ФТОРИРОВАННЫЕ АМИНОТРИАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 2015 года по МПК C07D413/14 C07D417/14 A61K31/422 A61K31/427 A61P9/00 A61P11/00 A61P25/00 

Описание патента на изобретение RU2544862C2

Настоящее изобретение относится к новым фторированным аминотриазольным производным формулы (I) и их применению в качестве фармацевтических средств. Изобретение также касается родственных аспектов, включающих способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или более соединений формулы (I), и, в частности, их применение в качестве агонистов ALX рецептора.

ALXR (называемый иначе липоксин А4 рецептор, FPRL1; описанный в WO 2003/082314 в виде нуклеотидной последовательности SEQ ID NO:1) является членом семейства сопряженных с G-белком рецепторов. Было установлено, что ALXR опосредует активацию кальция в ответ на высокую концентрацию формилметионин-лейцилфенилаланинпептида. Кроме того, липидный метаболит, липоксин А4 (LXA4) и его аналоги, как было установлено, образует ALXR с высоким сродством и увеличивает продуцирование арахидоновой кислоты и активацию G-белка в ALXR трансфективных клетках (Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). Оценка воздействия LXA4 была проведена при различных заболеваниях на животных моделях, и LXA4 продемонстрировал при этом потенциальную противовоспалительную и противоопухолевую активность. Модели заболеваний, где LXA4, или его производные, или стабильные аналоги, демонстрировали в условиях in vivo активность, включают, например, кожные воспаления, дорсальный воздушный карман, ишемию/реперфузионную травму, перитонит, колит, месангиопролиферативный нефрит, плеврит, астму, кистозный фиброз, сепсис, повреждение роговицы, ангиогенез, перодонт, караген-индуцируемую гиперплазию и болезнь «имплантат против хозяина» (GvHD) (Serhan and Chiang, Br. J. Pharmacol., 2007, 1-16). ALXR был также идентифицирован в качестве функционального рецептора разнообразного ряда пептидов, включая фрагмент белка приона, пептида, полученного из гр120 вируса иммунодефицита человека (BH4)-1LAI линии, и амилоид-бета 1-42 (Ab42) (см.: Le et al., Protein Pept. Lett., 2007, 14, 846-853), предполагается также, что он участвует в патогенезе заболевания Альцгеймера (АБ) в нескольких критических направлениях (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). Активация ALXR на макрофагах и микроглиальных клетках инициирует G белок-опосредуемый сигнальный каскад, который увеличивает направленную клеточную миграцию, фагоцитоз и медиаторный выброс. Эти случаи могут быть причиной вброса мононуклеальных клеток в область старческих бляшек в болезненном ареале АБ мозга, где Ab42 перепродуцируется и ассимилируется. Несмотря на то, что ассимиляция лейкоцитов на поврежденных участках тканей может быть принята во внимание, реакция врожденного носителя стремится к очистке от вредных агентов, активированные мононуклеарные фагоциты также выделяют ряд субстанций таких, как супероксидные анионы, которые могут быть токсичными по отношению к нейронам. Таким образом, ALXR может опосредовать провоспалительные ответы, вызываемые Ab42 в пораженном АБ мозге, и приводить к обострению и прогрессированию заболевания. Появилось также сообщение, что хьюманин (HN), пептид с нейропротекторной способностью, разделяет человеческий ALXR с Ab42 на мононуклеарных фагоцитах и нейрональных линиях клеток, и это дает возможность предположить, что нейропротекторная активность хьюманина (HN) может быть отнесена за счет его конкурентной оккупации ALXR (Ying et al., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).

Биологические свойства ALXR агонистов включают, не лимитируя, моноцит/макрофаг/микроглиа/дендритную клеточную миграцию/активацию, нейтрофильную миграцию/активацию, регуляцию лимфоцитной активности, пролиферацию и дифференцировку, регуляцию воспаления, регуляцию цитокинового продуцирования и/или выброса, регуляцию продуцирования провоспалительного медиатора и/или выброса, регуляцию иммунной реакции.

Настоящее изобретение предлагает фторированные аминотриазольные производные, которые представляют собой непептидные агонисты человеческого ALX рецептора. Данные соединения применяют для профилактики или лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование ALX рецептора, таких, как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические реакции, ВИЧ-опосредуемые ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаления, неврологические заболевания, боли, прион-опосредуемые заболевания и амилоид-опосредуемые заболевания (в частности, болезнь Альцгеймера); кроме того, они применяются для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний и для модулирования иммунных ответов (в частности, ответов, вызываемых вакцинацией).

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

1) Настоящее изобретение относится к фторированным аминотриазольным производным формулы (I)

,

где

А представляет собой гетероарильную группу, где две точки присоединения указанной гетероарильной группы находятся в 1,3-положении;

R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным (преимущественно незамещенным или монозамещенным), где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и

R2 представляет собой водород, метил, этил или циклопропил (преимущественно водород или метил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Названные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин «галоген» подразумевает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и более предпочтительно фтор или хлор.

Термин "гетероарил", используемый самостоятельно или в комбинации, обозначает 5-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 (предпочтительно 1 или 2) гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил и триазолил. Предпочтительными примерами являются фуранил (преимущественно фуран-2,5-диил), оксазолил (преимущественно оксазол-2,4-диил) и тиазолил (преимущественно тиазол-2,4-диил). Наиболее предпочтительными примерами являются фуран-2,5-диил, оксазол-2,4-диил с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении, и тиазол-2,4-диил с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении (предпочтительно оксазол-2,4-диил с присоединенным 1,1-дифторэтилом в 4-положении). Следующим наиболее предпочтительным примером является оксазол-2,4-диил с присоединенным 1,1-дифторэтилом во 2-положении.

Термин "1,3-положение", используемый при определении группы "А", подразумевает, что два атома гетероарильной группы, которая присоединена к триазолметильному фрагменту и к 1,1-дифторэтильному фрагменту, изолированы друг от друга одним атомом; например, если "А" представляет собой фуран-2,5-диил, расположение заместителей является таким, как показано ниже

2) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно варианту 1), где

А представляет собой группу, выбранную из фуранила (преимущественно фуран-2,5-диил), оксазолила (преимущественно оксазол-2,4-диил) и тиазолила (преимущественно тиазол-2,4-диил), где две точки присоединения указанной гетероарильной группы находятся в 1,3-положении;

R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным (преимущественно незамещенным или монозамещенным), где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и

R2 представляет собой водород, метил или этил (преимущественно водород или метил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

3) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1) или 2), где

А представляет собой фуран-2,5-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 5-положении), оксазол-2,4-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении) или тиазол-2,4-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении);

R1 представляет собой фенил, который является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и

R2 представляет собой водород или метил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

4) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1) или 2), где

А представляет собой группу, выбранную из фуранила (преимущественно фуран-2,5-диил), оксазолила (преимущественно оксазол-2,4-диил) и тиазолила (преимущественно тиазол-2,4-диил), где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

5) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-4), где

А представляет собой фуран-2,5-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 5-положении), оксазол-2,4-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении) или тиазол-2,4-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

6) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-4), где

А представляет собой фуранильную группу (преимущественно фуран-2,5-диил), где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

7) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-5), где

А представляет собой фуран-2,5-диил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

8) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-4), где

А представляет собой оксазолильную группу (преимущественно оксазол-2,4-диил), где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

9) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-5), где

А представляет собой оксазол-2,4-диил (с предпочтительным присоединением при этом 1,1-дифторэтила в 4-положении);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

10) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-4), где

А представляет собой тиазолильную группу (преимущественно тиазол-2,4-диил), где две точки присоединения указанной гетероарильной группы находятся в 1,3-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

11) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-5), где

А представляет собой тиазол-2,4-диил (с предпочтительным присоединением при этом 1,1-дифторэтила в 4-положении);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

12) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным (преимущественно незамещенным или монозамещенным), где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

13) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой незамещенный фенил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

14) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является моно- или дизамещенным (преимущественно монозамещенным), где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

15) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным фтором, хлором, метилом или трифторметилом (преимущественно фенил, который является монозамещенным в 3-положении фтором, хлором, метилом или трифторметилом);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

16) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным фтором или хлором (преимущественно 3-фторфенил или 3-хлорфенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

17) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным метилом (преимущественно 3-метилфенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

18) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным метоксигруппой (преимущественно 3-метоксифенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

19) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным трифторметилом (преимущественно 3-трифторметилфенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

20) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным трифторметоксигруппой (преимущественно 3-трифторметоксифенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

21) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным диметиламиногруппой (преимущественно 3-диметиламинофенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

22) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1), 2) или 4)-21), где

R2 представляет собой водород, метил или этил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

23) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-21), где

R2 представляет собой водород или метил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

24) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-21), где

R2 представляет собой водород;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

25) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-21), где

R представляет собой метил или этил (преимущественно метил); и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

26) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно варианту 1), где

А представляет собой оксазол-2,4-диил (с предпочтительным присоединением при этом 1,1-дифторэтила в 4-положении);

R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, метил и диметиламиногруппу; и

R2 представляет собой водород или метил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

27) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-5), 8) или 12)-26), где

А представляет собой оксазол-2,4-диил с предпочтительным присоединением при этом 1,1-дифторэтила во 2-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

28) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1), 2), 4)-12), 14) или 22)-27), где

R1 представляет собой 3-диметиламино-4-фторфенил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

29) Предпочтительные соединения формулы (I) согласно варианту 1) выбраны из группы, включающей:

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

(2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-циклопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-этил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты; и

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

или соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений.

30) Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I) согласно варианту 1) выбраны из группы, включающей:

N-(2-((2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты; и

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

или соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений.

31) Наиболее предпочтительным соединением формулы (I) согласно варианту 1) является {2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты или его соль (в частности, фармацевтически приемлемая соль).

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами, в частности меченные 2Н (дейтерием), соединения формулы (I), которые идентичны соединениям формулы (I) за исключением того, что один или более атомов может быть замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встрещающейся в природе. Меченные изотопом, особенно 2Н (дейтерием), соединения формулы (I) и их соли включены таким образом в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2Н (дейтерием) может привести к более высокой метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличению полураспада в условиях in vivo или уменьшению требуемого дозирования, или может способствовать понижению ингибирования цитохром Р450 ферментов, приводящему, например, к улучшенному профилю безопасности. В другом варианте изобретения соединения формулы (I) не являются меченными изотопом или мечены только одним или более атомами дейтерия. В подварианте соединения формулы (I) вообще не являются меченными изотопом. Изотопно меченные соединения формулы (I) могут быть получены методами, аналогичными методам, описанным далее, но с использованием подходящих изотопных вариантов соответствующих реагентов или исходных материалов.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганических кислот и/или оснований, см. публикацию: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Когда используется множественная форма соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и им подобных, имеется в виду также единственная форма соединения, соли или им подобных.

Соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для использования в качестве лекарственных средств. В частности, соединения формулы (I) модулируют ALX рецептор, то есть они действуют в качестве агонистов ALX рецептора, и используются для профилактики или лечения заболеваний, которые отвечают на активацию ALX рецептора, таких, как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические состояния, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаления, неврологические расстройства, боль, прион-опосредованные заболевания, амилоид-опосредованные заболевания (в частности, болезнь Альцгеймера); кроме того, они используются для модулирования иммунных ответов (в частности, вызываемых вакцинацией). Предпочтительно соединения формулы (I) являются подходящими для профилактики или лечения таких заболеваний, как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические состояния, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаления, неврологические расстройства, боль, прион-опосредованные заболевания, амилоид-опосредованные заболевания (в частности, болезнь Альцгеймера).

В особенности, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для профилактики или лечения заболеваний, включающих воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния.

Воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния включают, не лимитируя, одну, несколько или все группы следующих заболеваний и состояний:

1) Острое легочное повреждение (ALI); синдром острого респираторного дистресса взрослых (ARDS); хроническое обструктивное воспаление легких, заболевания дыхательных путей или легких (COPD, COAD или COLD), включая хронический бронхит или одышку, вызываемую им; эмфизему; а также обострение гиперреактивного состояния при терапии другими лекарствами, в частности при ингаляционной терапии другими лекарствами. Особенно можно выделить воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, включая COPD, COAD и COLD.

2) Далее, воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, включая бронхит любого типа и генезиса.

3) Далее, воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, включая бронхоэктаз и пневмокониоз любого типа и генезиса.

4) Кроме того, воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, включая астму любого типа и генезиса, как внутреннюю (неаллергическую) астму, так и внешнюю (аллергическую) астму, легкую астму, умеренную астму, сильную астму, бронхиальную астму, вызываемую нагрузкой астму, профессиональную астму и вызываемую бактериальной инфекцией астму.

5) В следующем варианте соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для профилактики или лечения воспалительных заболеваний. Воспалительные заболевания включают одну, несколько или все группы заболеваний и расстройств:

5а) В особенности воспалительные заболевания относятся к нейтрофил-родственным заболеваниям, в частности нейтрофил-родственным заболеваниям дыхательных путей, включая гипернейтрофилию, повреждающую дыхательные пути и/или легкие. Кроме того, нейтрофил-родственные заболевания также включают периодонтит, гломерулонефрит и кистозный фиброз.

5b) Далее, воспалительные заболевания включают кожные заболевания такие, как псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, герпетиформный дерматит, склеродерму, гиперчувствительный ангиит, крапивница, эриматозная волчанка и эпидермолиз.

5с) Далее, воспалительные болезни также относятся к заболеваниям или нарушениям, имеющим воспалительный компонент. Заболевания или нарушения, имеющие воспалительный компонент, включают, не лимитируя, заболевания или нарушения, поражающие глаза, такие, как увеит (передний, средний или задний), болезнь Бехчета, конъюнктивит, кератоконъюнктивит сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит Шегрена и вернальный конъюнктивит (особенно конъюнктивит, кератоконъюнктивит сухого глаза и вернальный конъюнктивит); заболевания, поражающие нос, включая ринит и аллергический ринит (особенно аллергический ринит); и воспалительные заболевания, в которые вовлечены аутоиммунные реакции или которые имеют аутоиммунный компонент или этиологию, такие, как системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, синдром Бехчета, синдром Шергена, полихондрит, склеродерма, грануламотоз Вегенера, дерматомиозит, активный хронический гепатит, тяжелая псевдопаралитическая миастения, синдром Стевенса-Джонсона, идиопатическая спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, хроническая гиперчувствительная пневмония, первичный цирроз печени, кератоконъюнктивит сухого глаза и вернальный кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит (особенно системная красная волчанка, полихондрит, склеродерма, грануламотоз Вегенера, дерматомиозит, активный хронический гепатит, тяжелая псевдопаралитическая миастения, синдром Стевенса-Джонсона, идиопатическая спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, хроническая гиперчувствительная пневмония, первичный цирроз печени, кератоконъюнктивит сухого глаза и вернальный кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит).

5d) Далее, воспалительные заболевания, в которые включены аутоиммунные реакции или имеющие воспалительный компонент или этиологию, включают ревматоидный артрит, тироидит Хасимото и диабет типа I или II.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения отторжения органов или тканей при трансплантации, например для лечения реципиентов при пересадке сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почки, поджелудочной железы, трансплантатов кожи или роговицы, и предотвращения болезни «трансплантат против хозяина», такой, которая иногда происходит при пересадке спинного мозга, в частности при лечении острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или при трансплантации продуцирующих инсулин клеток, например островковых клеток поджелудочной железы.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли подходят для профилактики или лечения ВИЧ-опосредованных ретровирусных инфекций.

ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции включают, не лимитируя, одну, несколько или все группы болезней и заболеваний, вызываемых ВИЧ-1 и ВИЧ-2 штаммами такими, как GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, НСМ305, НСМ308, НСМ342, mSTD104 и НСМ309.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания относятся к одному или более болезненных состояний сердечно-сосудистой системы (включая сердце) и болезням зависимых органов. Болезненные состояния сердечно-сосудистой системы и заболевания зависимых органов включают, не лимитируя, расстройства сердечной мышцы (кардиомиопатия или миокардит) такие, как идиопатическая кардиомиопатия, метаболическая кардиомиопатия, включающая диабетическую кардиомиопатию, алкогольная кардиомиопатия, индуцированная лекарствами кардиомиопатия, ишемическая кардиомиопатия и гипертензивная кардиомиопатия; атероматозные заболевания главных кровеносных сосудов (макроваскулярные заболевания) такие, как аорта, коронарные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии; токсические, индуцированные лекарствами и метаболические (включая гипертензивные и/или диабетические) заболевания мелких кровеносных сосудов (микрососудистое заболевание) такие, как почечные артериолы, клубочковые артериолы, сосуды нервных тканей, кардиальные артериолы, и ассоциированные с капиллярами ложе глаз, почек, сердца и центральной и периферической нервной системы; и перфорация за счет атероматозного повреждения главных кровеносных сосудов таких, как аорта, коронарные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли, являются подходящими для применения при профилактике или лечения нейровоспалений. Нейровоспаление относится к образованию молекулы клеточной сигнализации, активации глия или глиальной активации метаболизма и ответов, провоспалительных цитокинов или хемокинов, активации астроцитов или астроцитарной активации метаболизма и ответов, активации микроглия или микроглиальной активации метаболизма и ответов, связанных со стрессом окислительных ответов таких, как продуцирование нитрооксидной синтазы и нитрооксидной аккумуляции, острой фазы белков, потери синаптофизина и белка постсинаптической плотности-95 (PSD-95), компонентов каскада комплемента, потери или восстановления синаптической функции, активности протеинкиназы (например, смерть, вызванная активностью протеинкиназы), поведенческим дефицитам, клеточному повреждению (например, нейрональное клеточное повреждение), смерти клетки (например, нейрональная клеточная смерть) и/или амилоид-β отложению амилоидных бляшек.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения неврологических заболеваний.

В частности, неврологические заболевания включают, не лимитируя, эпилепсию, инсульт, церебральную ишемию, церебральный паралич, рецидивирующий рассеянный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз, нейромиелит зрительного нерва, синдром клинического изолирования, болезнь Альперса, боковой амиотрофический склероз (ALS), старческую деменцию, деменцию с телами Леви, синдром Рхетта, травму спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, тригеминальную невралгию, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, синдром Гийена-Барре, языкоглоточную невралгию, паралич Белла, тяжелую псевдопаралитическую миастению, мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующую бульбарную врожденную мышечную атрофию, синдромы грыжевого, перфорационного или выпадающего позвоночного диска, шейный спондилез, заболевания сплетения, синдромы деструкции грудного выхода, периферическую нейропатию, среднее когнитивное отклонение, когнитивное отклонение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорею Хангдингтона (в особенности эпилепсию, инсульт, церебральную ишемию, церебральный паралич, рецидивирующий рассеянный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз, нейромиелит зрительного нерва, синдром клинического изолирования, болезнь Альперса, боковой амиотрофический склероз (ALS), старческую деменцию, деменцию с телами Леви, синдром Рхетта, травму спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, тригеминальную невралгию, языкоглоточную невралгию, паралич Белла, тяжелую псевдопаралитическую миастению, мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующую бульбарную врожденную мышечную атрофию, синдромы грыжевого, перфорационного или выпадающего позвоночного диска, шейный спондилез, заболевания сплетения, синдромы деструкции грудного выхода, периферическую нейропатию, среднее когнитивное отклонение, когнитивное отклонение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорею Хангдингтона).

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения боли. Боль включает, не лимитируя, невропатическую боль, вызываемую такими состояниями, как диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, болевая диабетическая полиневропатия, посттравматическая боль, постампутационная боль, миелопатическая или радикулопатическая боль, атипичная лицевая боль и каузалгически-подобные синдромы.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения прион-опосредованных болезней. Прион-опосредованные болезни, также известные как трансмиссивные губкообразные энцефалопатии (TSEs), включают, не лимитируя, куру, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (GSS), фатальную фамильную инсомнию (FFI) и болезнь Крейцфельда-Якоба (CJD).

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) варианту 1) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для лечения амилоид-опосредованных заболеваний. Амилоид-опосредованные расстройства рассматриваются как заболевания и расстройства, вызываемые или ассоциируемые с амилоидными или амилоид-подобными белками. Болезни и заболевания, вызываемые или ассоциируемые с амилоидом или амилоид-подобными белками, включают, не лимитируя, болезнь Альцгеймера (AD), включающую заболевания или состояния, характеризующиеся потерей когнитивной памяти такой, как, например, среднее когнитивное ухудшение (MCI); деменцию с телами Леви; синдром Дауна; церебральное кровоизлияние с амилоидозом. В другом варианте болезни и заболевания, вызываемые или ассоциируемые с амилоидом или амилоид-подобными белками, включают прогрессирующий надъядерный паралич, амилоидный светоцепочечный амилоидоз, семейную амилоидную нейропатию, рассеянный склероз, болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, ВИЧ-родственную деменцию, боковой амиотрофический склероз (ALS), миозит включения инородного тела (IBM), диабет взрослых и старческий кардиальный амилоидоз (в особенности прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз, болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, ВИЧ-родственную деменцию, боковой амиотрофический склероз (ALS), миозит включения инородного тела (IBM), диабет взрослых и старческий кардиальный амилоидоз).

Кроме того, соединения формулы (I) одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для модулирования иммунных ответов.

Модулирование иммунных ответов включает, не лимитируя, методы, основанные на введении субъекту композиции, состоящей, по крайней мере, из одного антигена и, по крайней мере, одного соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых случаях сначала вводится антигенсодержащая композиция, а затем вводится композиция, по крайней мере, одного из соединений формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом случае антигенсодержащая композиция вводится последней. Различные композиции могут быть введены одновременно, последовательно или раздельно во времени. Эти методы и композиции предусмотрены для терапевтической и профилактической иммунизации (например, преднамеренное раздражение, усиление, интенсификация или модулирование адаптативного и/или врожденного иммунного ответа). Особо преимущественные методы могут включать один или более из следующих:

1) Ускоренный иммунный ответ после введения, по крайней мере, одного соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или его фармацевтически приемлемых солей и антигена для сравнения с введением одного антигена;

2) Большая чувствительность к малым количествам антигена (например, токсина или патогена) или антигенов, которые обычно не вызывают сильных иммунных ответов; и

3) Более эффективная противоопухолевая терапия.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для профилактики или лечения кистозного фиброза, легочного фиброза, легочной гипертензии, заживления ран, диабетической нефропатии, ликвидации воспаления в трансплантируемой ткани, воспалительных заболеваний, вызываемых патогенными организмами.

В частности, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из одной, нескольких или всех следующих групп заболеваний и расстройств:

1) Воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, такие, как острое поражение легкого (ALI), синдром острого респираторного дистресса взрослых (ARDS), хроническая обструктивная пневмония, заболевания дыхательных путей или легких (COPD, COAD или COLD), включая хронический бронхит или одышку, вызываемую им; и астма любого типа и генезиса, включая внутреннюю (неаллергическую) астму и внешнюю (аллергическую) астму, среднюю астму, умеренную астму, сильную астму, бронхиальную астму, вызываемую нагрузкой астму, профессиональную астму и вызываемую бактериальной инфекцией астму (в особенности острое поражение легкого (ALI), синдром острого респираторного дистресса взрослых (ARDS); и астма любого типа и генезиса, включая внутреннюю (неаллергическую) астму и внешнюю (аллергическую) астму, среднюю астму, умеренную астму, сильную астму, бронхиальную астму, вызываемую нагрузкой астму, профессиональную астму и вызываемую бактериальной инфекцией астму).

2) Воспалительные заболевания такие, как нейтрофил-родственные заболевания, в частности нейтрофил-родственные заболевания дыхательных путей, включая гипернейтрофилию, повреждающую дыхательные пути и/или легкие; периодонтит; громелуронефрит; кистозный фиброз; и воспалительные кожные заболевания такие, как псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, герпетиформный дерматит, склеродерма, гиперчувствительный ангиит, крапивница, эриматозная волчанка и эпидермолиз.

3) Заболевания, имеющие воспалительный компонент, такие, как заболевания и состояния, затрагивающие глаза такие, как конъюнктивит, кератоконъюнктивит сухого глаза и вернальный конъюнктивит; воспалительная болезнь, в которую вовлечены аутоиммунные реакции или которые имеют аутоиммунный компонент или этиологию; и аутоиммунная воспалительная болезнь кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона);

4) ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции такие, как заболевания и нарушения, вызываемые ВИЧ-1 и ВИЧ-2 штаммами такими, как GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, НСМ305, НСМ308, НСМ342, mSTD104 и НСМ309;

5) Нейровоспаление, которое относится к продуцированию молекулярной клеточной сигнализации, активации глия или глиальной активации метаболизма и ответов, провоспалительным цитокинам или хемокинам, активации астроцитов или астроцитарной активации метаболизма и ответов, активации микроглия или микроглиальной активации метаболизма и ответов, связанным со стрессом окислительных ответов таких, как амилоид β отложение амилоидных бляшек.

6) Неврологические расстройства такие, как инсульт, церебральная ишемия, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона;

7) Прион-опосредованные заболевания, также известные как трансмиссивные губкообразные энцефалопатии (TSEs), такие, как куру, синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера (GSS), фатальная фамильная инсомния (FFI) и болезнь Крейцфельда-Якоба (CJD);

8) Амилоид-опосредованные расстройства;

9) Фиброзный цистит, заживление ран и воспалительные заболевания, вызываемые патогенными организмами.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) для получения фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики вышеперечисленных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтическим композициям и способам получения соединений формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31).

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители и/или разбавители и/или активные добавки.

Соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композиций может осуществляться методом, который известен любому специалисту в области техники (см., например, ReMHHgton, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published Lippincott Williams & Wilkins]) путем внесения требуемых соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически подходящими веществами, в лекарственную форму для введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими добавками.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения заболевания или нарушения, указанных выше, заключающемуся во введении пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или его фармацевтически приемлемой соли.

Следует понимать, что любая ссылка на соединение формулы (I) в этом описании может быть отнесена также к солям (и особенно к фармацевтически приемлемым солям) таких соединений в качестве соответствующей и целесообразной. Предпочтения, указанные для соединений формулы (I), конечно, с изменениями, применимы к солям и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I). То же самое относится к этим соединениям, применяемым в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в виде активных компонентов, или к применению этих соединений для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний согласно настоящему изобретению.

Когда речь не идет о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X" относится в обычном применении к интервалу, составляющему от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, составляющему от X минус 5% X до X плюс 5% X. В особом случае температур термин "приблизительно" (или, альтернативно, термин "около"), расположенный перед температурой "Y" относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, составляющему от Y минус 5°С до Y плюс 5°С. Кроме того, термин "комнатная температура", используемый в данном описании, относится к температуре 25°С.

Соединения формулы (I) могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в связи с используемыми реагентами или растворителями, но такие условия могут быть найдены специалистом в области техники с помощью ряда оптимизирующих методик.

Если не указано иначе, общие группы A, R1 и R2 имеют значения, приведенные для формулы (I). Другие аббревиатуры охарактеризованы в экспериментальной части. Общая группа Ru, используемая ниже в структуре 6, представляет собой водород или метил. Общие группы Rx, используемые ниже в структуре 4, представляют собой метил или этил, или обе группы Rx вместе образуют-1,2-диильный мостик. Общая карбоксильная защитная группа R, используемая, например, в структуре 5, в приведенных ниже схемах и в общих методах экспериментальной части, представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил и предпочтительно метил или этил. Общая группа SiPG, используемая ниже в структуре 6, представляет собой соответствующую силильную защитную группу такую, как ТМС, ТИПС, ТБДМС или ТБДПС, предпочтительно ТБДМС.

Реакции спиртов с метансульфонилхлоридом могут привести к образованию соответствующего хлорида или соответствующего мезилата, в зависимости от используемых реакционных условий; при этом хорошо известно из области техники, что даже незначительные изменения в реакционных условиях таких реакций могут влиять на результаты таких реакций; при этом следует понимать, что обычно оба реагента, хлорид и мезилат, могут использоваться в качестве электрофилов в реакциях, рассматриваемых далее.

В некоторых случаях общие группы A, R1 и R2 могут не совпадать с представленными на схемах ниже, так как требуют применения защитных групп (PG). Использование защитных групп хорошо известно из области техники (см., например, "Protective Groups in Organic Синтез", T.W.Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). В данном исследовании предполагается, что необходимость в таких защитных группах определяется на месте.

A. Синтез конечных продуктов

В секции А далее описаны общие методы получения соединений формулы (I).

А) Соединения формулы (I) могут быть получены из аминов структуры (1) путем реакции с соответствующим хлорангидридом карбоновой кислоты при комнатной температуре в соответствующем растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как Et3N или ДИПЭА. Соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты может быть получен при комнатной температуре из соответствующей карбоновой кислоты структуры (7) реакцией с таким реагентом, как оксалилхлорид, в присутствии ДМФ в соответствующем растворителе таком, как толуол. Альтернативно, амины структуры (1) могут быть введены в реакцию конденсации с соответствующей карбоновой кислотой структуры (7) в стандартных условиях амидной конденсации с использованием таких реагентов, как ЭКД/ГОБТ/ДМАП, ТБТУ, ГБТУ или РуБОФ, в присутствии основания, такого, как ДИПЭА или Et3N, при комнатной температуре, в соответствующем растворителе таком, как CH2Cl2, с получением соединений формулы (I).

Соединения структуры (1) могут быть получены из соединений структуры (2) путем восстановления нитрогруппы либо гидрированием над металлическим катализатором таким, как Pd/C, Pt/C или PtO2, при комнатной температуре, в соответствующем растворителе таком, как МеОН или EtOH, либо путем восстановления металлом таким, как железо, в смеси растворителей такой, как H2O/EtOH, в присутствии хлорида аммония, при температуре в интервале от комнатной до 95°С.

B. Синтез промежуточных соединений

Соединения структуры (2) могут быть получены из соединений структуры (3) фторированием с помощью фторирующего агента такого, как (диэтиламино)сульфур-трифторид или (бис-(2-метоксиэтил)амино)сульфур-трифторид в присутствии каталитического количества спирта такого, как EtOH, в растворителе таком, как толуол, при температуре около 60°С.

Альтернативно, соединения структуры (2) могут быть получены реакцией Ms-O-CH2-A-CF2-CH3 или Cl-CH2-A-CF2-CH3 с 4-нитро-2H-[1,2,3]триазолом (Т. Е. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) в присутствии основания такого, как K2CO3 или Cs2CO3, в растворителе таком, как ацетон или AcCN, при температуре в интервале от комнатной до 80°С (с или без добавления тетрабутиламмонийбромида), используя в случае, когда А представляет собой оксазол-2,4-диил, оксазольное производное такое, как (2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-ил)метилметансульфонат, или другой подходящий реагент формулы Ms-O-CH2-A-CF2-CH3 или Cl-CH2-A-CF2-CH3. Альтернативно, реакцию проводят в присутствии основания такого, как ДИПЭА, в растворителе таком, как ДМФ, ацетон или смесь обоих, при температуре в интервале от комнатной до 50°С.

Соединения структуры (3) могут быть получены реакцией Ms-O-CH2-A-С(O)-СН3 или Cl-CH2-А-С(O)-СН3 с 4-нитро-2Н-[1,2,3]триазолом (Т. Е. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P.N.Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) в присутствии основания такого, как K2CO3 или Cs2CO3, в растворителе таком, как ацетон или AcCN, при температуре в интервале от комнатной до 80°С (с или без добавления тетрабутиламмонийбромида), с использованием в случае, когда А представляет собой фуран-2,5-диил, фуранпроизводного такого, как 1-(5-хлорметилфуран-2-ил)этанон, или в случае, когда А представляет собой оксазол-2,4-диил, оксазольного производного такого, как 4-ацетилоксазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты, или в случае, когда А представляет собой изоксазол-2,4-диил, изоксазольного производного такого, как 1-(5-хлорметилизоксазол-3-ил)этанон, или другого подходящий реагента формулы Ms-O-CH2-A-C(O)-CH3 или Cl-CH2-А-С(O)-СН3. Альтернативно, реакция может быть проведена в присутствии основания такого, как ДИПЭА, в растворителе таком, как ДМФ, ацетон или смесь обоих, при температуре в интервале от комнатной до 50°С.

Альтернативно, соединения структуры (3) могут быть получены путем удаления защиты с кетальной структуры (4) с использованием стандартных условий, подобных следующим:

- использование кислоты такой, как разбавленная водная HCl, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около комнатной; или

- использование SCX силикагеля в растворителе таком, как МеОН; или

- использование нанесенной на силикагель кислоты такой, как п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе таком, как МеОН; или

- использование такой кислоты, как муравьиная кислота, в растворителе таком, как вода, при температуре в интервале от около 0°С до около 50°С.

Альтернативно, соединения структуры (3) могут быть получены исходя из соответствующих соединений структуры (5) путем последовательно проведенных реакций, включающих:

- восстановление сложноэфирной структуры (3) до соответствующего спирта в стандартных условиях восстановления с использованием такого реагента, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при комнатной температуре или, альтернативно, с использованием такого реагента, как диизобутилалюминийгидрид, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре в интервале от -78°С до комнатной температуры;

- окисление спирта до соответствующего альдегида в стандартных условиях проведения окисления с использованием таких реагентов, как MnO2, хлорохромат пиридиния или N-MO/ТПАП в растворителе таком, как AcCN или CH2Cl2, при комнатной температуре;

- присоединение алкильного реагента Гриньяра при температуре ниже комнатной температуры (предпочтительно около -78°С) в растворителе таком, как ТГФ, или, альтернативно, присоединение триалкилалюминиевого реагента при температуре около 0°С в растворителе таком, как CH2Cl2, при условии использования соответствующего вторичного спирта; и

- окисление спирта в стандартных условиях проведения окисления с использованием таких реагентов, как ТПАП/N-MO или MnO2, в растворителе таком, как CH2Cl2 или AcCN, при комнатной температуре, с получением соединения структуры (3).

Альтернативно соединения структуры (3) могут быть получены исходя из соответствующих соединений структуры (6) (Ru представляет собой метил) путем последовательно проведенных реакций, включающих:

- удаление защитной силильноэфирной группы с производного с помощью фторированного агента такого, как ТБАФ, в растворителе таком, как ТГФ, при комнатной температуре; и

- окисление спирта до соответствующего кетона в стандартных условиях проведения окисления с использованием таких реагентов, как MnO2, хлорохромат пиридиния или N-MO/ТПАП в растворителе таком, как AcCN или CH2Cl2, при комнатной температуре;

Альтернативно соединения структуры (3) могут быть получены исходя из соответствующих соединений структуры (6) (Ru представляет собой водород) путем последовательно проведенных реакций, включающих:

- удаление защитной силильноэфирной группы с производного с помощью фторированного агента такого, как ТБАФ, в растворителе таком, как ТГФ, при комнатной температуре; и

- окисление спирта до соответствующего кетона в стандартных условиях проведения окисления с использованием таких реагентов, как MnO2,

хлорохромат пиридиния или N-MO/ТПАП в растворителе таком, как AcCN или CH2Cl2, при комнатной температуре.

- присоединение алкильного реагента Гриньяра при температуре ниже комнатной температуры (предпочтительно около -78°С) в растворителе таком, как ТГФ, или, альтернативно, присоединение триалкилалюминиевого реагента при температуре около 0°С в растворителе таком, как CH2Cl2, при условии использования соответствующего вторичного спирта; и

- окисление спирта в стандартных условиях проведения окисления с использованием таких реагентов, как ТПАП/N-MO или MnO2, в растворителе таком, как CH2Cl2 или AcCN, при комнатной температуре, с получением соединения структуры (3).

Соединения структуры (4) могут быть получены реакцией MS-O-CH2-A-C(ORx)2-CH3 или Cl-CH2-A-C(ORx)2-CH3 с 4-нитро-2H-[1,2,3]триазолом в присутствии основания такого, как K2CO3 или Cs2CO3, в растворителе таком, как ацетон или AcCN, в температурном интервале от комнатной до 80°С (с или без добавления тетрабутиламмонийбромида), с использованием в случае, когда А представляет собой фуран-2,5-диил, соответствующего защищенного фуранпроизводного такого, как 2-(5-хлорметилфуран-2-ил)-2-метил-[1,3]диоксолан, или в случае, когда А представляет собой тиофен-2,5-диил, соответствующего защищенного тиофенпроизводного такого, как 2-(5-хлорметилтиофен-2-ил)-2-метил-[1,3]диоксолан, или в случае, когда А представляет собой тиазол-2,4-диил, соответствующего защищенного тиазолпроизводного такого, как 4-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты или 4-хлорметил-2-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол, или в случае, когда А представляет собой тиофен-2,4-диил, соответствующего защищенного тиофенпроизводного такого, как 2-(4-хлорметилтиофен-2-ил)-2-метил-[1,3]диоксолан или 2-(5-хлорметилтиофен-3-ил)-2-метил-[1,3]диоксолан, или в случае, когда А представляет собой тиазол-2,5-диил, соответствующего защищенного тиазолпроизводного такого, как 5-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты или 5-хлорметил-2-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол, или в случае, когда А представляет собой оксазол-2,5-диил, соответствующего защищенного оксазолпроизводного такого, как 2-хлорметил-5-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)оксазол, или другого соответствующего реагента формулы Ms-O-CH2-А-С(ORx)2-СН3 или Cl-CH2-A-C(ORx)2-CH3. Альтернативно, реакция может быть проведена в присутствии основания такого, как ДИПЭА, в растворителе таком, как ДМФ, ацетон или смесь обоих, в интервале от комнатной температуры до 50°С.

Соединения структуры (5) могут быть получены реакцией Ms-O-CH2-А-C(O)-O-R или Cl-CH2-A-C(O)-O-R с 4-нитро-2H-[1,2,3]триазолом по аналогии с получением структуры (4) с использованием, например, коммерчески доступного метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты (А представляет собой фуран-2,5-диил), или этилового эфира 4-хлорметилтиазол-2-карбоновой кислоты (А представляет собой тиазол-2,4-диил).

Соединения структуры (6) могут быть получены реакцией MS-O-CH2-A-CH(OSiPG)-Ru или Cl-CH2-A-CH(OSiPG)-Ru с коммерчески доступным 4-нитро-2H-[1,2,3]триазолом по аналогии с получением структуры (4) с использованием, в случае, когда А представляет собой оксазол-2,5-диил, оксазолпроизводного такого, как 2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-5-хлорметилоксазол, или в случае, когда А представляет собой оксазол-2,4-диил, соответствующего защищенного оксазолпроизводного такого, как 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)оксазол-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты, или другого соответствующего реагента формулы Ms-O-CH2-A-CH(OSIPG)-Ru или Cl-CH2-A-CH(OSiPG)-Ru.

1-(5-Хлорметилфуран-2-ил)этанон может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) защиту коммерчески доступного 5-гидроксиметил-2-фуральдегида с использованием 3,4-дигидро-2H-пирана в присутствии толуол-4-сульфонатпиридиния в растворителе таком, как CH2Cl2; б) метилирование альдегида с использованием, например, метилмагнийхлорида в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около 0°С; в) окисление полученного вторичного спирта с использованием окислительного агента такого, как MnO2, в растворителе таком, как CH2Cl2, при температуре около 45°С; г) удаление защитной группы с помощью кислоты такой, как Amberlyst 15, в соответствующем растворителе таком, как МеОН, при температуре около 35°С; и д) хлорирование спирта с использованием, например, Ms-Cl в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, в растворителе таком, как CH2Cl2, при температуре от 0°С до комнатной.

2-(5-Хлорметилфуран-2-ил)-2-метил-[1,3]диоксолан может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) защиту коммерчески доступного 1-фуран-2-илэтанона в присутствии триметилортоформиата и катализатора такого, как LiBF4, в растворителе таком, как этиленгликоль, при температуре около 95°С; б) литирование с помощью органолитиевого реагента такого, как н-бутиллитий, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около -78°С с последующим добавлением ДМФ; в) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при температуре около 0°С и г) хлорирование спирта с использованием, например, метансульфонилхлорида в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, в растворителе таком, как CH2Cl2, при температуре около 0°С.

1-(5-Хлорметилизоксазол-3-ил)этанон может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) защиту этилового эфира 5-гидроксиметилизоксазол-3-карбоновой кислоты, например, трет-бутилдиметилсилилхлоридом в присутствии основания такого, как имидазол, в растворителе таком, как ТГФ; б) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как DiBAL, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре ниже комнатной; в) окисление спирта в стандартных условиях окисления с использованием реагентов таких, как MnO2, в растворителе таком, как AcCN, при комнатной температуре; г) добавление триметилалюминия при температуре около 0°С в растворителе таком, как CH2Cl2; д) окисление спирта в стандартных условиях окисления с использованием реагентов таких, как MnO2, в растворителе таком, как AcCN, при комнатной температуре; е) удаление силильноэфирной защиты с использованием фторированного агента такого, как ТБАФ, в растворителе таком, как ТГФ, при комнатной температуре и ж) хлорирование спирта с использованием, например, метансульфонилхлорида, в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, в растворителе таком, как CH2Cl2, при температуре около 0°С.

2-(5-Хлорметилтиофен-2-ил)-2-метил-[1,3]диоксолан может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) литирование коммерчески доступного 2-метил-2-тиофен-2-ил-[1,3]диоксолана органолитиевым реагентом таким, как н-бутиллитий, в присутствии N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около -78°С, с последующим добавлением ДМФ; б) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при температуре около 0°С и в) хлорирование спирта с использованием, например, метансульфонилхлорида в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, в растворителе таком, как CH2Cl2, при температуре около 0°С.

4-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) реакцию коммерчески доступного 2,4-дибромтиазола с органолитиевым реагентом таким, как н-бутиллитий, в растворителе таком, как эфир, при температуре около -78°С и последовательным формилированием с помощью N,N-диметилформамида при температуре в интервале от -78°С до комнатной; б) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при комнатной температуре; в) защиту спирта с использованием трет-бутилдиметилсилилхлорида в присутствии основания такого, как имидазол, в растворителе таком, как дихлорметан; г) реакцию защищенного спирта с органолитиевым реагентом таким, как н-бутиллитий, в растворителе таком, как эфир, при температуре около -78°С, и последующим ацетилированием N,N-диметилацетамидом при температуре в интервале от -78°С до комнатной; д) получение кеталя в присутствии триметилортоформиата и катализатора такого, как LiBF4, в растворителе таком, как этиленгликоль, при температуре около 95°С; е) удаление защиты с силилэфирного производного в стандартных условиях таких, как ТБАФ в растворителе таком, как ТГФ, при температуре в интервале от комнатной до 0°С; и д) мезилирование с использованием такого реагента, как метансульфонилхлорид, в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, при температуре около 0°С.

2-(4-Хлорметилтиофен-2-ил)-2-метил-[1,3]диоксолан может быть получен согласно описанию получения 2-(5-хлорметилфуран-2-ил)-2-метил-[1,3]диоксолана, но исходя из коммерчески доступного 1-(4-бром-2-тиенил)этан-1-она.

Этиловый эфир 4-хлорметилтиазол-2-карбоновой кислоты может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) реакцию коммерчески доступного этилового эфира оксаламовой кислоты с реагентом Лавессона в растворителе таком, как толуол, при температуре около 80°С; и б) циклизацию с 1,3-дихлорацетоном в растворителе таком, как толуол, при температуре около 110°С.

4-Хлорметил-2-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол может быть получен из 4-этилового эфира хлорметилтиазол-2-карбоновой кислоты путем последовательно проведенных реакций, описанных при синтезе соединения структуры (3), из соединения структуры (5) с последующим получением кеталя в присутствии триметилортоформиата и катализатора такого, как LiBF4, в растворителе таком, как этиленгликоль, при температуре около 90°С.

5-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) реакцию коммерчески доступного 2-бромтиазол-5-карбальдегида с триметилалюминием в растворителе таком, как дихлорметан, при температуре около 0°С; б) окисление с помощью окислительного агента такого, как MnO2, в растворителе таком, как ацетонитрил, при комнатной температуре; в) получение кеталя в присутствии триметилортоформиата и катализатора такого, как LiBF4, в растворителе таком, как этиленгликоль, при температуре около 95°С; г) литирование органолитиевым реагентом таким, как н-бутиллитий, в растворителе таком, как эфир, при температуре около -78°С и последующим формилированием с помощью N,N-диметилформамида; д) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при комнатной температуре; и е) мезилирование с использованием а реагент такого, как метансульфонилхлорид, в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, при температуре около 0°С.

5-Хлорметил-2-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) восстановление коммерчески доступного 2-бромтиазол-5-карбальдегида восстановительным агентом таким, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при комнатной температуре; б) защиту спирта с использованием трет-бутилдиметилсилилхлорида в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как имидазол; в) литирование органолитиевым реагентом таким, как н-бутиллитий, в растворителе таком, как эфир, при температуре около -78°С, и последующим ацетилированием N,N-диметилацетамидом; г) получение кеталя в присутствии триметилортоформиата и катализатора такого, как LiBF4, в растворителе таком, как этиленгликоль, при температуре около 95°С; д) удаление силилэфирной защитной группы с использованием фторированного агента такого, как ТБАФ, в растворителе таком, как ТГФ, при комнатной температуре; и е) хлорирование с использованием реагента такого, как метансульфонилхлорид, в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, при температуре около 0°С.

2-(5-Хлорметилтиофен-3-ил)-2-метил-[1,3]диоксолан может быть получен согласно методу, описанному для получения 5-хлорметил-2-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазола, но исходя из коммерчески доступного 4-бромтиофен-2-карбальдегида.

4-Ацетилоксазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) получение оксазола реакцией коммерчески доступного 3-фенилакриламида с этиловым эфиром 3-бром-2-оксопропионовой кислоты в присутствии основания такого, как NaHCO3, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около 60°С; б) окислительное расщепление с использованием, например, силикагеля с нанесенным на него NaIO4, и металлического комплекса такого, как RuCl3·H2O, в растворителе таком, как дихлорметан, при комнатной температуре; в) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как EtOH, при температуре около 0°С; г) защиту спирта с использованием трет-бутилдиметилсилилхлорида в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как имидазол; д) восстановление до альдегида восстановительным агентом таким, как DiBAL, в растворителе таком, как CH2Cl2, при температуре около -78°С; е) реакцию с триметилалюминием в растворителе таком, как дихлорметан, при температуре около 0°С; ж) окисление окислительным агентом таким, как MnO2, в растворителе таком, как ацетонитрил, при комнатной температуре; з) удаление защиты с силилэфирного производного с использованием фторированного агента такого, как ТБАФ, в растворителе таком, как ТГФ, при комнатной температуре; и) мезилирование с использованием реагента такого, как метансульфонилхлорид, в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, при температуре около 0°С.

2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)оксазол-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) получение оксазола реакцией коммерчески доступного 3-фенилакриламида с этиловым эфиром 3-бром-2-оксопропионовой кислоты в присутствии основания такого, как NaHCO3, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около 60°С; b) окислительное расщепление с использованием, например, силикагеля с нанесенным на него NaIO4, и металлического комплекса такого, как RuCl3·гидрат, в растворителе таком, как CH2Cl2, при комнатной температуре; с) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как EtOH, при температуре около 0°С; d) защиту спирта с использованием трет-бутилдиметилсилилхлорида в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как имидазол; е) восстановление до спирта восстановительным агентом таким, как DiBAL, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около 0°С; и f) мезилирование с использованием реагента такого, как метансульфонилхлорид, в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, при температуре около 0°С.

2-[1-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-5-хлорметилоксазол может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) реакцию коммерчески доступного оксазола с органомагниевым реагентом таким, как изопропилмагнийхлорид, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около -15°С и последующим ацетилированием N-метокси-N-метилацетамидом при температуре в интервале от -15°С до комнатной температуры; b) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при комнатной температуре; с) защиту спирта с использованием трет-бутилдиметилсилилхлорида в присутствии основания такого, как имидазол, в растворителе таком, как ТГФ; d) реакцию защищенного спирта с органолитиевым реагентом таким, как трет-бутиллитий, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре в интервале от -78°С до -40°С и последующим формилированием с помощью N,N-диметилформамида при температуре в интервале от -78°С до комнатной; е) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при комнатной температуре; и f) хлорирование с использованием реагент такого, как метансульфонилхлорид, в растворителе таком, как CH2Cl2, в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, при температуре около 0°С.

2-Хлорметил-5-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)оксазол может быть получен путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) литирование коммерчески доступного оксазола органолитиевым реагентом таким, как н-бутиллитий, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре около -78°С, и последующим добавлением ДМФ; b) восстановление с помощью восстановительного агента такого, как NaBH4, в растворителе таком, как МеОН, при температуре около 0°С; с) защиту спирта с использованием трет-бутилдиметилсилилхлорида в присутствии основания такого, как имидазол, в растворителе таком, как ТГФ; d) литирование органолитиевым реагентом таким, как трет-бутиллитий, в растворителе таком, как ТГФ, при температуре в интервале от -78°С до -40°С, и последующим формилированием с помощью ДМФ при температуре в интервале от -78°С до комнатной; е) реакцию с триметилалюминием в растворителе таком, как дихлорметан, при температуре около 0°С; f) окисление окислительным агентом таким, как MnO2, в растворителе таком, как ацетонитрил, при комнатной температуре; g) получение кеталя и удаление силилзащитной группы в присутствии триметилортоформиата и катализатора такого, как LiBF4, в растворителе таком, как этиленгликоль, при температуре около 95°С; и h) хлорирование спирта с использованием, например, метансульфонилхлорида в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, в растворителе таком, как CH2Cl2, при температуре около 0°С.

(2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-ил)метилметансульфонат может быть получен путем последовательно проведенных реакций, описанных в экспериментальной части.

Кислоты структуры (7) являются коммерчески доступными, хорошо известными из области техники или могут быть получены согласно методам, описанным ниже.

Соединения структуры (7), где R2 представляет собой Me, могут быть получены по описанию на схеме 1 реакцией сложноэфирных производных 3-оксопропионовой кислоты с водным раствором нитрита натрия в присутствии кислоты такой, как ледяная уксусная кислота. Последующее превращение оксима с помощью ангидрида уксусной кислоты в присутствии кислоты такой, как ледяная уксусная кислота, и каталитических количеств хлоридов металлов таких, как хлорид ртути или хлорид цинка, и цинкового порошка и последующая циклизация в условиях дегидратации таких, как использование тионилхлорида в хлороформе, а затем омыление сложноэфирной функции с использованием методов, известных из области техники, таких, как обработка основанием таким, как NaOH, в растворителе или смеси растворителей таких, как этанол/вода или ТГФ, приводит к требуемому кислотному производному. Соответствующий сложный эфир 3-оксопропионовой кислоты является коммерчески доступным или хорошо известным из области техники.

Схема 1: Синтез оксазола (1).

Альтернативно, соединения структуры (7) могут быть получены согласно описанию, приведенному на схеме 2, реакцией сложноэфирных производных 3-оксопропионовой кислоты с раствором 4-ацетамидобензолсульфонилазида и основания такого, как Et3N. Последующая обработка с помощью карбоксамидного производного в присутствии катализатора такого, как тетракис-(ацетато)диродиум(II)дигидрат, а затем циклизация с использованием трифенилфосфина и йода в присутствии основания такого, как Et3N, приводит к соответствующему сложноэфирному производному. Омыление сложноэфирной функции с использованием методов, известных из области техники, например обработка основанием таким, как NaOH, в растворителе или смеси растворителе такой, как этанол/вода или ТГФ, приводит к требуемому кислотному производному. Соответствующий сложный эфир 3-оксопропионовой кислоты является коммерчески доступным или хорошо известным из области техники.

Схема 2: Синтез оксазола (2).

Альтернативно, соединения структуры (7), где R2 представляет собой водород, могут быть получены согласно описанию, представленному на схеме 2b, реакцией раствора кислотного производного формулы R1COOH с метилизоцианоацетатом в присутствии основания такого, как полуторный гидрат карбоната калия или ДИПЭА и ДФФА, в растворителе таком, как ДМФ. Омыление сложноэфирной функции с использованием методов, известных из области техники, например обработка основанием таким, как NaOH, в растворителе или смеси растворителе таких, как этанол/вода или ТГФ, приводит к требуемому кислотному производному. Соответствующие кислоты R1COOH являются коммерчески доступными или хорошо известными из области техники.

Схема 2b: Синтез оксазола (3).

Альтернативно, соединения структуры (7) могут быть получены согласно описанию, представленному на схеме 3, путем эстерификации производного 3-фенилсерина с использованием реагента такого, как тионилхлорид, в растворителе таком, как МеОН, при температуре около 0°С, с последующей конденсацией производного карбоновой кислоты R2-СООН в стандартных условиях проведения конденсации таких, как использование ГОБТ, ДЦК, N-метилморфолина в растворителе таком, как CH2Cl2, при температуре около 0°С. Окисление спирта окислительным реагентом таким, как перйодинан Десса-Мартина, в растворителе таком, как CH2Cl2, и последующая циклизация с использованием трифенилфосфина и йодина в присутствии основания такого, как Et3N, приводит к соответствующему оксазольному производному. Требуемые производные кислоты могут быть получены путем омыления сложноэфирной функции с использованием методов, известных из области техники таких, как обработка основанием таким, как водный раствор LiOH в растворителе таком, как диоксан.

Схема 3: Синтез оксазола (4).

Альтернативно, соединения структуры (7) могут быть получены согласно описанию, представленному на схеме 4, путем последовательно проведенных реакций, включающих: а) получение хлорангидрида кислоты путем обработки кислоты формулы R1COOH оксалилхлоридом и каталитическим количеством ДМФ в растворителе таком, как 1,2-дихлорэтан, при комнатной температуре; b) циклизацию полученного хлорангидрида кислоты в растворителе таком, как ТГФ, с использованием этилизоцианацетата в присутствии основания такого, как Et3N и ДМАП, при температуре около 75°С; с) раскрытие полученного оксазола с использованием ацетилхлорида в растворителе таком, как EtOH, при температуре в интервале от 10 до 85°С; d) реакцию амина с ангидридом формулы R2C(O)-O-C(O)R2 в присутствии основания такого, как ацетат натрия, в растворителе таком, как вода, (альтернативно, амин может быть введен в реакцию с соответствующим хлорангидридом кислоты формулы R2C(O)Cl в присутствии основания такого, как триэтиламин); е) циклизацию под действием кислоты такой, как конц. серная кислота, при комнатной температуре; и f) омыление эфирной функции с использованием методов, известных из области техники таких, как обработка основанием таким, как водный раствор NaOH, в растворителе таком, как ТГФ.

Схема 4: Синтез оксазола (5).

Экспериментальная часть

Аббревиатуры (используемые далее и в описании выше)

Ac - ацетил, AcCl - ацетилхлорид, AcCN - ацетонитрил, AcOH - уксусная кислота, AlMe3 - триметилалюминий, атм - атмосфера, Бок - трет-бутоксикарбонил, т.кип. - температура кипения, БСА - бычий сывороточный альбумин, Bu - бутил,

BuLi - н-бутиллитий, Кбз - бензилоксикарбонил, COAD - хроническое обструктивное заболевание верхних дыхательных путей, COLD - хроническая обструктивная болезнь легких, COPD - хроническая обструктивная пневмония, DAD - детектирование с помощью диодной матрицы, DC - дендритные клетки, ДЦК - N,N'-дициклогексилкарбодиимид, PL-ДЦК - N,N'-дициклогексилкарбодиимид на полимерной подложке, ДХЭ - 1,2-дихлорэтан, ДИПЭА - диизопропилэтиламин, DiBAL - диизобутилалюминийгидрид, ДМАП - 4-N,N-диметиламинопиридин, DMEM - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла, ДМФ - диметилформамид,

ДМСО - диметилсульфоксид, ДФФА - дифенилфосфорилазид, ЭА - этилацетат, ЕС50 - половина максимальной эффективной концентрации, EIA - ферментный иммуноанализ, ЭДК - гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида,

ELSD - испарительное светорассеивающее детектирование, экв. - эквивалент(ы), ЭС+ - положительная электрораспылительная ионизация, Et - этил, эфир или Et2O - диэтиловый эфир, Et3N - триэтиламин, EtOH - этанол, FA - муравьиная кислота, FAD - фамильный аутосомный доминант, УХ - ускоренная хроматография на сликагеле, FLIPR - флюоресцентный томографический планшет-ридер, FPRL1 - формилпептидный рецептор L-1, FPRL2 - формилпептидный рецептор L-2, GSH - глутатион, ч - час(ы), ГАТУ - гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, ГБТУ - гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)- N,N,N',N'-тетраметилурония, HBSS - сбалансированный солевой раствор Хенкса, ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, HLM - микросомы человеческой печени, ГОБТ - гидроксибензотриазол, HOAt - 7-аза-1-гидроксибензотриазол, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, IU - международные единицы, ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия, lem - длинноволновая эмиссия,

lex - длинноволновое возбуждение, LPS - липополисахарид, м-ХПБК - м-хлорпербензойная кислота, Me - метил, МеОН - метанол, мин - минута(ы), мМ - миллимолярный, мкМ - микромолярный, мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота,

ЖХСД - жидкостная хроматография среднего давления, МС - масс-спектрометрия, Ms - метансульфонил, NADPH - никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленная форма, нм - нанометр, нМ - наномолярный, NMO - М-метилморфолин-Ы-оксид, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, ОАс - ацетат, орг. - органический, п - пара, n-TsOH - п-толуолсульфоновая кислота, PG - защитная группа, PL-ДЭТА - диэтилентриамин, иммобилизованный на полистироле, PL-HCO3 - карбонат водорода на носителе из полистирола, вариант MP (макропоры), ПТФЭ - политетрафторэтилен, РуБОФ - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинфосфония, соль Рошелля - тартрат натрия-калия, RCP - радиохимическая чистота, rf - фактор удерживания, rpm - скорость вращение в мин, КТ - комнатная температура, насыщ. - насыщенный, СКИ - сильный катионный ионообменник, ТБА - тетра-н-бутиламмоний, ТБАФ - фторид тетра-н-бутиламмония, ТБМЭ - тетрабутилметиловый эфир, ТБДМС - тетра-бутилдиметилсилил, ТБДФС - трет-бутилдифенилсилил, ТБТУ - тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, tBu - трет-бутил, третичный бутил, ТФК -трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ТИПС - триизопропилсилил, ТСХ - тонкослойная хроматография, ТМС - триметилсилил, ТПАП - перрутенат тетрапропиламмония, tR - время удерживания, TsOH - моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты, УФ - ультрафиолет, вид. - видимый.

I Химия

Общая часть. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С). Если не указано иначе, реакции протекают при комнатной температуре.

В качестве SCX материала используется SiliaBond® SCX от фирмы Silicycle.

В качестве полимерной подложки для ДЦК используется PL-ДЦК от фирмы Polymer Laboratories.

Аналитическая тонкослойная хроматография (ТСХ) осуществляется на 0,2 мм пластинах: фирма Merck, Силикагель 60 F254. Препаративная тонкослойная хроматография (ТСХ) осуществляется на пластинах толщиной 0,2 или 0,5 мм: фирма Merck, Силикагель 60 F254. Детектирование проводится с помощью УФ или раствора KMnO4 (3 г), K2CO3 (20 г), NaOH 5% (3 мл) и H2O (300 мл) с последующим нагреванием.

Ускоренная колоночная хроматография (УХ) и фильтрование осуществляется с использованием силикагеля 60 фирмы Merck (0,063-0,200 мм) или Macherey-Nagel силикагеля (0,063-0,200 мм); элюирование: ЭА, гептан, CH2Cl2, CHCl3, МеОН или их смеси.

СДЖХ осуществляется с использованием isolute® SPE Flash SI II колонок, изготовленных по международной технологии сорбентов, элюирование: ЭА, гептан, CH2Cl2, МеОН или их смеси.

ЖХ-МС-условия 01 (если не указано иначе): аналитика: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MC с Agilent 1100 Binary Pump и DAD. Колонка: Zorbax SB-AQ 5 мкм, 4,6×50 мм ID от фирмы Agilent Technologies. Элюенты: A: H2O + 0,04% ТФК; Б: AcCN; градиент: от 5% Б до 95% Б в течение 1 мин. Истечение: 4,50 мл/мин. Детектирование: УФ/вид. + MC, tR приведено в мин.

ЖХ-МС-условия 02 (если не указано иначе): Аналитика: Thermo Finnigan MSQ Plus MS с Agilent 1100 Binary Pump и DAD. Колонка: Zorbax SB-AQ 5 мкм, 4,6×50 мм ID от фирмы Agilent Technologies. Элюенты: А: H2O+0,04% ТФК; Б: AcCN; Градиент: от 5% Б до 95% Б в течение 1 мин. Истечение: 4,50 мл/мин. Детектирование: УФ/вид. и/или ELSD (испарительное светорассеивающее детектирование) + МС, tR приведено в мин.

ЖХ-МС-условия 05 с (если не указано иначе): Аналитика: Dionex GHP 3200 Binary Pump, МС: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. Колонка: Zorbax SB-AQ 1,8 мкм, 4,6×20 мм ID от фирмы Agilent Technologies, термостатирование в Dionex TCC-3200 камере. Элюенты: A: H2O + 0,04% ТФК; Б: AcCN. Метод: градиент: от 5% Б до 95% Б в течение 1 мин. Истечение: 4,5 мл/мин. Детектирование: УФ/вид. и/или ELSD, и МС, tR приведено в мин.

ЖХ-МС-условия 06 (если не указано иначе): Аналитика: Dionex HPG-3000 Binary Pump, МС: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. Колонка: Ascentis C18 2,7 мкм, 3×30 мм ID от фирмы Sigma-Aldrich, термостатирование в Dionex TCC-3000 камере. Элюенты: А: H2O + 0,05% ТФК; В: AcCN. Метод: градиент: от 5% В до 95% В в течение 2,40 мин. Истечение: 3,0 мл/мин. Детектирование: УФ/вид. и/или ELSD, и МС, tR приведено в мин.

ЖХ-МС-условиях 07 (если не указано иначе): Аналитика: Dionex HGP-3200RS Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Колонка: Zorbax SB-AQ 3,5 мкм, 4,6×50 мм ID от фирмы Agilent Technologies, термостатирование в Dionex TCC-3200 камере (40°C). Элюенты: A: H2O + 0,04% ТФК; B: AcCN. Метод: градиент: от 5% В до 95% В в течение 1 мин. Истечение: 4,5 мл/мин. Детектирование: УФ/вид. и/или ELSD, и МС, tR приведено в мин.

ЖХ-МС-условия 08 (если не указано иначе): Аналитика: Dionex HPG-3000 Binary Pump, МС: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. Колонка: XBridge C18 2,5 мкм, 2,1×20 мм, термостатирование в Dionex TCC-3000 камере (50°C). Элюенты: A: H2O + 0,05% ТФК; B: AcCN. Метод: градиент: от 5% В до 95% В в течение 2,00 мин. Истечение: 1,4 мл/мин. Детектирование: УФ/вид. и/или ELSD, и МС, tR приведено в мин.

ВЭЖХ препаративная: X-Bridge С18 5 мкм, 50×19 мм ID от фирмы Waters. Элюенты: А: H2O + 0,5% NH4OH; Б: AcCN; градиент: от 10% Б до 90% Б в течение 5 мин. Истечение: 40,0 мл/мин. Детектирование: УФ/вид. и/или ELSD, и MC, tR приведено в мин.

ЯМР: Bruker Avance 400 (400 МГц); Varian Mercury 300 (300 МГц); химические сдвиги приведены в м. д. относительно используемого растворителя; мультиплеты: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квадраплет, р = пентаплет, гкс = гекстет, гепт = гептет, m = мультиплет, константы взаимодействия приведены в Гц.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема.

Общие методы

Общий метод А: амидная конденсация

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 0,2-молярный раствор кислоты (1,0 экв.) в CH2Cl2 обрабатывают, прибавляя к ней ДМАП (0,25 экв.), ГОБТ (1,2 экв.), ЭДК (2,5 или 1,0 экв.) и ДИПЭА (4,0 экв.), после чего образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 0,2-молярный раствор аминотриазольного производного (1,0 экв.) в CH2Cl2, полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют CH2Cl2, органическую фазу промывают водой и рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии или ВЭЖХ дает требуемое соединение.

Общий метод Е: гидролиз сложного эфира

0,5-Молярный раствор соответствующего эфира карбоновой кислоты (1,0 экв.) в смеси ТГФ и соответствующего алифатического спирта в соотношении 3:1, например, МеОН или EtOH, обрабатывают 1-молярным водным раствором NaOH (2,0 экв.). После перемешивания в течение 3 ч и образования белой суспензии органические летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Оставшуюся смесь разбавляют водой (половиной от количества смеси ТГФ и МеОН в соотношении 3:1), охлаждают на водяной бане и подкисляют (рН 3-4) путем добавления 1-молярного водного раствора HCl. Суспензию фильтруют, а остаток промывают холодной водой, получая после высушивания требуемое производное карбоновой кислоты.

Общий метод F: Синтез эфирных производных 2-ацетиламино-3-оксопропионовой кислоты:

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 2,5-молярный раствор соответствующего сложноэфирного производного 3-оксопропионовой кислоты (1,0 экв.) в ледяной уксусной кислоте охлаждают до температуры 10°С и при этой же температуре добавляют 8,2-молярный раствор NaNO2 (1,16 экв.) в воде. После завершения добавления (15 мин) раствор оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 2 ч, переносят в воду (по объему в 5,3 раза превышающую объем ледяной уксусной кислоты), и через несколько минут начинается выпадение кристаллов. Эту суспензию охлаждают на водяной бане и кристаллы собирают фильтрованием. Осадок на фильтре несколько раз промывают холодной водой, после чего воду удаляют с помощью азеотропной перегонки с толуолом при пониженном давлении, получая соответствующй эфир 2-гидроксиимино-3-оксопропионовой кислоты, который растворяют в смеси ангидрида уксусной кислоты с ледяной уксусной кислотой в соотношении 1:1,3 (0,66 мл для 1,0 ммоль соответствующего эфира 3-оксопропионовой кислоты). К этому раствору добавляют ацетат натрия (0,06 экв.) и HgCl2 (0,002 экв.). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют.Твердый осадок на фильтре промывают эфиром, органический фильтрат трижды промывают водой и однократно 1-молярным водным раствором K2CO3. Органический слой высушивают над MgSO4, фильтруют, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемое сложноэфирное производное 2-ацетиламино-3-оксопропионовой кислоты.

Общий метод G: циклизация (1):

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 1,6-молярный раствор соответствующего эфира 2-ацетиламино-3-оксопропионовой кислоты (1,0 экв.) в хлороформе охлаждают до температуры около 0°С с помощью бани лед/NaCl, добавляют к перемешиваемому раствору SOCl2 (1,4 экв.), после чего температуру поддерживают около 0°С в течение 30 мин. Раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем добавляют еще одну порцию (0,25 экв.) SOCl2 и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником дополнительно в течение 1 ч. Избыток SOCl2 нейтрализуют 1-молярным водным раствором K2CO3. Водный слой дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы однократно промывают водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая требуемое оксазолпроизводное, которое может быть очищено с помощью ускоренной хроматографии.

Общий метод Н: циклизация (2):

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), добавляют Et3N (4,1 экв.), а затем 0,1-молярный раствор соответствующего эфира 2-(карбониламино)-3-оксопропионовой кислоты (1,0 экв.) в CH2Cl2 к 0,2-молярному раствору трифенилфосфина (2,0 экв.) и йода (2,0 экв.) в CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворители затем удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемое оксазолпроизводное.

Общий метод I: N-введение

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 0,5-молярный раствор диазопроизводного (1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане добавляют в течение 1,5 ч к нагреваемому с обратным холодильником карбоксамидпроизводному (1,0 экв.) и родий(II)ацетат (тетракис(ацетато)диродий(II) дигидрату, 0,05 экв.) в 1,2-дихлорэтане (3 мл на ммоль карбоксамидпроизводного). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 1,5 ч при нагревании с обратным холодильником, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемый эфир 2-(карбониламино)-3-оксопропионовой кислоты.

Общий метод J: диазотирование

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 0,17-молярный раствор эфира 3-оксопропионовой кислоты (1,0 экв.) в AcCN обрабатывают при температуре 0°С 4-ацетамидобензолсульфонилазидом (1,0 экв.), а затем Et3N (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют при пониженном давлении, остаток тритурируют в смеси эфир/легкий петролейный эфир и фильтруют, после чего растворители удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемое диазопроизводное.

Общий метод К: конденсация Кляйзена

А)

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере е (N2), 1,3-молярный раствор кислоты (1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане обрабатывают при комнатной температуре несколькими каплями ДМФ, а затем оксалил хлоридом (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем в течение 20 мин при температуре 80°С, после чего растворители удаляют при пониженном давлении.

В)

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 0,83-молярный раствор калиевой соли моноэтилового эфира малоновой кислоты (2 экв.) в ацетонитриле обрабатывают при температуре 10°С хлоридом магния (2,5 экв.), после чего суспензию перемешивают при температуре 10°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают, прибавляя по каплям в течение 15 мин, раствором хлорангидрида кислоты, полученным в разделе А, а затем Et3N (2 экв.). Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, а остаток отгоняют с толуолом, переносят в толуол (1,5 мл на ммоль калиевой соли моноэтилового эфира малоновой кислоты) и обрабатывают при температуре 10°С 4-молярным раствором HCl в количестве, равном количеству толуола. Органический слой затем дважды промывают 4-молярным раствором HCl, водой, высушивают над MgSO4 и фильтруют, после чего растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемое производное.

Общий метод М: циклизация (3):

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 0,5-молярный раствор кислоты (1,0 экв.) в ДМФ обрабатывают при комнатной температуре 1,5-гидратом карбоната калия или, альтернативно, сначала ДИПЭА (от 1,2 экв. до 1,5 экв.), затем 2,0-молярным раствором метилизоцианоацетата (от 1,5 экв. до 3,2 экв.) в ДМФ, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают 0,67-молярным раствором ДФФА (1,1 экв.) в ДМФ. Образовавшуюся суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 15 ч, затем переносят в смесь этилацетата и толуола в соотношении 1:1 и органический слой промывают водой, 10%-ной лимонной кислотой, водой и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемое производное.

Общий метод N: циклизация (4):

A)

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 1,0-молярный раствор кислотного производного (1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане обрабатывают при комнатной температуре несколькими каплями ДМФ, а затем оксалилхлоридом (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение 20 мин при температуре 80°С, после чего растворители удаляют при пониженном давлении.

B)

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 0,7-молярный раствор этилизоцианоацетата (1 экв.) в ТГФ обрабатывают ДМАП (0,1 экв.) и Et3N (2,2 экв.) и реакционную смесь нагревают до температуры 60°С. После этого добавляют по каплям раствор (в 1,5 раза по объему превышающий раствор этилизоцианоацетата) хлорангидрида кислоты в ТГФ, полученного в разделе А. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре 75°С в течение 1,5 ч и добавляют 25%-ный раствор HCl, а затем ТБДМЭ. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивают над MgSO4 и фильтруют, после чего растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемое производное.

Общий метод О: раскрытие оксазола и N-ацетилирование:

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 0,43-молярный раствор оксазолпроизводного (1,0 экв.) в EtOH обрабатывают при температуре 0°С ацетилхлоридом (9 экв.), поддерживая при этом температуру ниже 10°С. Реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи при температуре 50°С, растворители удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают при температуре 0°С 1,3-молярным раствором ацетата натория (2 экв.) в воде. Затем добавляют по каплям ангидрид (2 экв.), а через 30 мин ТБДМЭ. Органическую фазу промывают водой, высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемое производное.

Общий метод Р: циклизация (5)

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 0,65-молярный раствор амида в конц. серной кислоте перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем переносят на лед и несколько раз экстрагируют 4-метил-3-пентаноном. Объединенные органические фазы высушивают Na2SO4 и фильтруют, после чего растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая требуемое производное.

Общий метод Q: Синтез сложноэфирных производных 2-ацетиламино-3-оксопропионовой кислоты

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 2,5-молярный раствор соответствующего сложноэфирного производного 3-оксопропионовой кислоты (1,0 экв.) в ледяной уксусной кислоте охлаждают до температуры 10°С и при этой температуре добавляют 8,2-молярный раствор NaNO2 (1,16 экв.) в воде. После завершения прибавления (15 мин) раствор оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры, после чего перемешивают в течение 2 ч, а затем переносят в воду (по объему в 5,3 раза превышающему объем ледяной уксусной кислоты). При этом через несколько минут наблюдается выпадение кристаллов. Эту суспензию охлаждают на водяной бане и кристаллы отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают несколько раз холодной водой, после чего воду удаляют с помощью азеотропной перегонки с толуолом при пониженном давлении, получая соответствующий эфир 2-гидроксиимино-3-оксопропионовой кислоты, который растворяют в ангидриде уксусной кислоты (3,0 экв.) и уксусной кислоте (1 мл на г соответствующего эфира 2-гидроксиимино-3-оксопропионовой кислоты). К этому раствору добавляют ацетат натрия (0,06 экв.) и ZnCl2 (0,002 экв.). Смесь затем обрабатывают, добавляя порциями в течение 15 мин Zn порошок (3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердую часть промывают эфиром, органический фильтрат отделяют, трижды промывают водой и однократно 1-молярным водным раствором K2CO3. Органический слой высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая требуемое сложноэфирное производное 2-ацетиламино-3-оксопропионовой кислоты.

Общий метод Z2: амидная конденсация

В емкости, содержащие кислоту (0,15 ммоль), растворенную в смеси ДМФ/ДХМ в соотношении 1:1 (500 мкл), помещают 0,5 экв. 1-молярного раствора ГОАТ и ДМФ (50 мкл; 0,05 ммоль) и 2 экв. Si-карбодиимида (Si-ДЦК) (1,08 ммоль/г). Затем добавляют амины (1 экв.), растворенные в смеси ДМФ/ДХМ в соотношении 1:1 (200 мкл). Смеси перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем добавляют PL-ДЭТА смолу (2 экв.) в каждую емкость, перемешивают смеси в течение 22 ч при комнатной температуре. Затем добавляют к реакционным смесям по 2 мл ДХМ/ДМФ в соотношении 1:1 и помещают с помощью шприца предварительно подготовленную (1 г PL-HCO3 и 1 мл ДХМ). Все это промывают 2 мл смеси ДХМ/МеОН в соотношении 1:1, 3 мл МеОН и 2 мл ДХМ/МеОН в соотношении 1:1. Растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ дает требуемое соединение.

Синтез промежуточных соединений

4-Бромтиазол-2-карбальдегид

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор коммерчески доступного 2,4-дибромтиазола (3,50 г, 14,41 ммоль) в сухом Et2O (120 мл) обрабатывают н-BuLi (5,9 мл 2,5-молярного раствора в смеси гексанов, 14,72 ммоль) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, затем прибавляют N,N-диметилформамид (1,35 мл, 14,47 ммоль), после чего смесь оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (50 мл), слои разделяют и водный слой экстрагируют Et2O (трижды по 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 10:1 до 3:1) дает названное в заголовке соединение в виде бледно желтого твердого вещества. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:1)=0,21.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,81 мин.

(4-Бромтиазол-2-ил)метанол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 4-бромтиазол-2-карбальдегид (1,68 г, 8,75 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл), порциями добавляют NaBH4 (428 мг, 10,86 ммоль) при температуре 0°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (трижды по 20 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 6:1 до 2:1) дает названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:1)=0,31.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,62 мин [М+Н]+ = 194,31.

4-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)тиазол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), (4-бромтиазол-2-ил)метанол (1,37 г, 7,06 ммоль) растворяют в сухом CH2Cl2 (21 мл), добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,17 г, 7,77 ммоль) при температуре 0°С, а затем имидазол (985 мг, 14,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют 10%-ный водный раствор K2CO3 (10 мл), слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (дважды по 20 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:1)=0,80.

1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланоилоксиметил)тиазол-4-ил]этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), к раствор 4-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)тиазола (1,94 г, 6,29 ммоль) в сухом Et2O (50 мл) добавляют H-BuLi (2,76 мл 2,5-молярного раствора в смеси гексанов, 6,92 ммоль) при температуре -78°С. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 30 мин при этой же температуре, после чего прикапывают N,N-диметилацетамид (1,17 мл, 12,58 ммоль). Реакционную смесь оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивают при этой температуре в течение 20 мин. Затем добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl (20 мл), слои разделяют и водный слой экстрагируют Et2O (трижды по 30 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 20:1 до 5:1) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:1)=0,51.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,11 мин; [М+Н]+ = 272,39.

2-(трет-Бутилдиметилсиланоилоксиметил)-4-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)тиазол-4-ил]этанона (1,77 г, 6,52 ммоль) в этиленгликоле (7 мл) обрабатывают триметилортоформиатом (1,46 мл, 13,29 ммоль), а затем LiBF4 (125 мг, 1,30 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 95°С в течение 4 ч, после чего добавляют насыщенный водный раствор Na2CO3 (5 мл) и смесь экстрагируют Et2O (дважды по 20 мл). Органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 20:1 до 3:1) дает названное в заголовке соединение в виде коричневого масла. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:1)=0,56.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,11 мин; [М+Н]+ = 316,36.

[4-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-ил]метанол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)-4-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазола (1,30 г, 4,12 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) обрабатывают при температуре 0°С ТБАФ (6,2 мл 1-молярного раствора в ТГФ, 6,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь затем разбавляют этилацетатом (10 мл), промывают рассолом (трижды по 10 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 5:1 до 1:3) дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:2)=0,20.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,59 мин; [М+Н]+ = 202,48.

2-[4-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-илметил]-4-нитро-2H-[1,2,3]триазол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор [4-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-ил]метанола (18,460 г, 91,73 ммоль) в сухом CH2Cl2 (300 мл) обрабатывают при температуре 0°С триэтиламином (16,59 мл, 118,62 ммоль), а затем ДМАП (1,132 г, 9,17 ммоль) и Ms-Cl (9,17 мл, 115,83 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 1 ч реакцию останавливают с помощью воды (80 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (трижды). Органический слой высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая сырой 4-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде коричневого масла. Часть этого сырого продукта (2,756 г, 9,87 ммоль) в ДМФ (20 мл) прибавляют к раствору 4-нитро-2Н-[1,2,3]триазола (10,60 г 10%-ного раствора в ацетоне, 9,29 ммоль) в ДМФ (20 мл), предварительно обработанного в течение 30 мин ДИПЭА (3,18 мл, 18,59 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50°С, добавляют воду (25 мл), а затем этилацетат (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:2) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:2)=0,52.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,88 мин, [М+Н]+ = 297,84.

1-[2-(4-Нитро-[1,2,3]триазол-2-илметил)тиазол-4-ил]этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 2-[4-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)тиазол-2-илметил]-4-нитро-2H-[1,2,3]триазола (2,360 г, 7,94 ммоль) в ТГФ (40,0 мл) обрабатывают 1-нормальным раствором HCl (21,4 мл, 21,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего нейтрализуют ее 1-нормальным раствором NaOH. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом (20 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 6:4) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 6:4)=0,29.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,81 мин, [М+Н]+ = 254,35.

2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-4-нитро-2Н-[1,2,3]триазол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 1-[2-(4-нитро-[1,2,3]триазол-2-илметил)тиазол-4-ил]этанон (1,000 г, 3,95 ммоль) обрабатывают DeoKco-Fluor (17,47 г 50%-ного раствора в толуоле, 39,49 ммоль), а затем EtOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи, после чего переносят в насыщенный водный раствор Na2CO3 (60 мл). Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом (60 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (60 мл), водой (60 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 7:3) дает названное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 7:3)=0,32.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,96 мин.

2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламин

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), смесь 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-4-нитро-2Н-[1,2,3]триазола (491 мг, 1,78 ммоль), железного порошка (302 мг, 5,35 ммоль) и NH4Cl (482 мг, 8,92 ммоль) в смеси EtOH (8,0 мл) и воды (4,0 мл) перемешивают при температуре 85°С в течение 20 мин.

Реакционную смесь затем фильтруют в горячем состоянии и концентрируют при пониженном давлении, после чего добавляют сначала CH2Cl2 (20 мл), а потом воду (20 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (дважды по 10 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,76 мин; [М+Н]+ = 246,16.

Этиловый эфир (E)-2-стирилоксазол-4-карбоновой кислоты

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), суспензию 3-фенилакриламида (10,31 г, 67,95 ммоль) и NaHCO3 (28,47 г, 339,73 ммоль) в ТГФ (260 мл) обрабатывают этиловым эфиром 3-бром-2-оксопропионовой кислоты (13,04 мл, 88,33 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч, снова вводят этиловый эфир 3-бром-2-оксопропионовой кислоты (13,04 мл, 88,33 ммоль) и перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через целит и растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ТГФ (30 мл) и обрабатывают при температуре 0°С, вводя по каплям трифторангидрид уксусной кислоты (30,0 мл, 215,83 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют насыщенный водный раствор Na2CO3 и смесь экстрагируют этилацетатом (трижды по 150 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:9) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ТСХ: rf (ЭА/гептан в соотношении 1:9)=0,1.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,01 мин; [М+Н]+ = 244,48.

Этиловый эфир 2-формилоксазол-4-карбоновой кислоты

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор NaIO4 (3,21 г, 15,00 ммоль) в воде (26,0) мл медленно добавляют к энергично перемешиваемой суспензии силикагеля (15,0 г) в ацетоне (60,0 мл). Смесь затем концентрируют при пониженном давлении и полученное комковатое твердое вещество суспендируют в CH2Cl2, после чего растворители выпаривают при пониженном давлении. Затем добавляют CH2Cl2 (40,0 мл) и реакционную смесь обрабатывают при комнатной температуре этиловым эфиром (Е)-2-стирилоксазол-4-карбоновой кислоты (1,22 г, 5,00 ммоль) и гидратом RuCl3 (82 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 30 мин, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении от 1:9 до 1:2) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ТСХ: rf (3,2 ЭА/гептан)=0,21.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,51 мин; [М+H2O+Н]+ = 188,50.

Этиловый эфир 2-гидроксиметилоксазол-4-карбоновой кислоты

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), этиловый эфир 2-формилоксазол-4-карбоновой кислоты (272 мг, 1,61 ммоль) растворяют в EtOH (5,0 мл), добавляют порциями NaBH4 (112 мг, 2,84 ммоль) при температуре 0°С, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь экстрагируют этилацетатом (5 раз по 10 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла. ТСХ: rf (ЭА)=0,50.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,58 мин; [М+Н]+ = 172,03.

Этиловый эфир 2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)оксазол-4-карбоновой кислоты

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), этиловый эфир 2-гидроксиметилоксазол-4-карбоновой кислоты (275 мг, 1,61 ммоль) растворяют в сухом CH2Cl2 (5,0 мл) и добавляют вначале трет-бутилдиметилсилилхлорид (510 мг, 3,22 ммоль) при комнатной температуре, а затем имидазол (221 мг, 3,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляют воду, слои разделяют и органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении от 1:20 до 1:9) дает названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 9:1)=0,15.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,10 мин; [М+Н]+ = 286,38.

2-(трет-Бутилдиметилсиланоилоксиметил)оксазол-4-карбальдегид

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор этилового эфира 2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)оксазол-4-карбоновой кислоты (283 мг, 0,99 ммоль) в CH2Cl2 (5,0 мл) обрабатывают при температуре -78°С DiBAL (1,85 мл 1-молярного раствора в толуоле, 1,85 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -78°С, после чего добавляют МеОН (70 мкл) и H2O (100 мкл) и реакционную смесь оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:1)=0,61.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,03 мин; [М+H2O+Н]+ = 260,50.

1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланоилоксиметил)оксазол-4-ил]этанол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)оксазол-4-карбальдегида (223 мг, 0,92 ммоль) в CH2Cl2 (8,0 мл) обрабатывают при температуре 0°С триметилалюминием (2,50 мл 2-молярного раствора в толуоле, 5,00 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при температуре 0°С в течение 45 мин, добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl и водный слой дважды экстрагируют CH2Cl2 и дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:1)=0,32.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,97 мин, [М+Н]+ = 258,30.

1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланоилоксиметил)оксазол-4-ил]этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)оксазол-4-ил]этанола (193 мг, 0,75 ммоль) в AcCN (5,0 мл) обрабатывают при комнатной температуре MnO2 (362 мг, 3,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют через целит. Растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:1)=0,69.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,04 мин, [М+Н]+ = 255,84.

1-(2-Гидроксиметилоксазол-4-ил)этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланоилоксиметил)оксазол-4-ил]этанона (192 мг, 0,75 ммоль) в сухом ТГФ (5,0 мл) обрабатывают при комнатной температуре, добавляя ТБАФ (1,1 мл 1-молярный раствор в ТГФ, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего смесь разбавляют этилацетатом (10 мл), промывают рассолом (трижды по 10 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении от 1:1 до 2:1) дает названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. ТСХ: rf (ЭА)=0,37.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,34 мин, [М+Н]+ = 142,46.

4-Ацетилоксазол-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 1-(2-гидроксиметилоксазол-4-ил)этанона (75 мг, 0,53 ммоль) в сухом CH2Cl2 (5,0 мл) обрабатывают при температуре 0°С, добавляя Et3N (0,10 мл, 0,71 ммоль), а затем ДМАП (6 мг, 0,05 ммоль) и Ms-Cl (0,05 мл, 0,66 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 30 мин, реакционную смесь нейтрализуют водой (10 мл), экстрагируют CH2Cl2 (10 мл), объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла. ТСХ: rf(EA)=0,63.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,64 мин; [М+Н]+ = 220,22.

1-[2-(4-Нитро-[1,2,3]триазол-2-илметил)оксазол-4-ил]этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 4-ацетил-оксазол-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (116 мг, 0,53 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) прибавляют к раствору 4-нитро-2H-[1,2,3]триазола (62 мг, 0,53 ммоль) в ДМФ (2,0 мл), предварительно обработанного в течение 30 мин ДИПЭА (0,20 мл, 1,17 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре 50°С и добавляют воду (10 мл, а затем этилацетат (10 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (10 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над NaSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 3:1 до 1:1) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:2)=0,49.

ЖХ-МС-условия 01: tR = 0,76 мин.

2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-4-нитро-2Н-[1,2,3]триазол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 1-[2-(4-нитро-[1,2,3]триазол-2-илметил)оксазол-4-ил]этанон (170 мг, 0,72 ммоль) обрабатывают, добавляя DeoKco-Fluor (3,17 г 50%-ный раствор в толуоле, 7,17 ммоль), а затем EtOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 мин, переносят в насыщенный водный раствор Na2CO3 (5 мл) и водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном (6 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (6 мл), водой (6 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (CH2Cl2/MeOH/NH4OH от 1000:12,2:1 до 1000:100:8) дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:2)=0,58.

ЖХ-МС-условия 05с: tR = 0,45 мин.

2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламин

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), смесь 2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-4-нитро-2Н-[1,2,3]триазола (130 мг, 0,50 ммоль), железного порошка (85 мг, 1,41 ммоль) и NH4Cl (136 мг, 2,51 ммоль) в смеси EtOH (2,0 мл) и воды (1,0 мл) перемешивают при температуре 70°С в течение 60 мин, после чего реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, концентрируют при пониженном давлении и добавляют CH2Cl2 (10 мл), а затем воду (10 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (дважды по 10 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

ЖХ-МС-условия 05с: tR = 0,47 мин.

1-(5-Гидроксиметилфуран-2-ил)этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе в инертной атмосфере (N2), к смеси 5-гидроксиметил-2-фуральдегида (100 г, 0,79 моль) и толуол-4-сульфоната пиридиния (10 г, 0,04 моль) в CH2Cl2 (1 л) прибавляют 3,4-дигидро-2H-пиран (150 мл, 1,62 моль), поддерживая при этом внутреннюю температуру ниже 28°С (водяная баня). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, добавляют воду (1 л), слои разделяют и органический слой промывают водой (500 мл) и выпаривают без досушивания, получая сырой 5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фуран-2-карбальдегид в виде желтого масла (171 г, количественный выход).

Сырой 5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фуран-2-карбальдегид (171 г) растворяют в ТГФ (1 л) и охлаждают до температуры 1°С, после чего добавляют метилмагнийхлорид (3-молярный раствор в ТГФ, 325 мл, 0,97 моль), поддерживая при этом внутреннюю температуру ниже 5°С. После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют воду (1 л), ТБМЭ (1 л) и 40%-ный водный раствор лимонной кислоты (200 мл), слои разделяют и органический слой промывают водой (500 мл) и выпаривают без досушивания, получая 174 г сырого 1-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фуран-2-ил]этанола (95%-ный выход). Часть сырого продукта (96 г, 0,43 моль) растворяют в CH2Cl2 (1 л) и обрабатывают MnO2 (371 г, 4,26 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до температуры 45°С, перемешивают при этой температуре в течение 24 ч, фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают CH2Cl2. Затем фильтрат выпаривают без досушивания, получая сырой 1-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фуран-2-ил]этанон (89 г, 93%-ный выход) в виде желтого масла.

Сырой 1-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фуран-2-ил]этанон (89 г, 0,40 моль) растворяют в МеОН (500 мл) и обрабатывают, добавляя Amberlyst 15 (15 г), при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 35°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит, после чего добавляют Et3N (1 мл) и смесь выпаривают без досушивания. Остаток упаривают с метилциклогексаном и получают 1-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)этанон (55 г, 99%-ный выход) в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии.

1-[5-(4-Нитро-[1,2,3]триазол-2-илметил)фуран-2-ил]этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 1-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)этанона (2,00 г, 14,27 ммоль) в сухом CH2Cl2 (29 мл) обрабатывают при температуре 0°С, добавляя Et3N (2,58 мл, 18,55 ммоль), а затем ДМАП (178 мг, 1,43 ммоль) и Ms-Cl (1,33 мл, 17,13 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакцию останавливают с помощью воды, слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (трижды). Органический слой высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая 3,93 г (количественный выход) сырого 1-(5-хлорметилфуран-2-ил)этанона в виде коричневого масла. Часть этого сырого продукта (1,718 г, 10,83 ммоль) в ДМФ (10,3 мл) переносят в раствор 4-нитро-2H-[1,2,3]триазола (10,30 г 10%-ного раствора в ацетоне, 9,03 ммоль) в ДМФ (10,3 мл), предварительно обработанного в течение 30 мин с помощью ДИПЭА (3,09 мл, 18,06 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50°С, добавляют воду (32 мл), а затем этилацетат (65 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (65 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 2:1)=0,20.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,85 мин, [М+Н]+ = 237,46.

2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-4-нитро-2Н-[1,2,3]триазол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), 1-[5-(4-нитро-[1,2,3]триазол-2-илметил)фуран-2-ил]этанон (1,000 г, 4,23 ммоль) обрабатывают DeoKco-Fluor (18,73 г 50%-ный раствор в толуоле, 42,34 ммоль), а затем этанолом (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней, после чего переносят в насыщенный водный раствор Na2CO3 (50 мл). Водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном (60 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (60 мл), водой (60 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 7:3) дает названное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 7:3)=0,42.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,00 мин.

2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламин

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), смесь 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-4-нитро-2Н-[1,2,3]триазола (471 мг, 1,82 ммоль), железного порошка (309 мг, 5,47 ммоль) и NH4Cl (493 мг, 9,12 ммоль) в смеси EtOH (7,0 мл) и воды (3,5 мл) перемешивают при температуре 85°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, концентрируют при пониженном давлении и добавляют CH2Cl2 (10 мл), а затем воду (10 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (дважды по 10 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,82 мин; [M+H+AcCN]+ = 270,24.

(E)-2-метил-3-фенилакриламид

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор (E)-2-метил-3-фенилакриловой кислоты (19,0 г, 116 ммоль) и Et3N (17,1 мл, 122 ммоль) в ТГФ (500 мл) при температуре 0°С обрабатывают этилхлорформиатом (11,4 мл, 117 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин. Затем добавляют раствор NH4OH (250 мл 25%-ного водного раствора) в ТГФ (150 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. ТСХ: rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH в соотношении 1000:50:4)=0,25.

(E)-Этил 2-(1-фенилпроп-1-ен-2-ил)оксазол-4-карбоксилат

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), суспензию (E)-2-метил-3-фенилакриламида (29,4 г, 182 ммоль) и NaHCO3 (68,72 г, 820 ммоль) в ТГФ (500 мл) обрабатывают этиловым эфиром 3-бром-2-оксопропионовой кислоты (45,74 мл, 309 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем снова добавляют этиловый эфир 3-бром-2-оксопропионовой кислоты (10,0 мл, 68 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 10 ч, затем фильтруют через целит и растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ТГФ (500 мл) и обрабатывают при температуре 0°С, прибавляя по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (78,0 мл, 555 ммоль), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют насыщенный водный раствор Na2CO3 (250 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (4 раза по 250 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении от 0:1 до 1:9) дает названное в заголовке соединение в виде коричневого масла. ТСХ: rf (ЭА/гептан в соотношении 1:9)=0,13.

Этил-2-ацетилоксазол-4-карбоксилат

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор NaIO4 (23 г, 108 ммоль) в воде (150) мл медленно прибавляют к энергично перемешиваемой супензии силикагеля (110 г) в ацетоне (500 мл). Смесь затем концентрируют при пониженном давлении и образовавшееся комковатое твердое вещество суспендируют в CH2Cl2, после чего растворители выпаривают при пониженном давлении, добавляют CH2Cl2 (500 мл) и реакционную смесь обрабатывают при комнатной температуре (E)-этил-2-(1-фенилпроп-1-ен-2-ил)оксазол-4-карбоксилатом (8,3 г, 32,5 ммоль) гидратом RuCl3 (550 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 60 мин, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (петролейный эфир : Et2O в соотношении от 1:0 до 1:5) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ТСХ: rf (ЭА/гептан в соотношении 1:1)=0,52.

Этил-2-(1,1 -дифторэтил)оксазол-4-карбоксилат

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), этил-2-ацетилоксазол-4-карбоксилат (1,15 г, 6,28 ммоль) обрабатывают бис-(2-метоксиэтил)аминосульфуртрифторидом (7,31 г, 31,39 ммоль), а затем EtOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи и переносят в насыщенный водный раствор Na2CO3 (25 мл). Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором Na2C03 (25 мл), водой (25 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 5:1 до 1:1) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:2)=0,8.

ЖХ-МС-условия 01: tR = 0,85 мин; [М+Н]+ = 205,98.

(2-(1,1-Дифторэтил)оксазол-4-ил)метанол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор этил-2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-карбоксилата (1,23 г, 6,00 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) прикапывают при температуре 0°С к раствору литийалюминийгидрида (6,7 мл 1-молярного раствора в ТГФ, 6,70 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Затем прибавляют воду (2,0 мл), 1-молярный раствор NaOH (2,0 мл) и воду (2,0 мл), после чего реакционную смесь оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры. Растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. ТСХ: rf (ЕА)=0,18.

ЖХ-МС-условия 01: tR = 0,57 мин; [М+Н]+ = 164,04.

2-(1,1-Дифторэтил)-4-((4-нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)оксазол

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор (2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-ил)метанола (505 мг, 3,10 ммоль) в сухом CH2Cl2 (15 мл) обрабатывают при температуре 0°С триэтиламином (0,56 мл, 4,03 ммоль), а затем ДМАП (38 мг, 0,31 ммоль) и Ms-Cl (0,31 мл, 3,91 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 1,5 ч реакцию останавливают с помощью воды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (трижды). Органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая 695 мг сырого (2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-ил)метилметансульфоната в виде желтого твердого вещества. Раствор этого сырого продукта в ДМФ (8 мл) добавляют к раствору 4-нитро-2H-[1,2,3]триазола (3,08 г 10%-ного раствора в ацетоне, 2,70 ммоль) в ДМФ (10 мл), предварительно обработанного в течение 30 мин ДИПЭА (0,9 мл, 5,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50°С. После этого добавляют воду (30 мл), а затем этилацетат (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 5:1 до 2:1) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 1:2)=0,4.

ЖХ-МС-условия 01: tR = 0,89 мин, [М]+ = 259,11.

2-((2-(1,1-Дифторэтил)оксазол-4-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-амин

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), смесь 2-(1,1-дифторэтил)-4-((4-нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)оксазола (130 мг, 0,50 ммоль), железного порошка (85 мг, 1,51 ммоль) и NH4Cl (136 мг, 2,51 ммоль) в смеси EtOH (2,0 мл) и воды (1,0 мл) перемешивают при температуре 70°С в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, концентрируют при пониженном давлении и прибавляют CH2Cl2 (10 мл), а затем 1-нормальный раствор NaOH (10 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (дважды по 10 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

ЖХ-МС-условия 01: tR = 0,66 мин; [М+Н]+ = 230,03.

1 -(2-((4-Нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)тиазол-4-ил)этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), раствор 4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-2-((4-нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)тиазола (WO 2009/077990 А1) (5610 мг, 18,87 ммоль) в ТГФ (190 мл) обрабатывают 1-нормальным раствором HCl (51,0 мл), реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и добавляют 1-нормальный раствор NaOH до достижения нормальной величины рН, после чего продукт экстрагируют этилацетатом (дважды по 100 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ускоренной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 6:4) дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества: ТСХ: rf (гептан/ЭА в соотношении 6:4)=0,29.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,82 мин.

1-(2-((4-Амино-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)тиазол-4-ил)этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), смесь 1-(2-((4-нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)тиазол-4-ил)этанона (343 мг, 1,35 ммоль), железного порошка (229 мг, 4,06 ммоль) и NH4Cl (366 мг, 6,77 ммоль) в смеси EtOH (6,0 мл) и воды (3,0 мл) перемешивают при температуре 85°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, концентрируют при пониженном давлении и добавляют CH2Cl2 (20 мл), а затем воду (20 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (дважды по 20 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,62 мин; [М+Н]+ = 224,36.

1-(5-((4-Амино-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фуран-2-ил)этанон

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), смесь 1-(5-((4-нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фуран-2-ил)этанона (WO 2009/077990 А1) (500 мг, 2,12 ммоль), железного порошка (358 мг, 6,35 ммоль) и NH4Cl (572 мг, 10,59 ммоль) в смеси EtOH (8,0 мл) и воды (4,0 мл) перемешивают при температуре 85°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и концентрируют при пониженном давлении, после чего добавляют CH2Cl2 (15 мл), а затем 1-нормальный раствор NaOH (15 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (дважды по 15 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,64 мин; [М+Н]+ = 207,49.

N-(2-((4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид

Получен при использовании общего метода А, исходя из 2-((4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-амина и 5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 07: tR = 1,03 мин; [М+Н]+ = 555,03.

N-(2-((4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-тритий-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), суспензию N-(2-((4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида (6,0 мг, 10,8 мкмоль), Et3N (3,0 мкл, 22 мкмоль) и Pd/C (2,35 мг, 10%-ный на активированном угле) в ДМФ (0,6 мл) трижды дегазируют и перемешивают в атмосфере газообразного трития (11 кюри) при температуре 23°С в течение 6 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и лабильный тритий обменивают добавлением 0,7 мл МеОН, перемешивая раствор и удаляя растворитель при пониженном давлении. Этот процесс повторяется трижды. В конце хорошо высушенное твердое вещество экстрагируют EtOH (10 мл) и суспензию фильтруют через 0,2 мкм нейлоновую мембрану, получая желтый раствор. Активность сырого продукта составляла 261 мкюри. RCP (радиохимическую чистоту) определяют до 93% с использованием следующей ВЭЖХ системы: Macherey + Nagel Nucleodur C18 Gravity (5 мкм, 4,6×150 мм); растворители: А: вода, 0,05% ТФК; В: ацетонитрил, 0,05% ТФК; 0-4,5 мин 65% В; 5-9,5 мин 95% В; 10 мин 65% В; 254 нМ; скорость истечения 1,4 мл/мин.

Сырой продукт (74 мкюри) очищают с использованием следующих ВЭЖХ условий: Macherey + Nagel Nucleodur C18 Gravity (5 мкм, 8×150 мм); растворители: А: вода, 0,1% ТФК; В: ацетонитрил, 0,1% ТФК; 0-5,5 мин 65% В; 6-9,5 мин 95% В; 10 мин 65% В; 254 нм, скорость истечения 4,0 мл/мин.

Фракцию продукта разбавляют водой и добавляют NaHCO3, после чего помещают в SPE картридж (Phenomenex StrataX, 3 мл, 100 мг), который дважды промывают водой и элюируют EtOH (10 мл). Продукт обнаруживает радиохимическую чистоту >97% и специфическую активность 23 кюри/ммоль.

N-(2-((4-Ацетилтиазол-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид

Получен при использовании общего метода А, исходя из 1-(2-((4-амино-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)тиазол-4-ил)этанона и 5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,12 мин; [М+Н]+ = 549,20.

N-(2-((4-Ацетилтиазол-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-тритий-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), суспензию N-(2-((4-ацетилтиазол-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида (3,2 мг, 5,8 мкмоль), Et3N (1,6 мкл, 11,6 мкмоль) и Pd/C (1,55 мг, 10%-ный на активированном угле) в EtOH (0,46 мл) и диоксане (0,24 мл) трижды дегазируют и перемешивают в атмосфере газообразного трития (12 кюри) при температуре 21°С в течение 5,5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и лабильный тритий обменивают добавлением 1,0 мл МеОН, перемешивая раствор и удаляя растворитель при пониженном давлении. Этот процесс повторяется трижды. В конце хорошо высушенное твердое вещество экстрагируют EtOH (5 мл) и суспензию фильтруют через 0,2 мкм нейлоновую мембрану, получая бесцветный раствор. Активность сырого продукта составляла 111 мкюри. RCP (радиохимическая чистота) определяют до 90% с использованием следующей ВЭЖХ системы: Macherey + Nagel Nucleodur С8 Gravity (5 мкм, 4,6×150 мм); растворители: А: вода, 0,05% ТФК; В: ацетонитрил, 0,05% ТФК; 0 мин 30% В; 10-14,5 мин 95% В; 15 мин 30% В; 290 нМ; скорость истечения 1,0 мл/мин.

Сырой продукт (60 мкюри) очищают с использованием следующих ВЭЖХ условий: Macherey + Nagel Nucleodur C18 Gravity (5 мкм, 8×150 мм); растворители: А: вода, 0,1% ТФК; В: ацетонитрил, 0,1% ТФК; 53% В; 254 нм, скорость истечения 3,1 мл/мин.

Фракцию продукта концентрируют, добавляют NaHCO3, после чего помещают в SPE картридж (Phenomenex StrataX, 3 мл, 100 мг), который дважды промывают водой и элюируют EtOH. Продукт обнаруживает радиохимическую чистоту >98% и специфическую активность 19 кюри/ммоль.

N-(2-((5-Ацетилфуран-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид

Получен при использовании общего метода А, исходя из 1-(5-((4-амино-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фуран-2-ил)этанона и 5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,12 мин; [М+Н]+ = 549,20.

N-(2-((5-Ацетилфуран-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-тритий-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамид

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), суспензию N-(2-((5-ацетилфуран-2-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(4-йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида (3,0 мг, 5,6 мкмоль), ДИПЭА (0,05 мл) и Pd/C (10 мг, 10%-ный на активированном угле) в EtOH (3,0 мл) и ДМФ (1,0 мл) трижды дегазируют и перемешивают в атмосфере газообразного трития (5 кюри) при комнатной температуре в течение 2,0 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и лабильный тритий удаляют повторяющимся выпариванием без досушивания из EtOH. При очистке используют следующие ВЭЖХ условия: Hypersil BDS С18 (5 мкм, 4,6×250 мм); растворители: А: вода, 0,1% ТФК; В: ацетонитрил, 0,1% ТФК; градиент 100% А → 100% В в течение 30 мин, скорость истечения 1,0 мл/мин.

Метил 3-(диметиламино)-4-фторбензоат

В высушенной пламенем круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, в инертной атмосфере (N2), смесь метил 3-амино-4-фторбензоата (1,55 г, 9,16 ммоль), параформальдегида (8,25 г, 91,63 ммоль), образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего добавляют в реакционную смесь насыщенный водный раствор Na2CO3 и доводят рН до 7-8. Затем смесь экстрагируют CH2Cl2 (трижды по 55 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над над MgSO4, фильтруют, и растворители удаляют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.

ЖХ-МС-условия 05с: Waters Atlantis Т3, 5 мкм, 4,6×30 мм колонка: tR = 0,76 мин; [М+Н]+ = 198,38.

2-Метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из этилового эфира 3-оксо-3-м-толилпропионовой кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: F, G и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,85 мин; [М+Н]+ = 218,46.

5-(3-Хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 3-хлорбензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: K, F, G и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,87 мин; [М+Н]+ = 238,06.

2-Метил-5-фенилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: F, G и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,76 мин; [М+Н]+ = 204,03.

2-Метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 3-трифторметилбензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: K, F, G и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,91 мин; [М+Н]+ = 272,05.

2-Метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 3-трифторметоксибензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: K, F, G и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,93 мин; [М+Н]+ = 288,06.

5-(4-Фторфенил)оксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 4-фторбензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: K, J, I, Н и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,80 мин; [M+AcCN+H]+ = 249,04.

5-м-Толилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из этилового эфира 3-оксо-3-м-толилпропионовой кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: J, I, Н и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,83 мин; [М+Н]+ = 204,17.

5-(3-Метоксифенил)оксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из этилового эфира 3-(3-метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: J, I, Н и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,80 мин; [М+Н]+ = 220,13.

2-Этил-5-фенилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: J, I, Н и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,85 мин; [М+Н]+ = 218,19.

2-Циклопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: J, I, Н и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,87 мин; [М+Н]+ = 230,17.

5-(3-Фторфенил)оксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 3-фторбензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: K, J, I, Н и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,80 мин; [M+AcCN+H]+ = 249,09.

5-(3-Хлорфенил)оксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 3-хлорбензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: K, J, I, Н и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,85 мин; [M+AcCN+H]+ = 265,23.

5-(3-Диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 3-диметиламинобензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: М и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,60 мин; [М+Н]+ = 233,36.

5-(3-Фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 3-фтор-5-метилбензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: N, О, Р и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,88 мин; [М+Н]+ = 277,28.

5-(3,5-Дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 3,5-дифтор бензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: N, О, Р и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,86 мин; [M+AcCN+H]+ = 281,19.

5-(4-Йод-3-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из 4-йод-3-метилбензойной кислоты с последовательным использованием следующих общих методов: K, Q, G и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,94 мин; [М+Н]+ = 344,24.

5-(3-(Диметиламино)-4-фторфенил)оксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из метил-3-(диметиламино)-4-фторбензоата с последовательным использованием следующих общих методов: Е, М и Е.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 0,94 мин; [М+Н]+ = 344,24.

5-(3-(Диметиламино)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновая кислота

Получена исходя из метил-3-(диметиламино)-4-фторбензоата с последовательным использованием следующих общих методов: Е, М, О, Н, Е.

ЖХ-МС-условия 05с: Waters Atlantis Т3, 5 мкм, 4,6×30 мм колонка: tR = 0,59 мин; [М+Н]+ = 265,25.

Примеры

Пример 1:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода А, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,12 мин; [М+Н]+ = 427,83.

Пример 2:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода А, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 01: tR = 1,01 мин; [М+Н]+ = 416,90.

Пример 3:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода А, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 02: tR = 1,10 мин; [М+Н]+ = 445,09.

Пример 4:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,08 мин; [М+Н]+ = 413,79.

Пример 5:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,62 мин; [М+Н]+ = 466,70.

Пример 6:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,68 мин; [М+Н]+ = 498,74.

Пример 7:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,58 мин; [М+Н]+ = 433,72.

Пример 8:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,40 мин; [М+Н]+ = 446,75.

Пример 9:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-циклопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-циклопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,68 мин; [М+Н]+ = 456,74.

Пример 10:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,49 мин; [М+Н]+ = 430,72.

Пример 11:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,48 мин; [М+Н]+ = 417,76.

Пример 12:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,53 мин; [М+Н]+ = 450,67.

Пример 13:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,65 мин; [М+Н]+ = 462,74.

Пример 14:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-(3-трифторметокси-фенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,72 мин; [М+Н]+ = 514,74.

Пример 15:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,70 мин; [М+Н]+ = 447,75.

Пример 16:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,47 мин; [М+Н]+ = 417,76.

Пример 17:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,49 мин; [М+Н]+ = 430,73.

Пример 18:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,66 мин; [М+Н]+ = 449,74.

Пример 19:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,55 мин; [М+Н]+ = 442,5.

Пример 20:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,42 мин; [М+Н]+ = 434,74.

Пример 21:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,46 мин; [М+Н]+ = 429,79.

Пример 22:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,50 мин; [М+Н]+ = 459,89.

Пример 23:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,54 мин; [М+Н]+ = 413,79.

Пример 24:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,72 мин; [М+Н]+ = 481,8.

Пример 25:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,42 мин; [М+Н]+ = 434,74.

Пример 26:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,70 мин; [М+Н]+ = 445,79.

Пример 27:

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,76 мин; [М+Н]+ = 497,74.

Пример 28:

{2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,49 мин; [М+Н]+ = 399,78.

Пример 29:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,71 мин; [М+Н]+ = 464,70.

Пример 30:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-этил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода Z2, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-этил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 06: tR = 1,69 мин; [М+Н]+ = 444,72.

Пример 31:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода А, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 01: tR = 1,05 мин; [М+Н]+ = 429,06.

Пример 32:

N-(2-((2-(1,1-Дифторэтил)оксазол-4-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид получен при использовании общего метода А, исходя из 2-((2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-амина и 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 01: tR = 1,05 мин; [М+Н]+ = 429,06.

Пример 33:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода А, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-иламина и 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 08: tR = 1,28 мин; [М+Н]+ = 415,00.

Пример 34:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода А, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-(диметиламино)фенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 08: tR = 1,29 мин; [М+Н]+ = 444,04.

Пример 35:

{2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода А, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-(диметиламино)-4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 05с: Waters Atlantis Т3, 5 мкм, 4,6×30 мм колонка: tR = 0,91 мин; [М+Н]+ = 462,14.

Пример 36:

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты получен при использовании общего метода А, исходя из 2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-иламина и 5-(3-(диметиламино)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС-условия 05с: Waters Atlantis Т3, 5 мкм, 4,×30 мм колонка: tR = 0,95 мин; [М+Н]+ = 476,18.

II. Биологические анализы

Анализ в условиях in vitro

Агонистическая активность по отношению к ALX рецептору соединений формулы (I) определялась в соответствии со следующим экспериментальным методом.

Экспериментальный метод:

Измерение внутриклеточного кальция:

Клетки, экспрессирующие рекомбинантный человеческий ALX рецептор и G-белок Gα16 (HEK293-hALXR-Gα16), выращивались до 80%-ного слияния в питательной среде. Клетки были выделены из чашек для культивирования с помощью буфера для клеточной диссоциации (Invitrogen, 13151-014) и отделены центрифугированием со скоростью 1000 об/мин при комнатной температуре в течение 5 мин в буфере для анализа (равные части Hank's BSS (фирма Gibco, 14065-049) и ДМЭМ без Phenol Red (фирма Gibco, 11880-028)). После 60 мин инкубирования при температуре 37°С с 5% СО2 в буфере для анализа, подпитанном 1 мкМ Fluo-4 (AM) (фирма Invitrogen, F14202) и 20 мМ HEPES (фирма Gibco, 15630-056), клетки промывают и ресуспендируют в буфере для анализа. Затем они высеиваются в 384-ячеистые FLIPR планшеты для анализа (фирма Greiner, 781091) в количестве 50000 клеток в количестве 70 мкл на ячейку и седиментируются посредством центрифугирования при скорости 1000 об/мин в течение 1 мин. Концентрация исходного раствора для разведения тестируемого соединения составляла 10 мМ в ДМСО и сериально разбавлялась в буфере для анализа до концентраций, требуемых для активации кривых эффекта дозы. WKYMVm (фирма Phoenix Peptides) использовался в качестве сравнительного агониста. Был использован прибор FLIPR Tetra (фирма Molecular Devices) согласно инструкциям изготовителя при добавлении 4 мкл тестируемого соединения, растворенного до 10 мМ в ДМСО, и предварительно до эксперимента растворенный в буфере для анализа для получения требуемой конечной концентрации. Изменения флюоресценции отслеживались перед и после добавления тестируемого соединения при длинноволновой эмиссии (lex) = 488 нм и длинноволнового возбуждения (lem) = 540 нм. Величины эмиссионных пиков выше основного уровня после добавления соединений были экспортированы после вычитания величины основной линии. Величины были нормализованы до контроля высокого уровня (WKYMVm соединение, 10 нМ конечная концентрация) после вычитания величины основной линии (добавление буфера для анализа).

Агонистические активности в отношении ALX рецептора (ЕС50 величины) всех исследуемых соединений представлены в таблице 1.

Таблица 1 Соединение ЕС50 [нМ] Пример 1: 8,1 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 2: 19 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 3: 7,7 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 4: 0,9 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 5: 818 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 6: 14 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)оксазол-4-карбоновой кислоты

Соединение ЕС50 [нМ] Пример 7: 17 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 8: 69 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 9: 291 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-циклопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 10: 6,3 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 11: 9,9 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 12: 46 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 13: 1130 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 14: 58 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 15: 23 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 16: 46 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 17: 11 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой Пример 18: 661 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 19: 33 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 20: 55 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 21: 35 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой

Соединение ЕС50 [нМ] Пример 22: 52 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 23: 10 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 24: 2,1 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 25: 221 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 26: 742 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 27: 59 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил} амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 28: 6,0 {2-[5-(1,1-Дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 29: 5,6 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 30: 11 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-этил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 31: 2,4 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 32: 12 N-(2-((2-(1,1-Дифторэтил)оксазол-4-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид Пример 33: 2,9 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты Пример 34: 6,1 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 35: 4,0 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты Пример 36: 77 {2-[4-(1,1-Дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты

Анализ ковалентного связывания между реакционными метаболитами и белками с использованием микросом печени человека

Объективное описание проведения анализа ковалентного связывания требует количественного определения ковалентного связывания между реакционными метаболитами и белками микросом печени человека (HLM) в час, следуя методу инкубирования в присутствии NADPH-регенерирующей системы. Измеренная скорость ковалентного связывания выражается в пмолях связанного лекарственного эквивалента/мг белка/ч. Это является хорошо известным преимуществом, если соединения имеют низкую тенденцию к ковалентному связыванию с белками.

Инкубирование

Меченные радиоактивным изотопом соединения (3Н или 14С) инкубируют с концентрацией 10 мкМ в 96-ячеистом планшете с 1,0 мг/мл микросом печени человека в 0,1-молярном фосфатном буфере (рН 7,4). В конце инкубирования объем 2,5 мкл 1 мМ раствора для разведения, приготовленного в соответствующем растворителе (этанол), увеличивают до конечного объема 250 мкл. Инкубирование осуществляют в отсутствие или в присутствии NADPH-регенерирующей системы с глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (20 IU/мл дегидрогеназы, 25 мкл 11 мМ NADP натриевой соли, 100 мМ глюкозо-6-фосфат динатриевой соли, 100 мМ MgCl2 в 0,1-молярном Tris-буфере, рН 7,4) и дополнительно в отсутствие или в присутствии 5 мМ GSH для улавливания реакционных промежуточных соединений. Начальная величина без NADPH вне инкубирования также вычисляется для определения неспецифической скорости связывания. Реакции инициируют добавлением 25 мкл NADPH-регенерирующей системы и заканчивают через 1 ч добавлением 200 мкл инкубационной смеси на Multiscreen Deep Well Solvinert 96 с гидрофобными ПТФЭ планшете для фильтрования (фирма Millipore, Zug, Switzerland), содержащем 260 мкл охлажденного льдом ацетонитрила. Осаждение микросомальных белков завершают встряхиванием планшета при 600 об/мин при температуре 15°С в течение 15 мин. В конце процедуры инкубационный осадок помещают при температуре 4°С на 15 мин в холодильник.

Белки и фильтраты разделяют центрифугированием при 1800 г в течение 20 мин при температуре 10°С. Белковый осадок промывают для удаления неспецифического связывания, используя 800 мкл смеси метанол/0,1%-ная серная кислота (об./об.), центрифугированием при 1500 г температуре 10°С в течение 2 мин. Процедуру отмывки осуществляют шестикратно. Отмытый белковый осадок вновь растворяют в 500 мкл водной смеси 0,1%-ный раствор NaOH/1%-ный раствор додецилсульфата натрия. Фильтровальный планшет встряхивают со скоростью 400 об/мин в течение 45 мин при температуре 60°С, после чего центрифугируют при 2000 г в течение 20 мин при температуре 35°С. После однократного повторения этой процедуры белковые растворы объединяют.

Для определения общей радиоактивности аликвоту 400 мкл белкового раствора смешивают с 4 мл жидкого сцинтилляционного коктейля (Irga Safe plus, фирма Perkin Elmer, Zurich, Switzerland) и анализируют с использованием Tricarb 2300 TR жидкостного сцинтилляционного анализатора (фирма Perkin Elmer) с люминесцентной коррекцией и онлайн гасящей коррекцией посредством внешнего стандарта (133Ва). Для определения общего белкового содержания аликвоту 20 мкл белкового раствора анализируют с использованием набора для БСА белкового анализа (фирма Perbio Science Switzerland SA, Lausanne, Switzerland). Величина ковалентного связывания с микросомальными белками вычисляют следующим образом: деление найденной величины эквивалента, лекарственно связанного с NADPH (на фоне вычитаемой величины эквивалента, лекарственно не связанного с NADPH), на вычисленное количество белка в растворенном отмытом белковом осадке в каждой ячейке дает величину лекарственно связанного эквивалента в пмол./мг белка в час.

Следующие результаты демонстрируют лучший профиль ковалентного связывания примера 31 настоящего изобретения по сравнению с примерами 18 и 75 заявки WO 2009/077990, указывающий на более низкий риск отрицательных побочных эффектов; получение тритированных соединений описано в экспериментальной части.

Пример 18 Пример 75 Пример 31 WO 2009/077990 WO 2009/077990 HLM без NADPH 53 6 3 Пример 18 Пример 75 Пример 31 WO 2009/077990 WO 2009/077990 HLM с NADPH 1975 270 22 HLM с NADPH и GSH 374 72 28 HLM с NADPH (на фоне описанной выше коррекции) [величина лекарственно связанного эквивалента в пмол./мг белка/ч] 1922 264 19

Похожие патенты RU2544862C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛИЛМЕТИЛОВОГО ЭФИРА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ALX 2011
  • Бур Даниель
  • Корменбуёф Оливье
  • Крен Сильвен
  • Грисостоми Коринна
  • Лерой Ксавье
  • Ришар-Бильдштайн Сильвия
RU2588567C2
АМИНОПИРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ СО СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТА A2A 2015
  • Куан Жунцзе
  • Тинг Полин
  • Али Амджад
  • У Хэпин
  • Берлин Майкл
  • Стэмфорд Эндрю
  • Ван Хунву
  • Чжоу Ган
  • Ким Дэвид
  • Дэн Цяолинь
  • Лим Йеон-Хее
  • Юй Юнун
RU2727805C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОТРИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ ALХ 2008
  • Бур Даниель
  • Корменбёф Оливье
  • Крен Сильвен
  • Грисостоми Коринна
  • Лерой Ксавье
  • Ришар-Бильдштайн Сильвья
RU2492167C2
МОСТИКОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРО[2.4]ГЕПТАНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ALX И/ИЛИ FPRL2 2010
  • Даниель Бур
  • Оливье Корменбёф
  • Сильвене Крен
  • Коринна Грисостоми
  • Ксавьер Лерой
  • Сильвья Ришар-Бильдштайн
RU2540274C2
Соединения триазоло-пиримидина и их применение 2019
  • Цзэн Циньбэй
  • Ци Чанхэ
  • Тсуй Хуньчун
  • Ян Чжэньфань
  • Чжан Сяолинь
RU2802866C2
ПРОИЗВОДНЫЕ N-(ИМИДАЗОПИРИМИДИН-7-ИЛ)-ГЕТЕРОАРИЛАМИДОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE10A 2011
  • Альварес Санчес Рубен
  • Блайгер Конрад
  • Флор Александр
  • Гобби Лука
  • Грёбке Цбинден Катрин
  • Кёрнер Маттиас
  • Кун Бернд
  • Петерс Йенс-Уве
  • Рудольф Маркус
RU2562066C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АЗА-БИЦИКЛО[3.3.0]ОКТАНА 2008
  • Айссаои Хамед
  • Босс Кристоф
  • Гуде Маркус
  • Коберштайн Ральф
  • Зифферлен Тьерри
  • Трахзель Даниель
RU2478099C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ I mGluR2 2002
  • Адам Гео
  • Гёчи Эрвин
  • Мютель Винсан
  • Вихманн Юрген
  • Вольтеринг Томас Иоганнес
RU2270197C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха 2004
  • Назаре Марк
  • Вагнер Михель
  • Венер Фолькмар
  • Маттер Ханс
  • Урманн Маттиас
  • Риттер Курт
RU2346944C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[М-КАРБОКСАМИДО(ГЕТЕРО)АРИЛ-МЕТИЛ]-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-КАРБОКСАМИДА 2013
  • Фретц Хайнц
  • Гуде Маркус
  • Герри Филипп
  • Киммерлен Тьерри
  • Леембре Франсуа
  • Пфайфер Томас
  • Вальденер Аня
RU2644761C2

Реферат патента 2015 года ФТОРИРОВАННЫЕ АМИНОТРИАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

Изобретение относится к фторированным аминотриазольным производным формулы (I), где А представляет собой группу, выбранную из фуранила, оксазолила и тиазолила, где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении; R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и R2 представляет собой водород, метил, этил или циклопропил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства. Технический результат - соединения формулы (I), обладающие агонистической активностью в отношении ALX рецептора. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 табл., 36 пр.

Формула изобретения RU 2 544 862 C2

1. Соединение формулы (I)

где
А представляет собой группу, выбранную из фуранила, оксазолила и тиазолила, где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении;
R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и
R2 представляет собой водород, метил, этил или циклопропил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где
А представляет собой группу, выбранную из фуранила, оксазолила и тиазолила, где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении;
R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и
R2 представляет собой водород, метил или этил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

3. Соединение формулы (I) по одному из пп.1 или 2, где А представляет собой фуран-2,5-диил, оксазол-2,4-диил или тиазол-2,4-диил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

4. Соединение формулы (I) по одному из пп.1 или 2, где А представляет собой фуран-2,5-диил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1 или 2, где А представляет собой оксазол-2,4-диил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

6. Соединение формулы (I) по одному из пп.1 или 2, где А представляет собой тиазол-2,4-диил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

7. Соединение формулы (I) по одному из пп.1 или 2, где
R1 представляет собой незамещенный фенил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

8. Соединение формулы (I) по одному из пп.1 или 2, где
R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным фтором, хлором, метилом или трифторметилом; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

9. Соединение формулы (I) по п.4, где
R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным фтором, хлором, метилом или трифторметилом; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

10. Соединение формулы (I) по п.5, где
R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным фтором, хлором, метилом или трифторметилом; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

11. Соединение формулы (I) по п.6, где
R1 представляет собой фенил, который является монозамещенным фтором, хлором, метилом или трифторметилом; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

12. Соединение формулы (I) по п.8, где
R2 представляет собой водород; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

13. Соединение формулы (I) по п.8, где
R2 представляет собой метил или этил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

14. Соединение формулы (I) по п.9, где
R2 представляет собой метил или этил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

15. Соединение формулы (I) по п.10, где
R2 представляет собой метил или этил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

16. Соединение формулы (I) по п.11, где
R2 представляет собой метил или этил; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

17. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей:
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-циклопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-этил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты; и
{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;
или фармацевтически приемлемые соли таких соединений.

18. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей:
N-(2-((2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты; и
{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;
или фармацевтически приемлемые соли таких соединений.

19. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой {2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

20. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой {2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

21. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой {2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой 2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой {2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

24. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении ALX рецептора.

25. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении ALX рецептора, включающая в качестве активного компонента фармацевтически активное количество соединения формулы (I) по пп.1-24 или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один терапевтически инертный эксципиент.

26. Применение соединения формулы (I) по пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, аллергических состояний, ВИЧ-опосредованных ретровирусных инфекций, сердечно-сосудистых заболеваний, нейровоспаления, неврологических расстройств, боли, прион-опосредованных заболеваний и амилоид-опосредованных заболеваний; и для модулирования иммунных ответов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2544862C2

BURLI R
W
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
RU 2006145872 А, 27.06.2008

RU 2 544 862 C2

Авторы

Даниель Бур

Оливье Корменбёф

Сильвене Крен

Коринна Грисостоми

Ксавьер Лерой

Сильвья Ришар-Бильдштайн

Даты

2015-03-20Публикация

2010-06-07Подача