласно схеме:

В формуле IV X - уходящая группа (такая как галоген, алкил- или акрилсульфонилокси); Y имеет значения, указанные при определении формулы I.1 за исключением групп, неустойчивых в условиях данной реакции (таких как COOAlk, N-азиний, N-азолий и аналогичные), k - целое число от 1 до 4.

5-незамещенные тетрагидропроизводные формулы I.1.1a нагревают с эквимолярным количеством сильного основания (например, натрия, гидрида натрия, амида натрия, предпочтительнее гидрида натрия) в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ГМФТА (гексаметилфосфотриамид), предпочтительнее в ДМФА, с последующим добавлением алкилирующего агента IV при температуре 20-170oC, предпочтительнее при 60-130oC.

Соединение формулы I. 1.3' (т.е. соединения формулы I.1.3, в которой Y представляет CN или необязательно замещенный 2- (3- или 4-)пиридил, получают путем алкилирования тех же исходных соединений формулы I.1.1a (т.е. соединения формулы I.1.1, в которой Y представляет H) - электрофильными алкенами V в присутствии катализатора - основания, как, например, описано в работах Н. Н. Камзоловой, Н. Ф.Кучеровой, В.А.Загоревского - ЖОХ, 1964, т. 34, N 7, стр. 2383-2387 и А.Н.Коста, М.А.Юровской, Т.В.Мельниковой, О.И.Потаниной - Авт. св. СССР, 367094 (C 07 D) от 2.11.1970, согласно схеме:

В формуле V Y представляет CN или 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом.

Согласно схеме реакция проводится с использованием избытка реагента V (в котором Y представляет CN) при комнатной температуре под действием катализатора (такого как алкоголят четвертичного аммония) и приводит к образованию производных I. 1.3' (т.е. соединений формулы I.1.3, где Y представляет CN). Реакция получения 2-[2-(3- или 4-)пиридил]этильных производных I.1.3' (т.е. соединения формулы I.1.3 (в котором Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом) осуществляется с использованием эквивалента соответствующего реагента V и подходящего сильного основания (такого как натрий, гидрид натрия, этилат натрия и аналогичных), или в полярном апротонном растворителе [таком как ДМФА, ДМСО, ГМФТА (предпочтительно в ДМСО)].

Кислородные производные формулы I.1.3.4 (в которой R9 представляет OH или алкокси) можно получить сольволизом соответствующих нитрилом формулы I. 1.3.3 в воде или соответствующих спиртах в обычных условиях, как, например, описано, в работе Н. Н.Камзоловой, Н.Ф.Кучеровой, В.А.Загоревского - ЖОХ, 1964, т. 34, N 7, стр. 2383-2387.

Гексагидро производные формулы I. 2 получают с помощью восстановления двойной связи C4a-C9b в 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолах формулы I.1 или химической модификации готовых гексагидро производных путем введения новой или трансформации уже имеющихся функциональных групп.

Восстановление двойной связи C4a-C9b в 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолах формулы I.1 может осуществляться с использованием подходящих восстановителей и приводить селективно (в зависимости от их типа) к цис-изомерам замещенных 2-метил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов формулы I.2 (см. Н.К.Кочетков, Н.Ф.Кучерова, И.Г.Жукова - ЖОХ, 1961, т. 31, N 3, стр. 924-930 и Н.Ф.Кучерова, Н.М.Сипилина, Н.Н.Новикова, И.Д. Силенко, С. Г.Розенберг, В.А.Загоревский - ХГС, 1980, N 10, стр. 1383-1386) или к трансизомерам замещенных 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов формулы I.2 (см. В.А.Загоревский, С.Г.Розенберг, Н.М.Сипилина, Л.У.Быкова, А.П.Родионов - ЖВХО, 1982, т. 27, N 1, стр. 102-104; и J.G. Berger - Synthesis, 1974, N 7, pp. 508-510) относительно связи C4a-C9b.

В частности, цис-изомеры I.2 получают восстановлением тетрагидропроизводных I.1 цинком (и аналогичными металлами в сильно кислой среде (например, в соляной кислоте и аналогичных); или боргидридами щелочных металлов в безводных карбоновых кислотах (например, в трифторуксусной кислоте и аналогичных) при температуре 20-100oC; в то время как транс-изомеры I.2 получают с помощью обработки комплексов (1:1) борана с тетрагидропроизводными формулы I. 1 [получающихся из соответствующих оснований и раствора борана (in situ или после предварительного выделения) или из соответствующих гидрохлоридов и боргидрида натрия в эфирных растворителях] минеральными кислотами (например, соляной кислотой и аналогичными) при нагревании.

N-незамещенные 5-карбамоильные или 5-тиокарбамоильные гексагидро производные формулы I.2.1' (т.е. соединения формулы I.2.1, в которой R5 представляет H) получают по реакции дигидрохлоридов 5-незамещенных 2-метил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов формулы I. 2.3a (т.е. соединений формулы I.2.3, в которой Y представляет H и k = 0) с цианатами или роданидами щелочных металлов формулы VI согласно схеме:

В формуле VI M представляет Na, K; Z представляет O или S.

Реакция протекает в воде при температуре 80-100oC.

5-ацил- и 5-(N-замещенный (тио)карбамоил)-2- метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы формулы I.2.2 и I.2.1 соответственно получают по реакции 5-незамещенных 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов формулы I. 2.3, в которой Y представляет H и k = 0, с ацилирующими агентами - соответственно ангидридами или галогенангидридами карбоновых кислот и алкил-, циклоалкил-, или арил-изо(тио)цианатами, как, например, описано в работе: Н.К. Кочеткова, Н.Ф.Кучеровой, И.Г.Жуковой - ЖОХ, 1961, т. 31, N 3, стр. 924-930.

5 -α-(ω-) замещенный алканоил)- гексагидро производные формулы I.2.2, в которой Y представляет нуклеофильную группу (такую как алкокси, арилокси, амино, циано, N-азиниевые или N-азолиевые группы), получают с помощью реакции нуклеофильного замещения галогена в 5 -(α-(ω-)- галоген замещенных алканоил)-2-метил-гексагидро-пиридо[4,3-b]индолах формулы I.2.2a (т.е. соединениях формулы I.2.2, в которой Y представляет галоген) под действием различного типа C, N и O- нуклеофильных реагентов (VII) (как, например, описано в работе Н.Ф.Кучеровой, И.Г.Жуковой, Н.Н.Камзоловой, М.И.Петрученко, Н.М.Шарковой, Н.К.Кочеткова - ЖОХ, 1961, т. 31, N 3, стр. 930-936 по схеме:

В приведенных выше формулах k и l имеют значения, указанные при определении формулы I, при условии, что k+l ≥ 1; а Y' представляет хлор, бром или иод. В качестве примеров нуклеофильных реагентов можно привести: цианиды и алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов или тетраалкиламмония и амины - вторичные (HNR5R6) или третичные (Alk3N, азины, азолы) в подходящем полярном растворителе (таком как бензол, ацетонитрил, спирт и аналогичные) или в избытке нуклеофильного реагента (VII) при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной смеси.

Четвертичные соли тетрагидро-пиридо[4,3-b] индолов формулы I.3.1 могут быть получены двумя путями: кватернизацией: 2-метил-тетрагидро-пиридо[4,3-b] индолов формулы I.1 избытком соответствующего алкилирующего агента R3CH2-X (формулы IX) или 2-R3-CH2-тетрагидро индолов (формулы Q1) реагентом Me-X (формулы VIII), как это описано в работе Юровской М.А., Родионова Л.И. - ХГС, 1981, N 8, стр. 1072-1078, согласно схеме:

где R1, R2, R3 и X имеют значения, указанные при определении формулы I, причем заместители R2 и R3 должны быть свободны от способных к кватернизации функциональных групп (таких как 2-, 3- или 4-пиридильная, замещенная амино группа и аналогичные).

Согласно схеме реакция протекает в растворителе, хорошо растворяющем исходные реагенты, но совершенно не растворяющем образующиеся четвертичные соли (таком, как бензол, эфир и аналогичные) при комнатной температуре.

При наличии в тетрагидропроизводных I.1 второго нуклеофильного центра, способного к кватернизации (например, в 5-(2-пиридилалкил)- тетрагидропроизводных формулы I.1.3.2) кватернизация может протекать неселективно. В ходе создания настоящего изобретения изобретателями найден селективный способ осуществления кватернизации.

Соответственно согласно следующему аспекту изобретения предоставляется способ получения селективно монокватернизованных четвертичных солей 5 -(ω- пиридилалкил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H- пиридо[4,3-b] индолов формулы I.3.1' (т.е. соединений формулы I.3.1, в которой Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом) путем алкилирования 5 -(ω- пиридилалкильных) оснований формулы I.1.3a (т.е. соединений формулы I.1.3, в которой Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом) эквимолярным количеством алкилирующего агента R3CH2-X (формулы IX, в которой R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I) в инертном растворителе, способном растворять исходные реагенты, но совершенно не растворяющем образующуюся монокватернизованную четвертичную соль (таком, как гексан, бензол, эфир и аналогичные), и процесс проводят при комнатной температуре.

Получение дикватернизованных 5 -(ω- пиридилалкил)-тетрагидро производных формулы I. 3.1'' (т. е. соединений формулы I.3.1, в котором Y представляет 1-R3'CH2-пиридиний-2, -3, или -4, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом) возможно двумя способами: либо дикватернизацией соответствующих оснований формулы I.1.3a при действии 3-5-кратного мольного избытка алкилирующего агента R3CH2-X (формулы IX), либо при дальнейшем алкилировании монокватернизованных производных формулы I.3.1' под действием 3-5-кратного мольного избытка алкилирующего агента R3CH2X (формулы IX), или R3CH2X (формулы IX'), причем в последнем случае образуется несимметрично кватернизованное производное I. 3.1'' (когда R3' и R3 являются различными). В целом процессы кватернизации представлены на следующей схеме:

В приведенных выше формулах R1, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I, R3' имеет значения, определенные выше для R3, R11 представляет низший алкил, k представляет целое число от 1 до 4, t представляет 0, 1 или 2.

2-метил-2-R3CH2-5-( ω- (1-R3CH2- пиридиний)алкил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевые соли формулы I.3.1.3 (в которой Y представляет 1-R3CH2-пиридиний-2, -3 или -4) получают селективно при дикватернизации 5-( пиридилалкильных соединений формулы I.3.1.2 под действием 3-5-кратного избытка кватернизующего агента R3CH2-X (IX) в полярном растворителе, по крайней мере частично растворяющем монокватернизованную соль (таком, например, как ацетонитрил, метанол и аналогичные), при температуре 20oC до температуры кипения реакционной смеси.

Еще один способ согласно изобретению предоставляет получение четвертичных солей 5-замещенных 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы I.3.1 (в которой R2 представляет -(CH2)2-CN, -(CH2)2-COOAlk, -CONHR5 (где R5 представляет алкил, циклоалкил, арил), COR12 (где R12 представляет алкил или алкокси группу)). Данный способ осуществляется с помощью реакции 5-незамещенных производных формулы I.3.1.1a (т.е. соединений формулы I.3.1.1, в которой Y представляет H) с электрофильными алкилирующими или ацилирующими реагентами E в присутствии катализатора (ненуклеофильного основания) по схеме:

в которой R1, R3 и X определены выше для формулы I.3.1, R2 представляет - (CH2)2-CN, (CH2)2-COOAlk, -CONHR5, -COR12, E представляет реагент формулы CH2= CH-CN, CH2=CH-COOAlk, R5-N=C=O (где R5 представляет алкил, циклоалкил, арил), R12-CO-X' (где R12 представляет алкил или алкокси группу, X' представляет галоген или -O-COR12).

Дляполучения5-(2-замещенныйэтил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевых солей формулы I.3.1 (в которой R2 представляет -(CH2)2-CN или -(CH2)2-COOAlk, согласно способу изобретения по приведенной выше схеме 5-незамещенные 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевые соли формулы I.3.1.1a вводят в реакцию с активированными олефинами, взятыми в избытке, в присутствии 0,5-5 мол.% ненуклеофильного основания (такого, как высокоосновный стерически затрудненный третичный амин, например, этилдиизопропиламин, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецен-7), 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин и др.) при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной смеси.

5-(N-R5карбамоил)-2- метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевые соли формулы I. 3.1 [в которой R2 представляет CONHR5 (где R5 представляет алкил, циклоалкил, арил)] получают аналогичным образом с помощью реакции 5-незамещенных 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевых солей формулы I. 3.1.1a с изоцианатами R5-N=C=O (где R5 представляет алкил, циклоалкил, арил), взятыми в избытке, при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной смеси в присутствии 0,5-5 мол.% указанного выше ненуклеофильного основания как катализатора.

При осуществлении процесса изобретения с использованием в качестве ацилирующих реагентов E производных карбоновых кислот - ангидридов или галогенангидридов в качестве катализаторов используют третичные амины или соли соответствующих карбоновых кислот со щелочными металлами (например, натриевые или калиевые). При этом в реакциях с ангидридами образуются 5-ацил замещенные 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5- тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолиевые соли формулы I.3.1.4. Реакцию проводят в избытке реагента в присутствии мольного эквивалента (по отношению к исходной соли) катализатора, чтобы связать выделяющуюся в реакции кислоту HX'.

Согласно следующему аспекту изобретения предоставляется способ получения 2-метил-2-R3CH2-8-R1-5-(5-R1-2- R3CH2NMe-(CH2)2-индолил-3-метил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолиевых солей формулы I.3.1'' (т.е. соединениеформулыI.3.1,вкоторойR2представляет5-R1-2-R3CH2NMe-(CH2)2-индолил- 3-метил-). Данный способ предусматривает реакцию 5-незамещенных 2-метил-2-R3CH2- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолиевых солей формулы I. 3.1.1a (т. е. соединений формулы I.3.1.21, в которой Y представляет H) с ненуклеофильными основаниями при нагревании согласно схеме:

Реакция проводится в подходящих полярных растворителях (таких, как пиридин, ДМФА, ГМФТА и аналогичные, предпочтительнее в пиридине) с использованием в качестве ненуклеофильных оснований высокоосновных стерических затрудненных третичных аминов (таких, как этилдиизопропиламин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин, DBU и аналогичные) в количестве 0,5 моль эквивалента при температуре 50-150oC или при температуре кипения реакционной смеси.

Четвертичные соли 5-замещенных гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов согласно изобретению формулы I.3.2 (в которой R2 является акцепторным заместителем) получают с помощью аналогичного способу получения соответствующих тетрагидро производных. Данный способ включает кватернизацию соответствующих оснований 5-замещенных 2-метил-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов (формулы I. 3.2) или 5-замещенных 2-R3CH2- гексагидро-пиридо[4,3-b]индолов (формулы Q2) избытком соответствующего алкилирующего агента - R3CH2-X (формулы IX) или Me-X (формулы VIII) по схеме:

где R1, R2, R3 и X имеют значения, определенные выше для формулы I.3.2.

Реакцию проводят в подходящем инертном растворителе (таком как ацетонитрил, бензол, эфир и аналогичные) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

Используемые в качестве исходных веществ производные пиридо[4,3-b]индола в большинстве случаев легко получаются известными в литературе способами. Другие исходные реагенты являются промышленно доступными и производятся в основном фирмой Aldrich Chemical Co.

Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализа и других физико-химических характеристик; температуры плавления не исправлены. Спектры ПМР сняты на приборе Brucker CXP-200 (200 МГц). Мультиплетности наблюдаемых сигналов указываются в сокращенном виде: (с) - синглет, (д) - дублет, (т) - триплет, (к) - квадруплет и (м) - мультиплет. Для ряда соединений молекулярная масса была определена по пику молекулярного иона (M+) в масс-спектре. Масс-спектры получены на приборе Varian-311 с прямым вводом образца.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1.

2-Метил-8-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 1):
Смесь 0,19 г (1 ммоль) гидрохлорида 4-изопропилфенилгидразина и 0,12 мл (1 ммоль) N-метилпиперидона-4 в 3 мл спирта кипятят в течение 1 часа, добавляют 2 мл спирта, насыщенного хлористым водородом, и кипятят еще в течение 2 часов, охлаждают до 0oC, осадок отфильтровывают, промывают минимальным объемом холодной воды, кристаллизуют из водного спирта. Выход гидрохлорида (1) - 0,20 г (75%), т.пл. 200 - 202oC. Подщелачиванием его водным раствором 1N гидроксида натрия до pH 8-10 получают свободное основание. Перекристаллизовывают из водного спирта. Т.пл. 171 - 173oC. Найдено,%: C 78,63; H 9,25; N 12,07. C15H20N2. Вычислено,%: C 78,92; H 8,81; N 12,27. Спектр ПМР (CD3CN + ДМСО-d6, м. д. , δ): 1,23 (6H, д, (C )2CH, J = 7 Гц), 2,40 (3H, с, NCH3), 2,74 (4H, м, 3- и 4-CH2); 2,88 (1H, септет, (CH3)2C J = 7 Гц), 3,50 (2H, с, 1-CH2), 6,92 (1H, д, 6-H, J = 7 Гц), 7,10 (1H, с, 9-H), 7,20 (1H, д, 7-H, J = 7 Гц), 10,17 (1H, с, NH).

Пример 2.

2,8-Диметил-5-(2,4-диметилбензил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол гидрохлорид (соединение 2):
К суспензии 0,48 г (20 ммоль) гидрида натрия в 6 мл ДМФА добавляют по каплям раствор 2 г (10 ммоль) 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 10 мл ДМФА на протяжении 30 мин. Затем добавляют раствор 1,65 г (11 ммоль) 2,4-диметилбензилхлорида в 10 мл ДМФА. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 80oC. После окончания реакции ДМФА отгоняют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром (3 х 50 мл), эфирные экстракты объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия. Эфир упаривают, оставшееся масло растворяют в спирте и переводят в гидрохлорид 2, добавляя спирт, насыщенный хлористым водородом, и упаривая в вакууме. Выпавшую в осадок соль перекристаллизовывают из абсолютного спирта, т.пл. 240oC. Выход основания - 1,42 г (40%). Найдено, %: N 8,20. C22H26N2 • HCl. Вычислено,%: N 7,89. Спектр ПМР ((CD3)2CO, м. д. , δ): 2,23; 2,34, 2,40 и 2,46 (12H, 4с, 2-, 8-, 2'- и 4'-CH3); 2,69 (4H, м, 3-CH2 и 4-CH2), 3,61 (2H, с, 1-CH2), 5,17 (2H, с, 5-CH2), 6,08-7,20 (6H, м, 6-, 7-, 9-, 3'-, 5'- и 6'-H).

Аналогичным методом получены:
2,8-Диметил-5-(2-диэтиламиноэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол дигидрохлорид (соединение 3):
Выход 73%, т.пл. 205 - 207oC.

2,8-Диметил-5-(2-пиперидиноэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол дигидрохлорид (соединение 4):
Выход 54%, т.пл. 264 - 265oC.

2,8-Диметил-5-(2-гексаметилениминоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол дигидрохлорид (соединение 5):
Выход 47%, т.пл. 206 - 207oC.

2,8-Диметил-5-(2-дибензиламиноэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол дигидрохлорид (соединение 6):
Выход 71%, т.пл. 218 - 219oC.

Пример 3.

2,8-Диметил-5-(2-цианоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол (соединение 7):
К раствору 5 г (25 ммоль) 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 25 мл акрилонитрила медленно, при перемешивании добавляют 1,25 мл раствора, полученного путем смешивания растворов из 1,037 г (4 ммоль) безнолсульфоната триметилфениламмония в 3 мл этанола и 0,092 г (4 ммоль) натрия в 2 мл этанола и фильтрования. Через 1 час после окончания экзотермической реакции акрилонитрил упаривают, остаток отфильтровывают и промывают на фильтре эфиром. Выход 5,21 г (67%), т.пл. 127 - 128oC (из гептана). Найдено: M+ 253. C16H19N3. Вычислено: M+ 253. ИК спектр: ν = 2260 см-1 (C ≡ N). Спектр ПМР (CD3CN, м.д., δ): 2,33 (6H, с, 2- и 8-CH3), 2,45 и 2,60 (4H, 2м, 3- и 4-CH2), 2,83 (2H, т, β-CH2, J = 7 Гц), 3,48 (2H, с, 1-CH2), 4,20 (2H, т, α -CH2, J = 7 Гц), 6,95 - 7,37 (3H, м, 6-, 7- и 9-H).

Пример 4.

2,8-Диметил-5-(2-карбоксиэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 8):
Смесь 0,93 г (3,6 ммоль) нитрила 7 и 40 мл 15% спиртового раствора гидроксида натрия кипятят в течение 5 часов. Спирт отгоняют в вакууме, остаток подкисляют соляной кислотой до pH 1 и упаривают в вакууме до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход 1 г (89%), т.пл. 170 - 171oC. найдено,%: C 59.88; H 6,62; N 8,48. C16H20N2O2 • HCl • 0.75H2O. Вычислено,%: C 59,96; H 7,05; N 8,71. Спектр ПМР (Py-d5, м.д., δ): 2,40 (3H, с, 8-CH3), 2,94 (5H, м, 2-CH3, 4-CH2), 3.44 (4H, м, β- CH2, 3-CH2), 4.40 (4H, м, 1-CH2, α-CH2), 7.00 (3H, м, 6-, 7- и 9-H).

Пример 5.

2,8-Диметил-5-(2-карбэтоксиэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол гидрохлорид (соединение 9):
Кипятят 3,6 г (14 ммоль) нитрила 7 с избытком этанола, насыщенного хлористым водородом, в течение 6 часов. Спирт упаривают, остаток перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Выход 2,4 г (80%), т.пл. 184 - 186oC. Найдено, %: C 63,89; H 7,86; N 8,31. C18H24ClN2O2 • HCl. Вычислено,%: С 64,17; H 7,75; N 8,32. ИК спектр: ν = 1200 (C-O), 1728 (C=O) см-1. Спектр ПМР основания (CDCl3, м.д., δ): 1,20 (3H, т, CH2, J = 7 Гц), 2,40 (3H, с, 8-CH3), 2,54 (3H, с, 2-CH3), 2,70 (2H, т, β-CH2, J = 8 Гц), 2,86 (4H, м, 3- и 4-CH2), 3,62 (2H, с, 1-CH2), 4,10 (2H, к, CH3, J = 7 Гц), 4,30 (2H, т, α-CH2, J = 8 Гц), 6,97 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 7,16 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,18 (1H, с, 9-H).

Пример 6.

2,8-Диметил-2-(4-N-фталимидобутил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий бромид (соединение 10):
В 10 мл бензола растворяют при перемешивании 0,4 г (2 ммоль) 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола и 1,13 г (4 ммоль) N-(4-бромбутил)фталимида. Через 5 суток осадок отфильтровывают, промывают бензолом и перекристаллизовывают из спирта. Выход 1,02 г (67%), т.пл. 236 - 238oC. Найдено, %: C 62,35; H 5,87. C25H28BrN3O2. Вычислено,%: C 61,97; H 5,90. Спектр ПМР (ДМСО-d6, м. д. , δ): 1,65 (2H, м, γ-CH2); 1,93 (2H, м, β-CH2); 2,35 (3H, с, 8-CH3); 3,10 (3H, с, 2-CH3); 3,17 (2H, м, 4-CH2); 3,48 (2H, м, δ-CH2); 3,65 и 3,80 (4H, 2м, α-CH2 и 3-CH2); 4,66 (2H, с, 1-CH2); 6,93 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц); 7,17 (1H, с, 9-H); 7,25 (1H, д, J = 8 Гц, 6-H); 8,80 (4H, с, фталимид); 10,03 (1H, с, NH).

Пример 7.

2,2-Диметил-5[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид (соединение 11):
Смесь 0,5 г (1.63 ммоль) 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола и 0,1 мл (1,63 ммоль) иодистого метила в 10 мл бензола оставляют на сутки, осадок отфильтровывают, промывают бензолом и перекристаллизовывают из спирта. Сушат в вакууме. Выход 0,61 г (85%), т.пл. 200 - 201oC. Найдено,%: C 56,27; H 5,93. C21H26IN3. Вычислено, %: C 56,36; H 5,86. Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д. δ): 2,38 (3H, с, 6'-CH3), 2,80 (2H, т, 4-CH2, J = 4 Гц), 3,00 (2H, т, β-CH2, J = 6 Гц), 3,13 (6H, с, N(CH3)2), 3,70 (2H, т, 3-CH2, J = 4 Гц), 4,33 (2H, т, α- CH2, J = 6 Гц), 4,70 (2H, с, 1-CH2), 7,00 - 7,24 (4H, м, 6-, 7-, 8- и 9-H), 7,41 (1H, дд, 4'-H, J = 8 Гц, J = 2 Гц), 7,53 (1H, д, 5'-H, J = 8 Гц), 8,00 (1H, д, 2'-H, J = 2 Гц).

Пример 8.

2,2-Диметил-5-[2-(1,6-диметил-3-пиридиний)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий дииодид (соединение 12):
Раствор 0,306 г (1 ммоль) 2-метил-5- [2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола и 0,2 мл (3,2 ммоль) иодистого метила в 10 мл метанола кипятят в течение 5 часов, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и кристаллизуют из ацетонитрила. Выход 0,56 г (95%), т. пл. 307-309oC. Найдено,%: C 44.89; H 5.10. C22H26I2N3. Вычислено,%: C 44,82; H 4,96. Спектр ПМР (ДМСО - d6, м.д., δ): 2,72 (3H, с, 6'-CH3), 3,16 (4H, м, 4- и β-CH2), 3,24 (6H, с, N(CH3)2), 3,85 (2H, т, 3-CH2), J = 6 Гц), 4,18 (3H, с, 1'-CH3), 4,41 (2H, т, α-CH2, J = 7 Гц), 4,75 (2H, с, 1-CH2), 7,00 - 7,10 (2H, м, 7- и 8-H), 7,44 (1H, д, 9-H, J = 8 Гц), 7,58 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 7,96 (1H, д, 4'-H, J = 8 Гц), 8,30 (1H, д, 5'-H, J = 8 Гц), 9,05 (1H, c, 2'-H).

Аналогичным методом получен:
2,2,8-Триметил-5-[2-(1,6-диметил-3-пиридиний)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий дииодид (соединение 13):
Выход 90%, т. пл. 306 - 307oC.

Пример 9.

2-Метил-2-(4-бромфенацил)-5-[2-(6-метил-3-пиридинил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий бромид (соединение 14):
К 0,61 г (2 ммоль) 2-метил-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил]- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 5 мл бензола прикапывают при перемешивании раствор 0,56 г (2 ммоль) п-бромфенацилбромида в 3 мл бензола, через 10 часов осадок отфильтровывают, промывают бензолом и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 1,08 г (93%), т.пл. 177 - 178oC. найдено, %: C 57,69; H 5,00. C28H29Br2N3O. Вычислено,%: C 57,82; H 5,03. Спектр ПМР (ДМСО - d6, м. д. , δ): 2,30 (3H, с, 6'-CH3), 2,99 (4H, м, 4- и β-CH2), 3,33 (3H, с, NCH3), 3,90 - 4,42 (4H, м, 3- и α-CH2), 4,97 и 5,08 (2H, 2д, 1-CH2 или NCH2CO, J = 14 Гц), 5,38 и 5,56 (2H, 2д, NCH2CO или 1-CH2, J = 16 Гц), 7,00 - 7,40 (4H, м, 6-, 7-, 8- и 9-H), 7,42 (1H, дд, 4'-H, j = 8 Гц, J = 2Гц), 7,50 (1H, д, 5'-H, J = 8 Гц), 7,78 (1H, д, 2 мета-H, J = 8 Гц), 7,98 (1H, д, 2 орто-H, J = 8 Гц), 8,12 (1H, с, 2'-H).

Аналогичным методом получен:
2,8-Диметил-2-фенацил-5-[2-(6-метил-3-пиридинил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий бромид (соединение 15):
Выход 80%, т.пл. 155 - 160oC.

Пример 10.

2,2,8-Триметил-5-(2-цианоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий иодид (соединение 16):
Метод A
К перемешиваемой смеси 0,1 г (0,3 ммоль) 2,2,8-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолия иодида и 3 мл акрилонитрила добавляют ≈ 0,01 г 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецена-7 (DBU), в результате чего осадок соли растворяется. В полученный раствор продолжают добавлять соль порциями по 0,1 г до прекращения растворения [всего 0,79 г (2 ммоль)], нагревают смесь до 40oC и при перемешивании приливают по каплям 15 мл сухого эфира. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и кристаллизуют из этанола. Выход 0,65 г (83%), т. пл. 284 - 286oC. Найдено,%: C 51,46; H 5,43; N 10,3. C17H21IN3. Вычислено,%: C 51,65; H 5,32; N 10.63. Спектр ПМР (ДМФА-d7, δ): 2,38 (3H, с, 8-CH3); 3,16 (2H, т, β- CH2); 3,50 [6H, с, N(CH3)2]; 3,56 (2H, м, 4-CH2); 4,20 (2H, м, 3-CH2); 4,70
(2H, т, α-CH2, J = 7 Гц), 5,00 (2H, с, 1-CH2); 7,08 (1H, д, 7-H, J = 9 Гц), 7,29 (1H, с, 9-H), 7,63 (1H, д, 6-H, J = 9 Гц).

Метод B
К раствору 0,253 г (1 ммоль) нитрила 7 в 2 мл ацетона добавляют при перемешивании 0,12 мл (2 ммоль) иодистого метила, через сутки осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, перекристаллизовывают из спирта, сушат в вакууме. Выход 0,358 г (90%), т.пл. 284 - 286oC.

Продукт идентичен соединению, полученному по методу A.

Аналогично по методу A получен:
2,2,8-Триметил-5-(2-карбэтоксиэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий иодид (соединение 17):
Выход 23%, т.пл. 196 - 198oC.

Пример 11.

2,2,8-Триметил-5-[5-метил-2-(2-N, N-диметиламиноэтил)индолил-3- метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид (соединение 18):
Смесь 0,684 г (2 ммоль) 2,2,8-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолия иодида и 0.15 мл (1 ммоль) DBU в 3 мл пиридина нагревают при перемешивании при 80 - 100oC до растворения, и процедуру продолжают еще в течение 30 мин, смесь охлаждают, упаривают в вакууме, продукт промывают холодной водой, отфильтровывают и дважды кристаллизуют из воды. Выход 0,166 г (30%), т. пл. 228 - 230oC (разл.). Найдено, %: C 60,20; H 6,81; N 9,89. C28H37IN4. Вычислено,%: C 60,43; H 6,65; N 10,07. Спектр ПМР (ДМФА-d7, м.д., δ): 2,18 и 2,36 (6H, 2с, 8-CH3 и 6'-CH3), 2,43 (2H, т, 4-CH2, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, α-CH2, J = 7 Гц), 3,23 (2H, т, 3-CH2, J = 7 Гц), 3,42 (6H, с, N(CH3)2), 3,60 (6H, с, N(CH3)2), 4,00 (2H, т, β-CH2, J = 7 Гц), 4,95 (2H, с, Ind-С-N), 5,50 (2H, с, 1-СH2), 6,84 (1H, д, 6'-H, J = 8 Гц), 6,90 (1H, с, 4'-H), 7,02 (1H, д, 7'-H, J = 8 Гц), 7,26 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,31 (1H, с, 9-H), 7,52 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 10,96 (1H, с, NH).

Пример 12.

2,2,8-Триметил-5-N-метилкарбамоил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолий иодид (соединение 19):
К перемешиваемой смеси 0,342 г (1 ммоль) 2,2,8-триметил- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолия иодида и 3 мл метилизоцианата добавляют 1 каплю DBU, осторожно нагревают до растворения соли. Избыток метилизоцианата упаривают в вакууме, остаток промывают эфиром, кристаллизуют из ацетонитрила. Выход 0,3 г (75%), т.пл. 174 - 175oC. Найдено,%: C 48,05; H 5,40; N 10,33. C16H22IN3O. Вычислено, %: C 48,11; H 5,56; N 10,53. Спектр ПМР (ДМСО-d6, м. д. , δ): 2,23 (3H, с, 8-CH3), 2,74 (3H, с, NCH3), 3,06 (2H, м, 4-CH2), 3,13 (6H, с, N(CH3)2), 3,67 (2H, м, 3-CH2), 4,64 (2H, с, 1-CH2), 7,00 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,14 (1H, с, 9-H), 7,50 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 7,88 (1H, уш.с. NH).

Пример 13.

цис((±))-2,8-Диметил-5-карбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 20):
К раствору 0,55 г (2 ммоль) дигидрохлорида цис((±))2,8-диметил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 2 мл горячей воды добавляют при перемешивании 0,2 г (2,5 ммоль) цианата калия. Смесь вспенивается, раствор становится прозрачным. Добавляют еще 0,08 г (1 ммоль) цианата калия, раствор мутнеет, при охлаждении образуется осадок, и смесь густеет. Осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют из спирта. Выход 0,325 г (72%), т. пл. 116 - 117oC. Найдено: M+ 249. C14H19N3O. Вычислено: M+ 249. Спектр ПМР ((CD3)2CO+CDCl3, м.д., δ): 1,55 и 1,90 (2H, 2м, 4-CH2), 2,23 и 2,28 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,40 (2H, м, 3-CH2), 2,69 и 3,42 (3H, 2м, 1-CH2, 9b-H), 4,30 (1H, м, 4a-H), 5,64 (2H, c, NH2), 6,89 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,01 (1H, с, 9-H), 7,61 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц).

С помощью аналогичной методики получен:
цис((±))2,8-Диметил-5-тиокарбамоил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (соединение 21):
Выход 64%, т.пл. 156 - 158oC (из ацетонитрила).

Пример 14
цис((±))2,8-Диметил-5-фенилтиокарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 22):
К раствору 2,63 г (13 ммоль) цис((±))-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 20 мл абсолютного эфира при перемешивании добавляют по каплям 2 мл (1,76 г, 13 ммоль) фенилизотиоцианата. Через 30 мин выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром. Выход 4,65 г (86%), т.пл. 168 - 169oC. Найдено: M+ 341. C20H23N3S. Вычислено: M+ 341. ИК спектр: ν = 1475 (C=S), 3270 (NH) см-1. Спектр ПМР (CDCl3, м.д., δ): 1,60 и 1,97 (2H, 2м, 4-CH3), 2,30 и 2,32 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,38 - 2,78 и 3,32 - 3,54 (5H, 2м, 3- и 1-CH2, 9b-H), 5,20 (1H, м, 4a-H), 6,99 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,12 - 7,50 (7H, м, 6- и 9-H, C6H5), 7,80 (1H, с, NH).

Аналогичным методом получены:
цис(±)-2,8-Диметил-5-циклогексилтиокарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 23):
Выход 89%, т.пл. 165 - 166oC.

цис(±)-2,8-Диметил-5-н-бутилкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 24):
Выход 88%, т.пл. 157 - 158oC.

цис(±)-2,8-Диметил-5-фенилкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 25):
Выход 93%, т.пл. 204 - 205oC.

цис(±)-2,8-Диметил-5-N-бензолкарбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 26):
Выход 96%, т.пл. 230 - 233oC.

Пример 15
цис(±)-2,8-Диметил-5-трифторацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 27):
К раствору 0,202 г (1 ммоль) цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (основания) в 2 мл хлористого метилена при перемешивании добавляют по каплям 0,23 г (0,15 мл; 1,1 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Растворитель медленно упаривают при 60 - 70oC. После охлаждения добавляют 1 мл воды, растирают до образования осадка. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 0,237 г (90%), т.пл. 162 - 164oC. Найдено,%: C 74,87; H 7,31; N 12.35. C15H17F3N2O. Вычислено,%: C 60,38; H 5,75; N 9,39. Спектр ПМР (CDCl3, м.д., δ): 1,60 - 2,56 (4H, м, 3-CH2, 4-CH2), 2,32 и 2,38 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,75 (1H, м, 9b-H), 3,46 (2H, м, 1-CH2), 4,56 (1H, м, 4a-H), 7,06 (1H, д, 7-H, J = 5 Гц), 7,12 (1H, с, 9-H), 7,93 (1H, д, 6-H, J = 5 Гц).

Пример 16.

цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-бромбензоил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 28):
К раствору 0,202 г (1 ммоль) цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (основания) в 2 мл хлористого метилена при перемешивании добавляют 0,24 г (1.1 ммоль) 2-бромбензоилхлорида. Растворитель упаривают в вакууме, твердый остаток промывают эфиром. Выход 0,37 г (95%), т. пл. 190 - 192oC. Найдено,%: C 56,72; H 5,41; N 6,55. C20H21BrN2O • HCl. Вычислено,%: C 57,13; H 5,28; N 6,67. Спектр ПМР (CDCl3, м.д., δ): 2,8 - 3,2 (4H, м, 3-CH2, 4-CH2), 2,28 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 4,00 и 5,60 (4H, 2м, 1-CH2, 4a-H, 9b-H), 6,7 - 7,8 (7H, м, C6H5).

Аналогичным методом получены:
цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-метилбензоил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 29):
Выход 93%, т.пл. 241 - 243oC.

цис(±)-2,8-Диметил-5-(3,4,5-триметоксибензоил)- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 30):
Выход 89%, т.пл. 182 - 184oC.

цис(±)-2,8-Диметил-5-(1-нафтилацетил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 31):
Выход 81%, т.пл. 191 - 193oC.

цис(±)-2,8-Диметил-5-метилсульфонил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 32):
Выход 85%, т.пл. 216 - 217oC.

цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-нитрофенилсульфонил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 33):
Выход 88%, т.пл. 222 - 224oC.

цис(±)-2,8-Диметил-5-(3-пиридилсульфонил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 34):
Выход 92%, т.пл. 239 - 241oC.

Пример 17
цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-бромпропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 35):
К раствору 6,4 г (32 моль) цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (основание) в 50 мл абсолютного бензола при охлаждении до 0oC и перемешивании добавляют по каплям 7,88 мл (46 ммоль) 2-бромпропионилхлорида. Через 1 час осадок гидрохлорида (35) отфильтровывают. Выход 13,1 г (88%), т.пл. 150oC (разл.). Осадок растворяют в воде, подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют эфиром, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из абсолютного эфира. Получают основание 35, т.пл. 134oC. Найдено,%: C 57,24; H 6,38; N 7,98. C16H21BrN2O. Вычислено,%: C 57,13; H 6,30; N 8,33. Спектр ПМР гидрохлорида (ДМСО-d6, м.д. , δ): 1,56 и 2,30 (2H, 2м, 4-CH2), 1,58 (3H, д, CH3C, J = 7 Гц), 2,32 (3H, с, 8-CH3), 2,80 (3H, с, 2-CH3), 3,05 и 3,20 (3H, 2м, 1-H и 3-CH2), 3,85 (1H, м, 1-H'), 4,27 (1H, м, 9b-H), 4,84 (1H, м, 4a-H), 5,24 (1H, м, CCH3), 7,12 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7.43 (1H, с, 9-H), 7,90 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 9,38 (1H, с, NH).

Аналогичным методом получены:
цис(±)-2,8-Диметил-5-хлорацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 36):
Выход 90%, т.пл. 195 - 205oC (из спирта).

цис(±)-2,8-Диметил-5-((E)-2-бутеноил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 37):
Выход: 62%, т.пл. 113 - 114oC.

Пример 18
цис(±)-2,8-Диметил-5-метоксиацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол гидрохлорид (соединение 38):
К раствору 0,1 г (4.3 моль) натрия в 10 мл метанола при перемешивании добавляют 0,63 г (2 ммоль) гидрохлорида 36, кипятят 1 час, охлаждают. Выпавший осадок хлорида натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают и добавляют 2 мл воды и 10 мл бензола. Органический слой отделяют, сушат карбонатом калия, добавляют этанол, насыщенный хлористым водородом, до pH 1, упаривают в вакууме, кристаллизуют из абсолютного изопропанола. Выход 0,34 г (55%), т.пл. 222 - 224oC. Найдено,%: C 61,56; H 7,60; N 8,95. C16H22N2O2 • HCl. Вычислено, %: C 61,91; H 7.47; N 9.03. Спектр ПМР основания (CDCl3-d6, м.д., δ ): 1,80 (2H, м, 4-CH2), 2,13 и 2,20 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,32 (3H, с, OCH3), 2,60 - 3,10 (5H, м, 3-CH2, 1-CH2, 9b-H), 3,34 (2H, м, CH2O), 3,70 (1H, м, 4a-H), 6,50 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 6,74 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 6,81 (1H, с, 9-H).

Пример 19
цис(±)-2,8-Диметил-5-N-пирролидиноацетил- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 39):
К раствору 0,93 г (3 моль) амида 36 в 10 мл бензола добавляют избыток пирролидина и кипятят в течение 5 часов. Отфильтровывают хлоргидрат пирролидина, фильтрат упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из гексана. Выход 0,65 г (69%), т.пл. 108 - 110oC. Найдено,%: C 72,9; H 8.53; N 13.35. C19H27N3O. Вычислено,%: C 72,79; H 8,69; N 13,41. Спектр ПМР: (CD3CN, м.д., δ): 1,35 и 2,00 (2H, м, 4-CH2); 1,74 (4H, м, (CH2)2); 2,18 и 2,25 (6H, 2с, 2- и 8-CH3); 2,58 (4H, м, (CH2)2N); 3,20 - 3,57 (5H, м, 1- и 3-CH2, 9-β-H); 4,48 (1H, м, 4H); 6,95 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц); 7,08 (1H, с, 9-H); 7,84 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц).

Следуя данной методике, получают:
цис(±)-2,8-Диметил-5-морфолиноацетил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 40):
Выход 38%, т.пл. 150 - 152oC (из гексана).

цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-N-пиперидинопропионил)- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 41):
Выход 14%, т.пл. 144 - 145oC (из эфира).

цис(±)-2,8-Диметил-5-(2-N-морфолинопропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 42):
Выход 63%, т.пл. 230oC (из эфира с разл.).

Пример 20.

цис(±)-2,8-Диметил-5-(4-метил-1-пиридинийацетил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол хлорид (соединение 43):
К 3 мл 4-метилпиридина добавляют при перемешивании 0,315 г (1 ммоль) гидрохлорида 36, перемешивают при 60 - 80oC в течение 1 часа. Смесь упаривают в вакууме, промывают изопропанолом, перекристаллизовывают из спирта и сушат в вакууме. Выход 0.29 г (79%), т.пл. 234 - 236oC. Найдено,%: C 67,92; H 6.90; N 11.12. C21H26ClN3O. Вычислено,%: C 67,89; H 7,06; N 11,32. Спектр ПМР: (ДМСО-d6, м.д., δ): 1,64 (2H, м, 4-CH2), 2,30 и 2,62 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,83 (3H, с, 4'-CH3), 3,00 - 3,87 (4H, м, 1- и 3-CH2), 4,24 (1H, м, 9b-H), 4,90 (1H, м, 4a-H), 6,05 и 6,11 (2H, 2д, CH2CO, J = 15 Гц), 7,08 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,38 (1H, с, 90-H), 7,70 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц), 8,06 (2H, д, 3'- и 5'-H, J = 7 Гц), 9,00 (2H, д, 2'- и 6'-H, J = 7 Гц).

Следуя данной методике, получают:
цис(±)-2,8-Диметил-5-(1-пиридинийацетил)- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол хлорид (соединение 44):
Выход 80%, т.пл. 280oC (из спирта с разл).

цис(±)-2,8-Диметил-5-[2-(4-метил-1-пиридиний)пропионил[- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол бромид (соединение 45):
Выход 70%, т.пл. 218 - 220oC (из спирта).

Пример 21
цис(±)-2,8-Диметил-5-(3-карбоксипропионил)- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение 46):
К раствору 0,202 г (2 ммоль) 2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола (основания) в 5 мл эфира при перемешивании добавляют 0,11 г (1,1 ммоль) янтарного ангидрида, нагревают до кипения, охлаждают, отфильтровывают осадок. Перекристаллизовывают из спирта. Выход 0,242 г (80%), т. пл. 156 - 159oC. Найдено,%: C 67,22; H 7,70; N 9,33. C17H22N2O3. Вычислено,%: C 67,51; H 7,34; N 9,27. Спектр ПМР: (ДМСО-d6, м.д., δ): 1,30 и 2,00 (2H, 2м, 4-CH2), 2,18 и 2,27 (6H, 2с, 2- и 8-CH3), 2,44 (4H, м, COCH2CH2CO), 2,80 (1H, м, 1-H), 3,41 (4H, м, 1'-H, 9b-H и 3-CH2), 4,45 (1H, м, 4a-H), 6,95 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,08 (1H, с, 9-H), 7,83 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц).

Пример 22
цис(±)2-Метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол тригидрохлорид (соединение 47):
К раствору 0,9 г (2 ммоль) высушенного в вакууме при 120oC полуторного сульфата 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индола в 10 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании добавляют небольшими порциями 0,65 г (10 ммоль) порошка цинка, нагревают до растворения и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 10 мл эфира и 10 мл 20%-ного гидроксида натрия, перемешивают до растворения осадка. Эфирный слой отделяют, водный экстрагируют 5 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат карбонатом калия, упаривают, растворяют в избытке спирта, насыщенного хлористым водородом, и упаривают досуха в вакууме. Остаток промывают абсолютным эфиром, кристаллизуют из спирта с ацетоном, сушат в вакууме. Выход 0,52 г (65%), т. пл. 234 - 236oC. Найдено, %: C 58,10; H 6,53; N 10.05. C20H25N3 • 3HCl. Вычислено,%: C 57.81; H 6.80; N 10.12. Спектр ПМР основания (CDCl3, м.д., δ): 1,76 (2H, м, 4-CH2), 2,10 и 2,41 (6H, 2с, 2-CH3 и 6'-CH3), 2,58 - 2,77 (4H, т+м, β- и 3-CH2, J = 7 Гц), 3,00 - 3,30 (5H, м, α- и 1-CH2, 9b-H), 3,48 (1H, м, 4a-H), 6,40 (1H, д, 6-H, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, 9-H, J = 7 Гц), 6,88 - 7,06 (3H, м, 7-, 8- и 5'-H), 7,31 (1H, дд, 4'-H, J1 = 9 Гц, J2 = 3 Гц), 8,29 (1H, д, 2'-H, J = 8 Гц).

Пример 23
цис(±)-2,2,8-Триметил-5-карбамоил- 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий иодид (соединение 48):
К раствору 0,14 г (0.57 ммоль) соединения 20 в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,1 мл (1,5 ммоль) иодистого метила. Через 24 часа осадок отфильтровывают, промывают холодным ацетонитрилом. Выход: 0,21 г (95%), т.пл. 274 - 276oC (из спирта). Найдено,%: C 49,80; H 5,33; N 10,45. C15H22IN3O. Вычислено, %: C 49,63; H 5,39; N 10,22. Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д., δ): 1,76 и 2,32 (1H, 2м, 4-CH2), 2,23 (3H, с, 8-CH3), 2,92 и 3,20 [6H, 2с, N+(C )2], 3,35 (2H, м, 1-CH2), 3,71 , 3,82 и 4,10 (3H, 3м, 3-CH2, 9b-H), 4,46 (1H, м, 4a-H), 6,54 (2H, с, NH2), 7,00 (1H, д, 7-H, J = 8 Гц), 7,22 (1H, с, 9-H), 7,70 (1H, д, 6-H, J = 8 Гц).

Следуя данной методике, получают:
цис(±)-2,8-Диметил-2-(2,4-диметилбензил) 5-карбамоил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолий хлорид (соединение 49):
Выход 80%, т.пл. 205 - 206oC.

Синтезированные соединения формулы I приведены в Таблице 1.

Как отмечалось выше, соединения формулы I согласно изобретению обладают анти-NMDA активностью, которая подтверждена результатами биологических испытаний.

Проведение эксперимента
Эксперименты проводились на самцах белых беспородных мышей, имеющих вес 20-24 г. Исследуемое соединение вводилось внутрибрюшинно за 40 минут до введения NMDA. Соединение использовали в виде раствора в 0,2 моль 5% водного диметилсульфоксида. Мышам предварительно под эфирным наркозом удаляли на голове кожный лоскут и в черепе тонким сверлом делали отверстие. Затем внутрь бокового желудочка мозга вводили NMDA с помощью микрошприца в дозе 0,1 мкг в объеме 1,4 мкл. Глубина погружения иглы микрошприца составляла 2,5 мм. Точность попадания NMDA контролировали путем введения метиленового синего. После операции рану обрабатывали 2% раствором новокаина [Григорьев В. В. , Неманова В.А. - Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 1989, No. 9, стр. 299-302]. После выхода из наркоза у мышей не обнаруживалось признаков боли или беспокойства. Оценка результатов проводилась спустя 2-4 часа после операции.

В качестве контроля использовались животные, получавшие физраствор. В контрольной группе введение NMDA в боковой желудочек в дозе 0,1 мкг на мышь вызывало бег, прыжки, судороги, а затем и гибель животного. В экспериментальной группе предварительное введение исследуемых веществ предотвращало развитие судорог и гибель животного.

Каждая доза вещества испытывалась на группе из 6-8 животных. Активность соединений выражалась в виде величины ED50 (доза вещества, предотвращающая развитие судорог и гибель 50% животных), которую определяли методом авторов Литчфилда и Вилкоксона [Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1949, v. 96, pp. 99 - 114].

Результаты проведенных испытаний представлены в приведенной ниже Таблице 2. В качестве стандартного вещества в экспериментах испытывалась также 2-амино-5-фосфовалериановая кислота (AP5), о которой известно, что она является антагонистом NMDA-рецепторов [Evans et al. - Brit J. Pharmacol., 1982, v. 75, p. 65]. Эти данные также представлены в Таблице 2.

Из данных, приведенных в Таблице 2, видно, что соединения формулы I согласно изобретению проявляют анти-NMDA активность при внутрибрюшинном введении в интервале ED50 от 9 до 46 мг/кг и превосходят по активности стандартное вещество АР5 в 4,2 - 21 раз. При этом они не оказывают заметного нейротоксического действия в интервале активных исследуемых доз, что делает их ценными для применения в медицине, при лечении и профилактике заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует глутаматергическая нейромедиаторная система и, особенно, при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, мозговая ишемия, инфаркт, ангиоспазм, гипогликемия, остановка сердца, эпилепсия, мозговые травмы, шизофрения, паралич и др.

Проведение эксперимента по определению острой токсичности
Острую токсичность веществ определяли на белых беспородных мышах самцах массой 22-26 г. Вещества вводили внутрибрюшинно в виде раствора или суспензии в 1% растворе крахмала. Срок наблюдения составлял 14 суток. Токсичность в виде LD50 рассчитывали по методу Литчфилда и Вилкоксона. [Litchfild J.T., Wilcoxon F.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, v. 96, pp. 99-114].

Примеры токсичности заявляемых соединений приведены в таблице 3.

В результате проведенных испытаний установлено, что LD50 исследованных соединений составляет от 45 до 800 мг/кг. В соответствии с классификацией токсичности химических веществ эти соединения относятся к умеренно и малотоксичным веществам. Хотя острая токсичность данных соединений несколько превосходит значение острой токсичности AP5, сравнение параметров терапевтического индекса, определяемого как отношение LD50/ED50 (Д.Н. Плутицкий и др. , - Хим. Фарм. Ж., 1986, N 10, 1209 - 1231), показывает, что большинство из исследованных соединений имеет существенное преимущество перед AP5.

Следующий аспект изобретения составляет способ лечения и профилактики заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует глутаматергическая нейромедиаторная система, предусматривающий назначение пациентам, нуждающимся в лечении, эффективного количества соединения формулы I.

Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.

Обычно, общая назначаемая доза составляет от 1 до 200 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 10 до 200 мг в день, предпочтительно, от 15 до 150 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 5 до 100 мг в день, предпочтительно, от 5 до 50 мг, а при внутривенных инъекциях - от 1 до 50 мг в день, предпочтительно, от 1 до 25 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.

Как это обычно принято в медицине, соединения формулы I согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде композиций, составляющих соответственно следующий аспект изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее "активное соединение"), составляющее обычно от 5 до 30 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами.

Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др.

Примеры жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения включают растворы, эмульсии, суспензии и др.

Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.

Композиции согласно изобретению в форме таблеток содержат от 5 до 30% активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток применяются: а) разбавители: свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный; б) связующие вещества: магниевый силикат алюминия, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; в) разрыхлители: декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин.

Пример 1.

100 мг таблетки, содержащие по 15.0 мг соединения 9
Соединение 9 - 15,0 мг
Лактоза - 40,0 мг
Альгиновая кислота - 20,0 мг
Лимонная кислота - 5,0 мг
Трагакант - 20,0 мг
Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами.

Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой, как порошок или гранулы, в количестве 150 г (количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (400 г), в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и отдушка - лимонная кислота (50 г).

Для желатиновых капсул используются дополнительно красители и стабилизаторы. В качестве красителей используются: тетразин, индиго; в качестве стабилизаторов могут быть представлены: натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые капсулы содержат от 1 до 20% активного ингредиента.

Пример 2.

500 мг таблетки, содержащие по 50 мг соединения 31
Соединение 31 - 50,0 мг
Глицерин - 100,0 мг
Сахарный сироп - 290,0 мг
Мятное масло - 40,0 мг
Натрия бензоат - 10,0 мг
Аскорбиновая кислота - 5,0 мг
Тетразин - 5,0 мг
500 г активного вещества (соединения 31) (количество, необходимое для приготовления 10000 капсул) точно измельчают и смешивают в смесителе с глицерином (1000 г) и сахарным сиропом (2900 мг). После перемешивания в смесь добавляют мятное масло (400 г), бензоат натрия (10 г), аскорбиновую кислоту (50 г) и тетразин (50 г). Желатиновые капсулы приготовляют капельным методом. Этот метод позволяет осуществлять одновременное капельное дозирование раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы (900 г желатина) в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуются бесшовные шарообразные желатиновые капсулы, заполненные лекарственной смесью, полностью готовые к употреблению, содержащие 50 мг активного вещества.

Инъекционные формы композици предпочтительно представляют собой изотонические растворы или суспензии. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать добавки, такие как консерванты: натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена; стабилизаторы: абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин; соли, регулирующие осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того они могут содержать другие терапевтически полезные вещества.

Пример 3.

2 мл ампулы, содержащие по 20 мг соединения 24
Соединение 24 - 20,0 мг
Натрия хлорид 0,9% - 1,6 мл
Бензойная кислота - 10,0 мг
Метилцеллюлоза - 10,0 мг
Мятное масло - 0,4 мл
Для приготовления инъекционных форм активное соединение 24 (20 г; количество, необходимое для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с мятным маслом (400 мл), затем добавляют метилцеллюлозу (10 г), смешивают с 0,9% раствором хлорида натрия (1600 мл) и добавляют бензойную кислоту (10 г). Полученный раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин.

Похожие патенты RU2140417C1

название год авторы номер документа
СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2006
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Гаврилова Светлана Ивановна
  • Григорьев Владимир Викторович
  • Безноско Богдан Константинович
  • Зефиров Николай Серафимович
RU2334514C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ 2009
  • Иванов Роман Викторович
  • Лозинский Владимир Иосифович
  • Балакин Константин Валерьевич
  • Бачурин Сергей Олегович
RU2428185C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА 1995
  • Зефиров Николай Серафимович
  • Афанасьев Андрей Захарович
  • Афанасьева Светлана Васильевна
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Ткаченко Сергей Евгеньевич
  • Григорьев Владимир Викторович
  • Юровская Марина Абрамовна
  • Четвериков Валерий Павлович
  • Букатина Елизавета Евгеньевна
  • Григорьева Ирина Владимировна
RU2106864C1
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ 2007
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Григорьев Владимир Викторович
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Бениашвили Аллан Герович
RU2508096C2
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АТИПИЧНОЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ 2007
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Григорьев Владимир Викторович
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Бениашвили Аллан Герович
RU2508106C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНСОДЕРЖАЩИХ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛОВ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АГРЕГАЦИИ БЕЛКОВ В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АГРЕГАЦИИ БЕЛКОВ В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ 2013
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Соколов Владимир Борисович
  • Аксиненко Алексей Юрьевич
  • Махаева Галина Файвелевна
  • Григорьев Владимир Викторович
  • Нинкина Наталья Николаевна
  • Кухарский Михаил Сергеевич
RU2529899C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛСОДЕРЖАЩИХ ФЕНОТИАЗИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗ И БЛОКАТОРОВ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИХ ХЛОРГИДРАТОВ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ 2013
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Соколов Владимир Борисович
  • Аксиненко Алексей Юрьевич
  • Махаева Галина Файвелевна
  • Григорьев Владимир Викторович
  • Нинкина Наталья Николаевна
  • Кухарский Михаил Сергеевич
RU2530881C1
ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2003
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Григорьев Владимир Викторович
RU2283108C2
ЛИГАНДЫ АЛЬФА-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2008
  • Иващенко Александр Васильевич
  • Иващенко Андрей Александрович
  • Лавровский Ян Вадимович
  • Митькин Олег Дмитриевич
  • Савчук Николай Филиппович
  • Ткаченко Сергей Евгеньевич
  • Окунь Илья Матусович
RU2407744C2
АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИЕ ИНДОЛЫ И ИХ ГИДРОХЛОРИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВОМ СТАБИЛИЗАЦИИ МИКРОТРУБОЧЕК, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЯМИ СИСТЕМЫ МИКРОТРУБОЧЕК 2015
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Соколов Владимир Борисович
  • Аксиненко Алексей Юрьевич
  • Епишина Татьяна Андреевна
  • Горева Татьяна Владимировна
  • Шевцова Елена Феофановна
  • Шевцов Павел Николаевич
RU2608631C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 140 417 C1

Реферат патента 1999 года ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-B)ИНДОЛОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

Описываются новые замещенные 2,3,4,5-тетра и 2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы, их четвертичные производные с кватернизованным атомом азота в 2-м положении, а также их соли с фармакологически приемлемыми кислотами формулы (I), где значения R1, R2, R3 и X указаны в п.1 формулы изобретения. Описываются также способы их получения и использования и фармацевтические композиции. Указанные соединения проявляют анти-NMDA-активность и могут быть полезными при лечении заболеваний, связанных с нарушением глуматергической медиаторной системы, к числу которых относятся хронические нейродегенеративные заболевания, например болезнь Альцгеймера, мозговая ишемия, эпилепсия, шизофрения и другие. Описывается способ лечения заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует глутаматергическая нейромедиаторная система, с использованием соединений формулы (I). 6 с. и 42 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 140 417 C1

1. 2-Метил-5,8-замещенные 2,3,4,5-тетра- и 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы и их четвертичные соли с кватернизованным атомом азота в положении 2 общей формулы I

в которой пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь;
R1 - H или низший алкил;
R2 - 2-(2-N,N-диметиламиноэтил)-5-R1-индолил-3-метильная группа (в которой R1 имеет значения, определенные выше) при условии, что представляет двойную связь, а R3 - H; или группа общей формулы

в которой Y выбран из группы, состоящей из H, галогена, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом; группы OR4 (в которой R4 - H, низший алкил), алкилсульфонила, арилсульфонила, группы NR5R6 (в которой R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет H, низший алкил, циклоалкил, бензил, фенил (необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже), или один из заместителей R5 и R6 представляет группу COR7 (в которой R7 - фенил), или R5 и R6, взятые вместе, представляет группу общей формулы (CH2)2 - W - (CH2)2 (в которой W представляет -O-, (CH2)q, где q = 0,1 или 2); группы COR8 (в которой R8 - низший алкил, OH; алкоксигруппа, фенил); CN, CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно- или ди- или тризамещенного заместителями A, определенными ниже); 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих ему четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2,-3, или -4 (в которой R3 имеет значения, определенные ниже); триалкиламмония;
циклоалкиламмония; N-азиния и N-азолия; z - O, S, H2; k = 0, 1, 2, 3, 4; l, m и n = 0, 1, причем 1) Y может иметь любое из указанных значений, только когда k + m = 2 - 5, а l = 0; 2) когда k = l = m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) когда k = 1, а l = m = 0, тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и z представляет O, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 5) когда k = l = 0, m = 1 и z представляет S, тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 - водород; 6) когда l = 0, тогда z является отличным от H2; 7) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S;
R3 представляет группу -(CH2)kY'-, в которой Y' - H, фенил, -бензоил- или N-фталимидогруппы, k имеет значения, определенные выше;
X представляет анион фармакологически приемлемой кислоты;
заместители A выбраны независимо из следующей группы: галоген,
низший алкил, низшая алкоксигруппа, NO2; при условии, что а) если представляет двойную связь и n = 0, то когда R1 - метил, тогда R2 является отличным от H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N, N, -диметиламино)этила или 3-(N, N-диметиламино)пропила, а когда R1 - H, тогда R2 помимо указанных выше является отличным также от н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидроксиметила, 2-метил-3-(N,N, -диметиламино)пропила, от группы общей формулы R4O-(CH2)2- (в которой R4 - C2 - C4-алкил) или от группы общей формулы R5R6N-(CH2)p- (в которой p = 2, R5 и R6 каждый - этил или R5 и R6 вместе представляют тетра- или пентаметилен, или p = 3 и R5 и R6 вместе представляют группу -(CH2)2O(CH2)2-); б) если представляет одинарную связь и n = 0, то когда R1 - H, тогда R2 является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила или (N-морфолино-, или N-пиперидино-, или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила, когда R1 - метил, тогда R2 является отличным от H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N,N-диметиламино)этила,
3-(N, N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E) 2-бутеноила в случае цис(-) изомера; в) если представляет двойную связь и n = 1, то когда каждый из R1 и R3 - H и X - иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила; то когда каждый R1 и R3 - H и X - метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила, когда R1 - H, R3 - метил и X - иод, тогда R2 отличен от H; когда R1 - метил, R3 - H и X - иод, тогда R2 отличен от H или метила; когда R1 - H, R3 - фенил - и X - хлор, тогда R2 отличен от H или бензила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила,
и их соли с фармакологически приемлемыми кислотами.
2. Соединения по п.1, представляющие производные 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индола общей формулы I.1

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
R2 представляет группу общей формулы -(CH2)k-Y, в которой Y выбран из группы, состоящей из H, галогена, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом; OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные в п.1); группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные в п.1); группы COR8 (в которой R8 имеет значения, определенные в п. 1); CN; CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенным выше); 2-, 3- и 4-пиридила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом, и соответствующих ему четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3, или -4 (в которой R3 имеет значения, определенные в п.1); триалкиламмония; циклоалкиламмония; N-азиния и N-азолия;
k имеет значения, определенные в п.1 для формулы I, причем 1) когда k = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия;
2) когда k = 1, тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия, при условии, что когда R1 - метил, тогда R2 является отличным от H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N,N,-диметиламино)этила, или 3-(N, N-диметиламино)пропила, а когда R1 - H, тогда R2 помимо указанных выше является отличным также от н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидроксиметила, 2-метил-3-(N, N, -диметиламино)пропила, от группы общей формулы R4O-(CH2)2- (в которой R4 - C2 - C4-алкил) или от группы общей формулы R5R6N-(CH2)p-, определенной в п.1.
3. Соединения по п. 1, представляющие производные 2-метил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индола общей формулы I.2

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
R2 представляет группу общей формулы

в которой Y, Z, k, l и m имеют значения, определенные в п.1; причем 1) когда k = l = m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 2) когда k = 1, а l = m = 0, тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S, тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 - водород; 5) когда l = 0, тогда Z является отличным от H2; 6) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S; при условии, что когда R1 - H, тогда R2 является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила, (N-морфолино-, N-пиперидино- или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила, а когда R1 - метил,
тогда R2 является отличным от H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 3-(N,N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E)-2-бутеноила в случае цис(-)изомера.
4. Соединения по п.1, представляющие четвертичные соли 2 метил-2-R3CH2 - 2,3,4,5-тетрагидро- и 2-метил-2-R3CH2 - 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы I.3

в которой пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь;
R1 и X имеют значения, определенные в п.1;
R2 представляет 2-(2-N, N-диметиламиноэтил)-5-R1-индолил-3-метильную группу (в которой R1 имеет значения, определенные выше), при условии, что представляет двойную связь, а R3 - H; или группу общей формулы

в которой Y, Z, k, l и m имеют значения, определенные в п.1; причем 1) Y может иметь любое из указанных значений, только когда k + m = 2 - 5, а l = 0, 2) когда k = 1, m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal3, OR4, NR5R6, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S, тогда Y представляет только группу NR5R6, в которой R6 - водород; 5) когда l = 0, тогда Z является отличным от H2; 6) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S; при условии, что когда R1 и R3 каждый - H и X - иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила, или пропила; когда R1 и R3 - H и X - метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила; когда R1 - H, R3 - метил и X - иод, тогда R2 отличен от H; когда R1 - метил, R3 - H и X -
иод, тогда R2 отличен от H или метила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - хлор, тогда R2 отличен от H или бензила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.
5. Соединения по п.2, представляющие 5-замещенные 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3b)индолы общей формулы I.1.1:

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), при условии, что когда R1 - метил, тогда Y является отличным от H, а когда R1 - H, тогда Y дополнительно является отличным также от циклогексила, 2- и 3-пиридила.
6. Соединения по п. 2, представляющие 5-(замещенный метил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.1.2

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, CN, CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными в п.1); COR8 (в которой R8 имеет значения, определенные в п.1); 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), при условии, что когда R1 - метил, тогда Y имеет значения, отличные от H, фенила, 2-пиридила; когда R1 - H, тогда Y отличен также от OH и 4-хлорфенила.
7. Соединения по п. 2, представляющие 5-(2-замещенный этил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.1.3

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y имеет значения, определенные в п.2;
при условии, что когда R1 - метил, тогда Y имеет значения, отличные от диметиламиногруппы, 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила; когда R1 - H, тогда Y помимо указанных выше является отличным также от фенила, 2-пиридила, от группы OR4 (в которой R4 - C2 - C4-алкил), от группы R5R6N (в которой R5 и R6 каждый - этил или R5 и R6 вместе представляют тетра- или пентаметилен).
8. Соединения по п.7, представляющие 5-(2-N-R5-N-R6 амино-этил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.1.3.1

в которой R1, R5 и R6 имеют значения, определенные в п.7; при условии, что когда R1 - метил, тогда R5 и R6 не могут одновременно быть метилами; когда R1 - H, тогда R5 и R6 дополнительно не могут одновременно быть метилами или этилами или R5 и R6 взятые вместе, отличны от тетра- или пентаметилена.
9. Соединения по п.7, представляющие 5-(2-, 3- или 4-пиридилэтил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.1.3, указанной выше (I.1.3.2.), в которой R1 имеет значения, определенные в п.1, Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил (необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом), при условии, что когда R1 - метил, тогда Y имеет значения, отличные от 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила, а когда R1 - H, тогда Y отличен также от 2-пиридила. 10. Соединения по п.7, представляющие 2-метил-5-(2-цианэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.1.3.3

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1.
11.Соединенияпоп.7,представляющие5-(2-COR8-этил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.1.3.4

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
R8 - OH, алкокси.
12. Соединения по п.2, представляющие 5-(ω-замещенный алкил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.1.4

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y имеет значения, определенные в п.2;
k = 3 или 4,
при условии, что когда R1 - метил и k = 3, тогда Y отличен от диметиламиногруппы, когда R1 - H и k = 3, тогда Y отличен также от группы N(CH2CH2)2O, а когда k = 4, Y отличен от H.
13. Соединения по п.3, представляющие 5-(N-замещенный (тио)карбамоил)-2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.2.1

в которой R1 и R5 имеют значения, определенные в п.3; Z представляет O или S.
14. Соединения по п.3, представляющие 5-(α-(ω-)-замещенный алканоил)-2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.2.2

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y, k и l имеют значения, указанные в п.3,
при условии, что R1 - H и l = 0, тогда Y является отличным от H, N,N-диэтиламино- или N-пиперидиногруппы, если k = 1, от N-морфолиногруппы, если k = 1 или 2, и от хлора, если k = 1, 2 или 4; а когда R1 - метил, тогда Y является отличным от H, если k = 1 и l = 0 или если k = 4 и l = 1 и Alk - этил.
15. Соединения по п. 14, представляющие 5-ацилзамещенные 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.2.2.1

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные в п.14, кроме H), группы NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные в п.14), CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром), арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными выше),
при условии, что когда R1 - метил, тогда Y отличен от (E)-пропенила-1 в случае цис(-)изомера.
16. Соединения по п.14, представляющие 5-(α-замещенный алканоил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I. 2.2.2

в которой
R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y имеет значения, определенные в п.14.
17. Соединения по п.14, представляющие 5-(ω-замещенный алканоил)-2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы общей формулы I.2.2.3

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
Y имеет значения, определенные в п.14;
k = 1 - 4, целое число,
при условии, что когда R1 - H, тогда Y является отличным от H, N,N-диэтиламино или N-пиперидиногруппы, если k = 1; от N-морфолиногруппы, если k = 1 или 2, и от хлора, если k = 1, 2 или 4; а когда R1 - метил и k = 1, тогда Y является H.
18. Соединения по п.3, представляющие 5-(ω-замещенный алкил)-2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)-индолы общей формулы I.2.3

в которой R1 имеет значения, определенные в п.1;
k = 0 - 4, целое число;
Y выбран из группы, состоящей из H, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, CF3, OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные в п.1), NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные в п.1), при условии, что когда R1 - H, тогда Y является отличным от H (при k = 1 или 2) или фенила (при k = 1), а когда R1 - метил, тогда Y является отличным от CF3 (при k = 1) и от диметиламиногруппы (при k = 2 или 3).
19. Соединения по п. 4, представляющие четвертичные соли 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)-индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы I.3.1

в которой R1, R2, R3 и X имеют значения, определенные в п.4,
при условии, что когда R1 и R3 оба одновременно - H и X - иод, тогда R2 является отличным от H, метила, этила или пропила; когда R1 и R3 оба одновременно - H и X - метилсульфат, тогда R2 является отличным от бензила; когда R1 - H, R3 - метил и X - иод, тогда R2 отличен от H; когда R1 - метил, R3 - H и X - иод, тогда R2 отличен от H или метила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - хлор, тогда R2 отличен от H или бензила; когда R1 - H, R3 - фенил и X - иод, тогда R2 отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.
20. Соединения по п.19, представляющие четвертичные соли 5-замещенных-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)-индолов общей формулы I. 3.1.1

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, 2-, 3- или 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих им четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2,3- или -4- (где R3 имеет значения, определенные выше); при условии, что когда R1 и Y каждый - H и X - иод, тогда R3 является отличным от H или метила; когда R1 и Y каждый - H и X - хлор, тогда R3 является отличным от фенила; когда R3 и Y каждый - H и X - иод, тогда R1 является отличным от метила.
21. Соединения по п.19, представляющие четвертичные соли 5-(замещенный метил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)-индолов общей формулы I.3.1.2

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из H, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, CN, CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром), алкилсульфонила, арилсульфонила, арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным выше), OR4 (в которой R4 - имеет значения, определенные в п.1), COR8 (в которой R8 имеет значения, определенные в п.1), 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих ему четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, -3 или -4- (где R3 имеет значения, определенные в п.1), при условии, что когда R1 и R3 каждый - H и X - иод или R1 - метил, а R3 - H и X - иод, тогда Y отличен от H; а когда R1 и R3 каждый - H и X - метилсульфат или R1 - H, R3 - фенил и X - хлор, тогда Y отличен от фенила.
22. Соединения по п.19, представляющие четвертичные соли 5-(2-замещенный метил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)-индолов общей формулы I.3.1.3

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1;
Y выбран из группы, состоящей из CN, COOAlk, 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих ему четвертичных солей 1-R3CH2-пиридиния-2, 3 или -4- (где R3 имеет значения, определенные в п.1), при условии, что когда R1 и R3 каждый - H, а X - иод, тогда Y отличен от H.
23. Соединения по п.19, представляющие четвертичные соли 5-ацил-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)-индолов общей формулы I. 3.1.4

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1,
Y выбран из группы, состоящей из циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим CHal3 (в которой Hal - хлор, фтор или бром), арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным в п.1), группы OR4 (в которой R4 - имеет значения, определенные в п.1, кроме H), NR5R6 (в которой R5 и R6 имеют значения, определенные в п. 1).
24. Соединения по п. 4, представляющие четвертичные соли 5-замещенных 2-метил-2-R3CH2-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)-индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы I.3.2

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1,
R2 представляет группу общей формулы

в которой k, l и m имеют значения, указанные в п.4; причем 1) Y имеет любое из указанных значений, только когда k + m = 2 - 5, и l = 0; 2) когда k = l = 0, m = 1, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) m = 0 только тогда, когда k = l = 0 и Y представляет алкилсульфонил, арилсульфонили или CN.
25. Соединение по п.5, представляющее 2-метил-8-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол гидрохлорид. 26. Соединение по п. 6, представляющее 2,8-диметил-5-(2,4-диметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,4-b)индол гидрохлорид. 27. Соединение по п.8, представляющие 2,8-диметил-5-(2-N-гексаметиленимино-этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол дигидрохлорид. 28. Соединение по п.11, представляющее 2,8-диметил-5-(2-карбоксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол гидрохлорид. 29. Соединения по п.22, представляющие
2,2-диметил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий иодид;
2,2,8-триметил-5-[2-(1,6-диметил-3-пиридиний)этил/-2,3,4,5-тетрагидро-1H]-пиридо(4,3-b)индолий дииодид;
2-метил-2-(4-бромфенацил)-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий бромид;
2,8-диметил-2-фенацил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий бромид или
2,2,8-триметил-5-(2-карбэтоксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий иодид.
30. Соединение по п.19, представляющее 2,2,8-триметил-5-(5-метил-2-(2-N, N-диметиламиноэтил)индолил-3-метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий иодид. 31. Соединение по п.23, представляющее 2,2,8-триметил-5-(N-метилкарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий иодид. 32. Соединения по п.13, представляющие цис(±)-2,8-диметил-5-(N-циклогексилтиокарбамоил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол, цис(±)-2,8-диметил-5-(N-н-бутилкарбамоил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол или цис(±)-2,8-диметил-5-(N-фенилкарбамоил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол. 33. Соединения по п.15, представляющие цис(±)-2,8-диметил-5-(2-метилбензоил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол гидрохлорид или цис(±)-2,8-диметил-5/(E)-2-бутеноил/-2,3,4,4a, 9b-гексагидро-1H--пиридо(4,3-b)индол. 34. Соединения по п.16, представляющие цис(±)-2,8-диметил-5-(2-бромпропионил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол гидрохлорид или цис(±)-2,8-диметил-5-(2-(4-метил-1-пиридиний)пропионил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол бромид. 35. Соединения по п.17, представляющие цис(±)-2,8-диметил-5-хлорацетил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол гидрохлорид; цис(±)-2,8-диметил-5-метоксиацетил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол гидрохлорид; цис(±)-2,8-диметил-5-(N-пирролидиноацетил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол; цис(±)-2,8-Диметил-5-(4-метил-1-пиридинийацетил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол хлорид или цис(±)-2,8-диметил-5-(3-карбоксипропионил)-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол. 36. Соединение по п.18, представляющее цис(±)-[2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)-этил] -2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индол тригидрохлорид. 37. Соединение по п.24, представляющее цис(±)-2,2,8-триметил-5-н-карбамоил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолий иодид. 38. Способ получения селективно монокватернизованных четвертичных солей 5-ω-пиридилалкил)-2-метил-2-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) формулы I.3.1'

в которой R1, R3, X имеют значения, определенные в п.1;
R10 - низший алкил;
t = 0,1 или 2;
k = 1 - 4, целое число,
отличающийся тем, что соединение формулы I.1.3a

в которой R1, R10, k и t имеют указанные выше значения,
подвергают реакции с эквимолярным количеством алкилирующего агента формулы R3CH2X (в которой R3 и X имеют значения, определенные выше) в инертном растворителе, способном растворять исходные реагенты, но не растворяющем образующуюся монокватернизованную четвертичную соль (таком, как гексан, бензол, эфир и аналогичные) и процесс ведут при комнатной температуре.
39. Способ получения четвертичных солей 5-замещенных 2-метил-R3CH2-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) формулы I.3.1

в которой R1, R3 и X имеют значения, определенные в п.1;
R2 представляет -(CH2)2-CN или -CONHR5 (где R5 - алкил, арил или группа COR12, в которой R12 - алкил),
отличающийся тем, что соединение формулы I.3.1.1a

в которой R1, R3 и X имеют указанные выше значения,
подвергают реакции с соответствующим электрофильным реагентом, выбранным из активированного олефина формулы CH2=CH-Y (в которой Y - CN) или изоцианата формулы R5-N=C=O (в которой R5 имеет значения, указанные выше) в присутствии ненуклеофильного основания, такого, как стерически затрудненный третий амин.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что когда R2 представляет -(CH2)2-CN, в качестве электрофильного алкилирующего реагента применяют активированный олефин формулы CH2=CH-Y (в которой Y - CN), взятый в избытке, процесс проводят в присутствии в качестве ненуклеофильного основания высокоосновного стерически затрудненного третичного амина (такого, как этилдиизопропиламин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин, DBU и аналогичные), взятого в количестве 0,5 - 5 мол.% при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 41. Способ по п.39, отличающийся тем, что R2 - CONHR5, в качестве электрофильного ацилирующего реагента используют изоцианат формулы R5-N=C=O (в которой R5 имеет значения, указанные в п.39), взятый в избытке, и процесс проводят в присутствии в качестве ненуклеофильного основания высокоосновного стерически затрудненного третичного амина (такого, как этилдиизопропиламин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин, DBU и аналогичных) в количестве 0,5 - 5 мол.% при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 42. Способ получения 2,2-диметил-8-R'-5-(2-(2-N,N-диметиламино этил)-5-R'-индолил-3-метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолиевых солей формулы I.3.1'''

в которой R1 и X имеют значения, определенные в п.1,
отличающийся тем, что 5-незамещенные 2,2-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолиевые соли формулы I.3.1.1b

в которой R1 и X имеют указанные выше значения,
подвергают реакции с ненуклеофильным основанием, таким, как третичный амин, (например, этилдиизопропиламин, 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундецен-7(DBU) и аналогичные), в полярных растворителях при нагревании.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что в качестве ненуклеофильного основания применяют высокоосновный стерически затрудненный третичный амин (такой, как этилдиизопропиламин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин, DBU и аналогичные), в количестве 0,5 мольного эквивалента. 44. Способ по п.42, отличающийся тем, что процесс проводят в полярных растворителях, таких, как пиридин, ДМФА, ГМФТА и аналогичных. 45. Способ по п.44, отличающийся тем, что процесс проводят в пиридине. 46. Способ по п. 42, отличающийся тем, что процесс проводят при 50 - 150oC или при температуре кипения реакционной смеси. 47. Способ лечения заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует глутаматергическая нейромедиаторная система, заключающийся в назначении пациентам терапевтически эффективного количества соединения, являющегося антагонистом NMDA, отличающийся тем, что в качестве антагониста NMDA применяют соединение по п. 1 формулы I или его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами в количестве 1 - 200 мг в день. 48. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нейродегенеративных заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует глутаматергическая нейромедиаторная система, включающая активный агент и одну или более фармацевтически приемлемую вспомогательную добавку, отличающаяся тем, что в качестве активного агента применяют соединение формулы I по п.1 или его соль с фармацевтически приемлемыми кислотами в количестве 0,25 - 50,0 мг.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2140417C1

Maj J., Klimek V., Rogoz Z., Skuza G
Pol.J
Pharmacol
Способ изготовления фанеры-переклейки 1921
  • Писарев С.Е.
SU1993A1
Dunn R.W., Corbet R
et al
Prog
Clin Biol
Res
Способ приготовления консистентных мазей 1919
  • Вознесенский Н.Н.
SU1990A1
Машковский М.Д
Лекарственные средства
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
- М.: Медицина, 1988, с.142 - 147.

RU 2 140 417 C1

Авторы

Зефиров Н.С.

Афанасьев А.З.

Афанасьева С.В.

Бачурин С.О.

Ткаченко С.Е.

Григорьев В.В.

Юровская М.А.

Даты

1999-10-27Публикация

1995-10-17Подача