ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям триазоло-пиримидина, направленно воздействующим на аденозиновые рецепторы (в частности А1 и А2, конкретно А2а). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более этих соединений в качестве активного ингредиента, и к применению этих соединений в лечении заболеваний, ассоциированных с аденозиновыми рецепторами (AR), например рака, такого как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), почечноклеточная карцинома (RCC), рак предстательной железы и рак молочной железы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Аденозин представляет собой естественный нуклеозид, который вызывает различные физиологические ответные реакции, взаимодействуя с семейством аденозиновых рецепторов. Различают четыре подтипа аденозиновых рецепторов (А1, А2а, A2b и A3) у людей, исходя из их биохимических и фармакологических свойств, таких как характеристики связывания с лигандом, гликозилирование и функции.
Воспалительная реакция способствует выведению вредных веществ из организма, но воспаление также представляет собой неспецифическую реакцию, которая может нанести вред здоровой ткани. Существует широкий спектр патогенных поражений, которые могут инициировать воспалительную реакцию, включающих инфекцию, аллергены, аутоиммунные стимулы, иммунный ответ на трансплантированные ткани, вредные химические вещества и токсины, ишемию/реперфузию, гипоксию, механическую и термическую травму, а также рост опухолей.
Сообщается, что аденозиновые рецепторы играют не излишнюю роль в понижающей регуляции воспаления in vivo, действуя в качестве физиологического "СТОП" (механизм терминации), который может ограничивать иммунный ответ и, тем самым, защищать нормальные ткани от чрезмерного иммунного лизиса в ходе патогенеза различных заболеваний. Показано, что аденозиновые рецепторы, такие как А2а, A2b и A3, осуществляют понижающую регуляцию иммунного ответа во время воспаления и защищают ткани от иммунного лизиса. Ингибирование передачи сигналов через аденозиновый рецептор может быть использовано для усиления и пролонгирования иммунного ответа. Аденозин ослабляет пролонгированное воспаление, действуя через аденозиновый рецептор А2а (Ohta et al., Nature 2001; 414:916-920). Аденозиновый рецептор A2b вовлечен в регуляцию клеточного роста (см. Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153).
Следовательно, соединения, которые направленно воздействуют на аденозиновые рецепторы, необходимы в качестве фармакологических средств и представляют интерес в качестве лекарственных средств для лечения заболевания, ассоциированного с аденозиновыми рецепторами, такого как рак (например, NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), RCC (почечноклеточная карцинома), рак предстательной железы или рак молочной железы), болезнь Паркинсона, эпилепсия, церебральная ишемия и инсульт, депрессия, когнитивное нарушение, HIV (вирус иммунодефицита человека), ADA-SCID (тяжелый комбинированный иммунодефицит с дефицитом аденозиндезаминазы), AHF (острая сердечная недостаточность) и хроническая сердечная недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или астма.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где X, кольцо Α, Ζ, Y, R1 и m такие, как определено в данном документе.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой (Iа):
или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А, кольцо В, кольцо Q, W, R1, R2, R3, m, n и i такие, как определено в данном документе.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой (Ib):
или его фармацевтически приемлемая соль, где W, R1, R2, R3, n и i такие, как определено в данном документе.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений или его(их) фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболеваний, ассоциированных с аденозиновыми рецепторами (AR), например рака, такого как NSCLC, RCC, рак предстательной железы или рак молочной железы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X выбран из амино, галогена, гидроксила, циано, С1-12алкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, С1-12алканоиламино,
кольцо А представляет собой 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный моно- или полициклический гетероциклил, и где одна или более чем одна группа -СН2-кольца А возможно замещена -С(О)- или -S(O)a-, где а=0, 1 или 2,
Ζ выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, который возможно может быть моно-или независимо полизамещен R2, и где одна или более чем одна группа -СН2- в кольцевой системе 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила возможно может быть замещена -С(О)- или -S(O)a-, где а=0, 1 или 2,
Υ представляет собой -W-V, где W представляет собой связь, О, S, -ΝΗ-, С1-12алкилен, С1-12алкилен-NH-, V представляет собой С1-12алкил, С1-12алкоксил, С1-12алкил-ОН, амино, карбамоил, мочевину, карбамат, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоил, N,N-(С1-12алкил)2карбамоил, С1-12алканоиламино, 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R3, и где одна или более чем одна группа -СН2- в кольцевой системе 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила возможно может быть замещена -С(О)- или -S(O)a-, где а=0, 1 или 2,
каждый R1 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила, С1-12алканоиламино, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, где указанный 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил возможно может быть моно- или независимо полизамещен R4,
каждый R2 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила, С1-12алканоиламино, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, где указанный 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил возможно может быть моно- или независимо полизамещен R5,
каждый R3 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила, С1-12алканоиламино, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, где указанный 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил возможно может быть моно- или независимо полизамещен R6,
где каждый R4, R5 или R6 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(C1-12алкил)2карбамоила, С1-12алканоиламино,
m равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых воплощениях X выбран из амино, галогена, гидроксила, циано, С1-12алкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино или С1-12алканоиламино.
В некоторых воплощениях X представляет собой амино.
В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный моно- или полициклический гетероциклил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О или S.
В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой 6-10-членный ненасыщенный моно- или полициклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, триазинила, пиридонила, пиримидонила, пиразинонила, пиримидонила, пиридазонила, триазинонила, фенил-конденсированного кольца или пиридинил-конденсированного кольца.
В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой 6-10-членный ненасыщенный моно- или полициклический гетероциклил, выбранный из
В некоторых воплощениях каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила или 3-6-членного насыщенного карбоциклила или гетероциклила. В некоторых воплощениях 3-6-членный насыщенный карбоциклил или гетероциклил представляет собой циклопропил, циклобутил, оксациклопентанил, оксетанил или 1,1-диоксотиетанил.
В некоторых воплощениях m равно 0.
В некоторых воплощениях m равно 1.
В некоторых воплощениях m равно 2.
В некоторых воплощениях m равно 3.
В некоторых воплощениях m равно 4.
В некоторых воплощениях Υ представляет собой -W-V.
В некоторых воплощениях -W- представляет собой С1-12алкилен, С1-12алкилен-ΝΗ- или -ΝΗ-. В некоторых воплощениях -W- представляет собой C1-6алкилен. В некоторых воплощениях -W- представляет собой C1-3алкилен.
В некоторых воплощениях -W- представляет собой метилен или этилен.
В некоторых воплощениях -W- представляет собой метилен.
В некоторых воплощениях V представляет собой галоген, С1-12алкил, С1-12алкоксил, С1-12алкил-ОН, амино, карбамоил, мочевину, карбамат, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоил, N,N-(С1-12алкил)2карбамоил, С1-12алканоиламино, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R3.
В некоторых воплощениях V представляет собой 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R3.
В некоторых воплощениях V представляет собой 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, выбранный из:
который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R3.
В некоторых воплощениях V представляет собой пирролидил, тетрагидрофурил, тиенил, триазолил, тиазолил, фенил или пиридинил, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R3.
В некоторых воплощениях каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, С1-12алканоиламино, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, где 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил возможно может быть моно-или независимо полизамещен R6.
В некоторых воплощениях -W- представляет собой этилен, V представляет собой С1-12алкоксил.
В некоторых воплощениях -W- представляет собой метилен, V представляет собой С1-12алкил, который дополнительно замещен С1-12алкоксилом.
В некоторых воплощениях -W- представляет собой этилен, V представляет собой метоксил.
В некоторых воплощениях -W- представляет собой метилен, V представляет собой пирролидил, тетрагидрофурил, тиенил, триазолил, тиазолил, фенил или пиридинил, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R3, где каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, C1-12галканоиламино.
В некоторых воплощениях Ζ представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, амино, карбамоил, мочевину, карбамат, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, С1-12алкил, 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R2, где каждый R2 независимо выбран из галогена, циано, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, или С1-12галогеналкоксила.
В некоторых воплощениях Ζ представляет собой галоген, амино, N-(С1-12алкил)амино или N,N-(С1-12алкил)2амино.
В некоторых воплощениях Ζ представляет собой 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R2.
В некоторых воплощениях Ζ представляет собой 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, выбранный из:
который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R2.
В некоторых воплощениях каждый R2 независимо выбран из галогена, циано, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила или С1-12галогеналкоксила.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения формулы (Ia):
или их фармацевтически приемлемые соли, где
кольцо А представляет собой 6-10-членный ненасыщенный моно- или полициклический гетероциклил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О, или S, где одна или более чем одна группа -СН2- кольца А возможно может быть замещена -С(О)- или -S(O)a-, где а=0, 1 или 2;
кольцо В выбрано из 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, и где одна или более чем одна группа -СН2- кольца В возможно может быть замещена -С(О)- или -S(O)a-, где а=0, 1 или 2;
кольцо Q представляет собой 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, где одна или более чем одна группа -СН2- кольца Q возможно может быть замещена -С(О)- или -S(O)a-, где а=0, 1 или 2;
W представляет собой связь, О, S, имино, С1-12алкилен, С1-12алкилен-имино;
каждый R1 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, карбамоила, N-(С1-12алкил)карбамоила, Ν,Ν-(С1-12алкил)2карбамоила, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, где указанный 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил возможно может быть моно- или независимо полизамещен R4;
каждый R2 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, Ν-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, карбамоила, N-(С1-12алкил)карбамоила, Ν,Ν-(С1-12алкил)2карбамоила;
каждый R3 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, карбамоила, N-(С1-12алкил)карбамоила, Ν,Ν-(С1-12алкил)2карбамоила;
каждый R4 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, карбамоила, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила, С1-12галканоиламино; и
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
i равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых воплощениях кольцо А выбрано из
В некоторых воплощениях кольцо А выбрано из группы, состоящей из 4-пиридинила, 4-пиридазинила, 5-пиридинил-2-она, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила, 6-бензимидазолила, 6-бензтиазолила, хинолин-6-ила или хиноксалин-6-ила.
В некоторых воплощениях каждый R1 независимо выбран из гидроксила, фтора, хлора, брома, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторэтила, дифторэтила, трифторэтила, метоксила, этоксила, дифторметоксила, трифторметоксила, трифторэтоксила, метиламино, диметиламино, этиламино, изопропаниламино, гидроксиметила, гидроксиэтила, циклопропила, циклобутила, 3-оксациклопентанила, 3-оксетанила или 1,1-диоксотиетанила, которые возможно могут быть дополнительно моно- или независимо полизамещены R4.
В некоторых воплощениях один из R1 выбран из циклопропила, циклобутила, тетрагидрофурила, оксетанила или 1,1-диоксотиетанила, которые возможно могут быть моно- или независимо полизамещены R4.
В некоторых воплощениях m равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях m=0, 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из гидроксила, фтора, хлора, брома, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторэтила, дифторэтила, трифторэтила, метоксила, этоксила, дифторметоксила, трифторметоксила, трифторэтоксила, метиламино, диметиламино, этиламино, гидроксиметила, гидроксиэтила, циклопропила, 3-оксациклопентанила, 3-оксетанила или 1,1-диоксотиетанила, которые возможно могут быть дополнительно моно- или независимо полизамещены R4; и каждый R4 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(C1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино, N-(C1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила или С1-12алканоиламино.
В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой 4-пиридинил, 4-пиридазинил, 5-пиридинил-2-он, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил, 6-бензимидазолил, 6-бензтиазолил, хинолин-6-ил или хиноксалин-6-ил; m равно 0, 1 или 2; и каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, циано, амино, метила, этила, н-пропила, изопропила, трифторметила, метоксила, дифторметоксила, метиламино, диметиламино, гидроксиэтила, циклопропила, оксациклопентанила, 3-оксетанила или 1,1-диоксотиетанила.
В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, выбранный из:
В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой пирролидил, фенил или пиридинил.
В некоторых воплощениях каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, N,N-(С1-12алкил)2амино или C1-12алканоиламино.
В некоторых воплощениях каждый R3 независимо выбран из фтора, хлора, циано, амино, метила, этила, н-пропила, изопропила, метоксила, фторметила, дифторметила, трифторметила, дифторметоксила, метиламино, диметиламино, изопропиламино, этоксила, трифторэтокси или этиламино.
В некоторых воплощениях каждый R3 независимо выбран из амино, циано, метила, фтора, хлора, дифторметоксила, метоксила или диметиламино.
В некоторых воплощениях i равно 0.
В некоторых воплощениях i равно 1.
В некоторых воплощениях i равно 2.
В некоторых воплощениях i равно 3.
В некоторых воплощениях i равно 4.
В некоторых воплощениях i равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях i равно 0, 1 или 2; каждый R3 независимо выбран из фтора, хлора, циано, амино, метила, этила, н-пропила, изопропила, метоксила, фторметила, дифторметила, трифторметила, дифторметоксила, метиламино, диметиламино, изопропиламино, этоксила, трифторэтокси или этиламино.
В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой пирролидил, фенил или пиридинил; i=0, 1 или 2; и каждый R3 независимо выбран из амино, циано, метила, фтора, хлора, дифторметоксила, метоксила или диметиламино.
В некоторых воплощениях кольцо В выбрано из:
В некоторых воплощениях кольцо В выбрано из 1-азетидинила, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-5-ила, 1-пирролидила, 1-пиперазинила, 2-оксазолила, 2-тиазолила, 1-пиразолила, 4-пиразолила, 1-[1,2,3]триазолила, 1-[1,2,5]триазолила, фенила, 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-морфолинила или 5-индолила.
В некоторых воплощениях каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, циано, метила, амино, этила, метоксила, фторметила, дифторметила, трифторметила, дифторметоксила, трифторметоксила, этоксила, метиламино, диметиламино, этиламино, изопропаниламино, гидроксиметила или гидроксиэтила.
В некоторых воплощениях каждый R2 независимо выбран из циано, хлора, фтора, метила, метоксила, дифторметила, трифторметила или диметиламино.
В некоторых воплощениях n равно 0.
В некоторых воплощениях n равно 1.
В некоторых воплощениях n равно 2.
В некоторых воплощениях n равно 3.
В некоторых воплощениях n равно 4.
В некоторых воплощениях n равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях n равно 0, 1 или 2; и каждый R2 независимо выбран из циано, хлора, фтора, метила, метоксила, дифторметила, трифторметила или диметиламино.
В некоторых воплощениях кольцо В выбрано из 1-азетидинила, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-5-ила, 1-пирролидила, 1-пиперазинила, 2-оксазолила, 2-тиазолила, 1-пиразолила, 4-пиразолила, 1-[1,2,3]триазолила, 1-[1,2,5]триазолила, фенила, 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-морфолинила или 5-индолила; n равно 0, 1 или 2; и каждый R2 независимо выбран из циано, хлора, фтора, метила, метоксила, дифторметила, трифторметила или диметиламино.
В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения формулы (Ib):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из гидроксила, циано, амино, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R4;
каждый R2 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила;
каждый R3 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила;
каждый R4 независимо выбран из галогена, гидроксила, циано, амино, карбамоила, мочевины, карбамата, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, карбамоила, N-(С1-12алкил)карбамоила, N,N-(С1-12алкил)2карбамоила, С1-12алканоиламино;
W представляет собой связь, О, S, имино, С1-12алкилен, С1-12алкилен-имино; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
i равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой С1-12алкил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой изопропил.
В некоторых воплощениях n=1.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой галоген.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой фтор.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой галоген, и n=1.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой фтор, и n=1.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой галоген.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой фтор.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой галоген, и i=1.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой фтор, и i=1.
В некоторых воплощениях W представляет собой метилен.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), выбранное из:
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-хлорпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(3-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(тиазол-2-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((6-(диметиламино)пиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина,
8-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
6-((5-амино-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-2-ил)метил)пиколинонитрила,
5-(5-амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(5-метилоксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-метилоксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-хлор-2-(2,6-дифторбензил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она,
6-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-8-ил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-она,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с] пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с] пиримидин-5-амина,
2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-этилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((6-аминопиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-циклопропилпиридин-2(1Н)-она,
6-[[5-амино-7-(4-фторфенил)-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]метил]пиридин-2-амина,
8-(2-аминопиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-[5-амино-7-(3,4-дифторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-7-(3-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(4-(дифторметил)фенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с] пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-М2-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2,5-диамина,
7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-метоксипиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-амино-6-метилпиридин-4-ил)-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-7-(4-хлорфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
4-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-7-ил)бензонитрила,
5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-[5-амино-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-7-(1Н-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-7-(2,4-дифторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1,6-диметилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
7-(4-фторфенил)-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(1-метил-1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-7-(3-хлорфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
8-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-7-(3,5-дифторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(2-хлорфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-изопропилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-изопропилпиридин-2(1Н)-она,
8-(2-амино-6-метилпиридин-4-ил)-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с] пиримидин-5-амина,
4-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-6-метилпиколинонитрила,
8-(2-циклопропил-6-метилпиридин-4-ил)-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-4-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с] пиримидин-5-амина,
8-(бензо[а]тиазол-6-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(хинолин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-с] пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-7-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-она,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(хиноксалин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-N7,N7-диметил-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5,7-диамина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-морфолино-[1,2,4] триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
(S)-7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
(R)-7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин,
7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(4-метил пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-7-(3-метоксиазетидин-1-ил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин- -амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(2-метилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(2-метилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(3-метилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(3-метилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
7-(4-фторфенил)-2-(2-метоксиэтил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(3-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(азетидин-1-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2-(диметиламино)этил)-7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
(S)-7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с] пиримидин-5-амина,
7-(азетидин-1-ил)-2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
(R)-7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2-метоксиэтил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина, или его фармацевтически приемлемая соль.
Иллюстративные соединения 1-126 формулы (I) приведены ниже в Таблице 1.
Понятно, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных воплощений, могут быть также представлены в комбинации с единственным воплощением. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте единственного воплощения, могут быть также представлены отдельно или в любой подходящей субкомбинации.
В разных местах настоящего описания изобретения описаны линкерные заместители. В тех случаях, когда структура четко требует линкерную группу, тогда понятно, что переменные Маркуша, перечисленные для этой группы, являются линкерными группами; например, если структура требует линкерную линкерную группу, и в определении группы Маркуша для этой переменной указан "алкил", то понятно, что "алкил" представляет собой линкерную алкиленовую группу.
Использованный в данном документе термин "замещенный", когда он относится к химической группе, означает, что химическая группа имеет один или более атомов водорода, который(ые) удален(ы) и замещен(ы) заместителями. Использованный в данном документе термин "заместитель" имеет обычное значение, известное в данной области, и относится к химической группировке, которая ковалентно присоединена к родительской группе или, если это подходит, конденсирована с родительской группой. Использованный в данном документе термин "возможно замещенный" или "возможно замещен" означает, что химическая группа может не иметь заместителей (т.е. является незамещенной) или может иметь один или более заместителей (т.е. является замещенной). Следует иметь в виду, что замещение по данному атому ограничено валентностью.
Использованный в данном документе термин "Ci-j" показывает диапазон количества атомов углерода, где i и j представляют собой целые числа, и диапазон атомов углерода включает в себя концевые точки (т.е. i и j) и каждое целое число между ними, и где j больше, чем i. Например, С1-6 показывает диапазон от одного до шести атомов углерода, включая один атом углерода, два атома углерода, три атома углерода, четыре атома углерода, пять атомов углерода и шесть атомов углерода. В некоторых воплощениях термин "С1-12" показывает от 1 до 12, включая от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 5, от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2 атомов углерода.
Использованный в данном документе термин "алкил", как часть другого термина или использованный независимо, относится к насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, при этом последняя может быть дополнительно подразделена на углеводородную цепь, имеющую по меньшей мере одну двойную или тройную связь (алкенил или алкинил). В некоторых воплощениях алкил относится к насыщенной углеводородной цепи. Углеводородная цепь, упомянутая выше, может представлять собой прямую цепь или разветвленную цепь. Термин "Ci-jалкил" относится к алкилу имеющему от i до j атомов углерода. Примеры насыщенной алкильной группы включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, высшие гомологи, такие как 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил и т.п. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил, этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил и т.п. Примерами "С1-12алкила" являются метил, этил, пропил, изопропил и бутил. Примерами "С1-3алкила" являются метил, этил, пропил и изопропил.
Использованный в данном документе термин "алкилен", как часть другого термина или использованный независимо, относится к двухвалентному алкилу. Примеры алкиленовых групп включают, без ограничения, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 2,2-пропилен и т.п.
Использованные в данном документе термины "галогено" и "галоген" относятся к атому, выбранному из фтора, хлора, брома или йода.
Использованный в данном документе термин "алкокси", как часть другого термина или использованный независимо, относится к группе формулы -О-алкил. Термин "Ci-jалкокси" означает, что алкильная группировка алкоксигруппы имеет от i до j атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения, метоксил, этоксил, пропоксил (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п. Примерами "С1-12алкоксила" являются метоксил, этоксил и пропоксил.
Использованный в данном документе термин "Ci-jалкил-ОН" относится к группе формулы "-С1-12алкил-ОН", где алкильная группировка этой группы имеет от i до j атомов углерода, и одна или более чем одна гидроксильная группа могут быть связаны с любыми атомами углерода в алкильной группировке. В некоторых воплощениях "Ci-jалкил-ОН" имеет одну гидроксильную группу. Примерами группы "С1-12алкил-ОН" являются гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-гидроксиизопропил.
Использованный в данном документе термин "Ci-jгалогеналкил", относится к замещенной галогеном (моно- или полизамещенной) Ci-jалкильной группе. Примерами "С1-12галогеналкила" являются фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, хлорэтил и бромизопропил. Примером "дифторэтила" является 1,1-дифторэтил. Примерами "трифторэтила" являются 2,2,2-трифторэтил и 1,2,2-трифторэтил.
Примерами "Ci-jгалогеналкоксила" являются фторметоксил, дифторметоксил, или трифторметоксил. Примерами "трифторэтокси" являются 2,2,2-трифторэтокси и 1,2,2-трифторэтокси.
Примерами "N-(С1-12алкил)амино" являются метиламино и этиламино.
Примерами "N-(С1-12галогеналкил)амино" являются фторметил амино, дифторметил амино, трифторметил амино, 2-хлор этиламино и 1-бромизопропиламино.
Использованный в данном документе термин "Ci-jалканоил" относится к Ci-jалкилкарбонилу. Примерами "С1-12алканоила" являются пропионил и ацетил.
Примерами "С1-12алканоиламино" являются формамидо, ацетамидо и пропиониламино.
Примером "С1-12алканоилокси" является ацетокси.
Примерами "С1-12алкоксикарбонил" являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил.
Использованный в данном документе термин "карбамоил" относится к аминокарбонильной группе. Примерами "N-(С1-12алкил)карбамоила" являются метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примерами "N,N-(С1-12алкил)2карбамоила" являются диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил.
Примерами "N,N-(С1-12алкил)2амино" являются ди-(N-метил)амино, ди-(N-этил)амино и N-этил-N-метиламино.
Использованный в данном документе термин "карбоциклил", как часть другого термина или использованный независимо, относится к любому кольну, включая моно- или полициклические кольца (например, имеющие 2 или 3 конденсированных, мостиковых или спирокольца), в которых все кольцевые атомы являются атомами углерода, и которые содержат по меньшей мере три образующих кольцо атома углерода. В некоторых воплощениях карбоциклил может содержать от 3 до 12 образующих кольцо атомов углерода (т.е. 3-12-членных атомов углерода), от 3 до 10 образующих кольцо атомов углерода, от 3 до 9 образующих кольцо атомов углерода или от 4 до 8 образующих кольцо атомов углерода. Карбоциклильные группы могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или полностью ненасыщенными. В некоторых воплощениях карбоциклильная группа может представлять собой насыщенную циклическую алкильную группу. В некоторых воплощениях карбоциклильная группа может представлять собой ненасыщенную циклическую алкильную группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь в своей кольцевой системе. В некоторых воплощениях ненасыщенная карбоциклильная группа может содержать одно или более ароматических колец. В некоторых воплощениях одна или более чем одна образующая кольцо группа -СН2- насыщенного или ненасыщенного карбоциклила может быть замещена группой -С(О)-.
В некоторых воплощениях карбоциклильная группа представляет собой моноциклическую алкильную группу. В некоторых воплощениях карбоциклильная группа представляет собой насыщенную моноциклическую алкильную группу. Примеры моноциклических насыщенных или ненасыщенных карбоциклильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил и т.п.
Использованный в данном документе термин "спиро" кольца относится к кольцевым системам, имеющим два кольца, соединенные посредством одного единственного общего атома; термин "конденсированные" кольца относится к кольцевым системам, имеющим два кольца с двумя общими соседними атомами; и термин "мостиковые" кольца относится к кольцевым системам с двумя кольцами, имеющими три или более общих атомов.
3-12, 3-10 или 5-6-"членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил" представляет собой насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 12, от 3 до 10 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов углерода соответственно, где одна или более чем одна образующая кольцо группа -СН2- возможно может быть замещена группой -С(О)-.
Примерами "3-12-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила" являются С3-4циклоалкил, циклогексил, циклогексенил, циклопентил, фенил, нафтил и бицикло[1.1.1]пентан-1-ил. Примерами "С3-4циклоалкила" являются циклопропил и циклобутил. Примерами "5-6-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила" являются циклопентил и фенил.
Использованный в данном документе термин "гетероциклил" относится к карбоциклильной группе, где один или более (например, 1, 2 или 3) кольцевых атомов заменены гетероатомами, которые включают, без ограничения, О, S, Ν, Ρ и т.п. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой насыщенный гетероциклил. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой ненасыщенный гетероциклил, имеющий одну или более двойных связей в его кольцевой системе. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой частично ненасыщенный гетероциклил. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой полностью ненасыщенный гетероциклил. В некоторых воплощениях ненасыщенная гетероциклильная группа может содержать одно или более ароматических колец. В некоторых воплощениях одна или более чем одна образующая кольцо группа -СН2-гетероциклила возможно может быть замещена группой -С(О)-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В некоторых воплощениях, если гетероциклил содержит серу в его кольцевой системе, то указанный образующий кольцо атом серы возможно может быть окислен с образованием S-оксидов. В некоторых воплощениях гетероциклил связан с другой частью соединения через его образующий кольцо атом углерода. В некоторых воплощениях гетероциклил связан с другой частью соединения через его образующий кольцо атом азота.
В некоторых воплощениях 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный моно- или полициклический гетероциклил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О, или S.
3-12, 3-10 или 5-6-"членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил" представляет собой насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную моно- или полициклическую кольцевую систему (например, имеющую 2 или 3 конденсированных, мостиковых или спирокольца), имеющую от 3 до 12, от 3 до 10 или от 5 до 6 образующий кольцо атомов соответственно, из которых по меньшей мере один образующий кольцо атом выбран из атома азота, серы или кислорода, который, если конкретно не указано иное, может быть связан с другой частью соединения через его образующий кольцо атом углерода или азота, где одна или более чем одна образующая кольцо группа -СН2- насыщенного или ненасыщенного гетероциклила может быть замещена группой -С(О)-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, и где, когда гетероциклил содержит атом серы в его кольцевой системе, тогда указанный кольцевой атом серы возможно может быть окислен с образованием S-оксидов.
Иллюстративные моноциклические гетероциклильные группы включают, без ограничения, оксетанил, 1,1-диоксотиетанилпирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, пиперидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, пиридонил, пиримидонил, пиразинонил, пиримидонил, пиридазонил, триазинонил и т.п.
Примеры спирогетероциклила включают, без ограничения, спиропиранил, спирооксазинил и т.п.Примеры конденсированного гетероциклила включают, без ограничения, конденсированное с фенилом кольцо или конденсированное с пиридинилом кольцо, такое как хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хинолизинил, хиназолинил, азаиндолизинил, птеридинил, хроме нил, изохроменил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, бензофуранил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензотиенил, бензотиазолил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил, фенантридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,3]триазоло[4,3-а]пиридинил и т.п. Примеры мостикового гетероциклила включают, без ограничения, морфанил, гексаметилентетраминил, 8-аза-бицикло[3.2.1]октан, 1-аза-бицикло[2.2.2]октан, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.п.
"Соединение" по настоящему изобретению охватывает все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомеры изображенных структур, если конкретно не указано иное.
Термин "стереоизомер" относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций (например, энантиомеры, диастереомеры и рацематы) асимметрических соединений (например, тех, которые имеют один или более асимметрически замещенных атомов углерода или "асимметрических центров"). Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрические центры, могут быть выделены в оптически активных (энантиомеры или диастереомеры) или оптически неактивных (рацемических) формах. Термин "энантиомер" включает в себя пары стереоизомеров, которые представляют собой не накладывающиеся друг на друга зеркальные отражения. Смесь 1:1 пары энантиомеров является "рацемической смесью". Термины "диастереомеры" или "диастереоизомеры" охватывают стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Некоторые соединения, содержащие один или более асимметрических центров могут, приводить к энантиомерам, диастереомерам или другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены терминами абсолютной конфигурации как (R)- или (S)- по каждому асимметрическому центру в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, могут быть обозначены с использованием термина "или" у асимметрического центра. В данной области известны способы получения оптически активных форм из рацемических смесей, такие как разделение методом ВЭЖХ или стереоселективный синтез.
Термины "геометрические изомеры" или "цис- и транс-изомеры" относятся к соединениям с одинаковой формулой, но их функциональные группы повернуты в разных направлениях в трехмерном пространстве.
Термин "таутомеры" включает в себя прототропные таутомеры, которые представляют собой состояния изомерного протонирования соединений, имеющих одинаковую формулу и одинаковый суммарный заряд. Примеры прототропных таутомеров включают, без ограничения, пары кетон-енол, пары амид-имид кислоты, пары лактам-лактим, пары енамин-имин и кольцевые формы, где протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, например, 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1H- и 2Н-пиразол. Таутомеры могут находиться в равновесии или могут быть стерически заблокированы в одну форму соответственным замещением. Соединения по настоящему изобретению, идентифицированные по названию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, включают другие таутомерные формы, если конкретно не указано иное.
"Соединение" по настоящему изобретению также охватывает все изотопы атомов в соединениях. Изотопы атома включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Например, если конкретно не указано иное, подразумевается, что водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бромид или йод в "соединении" по настоящему изобретению также включают в себя их изотопы, такие как, без ограничения: 1Η, 2Н, 3Н, 11C, 12С, 13С, 14С, 14N, 15N, 16О, 17O, 18O, 31Р, 32Р, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 127I и 131I. В некоторых воплощениях водород включает в себя протий, дейтерий и тритий. В некоторых воплощениях термин "замещенный дейтерием" или "дейтерий, замещенный" использован для замены другой изоформы водорода (например, протия) в химической группе с дейтерием. В некоторых воплощениях углерод включает в себя 12С и 13С. В некоторых воплощениях "соединение" по настоящему изобретению охватывает только изотопы водорода в соединении. В некоторых воплощениях "соединение" по настоящему изобретению охватывает только изотопы атомов, распространенных в природе.
Следует также иметь в виду, что "соединение" по настоящему изобретению может существовать в сольватированных формах, а также в несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы, твердые формы, и настоящее изобретение охватывает все такие сольвированные и несольватированные формы.
Следует также иметь в виду, что "соединение" по настоящему изобретению может существовать в формах фармацевтически приемлемых солей.
Использованный в данном документе термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках обоснованного медицинского суждения являются подходящими для контактирования с тканями людей и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, и которые соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. В некоторых воплощениях соединения, вещества, композиции и/или лекарственные формы, которые являются фармацевтически приемлемыми, относятся к тем из них, которые одобрены регулирующим органом (таким как Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств Китая или Европейское агентство по лекарственным средствам) или перечислены в общепризнанных фармакопеях (таких как Фармакопея США, Фармакопея Китая или Европейская фармакопея) для применения у животных и, более конкретно, у людей.
Использованные в данном документе "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным соединений по настоящему изобретению, где родительское соединение модифицировано путем превращения существующей кислотной группировки (например, карбоксила и т.п.) или основной группировки (например, аминной, щелочной и т.п.) в его солевую форму. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать соли присоединения кислоты и/или основания в силу присутствия амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли присоединения кислоты и/или основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению включают, например, соль присоединения кислоты, которая может быть получена из, например неорганической кислоты (например, соляной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной кислоты и т.п.) или органической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, гликолевой, оксалиновой, малеиновой, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, тримезиновой, лимонной, молочной, фенилуксусной, бензойной, миндальной, метансульфоновой, нападисиловой, этансульфоновой, толуолсульфоновой, трифторуксусной, салициловой, сульфосалициловой кислоты и т.п.). В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению представляет собой соль муравьиной кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению представляет собой TFA соль.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению также включают, например, соль присоединения основания, которая может быть получена, например, из неорганических оснований (например, натриевые, калиевые, аммониевые соли и гидроксидные, карбонатные, бикарбонатные соли металлов из групп I-XII Периодической таблицы, таких как кальций, магний, железо, серебро, цинк, медь и т.п.) или органических оснований (например, первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов, основных ионообменных смол и т.п.). Некоторые органические амины включают, без ограничения, изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин. Специалисты в данной области поймут, что присоединение кислот или оснований для образования солей присоединения кислоты/основания, иных, чем те, которые представлены в примерах, также могут быть возможны. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "Remington' s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). В некоторых воплощениях подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения по настоящему изобретению является соль присоединения неорганического основания.
Настоящее изобретение также охватывает активные промежуточные соединения, активные метаболиты и пролекарства соединений по настоящему изобретению. Использованный в данном документе термин "активное промежуточное соединение" относится к промежуточному соединению в процессе синтеза, которое проявляет такую же или по существу такую же биологическую активность, как и конечное синтезированное соединение.
Использованный в данном документе "активный метаболит" относится к расщепленному или конечному продукту соединения по настоящему изобретению или его соли или пролекарству, образовавшемуся в результате метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека, который проявляет такую же или по существу такую же биологическую активность, как и конкретно указанное соединение. Такие метаболиты могут образовываться в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного соединения или его соли или пролекарства.
Использованные в данном документе "пролекарства" относятся к любым соединениям или конъюгатам, которые высвобождают активное родительское лекарственное средство при введении субъекту-животному или человеку. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, так чтобы модификации отщеплялись либо при рутинных манипуляциях, либо in vivo от родительских соединениях. Пролекарства включают соединения, где гидроксильная, амино, сульфгидрильная или карбоксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту-млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной или карбоксильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные функциональных спиртовых и аминогрупп в соединениях по настоящему изобретению. Получение и применение пролекарств рассматривается в Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые оба во всей их полноте включены в данный документе посредством ссылки.
Способ синтеза
Предусмотренный в данном документе синтез соединений, включая их фармацевтически приемлемые соли, иллюстрируется на схемах синтеза в примерах. Предусмотренные в данном документе соединения могут быть получены с использованием любых известных способов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из многочисленных возможных путей синтеза, и поэтому эти схемы являются только иллюстративными и не служат ограничением других возможных способов, которые могут быть использованы для получения предусмотренных в данном документе соединений. Кроме того, стадии на Схемах указаны для лучшей иллюстрации, и они могут быть изменены, если это целесообразно. Воплощения соединений в примерах были синтезированы в целях исследования и потенциального представления в регулирующие органы.
Реакции для получения соединений по настоящему изобретению могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые без труда могут быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящими растворителями могут быть растворители, по существу нереакционноспособные с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводят реакции, например при температурах, которые могут находиться в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси растворителей. Специалист в данной области может выбрать подходящие растворители для конкретной реакционной стадии в зависимости от конкретной реакционной стадии.
Получение соединений по настоящему изобретению может включать в себя защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость в защите и снятии защиты и выбор подходящих защитных групп без труда может определить специалист в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), который во всей его полноте включен в данный документ посредством ссылки.
Реакции можно контролировать любым подходящим методом, известным в данной области. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1~Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимой области), масс-спектроскопия, или хроматографическими методами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография-масс-спектроскопия (ЖХ-МС) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Соединения могут быть очищены специалистом в данной области различными методами, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, который во всей его полноте включен в данный документ посредством ссылки) и нормальнофазную хроматографию на диоксиде кремния.
Структуры соединений в примерах охарактеризованы ядерным магнитным резонансом (ЯМР) или/и жидкостной хроматографией-масс-спектрометрией (ЖХ-МС). ЯМР химической сдвиг (δ) приведен в единицах 10-6 (м.д.). 1H-ЯМР спектры регистрировали в диметилсульфоксиде-d6 (DMSO-d6), или CDCl3, или CD3OD, или D2O или ацетоне-d6, или CD3CN (от Innochem, или Sigma-Aldrich, или Cambridge Isotope Lab., Inc.) на ЯМР спектрометрах Bruker AVANCE (300 МГц или 400 МГц) с использованием ICON-NMR (под контролем программы TopSpin) с тетраметилспланом в качестве внутреннего стандарта.
МС измерение проводили на масс-спектрометре Shimadzu 2020 с источником электрораспыления в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов.
Измерение методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводили на системах Shimadzu LC-20AD, или системах Shimadzu LC-20ADXR, или системах Shimadzu LC-30AD с использованием колонки Shim-pack XR-ODS С18 (3,0×50 мм, 2,2 мкм), или колонки Ascentis Express C18 (2,1×50 мм, 2,7 мкм), или колонки Agilent Poroshell НРН-С18 (3,0×50 мм, 2,7 мкм).
Тонкослойную хроматографию проводили с использованием силикагелевых пластин Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co., Ltd. и Xinnuo Chemical. Для тонкослойной хроматографии (TCX) использовали силикагелевые пластины 175-225 мкм. Для выделения и очистки продуктов методом ТСХ использовали силикагелевые пластины 1,0 мм.
В хроматографической колонке для очистки используется силикагель в качестве носителя (100-200, 200-300 или 300-400 меш, произведенный компанией Rushanshi Shangbang Xincailiao Co., Ltd. или Rushan Taiyang Desiccant Co., Ltd. etc.), или флэш-колонка (обращеннофазная C18 колонка 20-45 мкм, произведенная Agela Technologies) в флэш-системе Agela Technologies. Размеры колонок регулируются в соответствии с количеством соединений.
Известные исходные вещества по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием или согласно способам, известным в данной области, или могут быть приобретены у Alfa Aesar, TCI, Sigma-Aldrich, Bepharm, Bide pharmatech, PharmaBlock, Enamine, Innochem и JW&Y PharmLab, и т.д.
Если конкретно не указано иное, все реакции проводили в атмосфере аргона или азота. В атмосфере аргона или азота означает, что реакционную колбу подсоединяют к баллону с аргоном или азотом объемом примерно 1 л. Гидрирование обычно проводят под давлением. Если конкретно не указано иное, реакционная температура в примерах представляет собой температуру окружающей среды, которая равна 10°С-30°С.
Протекание реакций контролировали методом ТСХ или/и ЖХ-МС. Элюентные системы, использованные для реакционных смесей, включают систему дихлорметан-метанол и систему петролейный эфир-этилацетат. Объемные соотношения растворителей корректировали в соответствии с разными полярностями соединений.
Система элюирования колоночной хроматографии, использованная для очистки соединений, и элюентная система ТСХ включают систему дихлорметан-метанол и систему петролейный эфир-этилацетат. Объемные соотношения растворителей корректировали в соответствии с разными полярностями соединений. Небольшое количество щелочных или кислотных агентов (0,1%-1%), таких как муравьиная кислота, или уксусная кислота, или TFA, или аммиак, может быть добавлено для корректировки.
Ниже перечислены сокращения для химических веществ, использованных в синтезе соединений, предложенных в данном документе:
Фармацевтическая композиция
Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит более чем одно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Как правило, фармацевтически приемлемые носители представляют собой традиционные медицинские носители, которые могут быть получены способом, общеизвестным в данной области. В некоторых воплощениях соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано(а) с фармацевтически приемлемым носителем с получением фармацевтической композиции.
Форма фармацевтической композиции зависит от ряда критериев, включающих, без ограничения, путь введения, степень заболевания или дозу, предназначенную для введения. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены для перорального, назального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения. В соответствии с желаемым путем введения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме таблеток, капсул, пилюль, порошка, гранул, саше, облаток, пастилок, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), спрея, мази, пасты, крема, лосьона, геля, пластыря, ингалируемого средства или суппозитория.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции содержат от примерно 1 мг до примерно 1000 мг соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции содержат одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве первого активного ингредиента и дополнительно содержат второй активный ингредиент. Второй активный ингредиент может представлять собой иммуномодулятор или противоопухолевый агент, известный в данной области, включая, без ограничения, химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство, ингибиторы клеточной сигнальной трансдукции, алкилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы митоза, антигормональные агенты и т.д. Примерами таких иммуномодуляторов или противоопухолевых агентов являются химиотерапевтическое средство на основе платины (например, цисплатин (DDP), карбоплатин (СВР), сульфато-1,2-диаминоциклогексан-платина (SHP), недаплатин, оксалиплатин (ОХА), лабоплатин), доцетаксел, паклитаксел, доксорубицин, этопозид, митоксантрон, ингибиторы CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4), анти-CTLA-4 антитела, ингибиторы PD-1 (белок-рецептор запрограммированной гибели клетки 1), ингибиторы PD-L1 (лиганд к PD-1), анти-PD-1/PD-L1 антитела, ингибиторы CD39 (эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 1), анти-CD39 антитела, ингибиторы CD73 (экто-5'-нуклеотидаза), анти-CD73 антитела, ингибиторы CCR2 (С-С хемокиновый рецептор), анти-CCR2 антитела, ингибиторы EGFR, ингибиторы CDK 4/6, ингибиторы MELK, агонисты ОХ40, ингибиторы антиандрогена, антитела изотипа IgG4, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, ингибиторы Hsp90, ингибиторы FGFR, ингибиторы mTOR, ингибиторы ароматазы, ингибиторы VEGF, антагонисты LHRH, ингибиторы PI3K, ингибиторы АКТ, ингибиторы аврора-киназы, ингибиторы МЕК, ингибиторы HDAC, ингибиторы BET, ингибиторы PIK3CA, ингибиторы протеасом, другие SERD, ингибиторы фарнезилтрансферазы, антитела к VEGF-A, антитела к ErbB3 (Her3), ингибиторы протеасом, ингибиторы протеинкиназы Сβ, анти-IGF-1R антитела, анти-HER2 антитела, SERM, ингибиторы IGF, анти-IgG антитела и т.п. Репрезентативные примеры противоопухолевых агентов для лечения рака или опухолей могут включать, без ограничения, цисплатин, карбоплатин, SHP, недаплатин, оксалиплатин, лабоплатин, доцетаксел, паклитаксел, доксорубицин, этопозид, митоксантрон, винкристин, винбластин, гемцитабин, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, метотрексат, фторурацил, актиномицин, эпирубицин, антрациклин, блеомицин, митомицин-С, иринотекан, топотекан, тенипозид интерлейкин, интерферон, тремелимумаб, ипилимумаб, пембролизумаб, ниволумаб, авелумаб, дурвалумаб, атезолизумаб, IP H 52, IPH 53, CPI-006, плозализумаб, MLN1202, цетуксимаб, лапатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, нератиниб, трастузумаб, адо-трастузумаб эмтанзин, пертузумаб, MCLA-128, анастразол, ралоксифен, G1T38, тамоксифен, госерелин, энзалутамид, вориностат, энтимостат, сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб, ранибизумаб, пегаптаниб, цедираниб, дасатиниб, GDC-0980, гедатолисиб, алпелисиб, ВКМ120, копанлисиб, AZD8835, GDC-0941, таселисиб, темсиролимус, эверолимус, сапанисертиб, AZD5363, МК2206, панитумумаб, пембролизумаб, сорафениб, палбоциклиб, абемациклиб, рибоциклиб, кризотиниб, довтиниб, руксолитиниб, азацитидин, СС-486, HSP90 ганетеспиб, Debio 1347, эрдафитиниб, витусертиб, алисертиб, селуметиниб, GS-5829, GSK525762, MLN9708, GDC-0810, AFP464, тирифарниб, серибантумаб, бортезомиб, энзастраурин, AVE 1642, ксентузумаб, далотузумаб, AMG 479 и т.п.
Лечение заболеваний, ассоциированных с аденозиновым рецептором, которое определено ниже, можно применять в виде монотерапии, или оно может включать в себя, в дополнение к соединению по изобретению, традиционную хирургию, или радиотерапию, или химиотерапию, или иммунотерапию. Такая химиотерапия может включать в себя одно или более чем одно из следующих химиотерапевтических средств: цисплатин (DDP), карбоплатин (СВР), сульфато-1,2-диаминоциклогексанплатина (SHP), недаплатин, оксалиплатин (ОХА), лабоплатин, доцетаксел, паклитаксел, доксорубицин, этопозид или митоксантрон. Такое иммунотерапевтическое средство может включать в себя один или более чем один из следующих противоопухолевых агентов: (1) анти-CTLA-4 антитело; (2) анти-PD-1 антитело; (3) анти-PD-L1 антитело; (4) анти-CD73 антитело; (5) анти-С039 антитело; или (6) анти-CCR2 антитело.
В частности, анти-CTLA-4 антителом представляет собой тремелимумаб (который раскрыт в патенте США 6682736). В другом аспекте изобретения анти-CTLA-4 антитело конкретно представляет собой ипилимумаб (продаваемый компанией Bristol Myers Squib как YERVOY®).
В частности, анти-PD-L1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в заявке US 20130034559 (Medlmmune). В другом аспекте изобретения анти-PD-L1 антитело, в частности, представляет собой антитело, которые раскрыто в заявке US 2010/0203056 (Genentech/Roche). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-L1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 20090055944 (Medarex). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-L1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 20130323249 (Sorrento Therapeutics).
В частности, анти-PD-1 антитело представляет собой MRK-3475 (Merck). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб или анти-PD-1 антитело, которое раскрыто в WO 2006/121168 или US 8,008,449 (Medarex). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в WO 2009/101611 (CureTech). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в WO2012/145493 (Amplimmune). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 7,488,802 (Wyeth/Medlmmune). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в US 20130280275 (Board of Regents, Univ. of Texas). В другом аспекте изобретения, в частности, анти-PD-1 антитело представляет собой антитело, которое раскрыто в WO 99/42585 (Agonox), WO 95/12673 и WO 95/21915.
В частности, анти-CD39 антитело представляет собой IPH52 (Innate Pharmaceuticals).
В частности, анти-CD73 антитело представляет собой CPI-006 (Corvus Pharmaceuticals) или IPH53 (Innate Pharmaceuticals).
В частности, анти-CCR2 антитело представляет собой плозализумаб (Takeda Pharmaceuticals International Со.) или MLN1202 (Millennium Pharmaceuticals).
Согласно этому аспекту изобретения предложена комбинация, подходящая для применения в лечении заболеваний, ассоциированных с аденозиновым рецептором, в частности рака, содержащая соединение формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и любое одно или более химиотерапевтических средств, перечисленных выше, и/или любое одно или более иммунотерапевтических средств, перечисленных в пунктах (1)-(6) выше.
Например, соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в комбинации с анти-PD1/PD-L1 антителом. В некоторых конкретных воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в комбинации с анти-PD1/PD-L1 антителом и дополнительно в комбинации с анти-CTLA-4, CD38, CD73 или CCR2 антителом.
Согласно этому аспекту изобретения предложена комбинация, подходящая для применения в лечении рака, содержащая соединение формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и любой один из иммуномодуляторов или противоопухолевых агентов, перечисленных выше.
Таким образом, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с иммуномодулятором или химиотерапевтическим средством, выбранным из тех, которые перечислены выше.
В данном документе, если использован термин "комбинация", следует понимать, что это относится к одновременному, раздельному или последовательному введению. В некоторых воплощениях "комбинация" относится к одновременному введению. В другом аспекте настоящего изобретения "комбинация" относится к раздельному введению. В дополнительном аспекте настоящего изобретения "комбинация" относится к последовательному введению. Если введение является последовательным или раздельным, то задержка введения второго компонента не должна быть такой, чтобы произошла потеря благотворного эффекта комбинации.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с иммуномодулятором или противоопухолевым агентом, выбранным из тех, которые перечислены выше, в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с иммуномодулятором или противоопухолевым агентом, выбранным из тех, которые перечислены выше, в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в продуцировании иммуномодулирующего или противоракового эффекта.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с иммуномодулятором или противоопухолевым агентом, выбранным из тех, которые перечислены выше, в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в лечении NSCLC, RCC, рака предстательной железы или рака молочной железы (и т.д.).
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с иммуномодулятором или противоопухолевым агентом, выбранным из тех, которые перечислены выше.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий:
а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) иммуномодулятор или противоопухолевый агент, выбранный из тех, которые перечислены выше, во второй стандартной лекарственной форме; и
в) контейнер для указанных первой и второй лекарственных форм.
В дополнение к их применению в терапевтической медицине соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также полезны в качестве фармакологического инструментария в разработке и стандартизации тест-систем in vitro и in vivo для оценки активности или экспрессии аденозиновых рецепторов на лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, как части поиска новых терапевтических агентов.
В вышеизложенном другие признаки фармацевтических композиций, способов, методов, применения и изготовления лекарственных средств, альтернативные и предпочтительные воплощения соединений по настоящему изобретению, описанных в данном документе, также применимы.
Способ лечения
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения заболевания, ассоциированного с аденозиновыми рецепторами (в том числе, например, А1, А2а, и/или A2b, в частности А2а), путем введения субъекту терапевтически эффективного количества одного или более чем одного соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Использованный в данном документе термин "заболевание, ассоциированное с аденозиновыми рецепторами" или "AR-ассоциированное заболевание" относится к заболеванию, чье начало или развитие или и то, и другое связано с геномными изменениями, экспрессией, сверхэкспрессией, деградацией или активностью AR (аденозиновый рецептор) (в том числе, например, А1, А2а, и/или A2b, в частности А2а), в зависимости от обстоятельств. Примеры включают, без ограничения, воспалительные заболевания, рак, болезнь Паркинсона, эпилепсию, церебральную ишемию и инсульт, сепрессию, когнитивное нарушение, HIV, ADA-SCID, острую сердечную недостаточность (AHF) и хроническую сердечную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму и другие заболевания. В некоторых воплощениях AR-ассоциированное заболевание относится к заболеванию, которое подлежит лечению путем ингибирования эффекта аденозинового рецептора.
В некоторых воплощениях AR-ассоциированное заболевание представляет собой рак, предпочтительно AR-экспрессирующий рак или AR-сверхэкспрессирующий рак. "AR-экспрессирующий рак" представляет собой рак, в который вовлечены раковые клетки или опухолевые клетки, имеющие белок AR, такого как А2а, А1 и/или A2b, присутствующий на их клеточной поверхности. "AR-сверхэкспрессирующий рак" представляет собой рак, который имеет значительно более высокие уровни белка AR, такого как А2а, А1 и/или A2b, на поверхности клеток раковой или опухолевой клетки по сравнению с нераковыми клетками ткани того же типа. Такая сверхэкспрессия может быть вызвана амплификацией гена или повышенной транскрипцией или трансляцией. Экспрессия или сверхэкспрессия аденозинового рецептора может быть определена диагностическим или прогностическим анализом путем оценивания повышенных уровней белков AR, присутствующих на поверхности клетки (например, иммуногистохимическим анализом; ШС). Альтернативно, или дополнительно, можно измерить уровни AR-кодирующей нуклеиновой кислоты в клетке, например методами флуоресцентной гибридизации in situ (FISH; см. WO 98/45479, опубликованную в октябре 1998 года), саузерн-блоттинга или полимеразной цепной реакции (PCR), такой как количественная PCR в реальном времени (RT-PCR) (Methods 132:73-80 (1990)). Помимо вышеуказанных анализов специалисту в данной области доступны различные анализы in vivo. Например, можно подвергнуть клетки в организме пациента воздействию антитела, которое возможно мечено детектируемой меткой, например радиоактивным изотопом, и связывание антитела с клетками у пациента можно оценить, например, внешним сканированием в отношении радиоактивности или анализом биопсии, взятой у пациента, предварительно подвергнутого воздействию антитела.
В частности, виды рака включают, без ограничения, рак легкого (например не мелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, крупноклеточный рак легкого, сквазмозноклеточный рак легкого), почечноклеточную карциному (RCC), рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, эндометриальный рак, цервикальный рак, рак кости, рак матки, рак ободочной кишки, лейкоз, глиобластому меланому, хондросаркому рак головного мозга, холангиокарциному, остеосаркому, лимфому аденому, миелому печеночноклеточную карциному, адренокортикальную карциному, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак печени, рак желудка, колоректальный рак, рак пищевода, рак яичка, рак кожи, рак почки, мезотелиому, нейробластому рак щитовидной железы, рак в области головы и шеи, рак пищевода, рак глаза, назофарингеальный или рак ротовой полости. В некоторых воплощениях рак представляет собой NSCLC, RCC, рак предстательной железы или рак молочной железы. Рак, упомянутый здесь, может быть на любой стадии, если конкретно не указано иное. В некоторых воплощениях рак представляет собой рак на ранней стадии. В некоторых воплощениях рак представляет собой местнораспространенный рак. В некоторых воплощениях рак представляет собой местнораспространенный и/или метастатический рак. В некоторых воплощениях рак представляет собой инвазивный рак. В некоторых воплощениях рак представляет собой рак, устойчивый к существующим терапевтическим средствам.
В некоторых воплощениях соединения или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению обладают активностью лечения рака (например, NSCLC, RCC, рака предстательной железы рак молочной железы). Кроме того, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть полезны в лечении других заболеваний, ассоциированных с аденозиновыми рецепторами, например болезни Паркинсона, эпилепсии, церебральной ишемии и инсульта, сепрессии, когнитивного нарушения, HIV, ADA-SCID, AHF и хронической сердечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) или астмы.
Использованные в данном документе термины "лечение" и "лечить" относятся к реверсированию, ослаблению, отсрочке начала или торможению прогрессирования заболевания или расстройства или одного или более его симптомов, как описано в данном документе. В некоторых воплощениях лечение можно проводить после развития одного или более симптомов. В других воплощениях лечение можно проводить в отсутствие симптомов. Например, можно проводить лечение восприимчивого индивидуума до начала появления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Лечение можно проводить также после исчезновения симптомов, например для предотвращения или отсрочки их рецидива.
Терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, предусмотренного(й) в данном документе, будет зависеть от различных факторов, известных в данной области, таких как масса тела, возраст, история болезни, принимаемые лекарственные средства, состояние здоровья субъекта и возможность перекрестного взаимодействия, аллергии, чувствительность и неблагоприятные побочные эффекты, а также путь введения и степень развития заболевания. Специалист в данной области (например, лечащий врач или ветеринар) может уменьшать или увеличивать дозировки пропорционально, когда это продиктовано теми или иными обстоятельствами или требованиями.
Применение соединений
В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложено применение соединений, их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в изготовлении лекарственных средств для лечения AR-ассоциированных заболеваний. Иллюстративные AR-ассоциированные заболевания включают, без ограничения, рак (например NSCLC, RCC, рак предстательной железы или рак молочной железы) и другие заболевания.
В такой ситуации согласно настоящему изобретению также предложен способ скрининга пациента, подходящего для лечения соединением или фармацевтической композицией по настоящему изобретению, одним или совместно с другими ингредиентами (например, вторым активным ингредиентом, например противоопухолевым агентом). Способ включает в себя секвенирование образцов опухолей от пациентов и детекцию накопления или активации AR.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для модулирования аденозиновых рецепторов у теплокровного животного, такого как человек.
Термин "модулировать", "модулирование" или "модуляция" применительно к аденозиновым рецепторам относится к действию или результату изменения экспрессии, деградации и/или активности аденозиновых рецепторов.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для лечения AR-ассоциированных заболеваний у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно этому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для оказания противоракового воздействия у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении NSCLC, RCC, рака предстательной железы или рака молочной железы.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении рака молочной железы.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ модулирования аденозиновых рецепторов у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения AR-ассоциированных заболеваний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ оказания противоракового воздействия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ оказания противоракового воздействия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий (1) определение, имеет ли или не имеет теплокровное животное AR-экспрессирующий рак, и (2) если имеет, то введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному признаку этого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения NSCLC, RCC, рака предстательной железа или рака молочной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в модулировании AR у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в лечении AR-ассоциированных заболеваний у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно этому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в оказании противоракового воздействия у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно дополнительному признаку настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в лечении NSCLC, RCC, рака предстательной железы или рака молочной железы.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры дополнительно разъясняют общие способы по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной области. Нижеследующее иллюстрирует подробные способы получения предпочтительных соединений по настоящему изобретению. Однако они ни в коем случае не ограничивают способы получения соединений по настоящему изобретению.
Пример 1
Получение 5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 1)
СХЕМА 1
Стадия 1. 4-Хлор-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амин
В круглодонную колбу на 2 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4,6-дихлорпиримидин-2-амин (30 г, 182,9 ммоль, 1 эквив.), (4-фторфенил)бороновую кислоту (25,6 г, 182,9 ммоль, 1,00 эквив.), K2CO3 (50,8 г, 367,7 ммоль, 2,0 эквив.), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (14,9 г, 18,3 ммоль, 0,10 эквив.), 1,4-диоксан (1000 мл), Н2О (140 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 35°С. Растворитель удаляли, и полученный раствор разбавляли 500 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3×500 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Полученный раствор промывали 2×800 мл насыщ. NaCl, и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из смеси DCM:MeOH в соотношении 10:1. Это привело к получению 30 г (60,86%) 4-хлор-6-(4-фторфенил) пиримидин-2-амина в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР (ионизация электрораспылением)), [М+Н]+=224,0. 1Н ЯМР: (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7.03 (1H, s), 7.22-7.10 (2Н, m), 8.03-7.93 (2Н, m).
Стадия 2. 5-Бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амин В круглодонную колбу на 2 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали DMF (1200 мл, 15506,1 ммоль, 76,2 эквив.), 4-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амин (45,5 г, 203,5 ммоль, 1 эквив.), NBS (43,5 г, 244,4 ммоль, 1,2 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 18°С. Реакцию затем гасили добавлением 1000 мл воды. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре объединяли. Это привело к получению 31,5 г (46,1%) 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), М+=304,0. 1H ЯМР: (300 МГц, Метанол-d4) β7.26-7.11 (2Н, гл), 7.69 (2Н, ddd).
Стадия 3. 5-Бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амин
В круглодонную колбу на 1 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали EtOH (500 мл, 8606,8 ммоль, 82,7 эквив.), 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амин(31,5 г, 104,1 ммоль, 1 эквив.), гидразингидрат (15,6 мл, 321,0 ммоль, 3,1 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 75°С в масляной бане. Твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество суспендировали в МТВЕ и собирали фильтрованием. Это привело к получению 28 г (88,40%) 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), М+=298,0. 1H ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) δ7.24-7.11 (2Н, m), 7.63-7.50 (2Н, m).
Стадия 4. N'-(2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразид
Смесь 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (20 г, 67,1 ммоль, 1 эквив.), ТЗР (42,7 г, 134,2 ммоль, 2 эквив.), TEA (20,4 г, 201,3 ммоль, 3 эквив.) и 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (20 г, 67,1 ммоль, 1 эквив.) в DMF (300 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Остаток доводили до рН 9 насыщенным раствором NaHCO3 (водн.). Полученную смесь разбавляли водой (250 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали РЕ с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразида (16,3 г, 55,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=435,1.
Стадия 5. 8-Бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амин
В сосуд на 40 мл добавляли N-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразид (1,0 г, 2,5 ммоль, 1 эквив.) и (Е)-(триметилсилил М-(триметилсилил)этанимидат) (5,0 мл, 24,6 ммоль, 10,0 эквив.) при комнатной температуре, перемешивали в течение 2 часов при 120°С, охлаждали до комнатной температуры, добавляли метанол (5,0 мл), концентрировали и промывали смесью i-Pr-O-метиловый эфир/метанол (10/1) с получением 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (850 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=417,1.
Стадия б. Получение 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил1-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 1)
В герметичную пробирку на 10 мл добавляли 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (120 мг, 0,29 ммоль, 1 эквив.), 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекса-2,4-диен-1-он (134,7 мг, 0,58 ммоль, 2 эквив.), K3PO4 (122,1 мг, 0,58 ммоль, 2 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (23,5 мг, 0,03 ммоль, 0,1 эквив.) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) при 80°С в течение 2 часов. Целевой продукт можно было обнаружить методом ЖХ-МС. Неочищенный продукт (80 мг) очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3⋅Н2О), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 25% В до 34% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,25 мин, с получением 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 1) (20 мг, 15,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=446. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 3.57 (3 Н, s), 4.50 (2 Н, d), 6.43 (1 Н, d), 7.04-7.15 (2 Н, m), 7.19 (1 Н, dd), 7.42 (1 Н, dt), 7.51-7.61 (2 Н, m), 7.66 (1 Н, ddd), 7.80 (1 Н, d), 8.33 (1 Н, dt).
Соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 1.
Пример 4
Получение 2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-[2-(трифторметил)-пиридин-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 4)
СХЕМА 2
Стадия 1. N'-(2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразид
Смесь 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (2,1 г, 7,04 ммоль, 1 эквив.), HATU (5,4 г, 14,1 ммоль, 2,0 эквив.), TEA (2,9 г, 28,18 ммоль, 4,0 эквив.) и 2-(2,6-дифторфенил)уксусной кислоты (1,8 г, 10,6 ммоль, 1,5 эквив.) в DMF (25 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл) при комнатной температуре. Продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразида (2 г, 62,8%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+=451,9. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 6.38 (1H, s), 6.93-7.14 (3Н, m), 7.20-7.33 (2Н, m), 7.33-7.44 (1Н, m), 7.48-7.65 (2Н, m), 8.59-8.75 (1H, m), 10.09-10.16 (1H, m).
Стадия 2. 8-Бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
Смесь N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразида (1,9 г, 4,3 ммоль, 1 эквив.) и (Е)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата) (4,4 г, 21,6 ммоль, 5,0 эквив.) в толуоле (35 мл) перемешивали в течение 12 часов при 110°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из смеси этилацетат/РЕ (5:1) с получением 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (1,3 г, 69,4%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=436,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.55 (1H, s), 7.11 (3Н, dt), 7.24-7.36 (2Н, m), 7.36-7.47 (1H, m), 7.67-7.77 (2Н, m), 8.06 (2Н, s).
Стадия 3. 2-[(2,6-Дифторфенил)метил1-7-(4-фторфенил)-8-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-[1,2.4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 4)
Смесь 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (100 мг, 0,2 ммоль, 1 эквив.) и [2-(трифторметил)пиридин-4-ил]бороновой кислоты (87,9 мг, 0,5 ммоль, 2,0 эквив.), и Pd(dppf)Cl2(33,7 мг, 0,05 ммоль, 0,2 эквив.), и K3PO4 (146,7 мг, 0,69 ммоль, 3 эквив.) в смеси диоксан/H2O (2,4 мл) перемешивали в течение 10 часов при 90°С в атмосфере азота. Остаток очищали препаративной ТСХ (PE:EtOAc=от 2:1 до 1:1), затем неочищенный продукт (28 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед.4) (12 мг, 10,20%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М-tBu+H]+=501,3. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d6) δ 1.30 (s, 1Н), 4.32 (s, 2Н), 6.96-7.11 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 1Н), 7.39-7.45 (m, 2Н), 7.59 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8.59 (d, J=5,1 Гц, 1H).
Соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 4.
Пример 7
Получение 7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 7)
СХЕМА 3
Стадия 1. N-[2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(Г3-тиазол-4-ил)ацетогидразид
В раствор 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (400 мг, 1,3 ммоль), 2-(1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты (384 мг, 2,7 ммоль), TEA (543 мг, 5,4 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли HATU (1,27 г, 3,4 ммоль). Перемешивали при 25°С течение 4 часов. Полученную смесь вливали в 100 мл воды и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-ил)ацетогидразида (326 мг, 57,4%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+=425,1.
Стадия 2. 8-Бром-7-(4-фторфенил)-2- [(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
Смесь N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-ил)ацетогидразида (326 мг, 0,8 ммоль) и триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. Полученный раствор гасили 15 мл воды. Экстрагировали EtOAc (3х15 мл). Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали досуха. Остаточное твердое вещество промывали смесью EtOAc/MeOH (5/1, 10 мл) и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (164 мг, 52,5%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+=405,4. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.40 (s, 2Н), 7.33 (dd, 2Н), 7.56 (d, 1Н), 7.66-7.79 (m, 2H), 8.15 (s, 2H), 9.05 (d, 1H).
Стадия 3. 7-(4-Фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил1-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
Смесь 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(пиразин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (144 мг, 0,4 ммоль), (2-метилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (11О мг, 0,8 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (66 мг, 0,1 ммоль) и K3PO4 (258 мг, 1,2 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (10:1), с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18 19×250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1% NH3⋅Н2О), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 55% В за 7 мин; 220/254 нм; Rt: 6,42 мин, с получением 7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 7) (44,5 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=418,2. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), 4.37 (s, 2Н), 7.01 (dd, 1Н), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 2Н), 7.51 (dd, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 8.33 (d, 1Н), 9.03 (d, 1H).
Пример 8
Получение 2-[(3-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 8)
СХЕМА 4
Стадия 1. N-[2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(3-хлорфенил)ацетогидразид
В раствор 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (400 мг, 1,3 ммоль), 2-(3-хлорфенил)уксусной кислоты (458 мг, 2,7 ммоль) и TEA (543 мг, 5,4 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли HATU (1,3 г, 3,4 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов, затем вливали в 100 мл воды и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил) пиримидин-4-ил]-2-(3-хлорфенил)ацетогидразида (560 мг, 92%) в виде серо-зеленого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=452,1.
Стадия 2. 8-Бром-2-[(3-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
Смесь N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(3-хлорфенил)-ацетогидразида (663 мг) и триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. Полученный раствор гасили 15 мл воды. Экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаточное твердое вещество промывали смесью EtOAc/MeOH (5/1, 12 мл) и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 8-бром-2-[(3-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина(305 мг, 48%) в виде темно-серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=434,1.
Стадия 3. 2-[(3-Хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
Смесь 8-бром-2-[(3-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (150 мг, 0,35 ммоль), (2-метилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (95 мг, 0,7 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (57 мг, 0,1 ммоль) и K3PO4 (220,8 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (30:1), с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 40% В до 60% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 5,83 мин, с получением 2-[(3-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина(Соед. 8) (6,8 мг, 4.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=445,2. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 4.23 (s, 2Н), 7.00 (dd, 1Н), 7.08-7.21 (m, 3H), 7.24-7.46 (m, 6Н), 8.16 (s, 2Н), 8.33 (d, 1H).
Пример 11
Получение 7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(тиазол-2-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 11)
СХЕМА 5
Стадия 1. N-[2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(Г3-тиазол-2-ил)ацетогидразид
В раствор 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (400 мг, 1,3 ммоль), 2-(1,3-тиазол-2-ил)уксусной кислоты (384 мг, 2,7 ммоль) и TEA (543 мг, 5,4 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли HATU (1,3 г, 3,4 ммоль). Перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Полученную смесь вливали в 100 мл воды и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)ацетогидразида (336 мг, 59%) в виде темно-серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=423,4. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.05 (s, 2Н), 6.42 (s, 2Н), 7.28 (t, 2Н), 7.54-7.70 (m, 3H), 7.75 (d, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 10.22 (s, 1H).
Стадия 2. 8-Бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1.3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло [1,5-c] пиримидин-5-амин
Смесь N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)ацетогидразида (336 мг) и триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. Полученный раствор гасили 15 мл воды. Экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаточное твердое вещество промывали смесью EtOAc/MeOH (5/1, 12 мл) и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (126 мг, 39%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=405,4. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 4.65 (s, 2Н), 7.26-7.40 (m, 2Н), 7.63-7.80 (m, 4Н), 8.18 (s, 2Н).
Стадия 3. 7-(4-Фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(тиазол-2-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 11)
Смесь 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (126 мг, 0,31 ммоль), (2-метилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (85,2 мг, 0,62 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (50,8 мг, 0,06 ммоль) и K3PO4 (198,0 мг, 0,93 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (10:1), с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 30% В до 35% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 5,77 мин, с получением 7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(тиазол-2-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 11) (25,7 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=418,2. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 4Н), 4.62 (s, 2Н), 6.97-7.05 (m, 1Н), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.33 (dd, 1H).
Пример 12
Получение 2-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 12)
СХЕМА 6
Стадия 1. 4-Хлор-6-(4-фторфенил)-5-йодпиримидин-2-амин
В перемешиваемую смесь 4-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (2 г, 8,94 ммоль, 1 эквив.) в АсОН (30 мл) добавляли NIS (4,0 г, 17,89 ммоль, 2 эквив.) порциями при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакцию контролировали методом ЖХ-МС. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (2×50 мл) и сушили под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (97:3), с получением 4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-йодпиримидин-2-амина (2 г, 64,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=350,0. 1Н ЯМР: (300 МГц, DMSO-d6) δ 7.24-7.36 (m, 4Н), 7.51-7.73 (m, 2Н).
Стадия 2. 4-Хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амин В перемешиваемую смесь 4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-йодпиримидин-2-амина (900 мг, 2,57 ммоль, 1 эквив.), (2-метилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (705,3 мг, 5,2 ммоль, 2,0 эквив.) и Cs2CO3 (2516,8 мг, 7,7 ммоль, 3 эквив.) в 1,4-диоксане (30 мл) и Н2О (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (188,4 мг, 0,26 ммоль, 0,1 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 45°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакцию контролировали методом ЖХ-МС. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (97:3), с получением 4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (800 мг, 98,71%) в виде коричнево-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=315,2.
Стадия 3. 4-(4-Фторфенил)-6-гидразинил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амин
Смесь 4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (460 мг, 1,5 ммоль), NH2NH2H2O (219 мг, 4,4 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Концентрировали досуха. Остаток разбавляли смесью EtOAc/MeOH (5/1, 12 мл) и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (420 мг, 92%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=311,2.
Стадия 4. N-[2-Амино-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)пропангидразид
В раствор 4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина(140 мг, 0,45 ммоль), 2-(2,6-дифторфенил)пропановой кислоты (168 мг, 0,9 ммоль) и TEA (183 мг, 1,8 ммоль) в DMSO (6 мл) добавляли HATU (429 мг, 1,1 ммоль). Перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Гасили водой (30 мл) и насыщ. NaHCO3 (30 мл) и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением N-[2-амино-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)-пропангидразида (160 мг, 74,12%) в виде темно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=479,3.
Стадия 5. 2-[1-(2,6-Дифторфенил)этил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-Г1.2,41 триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 12)
Смесь N-[2-амино-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)пропангидразида (90 мг, 0,18 ммоль) и триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. Гасили 15 мл воды. Экстрагировали DCM (3×15 мл). Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 30/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 40% В до 60% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,27 мин, с получением 2-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 12) (21,1 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=461,2. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-dδ) δ 1.77 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.71 (d, 1H), 6.95-7.20 (m, 6H), 7.35 (ddt, 3H), 8.06 (s, 2H), 8.30 (d, 1H).
Пример 13
Получение 2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 13)
СХЕМА 7
Стадия 1.2.5 - Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Раствор/смесь 4-бром-2,5-диметилпиридина (530 мг, 2,8 ммоль, 1 эквив.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1085,1 мг, 4,2 ммоль, 1,5 эквив.), AcOK (838,7 мг, 8,5 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (208,4 мг, 0,3 ммоль, 0,1 эквив.) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1 мин при 90°С в атмосфере азота. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 10:1) с получением 2,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (389 мг, 46,9%) в виде белого полутвердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=234,3.
Стадия 2. 2-[(2,6-Дифторфенил)метил]-8-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 13)
В раствор 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (100 мг, 0,23 ммоль, 1 эквив.) и 2,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина(80,5 мг, 0,35 ммоль, 1,50 эквив.) в диоксане (9 мл) и воде (1 мл) добавляли K3PO4 (146,7 мг, 0,69 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (16,9 мг, 0,02 ммоль, 0,1 эквив.). После перемешивания в течение 2 мин при 90°С в атмосфере азота полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (100 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях с получением 2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 13) (5,8 мг, 5,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=461,2. 1Н ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) δ 2.1 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 4.3 (s, 2Н), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.3 (ddd, J=15.0, 8.4, 6,5 Гц, 1Н), 7.4-7.4 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).
Соединение, указанное в приведенной ниже таблице, было получено с использованием способов, описанных в Примере 13.
Пример 15
Получение 2-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 15)
СХЕМА 8
Стадия 1. N-[2-Амино-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]-2-(6-хлорпиридин-2-ил)ацетогидразид
В раствор 4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (530 мг, 1,7 ммоль), 2-(6-хлорпиридин-2-ил)уксусной кислоты (586 мг, 3,4 ммоль) и TEA (691 мг, 6,8 ммоль) в DMSO (4 мл) добавляли HATU (1,6 г, 4,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Гасили 100 мл воды. Добавляли 20 мл насыщ. NaHCO3, затем фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением N-[2-амино-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]-2-(6-хлорпиридин-2-ил)ацетогидразида (600 мг, 75%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=464,2.
Стадия 2. 2-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 15)
Смесь N-[2-амино-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]-2-(6-хлорпиридин-2-ил)ацетогидразида (600 мг, 1,3 ммоль) и триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. Полученную смесь гасили 15 мл воды. Экстрагировали DCM (3×15 мл). Органический слой отделяли и сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН=30/1) с получением 2-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (330 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества. 50 мг этого неочищенного продукта очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 35% В до 40% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,57 мин, с получением 2-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 15) (20 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=446,2. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3H), 4.35 (s, 2Н), 7.00 (dd, 1Н), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.29-7.43 (m, 4Н), 7.81 (t, 1Н), 8.17 (s, 2H), 8.32 (d, 1H).
Пример 17
Получение 2-((6-(диметиламино)пиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (Соед. 17)
СХЕМА 9
Стадия 1. 2-((6-(Диметиламино)пиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,41 триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амин (Соед. 17)
В раствор 2-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 15, 80 мг, 0,18 ммоль, 1 эквив.) в DMF (2 мл) добавляли диметиламин (1 мл, 2,00 ммоль, 11,15 эквив.) в THF (1 мл). Конечную реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения в течение 90 мин при 190°С. Полученный раствор разбавляли 15 мл ЕА. Полученную смесь промывали 3×10 мл воды и 2×10 мл насыщенного рассола. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт (20 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 19×250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1%NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин. Это привело к получению 10 мг (12,26%) 6-[[5-амино-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]метил]-N,N-диметилпиридин-2-амина в виде твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=455,2. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2.37 (3Н, s), 2.98 (6Н, s), 4.15 (2Н, s), 6.45 (2Н, d), 7.00 (1H, d), 7.08-7.22 (3Н, m), 7.31-7.46 (3Н, m), 8.16 (2Н, s), 8.32 (1H, d).
Пример 19
Получение 6-((5-амино-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-2-ил)метил)пиколинонитрила (Соед. 19)
СХЕМА 10
Стадия 1. 6-((5-Амино-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-2-ил)метил)пиколинонитрил (Соед. 19)
В сосуд на 8 мл помещали раствор 2-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (40 мг, 0,09 ммоль, 1 эквив.) в смеси THF/H2O (6/2 мл), цинкдикарбонитрил (8,4 мг, 0,07 ммоль, 0,80 эквив.), tBuXPhos Pd G3 (14,3 мг, 0,02 ммоль, 0,20 эквив.), tBuXphos (18,6 мг, 0,03 ммоль, 0,30 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Смесь очищали ТСХ (DCM:MeOH=20:1) с получением желтого твердого вещества (50 мг). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, колонка: XBridge Prep OBD С18 19×250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1%NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 40% В до 50% В за 7 мин; 254, 220 нм; Rt: 6,85 мин. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 6-[[5-амино-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с] пиримидин-2-ил]метил]пиридин-2-карбонитрила (15 мг, 38,31%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=437,0. 1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 2.47 (3Н, s), 4.48 (2Н, s), 6.98-7.06 (2Н, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.39-7.45 (2Н, m), 7.74 (2Н, ddd), 7.94 (1H, t), 8.29 (1H, dd).
Пример 20
Получение 5-(5-амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 20)
СХЕМА 11
Стадия 1. 1.3-Диметил 2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пропандиоат В кругл од о иную колбу на 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали DMSO (20 мл), 3-(дифторметокси)-2-фторпиридин (1,1 г, 6,7 ммоль, 1 эквив.), 1,3-диметилпропандиоат (1,1 г, 8,1 ммоль, 1,2 эквив.), Cs2CO3 (6,6 г, 20,2 ммоль, 3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 100°С в масляной бане. Реакционную смесь затем гасили добавлением 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2×100 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Полученный раствор промывали 3×100 мл рассола, и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на силикагелевую колонку и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Это привело к получению 1 г (51,7%) 1,3-диметил-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пропандиоата в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=276,0. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.71 (6Н, s), 5.21 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.52 (1H, dd), 7.72 (1H, dq), 8.41 (1H, dd).
Стадия 2. Метил 2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил] ацетат
В круглодонную колбу на 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали DMSO (20 мл), 1,3-диметил-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пропандиоат (950 мг, 3,45 ммоль, 1 эквив.), LiCl (365,9 мг, 8,6 ммоль, 2,5 эквив.), Н2О (62,2 мг, 3,5 ммоль, 1 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 120°С в масляной бане. Реакционную смесь затем гасили добавлением 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3×50 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Полученный раствор промывали 3×50 мл рассола, и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали на силикагелевой колонке с использованием смеси этилацетат/петролейный эфир (1:2). Это привело к получению 480 мг (61,5%) метил-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетата в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=218,0. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.63 (3Н, s), 3.89 (2Н, s), 7.06-7.43 (1Н, m), 7.44 (1H, dd), 7.67 (1H, dq), 8.39 (1H, dd).
Стадия 3. 2-[3-(Дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетат натрия В круглодонную колбу на 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали EtOH (20 мл), метил-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетат (210 мг, 1,0 ммоль, 1 эквив.), NaOH (58,0 мг, 1,5 ммоль, 1,5 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 50°С. Раствор смеси фильтровали, и осадок на фильтре сушили под вакуумом. Это привело к получению 160 мг (72,0%) 2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетата натрия в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=204,0. 1Н ЯМР: (400 МГц, D2O) δ 3.67 (2Н, s), 6.71 (1H, t), 7.30 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 8.21 (1H, dd).
Стадия 4. N-[2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетогидразид
В круглодонную колбу на 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали DMF (20 мл), EtOAc (20 мл), 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амин (251,6 мг, 0,8 ммоль, 1,0 эквив.), 2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетат натрия (190 мг, 0,8 ммоль, 1 эквив.), ТЗР (537,1 мг, 1,7 ммоль, 2 эквив.) и Et3N (170,8 мг, 1,7 ммоль, 2 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 15°С. Растворитель удаляли под вакуумом и добавляли воду (20 мл). Смесь фильтровали, и осадок на фильтре объединяли. Это привело к получению 186 мг (44,2%) N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетогидразида в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=485,1. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.83 (1H, s), 6.44 (1H, s), 7.22-7.53 (2H, m), 7.51-7.74 (2H, m), 8.41 (1H, d), 8.68 (1H, s), 10.10 (1H, s).
Стадия 5. 8-бром-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В кругл од о иную колбу на 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали толуол (20 мл, 187,9 ммоль, 516,1 эквив.), N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-[3-(дифторметокси)-пиридин-2-ил]ацетогидразид (176 мг, 0,4 ммоль, 1 эквив.) и (7)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидат) (222,3 мг, 1,1 ммоль, 3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 110°С в масляной бане. Растворитель удаляли, и остаток очищали путем перекристаллизации с использованием смеси DCM:PE (1:1) с получением 150 мг (чистота 92%) 8-бром-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=465,0. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.42 (1H, s), 6.70 (3Н, s), 7.33 (5H,t), 7.73 (2Н, d), 8.13 (1H, s), 8.38 (1H, d).
Стадия 6. 5-(5-Амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 20)
В кругл од о иную колбу на 20 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали диоксан (12 мл), H2O (2 мл), 8-бром-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (140 мг, 0,3 ммоль, 1 эквив.), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он (141,5 мг, 0,60 ммоль, 2,00 эквив.), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (24,6 мг, 0,03 ммоль, 0,1 эквив.) и K3PO4 (191,6 мг, 0,9 ммоль, 3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 6 часов при 80°С. Полученный раствор экстрагировали 3×50 мл дихлорметана, и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток растворяли в 5 мл DCM. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH, 12:1) и препараттивной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep Phenyl OBD 5 мкм, 19 x 250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 32% В до 45% В за 7 мин; 254, 220 нм; Rt: 6,93 мин. Это привело к получению 12 мг (7,9%) 5-(5-амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 20) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=494,2. 1Н ЯМР: (400 МГц, MeOD) δ 3.56 (3Н, s), 4.50 (2Н, s), 6.42 (1H, d), 6.97 (3Н, s), 7.09 (2Н, m), 7.19 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.55 (2Н, m), 7.70 (1H, m), 7.78 (1Н, d), 8.35 (1Н, dd).
Соединение, указанное в приведенной ниже таблице, было получено с использованием способов, описанных в Примере 20.
Пример 21
Получение 5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 21)
СХЕМА 12
Стадия 1. 4.6-Дихлор-5-йодпиримидин-2-амин
В перемешиваемую смесь 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (40 г, 243,9 ммоль) в АсОН (300 мл) добавляли ICl (79,2 г, 487,8 ммоль) в АсОН (100 мл) по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили смесью вода/лед при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали этанолом (3×200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4,6-дихлор-5-йодпиримидин-2-амина (50 г, 70,7%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=290,0.
Стадия 2. 4-Хлор-6-гидразинил-5-йодпиримидин-2-амин
В перемешиваемую смесь 4,6-дихлор-5-йодпиримидин-2-амина (10 г, 34,5 ммоль) в EtOH (80 мл) добавляли гидразин (3,3 мг, 0,1 ммоль) по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при 80°С в атмосфере азота. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали EtOH (3×50 мл) с получением 4-хлор-6-гидразинил-5-йодпиримидин-2-амина (8 г, 81,2%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=286,0.
Стадия 3. N'-(2-Амино-6-хлор-5-йодпиримидин-4-ил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-ацетогидразид
В перемешиваемую смесь 4-хлор-6-гидразинил-5-йодпиримидин-2-амина (10 г, 35 ммоль) и 2-(3-фторпиридин-2-ил)уксусной кислоты (6,5 г, 42 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли DIEA (13,6 г, 105,1 ммоль) и HATU (20 г, 52,6 ммоль) порциями при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды (500 мл) при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали МеОН (50 мл) и EtOAc (3×50 мл) с получением N-(2-амино-6-хлор-5-йодпиримидин-4-ил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразида (7 г, 47,3%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=423,1.
Стадия 4. 7-Хлор-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В перемешиваемую смесь N-(2-амино-6-хлор-5-йодпиримидин-4-ил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразида (10 г, 0,02 моль) в (7)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидате) (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°С в атмосфере азота. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили смесью вода/лед при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом (2×20 мл) и ЕА (3×50 мл) с получением 7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (6 г, 62,7%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=405,0.
Стадия 5. 5-(5-Амино-7-хлор-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с1пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
В перемешиваемую смесь 7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (1 г, 2,5 ммоль) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (871,6 мг, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксаене (10 мл) и H2O (2 мл) добавляли K3PO4 (1,6 г, 7,4 ммоль) и Pd(amphos)Cl2 (350 мг, 0,5 ммоль) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl/МеОН 10:1) с получением 5-[5-амино-7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (500 мг, 52,4%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=386,2.
Стадия 6. 5-[5-Амино-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 21)
В перемешиваемый раствор 1,3-оксазола (200 мг, 2,9 ммоль, 4,0 экв.) в THF (3,0 мл) добавляли н-бутиллитий (1,3 мл, 3,2 ммоль, 4,4 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота, перемешивали в течение 30 мин, добавляли ZnCh (l М в THF, 5,8 мл, 5,8 ммоль, 8,0 экв.) по каплям при -78°С, перемешивали в течение 1 часа при -30°С, нагревали до комнатной температуры, добавляли 5-[5-амино-7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (100 мг, 0,73 ммоль, 1 экв.) и Pd(PPd3)4 (60 мг, 1,4 ммоль, 0,2 экв.), дегазировали под азотом, нагревали в течение 15 часов при 80°С. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=30/1) и промывали этанолом с получением 5-[5-амино-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 21) (30 мг, 27,7%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=419,2. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.41 (s, 3H), 4.43 (s, 2Н), 6.36 (d, J=9,6 Гц, 1Н) 7.29-7.26 (m, 1Н), 7.42-7.34 (m, 2Н), 7.75-7.70 (m, 2Н), 8.20-8.16(brs, 2Н), 8.21 (s, 1Н), 8.33 (d, J=4,8 Гц, 1H).
Пример 22
Получение 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 22)
СХЕМА 13
Стадия 1. 5-Бром-4.6-дихлорпиримидин-2-амин
В перемешиваемую смесь 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (2,46 г, 1 эквив.) и NaOAc (6,15 г) в АсОН (150 мл) добавляли Br2 (3,24 г) по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакцию контролировали методом ЖХ-МС. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт осаждали добавлением воды (300 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали МТВЕ (2×50 мл). Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением 5-бром-4,6-дихлорпиримидин-2-амина (3,4 г, 93,32%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=242,0. 1H ЯМР: (300 МГц, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 2Н).
Стадия 2. 5-Бром-4-хлор-6-гидразинилпиримидин-2-амин
Смесь 5-бром-4,6-дихлорпиримидин-2-амина (1,9 г, 7,82 ммоль, 1 эквив.), NH2NH2⋅H2O (1,2 г, 23,97 ммоль, 3,06 эквив.) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Концентрировали досуха. Остаток разбавляли МТВЕ (50 мл) и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 5-бром-4-хлор-6-гидразинилпиримидин-2-амина (1,9 г, 93,71%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=238,1.
Стадия 3. N'-(2-Амино-5-бром-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2.6-дифторфенил)-ацетогидразид
В смесь 5-бром-4-хлор-6-гидразинилпиримидин-2-амина (1,9 г, 8,0 ммоль, 1 эквив.), 2-(2,6-дифторфенил)уксусной кислоты (2,7 г, 15,9 ммоль, 2 эквив.), TEA (3,2 г, 31,9 ммоль, 4 эквив.) в DMSO (10 мл) добавляли HATU (6,1 г, 15,9 ммоль, 2 эквив.). Перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Вливали в 150 мл воды. В смесь добавляли 50 мл насыщ. NaHCO3 и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением Н-(2-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-ацетогидразида (1,6 г, 51,2%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=392,0
Стадия 4. 8-Бром-7-хлор-2-(2,6-дифторбензил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
Смесь N-(2-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-ацетогидразида (0,6 г, 1,5 ммоль, 1 эквив.) и (Е)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата) (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду, затем фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 8-бром-7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (450 мг, 78,6%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=374,0
Стадия 5. 5-(5-Амино-7-хлор-2-(2,6-дифторбензил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
В перемешиваемый раствор 8-бром-7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (5,0 г, 13,35 ммоль, 1 эквив.) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (7845,3 мг, 33,37 ммоль, 2,50 эквив.) в смеси диоксан/Н2О=10:1 (50,0 мл) добавляли K3PO4 (639,3 мг, 26,70 ммоль, 2,0 эквив.) и PdAMPHOS (7561,4 мг, 10,68 ммоль, 0,8 эквив.) порциями при 90°С в атмосфере азота. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (3:1), с получением 5-[5-амино-7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (1,5 г, 27,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=403,2
Стадия 6. 5-(5-Амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (Соед. 22)
В перемешиваемый раствор 1,3-оксазола (100 мг, 1,5 ммоль) в THF (2,0 мл) добавляли н-бутиллитий (0,7 мл, 1,6 ммоль) по каплям при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 30 мин добавляли ZnCl2 (1Mb THF, 2,9 мл, 2,9 ммоль) по каплям при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при -30°С. Затем в нее добавляли 5-[7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (100 мг, 0,25 ммоль) и Pd(PPd3)4 (57,4 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 часов при 80°С в атмосфере N2. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=30/1). Неочищенное вещество промывали этанолом и сушили с получением 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 22) (20 мг, 18,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=436,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO, d6) δ 3.41 (s, 3H), 4.25 (s, 2Н), 6.36 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7.15-7-08 (m, 2Н), 7.29-7.26(m, 1Н), 7.44-7.34 (m, 2Н), 7.53 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8.15-8.05 (brs, 2Н), 8.20 (s, 1H).
Соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 22.
Пример 23
Получение 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 23)
СХЕМА 14
Стадия 1. 5-Бром-1-(оксолан-3-ил)-Г2-дигидропиридин-2-он
В герметичную пробирку на 40 мл добавляли K2CO3 (4,8 г, 34,5 ммоль, 3 эквив.), 3-бромоксолан (5,2 г, 34,5 ммоль, 3,00 эквив.) и 5-бром-1,2-дигидропиридин-2-он (2 г, 11,5 ммоль, 1 эквив.) в DMF (3 мл) при 80°С в течение 6 часов. Целевой продукт можно было обнаружить методом ЖХ-МС. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc (1:1), с получением 5-бром-1-(оксолан-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (600 мг, 22,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=244,1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.24 (1H, s), 1.99 (1H, m), 2.42 (1H, dtd), 3.84-3.66 (2Н, m), 3.88 (1H, dd), 4.06 (1H, td), 5.31 (1H, ddt), 6.39 (1H, d), 7.53 (1Н, dd), 7.70 (1H, d).
Стадия 2. 1-(Оксолан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
В герметичную пробирку на 30 мл добавляли 5-бром-1-(оксолан-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он (600 мг, 2,5 ммоль, 1 эквив.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (936,3 мг, 3,7 ммоль, 1,50 эквив.), АсОК (482,5 мг, 4,92 ммоль, 2 эквив.) и Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (200,7 мг, 0,3 ммоль, 0,1 эквив.) в диоксане (2 мл) при 90°С в течение 2 часов. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc 1:1) с получением 1-(оксолан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (500 мг, 69,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=292,2.
Стадия 3. 5-(5-Амино-2-(2.6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2(1Н)-он (Соед. 23)
В герметичную пробирку на 10 мл добавляли 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (100 мг, 0,2 ммоль, 1 эквив.), 1-(оксолан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он (134,1 мг, 0,5 ммоль, 2,0 эквив.), K3PO4 (122,2 мг, 0,6 ммоль, 2,5 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 Ch2Cl2 (18,8 мг, 0,023 ммоль, 0,1 эквив.) в диоксане (7 мл) и воде (0,7 мл) при 80°С в течение 2 часов. Целевой продукт можно было обнаружить методом ЖХ-МС. Неочищенный продукт (50 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л nh4hco3+0,1% nh3h2o), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 39% В до 39% В за 8 мин; 254/220 нм; Rt: 7,7 мин, с получением 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 23) (30 мг, 25,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=519,3. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.54-1.55 (1 Н, m), 2.33 (1 Н, dq), 3.53-3.59 (3 Н, m), 3.74 (1 Н, dd), 4.24 (2 Н, s), 5.35 (1 Н, td), 6.30 (1 Н, d), 7.07-7.18 (3 Н, m), 7.18-7.26 (2 Н, m), 7.34-7.45 (1 Н, m), 7.42-7.51 (3 Н, m), 8.00 (2 Н, s).
Пример 24
Получение 5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 24)
СХЕМА 15
Стадия 1. 5-[5-Амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
Смесь 5-[5-амино-7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (80 мг, 0,20 ммоль, 1 эквив.), K3PO4 (126,5 мг, 0,6 ммоль, 3 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (29,1 мг, 0,04 ммоль, 0,2 эквив.) и 2-метил-5-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-ил)пиридина (64,1 мг, 0,3 ммоль, 1,5 эквив.) в диоксане (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (80 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 19 × 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 25% В до 45% В за 8 мин; 254/220 нм; Rt: 7,5 мин, с получением 5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 24) (37,7 мг, 41,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=460,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.4 (s, 3Н), 3.3 (d, J=15,8 Гц, 3Н), 6.3 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7.0-7.2 (m, 3Н), 7.2 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7.3-7.5 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (dd, J=2.3, 0,8 Гц, 1H).
Пример 25
Получение 5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 25)
СХЕМА 16
Стадия 1. 5-[5-Амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(2Н-[2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 25)
В перемешиваемую смесь 5-[5-амино-7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (стадия 5, Соед. 22, 80 мг, 0,20 ммоль, 1 эквив.) и 2Н-1,2,3-триазола (20,6 мг, 0,30 ммоль, 1,5 эквив.) в DMSO (5 мл) добавляли K3PO4 (126,5 мг, 0,60 ммоль, 3 эквив.) при комнатной температуре в воздушной атмосфере. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 100°С в воздушной атмосфере. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (50 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18 30 × 150, мм 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05%NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 23% В до 30% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,28 мин, с получением 5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 25) (10 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=436,2. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO) δ 3.35 (s, 3Н), 4.28 (s, 2Н), 6.25 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (t, 2Н), 7.41 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (s, 2Н).
Пример 28
Получение 5-(5-амино-7-хлор-2-(2,6-дифторбензил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 28)
СХЕМА 17
Стадия 1. 5-(5-Амино-7-хлор-2-(2,6-дифторбензил)-[1,2.4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (Соед. 28)
Неочищенный продукт (стадия 5, Соед. 22, 40 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: X Bridge Prep OBD C18 19 × 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 25% В до 50% В за 8 мин; 254/220 нм; Rt: 7,48 мин, с получением 5-[5-амино-7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 28) (25,8 мг, 64,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=403,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.20 (2Н, s), 6.45 (1Н, d), 7.11 (2Н, t), 7.39 (1Н, tt), 7.50 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 8.28 (2Н, s).
Пример 30
Получение 6-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-8-ил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-она (Соед. 30)
СХЕМА 18
Стадия 1. 1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-илбороновая кислота
В сосуд на 8 мл помещали 6-бром-2-метил-2,3-дигидропиридазин-3-он (100 мг, 0,53 ммоль, 1 эквив.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (161 мг, 0,63 ммоль, 1,20 эквив.), Pd(dppp)Cl2 (31 мг, 0,1 ммоль, 0,10 эквив.) в диоксане (10 мл) и KOAc (156 мг, 1,6 ммоль, 3,00 эквив.). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 80°С в атмосфере азота в масляной бане. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на силикагелевую колонку и элюировали смесью дихлорметан/метанол (10:6). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением (1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бороновой кислоты (174 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=155,0. 1H-ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 3.82 (3Н, s), 6.81 (1H, d), 7.53 (1H, d).
Стадия 2. 6-(5-Амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4] триазоло[1,5-f]пиримидин-8-ил)-2-метилпиридазин-3(2H-он (Соед. 30)
В сосуд на 40 мл помещали (1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бороновую кислоту (132,8 мг, 0,86 ммоль, 3,00 эквив.), 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (120 мг, 0,29 ммоль, 1 эквив.) в диоксане (10 мл), Pd(dppf)Cl2 (63,1 мг, 0,09 ммоль, 0,30 эквив.) и раствор K3PO4 (183,2 мг, 0,86 ммоль, 3,00 эквив.) в воде (2,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при 80°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка, XBridge RP, 30 х 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,1% NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 16% В до 45% В за 8 мин; 254/220 нм; Rt: 6,12 мин. Полученный продукт концентрировали под вакуумом с получением 6-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-2-метил-2,3-дигидропиридазин-3-она (Соед. 30) (5 мг, 3,89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=447,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 3.70 (3Н, s), 4.51 (2Н, d), 6.88 (1Н, d), 7.06-7.15 (2Н, m), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, dt), 7.46-7.56 (2Н, m), 7.65 (1H, ddd), 8.32 (1H, dt).
Пример 31
Получение 2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 31)
СХЕМА 19
Стадия 1. 4-Метокси-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-2-амин
В перемешиваемый раствор 1,3-оксазола (17 г, 248 ммоль, 2 эквив.) в THF (150 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане) (110 мл, 272,8 ммоль, 2,2 эквив.) по каплям при -78°С в атмосфере азота, перемешивали в течение 30 мин, добавляли ZnCl2 (1M в THF, 496 мл, 496 ммоль, 4,0 эквив.) по каплям при -78°С, перемешивали в течение 1 часа при -30°С, нагревали до комнатной температуры, добавляли 4-хлор-6-метокси-1,6-дигидропиримидин-2-амин (20 г, 124 ммоль, 1 эквив.) и Pd(PPh3)4 (7,2 г, 6,2 ммоль, 0,05 эквив.), дегазировали под азотом, нагревали в течение ночи при 80°С. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили смесью вода/лед при комнатной температуре. Смесь/остаток подщелачивали до рН=11 NH3⋅H2O. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 × 500 мл) и сушили. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (0-1/20), с получением 4-метокси-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-2-амина(21 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3Н), 6.59 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.44 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8.27 (d, J=0,8 Гц, 1H).
Стадия 2. 5-Бром-4-метокси-6-(оксазол-2-ил)пиримидин-2-амин
В перемешиваемую смесь 6-метокси-4-(1,3-оксазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-амина(5,6 г, 28,84 ммоль, 1 эквив.) в DCM (200 мл) добавляли NBS (7,7 г, 43,26 ммоль, 1,5 эквив.) порциями при комнатной температуре, перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили добавлением водн. Na2SO3 (насыщ.) при комнатной температуре. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 × 50 мл), сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали ЕА/МТВЕ с получением 5-бром-6-метокси-4-(1,3-оксазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-амина (5,6 г, 71,11%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР: 400 МГц, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3Н), 7.08 (s, 2Н), 7.49 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8.31 (d, J=0,7 Гц, 1Н).
Стадия 3. 5-Бром-4-гидразинил-6-(оксазол-2-ил)пиримидин-2-амин
В перемешиваемую смесь 5-бром-4-метокси-6-(оксазол-2-ил)пиримидин-2-амина (7 г, 26 ммоль, 1 эквив.) в n-BuOH (70 мл) добавляли NH2NH2H2O (32 мл, 648 ммоль, 25 эквив.) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 10 минут. Смесь сразу фильтровали. Водный слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали DCM/MeOH/MTBE с получением (8 г) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=271,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.47 (s, 3Н), 6.58 (s, 3Н), 7.44 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8.26 (d, J=0,8 Гц, 2Н).
Стадия 4. N'-(2-Амино-5-бром-6-(оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразид
В перемешиваемый раствор 5-бром-6-гидразинил-4-(1,3-оксазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-амина (2,5 г, 9,2 ммоль, 1 эквив.) и 2-(3-фторпиридин-2-ил)уксусной кислоты (2840,2 мг, 18,3 ммоль, 2,0 эквив.) в DMSO (50 мл) добавляли HATU (6961,5 мг, 18,3 ммоль, 2,0 эквив.) и DIEA (3549,4 мг, 27,5 ммоль, 3,0 эквив.) порциями при комнатной температуре, перемешивали в течение 1 часа. Остаток очищали обращеннофазной флэш-хроматографией в следующих условиях: колонка С18 силикагель; подвижная фаза CH3CN в воде; градиент от 0% до 25% за 90 мин; детектор УФ 220 нм/254 нм, и концентрировали с получением N'-(2-амино-5-бром-6-(оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразида (2,5 г, 66,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (300 МГц, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 1H), 6.63 (s, 2Н), 7.38 (dt, J=8.6, 4,5 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7.68 (t, J=9,1 Гц, 1H), 8.28 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8.35 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
Стадия 5. 8-Бром-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В сосуд на 40 мл добавляли N-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразид (2,5 г, 6,1 ммоль, 1 эквив.) и (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидат) (10 мл) при комнатной температуре, нагревали в течение 1 часа при 120°С, медленно вливали в метанол (35 мл), фильтровали и сушили с получением 8-бром-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (1,7 г, 71,1%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР: (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.44 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 7.41 (dt, J=8.6, 4,4 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7.73 (ddd, J=9.9, 8.3, 1,4 Гц, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.30-8.38 (m, 2H).
Стадия 6. 2-((3-Фторпиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 31)
В перемешиваемый раствор 8-бром-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (50,0 мг, 0,4 ммоль, 2,0 эквив.) и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридина (62,7 мг, 0,4 ммоль, 2,0 эквив.) в смеси диоксан/H2O (5,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (28,1 мг, 0,038 ммоль, 0,2 эквив.) и K3PO4 (122,1 мг, 0,6 ммоль, 3,0 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-этил-1,2-дигидропиридин-2-она (50,0 мг, 22,7%) в виде темно-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт (50 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: X Bridge Prep OBD C18 30 x 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 25% В до 40% В за 7 мин; 254, 220 нм; Rt: 6,35 мин, с получением 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 31) (8,9 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+=428,2. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.42 (2Н, d), 7.05 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.38 (1H, dt), 7.52-7.77 (3Н, m), 7.95 (1H, s), 8.11-8.41 (4Н, m), 8.54-8.64 (1H, m).
Соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 31.
Пример 33
Получение 2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 33)
СХЕМА 20
Стадия 1. Получение N'-(2-амино-5-бром-6-(оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетогидразида
В раствор 5-бром-4-гидразинил-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-2-амина (4 г, 14,756 ммоль, 1 эквив.), 2-(2,6-дифторфенил)уксусной кислоты (3,81 г, 22,134 ммоль, 1,5 эквив.), DIE А (4,77 г, 36,890 ммоль, 2,5 эквив.) в DMF (50 мл) добавляли HATU (8,42 г, 22,134 ммоль, 1,5 эквив.). Перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Гасили водой (250 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (2 × 100 мл) и смесью MTBU:MeOH=5:1 (100 мл). Полученное твердое вещество сушили под вакуумом. Получили N-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразид (4,8 г, 76,50%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=425,1. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3.63 (s, 2Н), 6.60 (s, 2Н), 7.09 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7.27-7.39 (m, 1H), 7.45 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.90-8.96 (m, 1H), 10.11-10.20 (m, 1H).
Стадия 2. 8-Бром-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1.2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В круглодонную колбу на 25 мл добавляли N-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразид (2,5 г, 5,880 ммоль, 1 эквив.) и (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидат) (10 мл) при комнатной температуре, затем нагревали в течение 1 часа при 120°С. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь медленно вливали в метанол (50 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали смесью MeOH:MTBU=1:1 (20 мл) и сушили с получением 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (1,3 г, 54,30%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=407,0. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.26 (s, 2Н), 7.12 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7.32-7.53 (m, 2Н), 8.21 (s, 2Н), 8.33 (d, J=0,8 Гц, 1H).
Стадия 3. 2-[(2,6-Дифторфенил)метил]-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В раствор 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (50 мг, 0,1 ммоль, 1 эквив.) и (2,6-диметилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (27,8 мг, 0,2 ммоль, 1,5 эквив.) в диоксане (3 мл) и Н2О (0,3 мл) добавляли K3PO4 (78,2 мг, 0,4 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (18,0 мг, 0,02 ммоль, 0,2 эквив.). После перемешивания в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ/колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/MeOH (15:1). Неочищенный продукт (50 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18 30 х 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 30% В до 40% В за 7 мин; 254, 220 нм; Rt: 5,9 мин, с получением 2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 33) (8,6 мг, 16,2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=434,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.4 (s, 6Н), 4.2 (s, 2Н), 6.9 (s, 2Н), 7.1 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7.3 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7.3-7.4 (m, 1H), 8.1 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8.2 (s, 1H).
Соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 33.
Пример 34
Получение 5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-этилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 34)
СХЕМА 21
Стадия 1. 5-Бром-1-этилпиридин-2(1Н)-он
Смесь 5-бром-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-она (3,0 г, 17,0 ммоль, 1,0 эквив.) и Cs2CO3 (16,7 г, 51,3 ммоль, 3,0 эквив.) в DMF перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. В вышеуказанную смесь добавляли йодэтан (8,0 г, 51,3 ммоль, 3,0 эквив.) по каплям в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc 5:1) с получением 5-бром-1-этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-она (1,4 г, 41,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=202,1.
Стадия 2. 1-Этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-он
В перемешиваемый раствор 5-бром-1-этил-1,2-дигидропиридин-2-она (500,0 мг, 2,5 ммоль, 1 эквив.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1256,8 мг, 4,9 ммоль, 2,0 эквив.) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (362,1 мг, 0,5 ммоль, 0,2 эквив.) и KOAc (728,6 мг, 7,4 ммоль, 3,0 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc 1:1) с получением 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (460,0 мг, 74,6%) в виде желто-зеленого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=250,3.
Стадия_3._5-(5-Амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-этилпиридин-2(1H)-он (Соед. 34)
В перемешиваемый раствор 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (95,5 мг, 0,4 ммоль, 2,0 эквив.) и 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (80,0 мг, 0,2 ммоль, 1 эквив.) в смеси 1,4-диоксан/H2O (5,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (28,1 мг, 0,038 ммоль, 0,2 эквив.) и K3PO4 (122,1 мг, 0,6 ммоль, 3,0 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-этил-1,2-дигидропиридин-2-она (50,0 мг, 22,7%) в виде темно-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт (20 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: X Bridge Prep OBD C18 30 x 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1% NH3⋅H2O), с получением 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-этил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 34) (2,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=460,1. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1.00 (3H,t), 3.76 (2H,q), 4.42 (2Н, d), 6.31 (1H, d), 7.14-7.27 (3H, m), 7.43 (4H, ddd), 7.72 (1H, t), 7.99 (2H, s), 8.34 (1H, d).
Пример 35
Получение 5-(5-амино-2-((6-аминопиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 35)
СХЕМА 22
Стадия 1. 2-(6-Аминопиридин-2-ил)уксусная кислота
В перемешиваемый раствор этил-2-(6-аминопиридин-2-ил)ацетата (1 г, 5,55 ммоль, 1 эквив.) в EtOH (20 мл) добавляли NaOH (0,3 г, 8,32 ммоль, 1,5 эквив.) порциями при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°С в атмосфере азота. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением 2-(6-аминопиридин-2-ил)ацетата натрия (0,8 г, 82,79%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (оксид дейтерия, 400 МГц) δ 3.48 (2Н, s), 6.54 (1Н, d), 6.65 (1H, d), 7.49 (1H, t).
Стадия 2. N'-(2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(6-аминопиридин-2-ил)ацетогидразид
Смесь 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (0,8 г, 2,68 ммоль, 1 эквив.), ТЗР (1,3 г, 4,0 ммоль, 1,5 эквив.), TEA (0,8 г, 8,0 ммоль, 3 эквив.) и 2-(6-аминопиридин-2-ил)ацетата натрия (0,5 г, 2,7 ммоль, 1 эквив.) в DMF (15 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Продукт осаждали добавлением воды. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(6-аминопиридин-2-ил)ацетогидразида (0,31 г, 26,7%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=432,0.
Стадия 3. 2-((6-аминопиридин-2-ил)метил)-8-бром-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амин
Смесь N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(6-аминопиридин-2-ил)ацетогидразида (310 мг, 0,7 ммоль, 1 эквив.) и (Е)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата) (729,5 мг, 3,6 ммоль, 5 эквив.) в толуоле (15 мл) перемешивали в течение 12 часов при 110°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из смеси МеОН/МТВЕ (1/1, 12 мл) с получением 6-[[5-амино-8-бром-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]метил]пиридин-2-амина (150 мг, 50,5%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=416,2.
Стадия 4. 5-(5-Амино-2-((6-аминопиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
Смесь 6-[[5-амино-8-бром-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]метил]пиридин-2-амина (140 мг, 0,3 ммоль, 1 эквив.), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (27,6 мг, 0,03 ммоль, 0,1 эквив.), K3PO4 (215,2 мг, 1,01 ммоль, 3 эквив.) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (158,9 мг, 0,7 ммоль, 2 эквив.) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 15 часов при 50°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 10:1) с получением неочищенного продукта (80 мг), который очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 30 х 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 15% В до 35% В за 7 мин; 254, 220 нм; Rt: 6,35 мин, с получением 5-[5-амино-2-[(6-аминопиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 35) (50 мг, 33,2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=443,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.08 (2Н, s), 5.84 (2Н, s), 6.28 (2Н, t), 6.40 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.20 (2Н, t), 7.28 (1Н, t), 7.44-7.53 (2Н, m), 7.67 (1H, d), 8.00 (2Н, s).
Пример 36
Получение 5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-циклопропилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 36)
СХЕМА 23
Стадия 1. 5-Бром-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-2-он
Смесь 5-бром-1,2-дигидропиридин-2-она (2 г, 11.49 ммоль, 1 эквив.) и циклопропилбороновой кислоты (2,0 г, 23,3 ммоль, 2,0 эквив.), Cu(АсО)2 (2,1 г, 0,01 ммоль, 1 эквив.), Na2CO3 (2,4 г, 22,6 ммоль, 2 эквив.), 4,4-ди-трет-бутил-2,2-дипиридила (3,1 г, 0,01 ммоль, 1 эквив.) в CH2ClCH2Cl (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 70°С в атмосфере азота. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (20:1), с получением 5-бром-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-2-она (600,0 мг, 24,4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=214,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (300 МГц, CDCl3) δ 0.86 (2Н, tdd), 1.13 (2Н, m), 3.31 (1H, tt), 6.48 (1Н, m), 7.34 (2Н, m).
Стадия 2. 1-Циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
В герметичную пробирку на 40 мл добавляли 5-бром-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-2-он (200 мг, 0,9 ммоль, 1 эквив.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (355,89 мг, 1,4 ммоль, 1,5 эквив.), AcOK (183,4 мг, 1,9 ммоль, 2 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (76,3 мг, 0,1 ммоль, 0,1 эквив.) в диоксане (10 мл) при 90°С в течение 2 часов. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc 1:1) с получением 1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (100 мг, 41,0%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=262,3.
Стадия 3. 5-[5-Амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 36)
В герметичную пробирку на 20 мл добавляли 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (100 мг, 0,24 ммоль, 1 эквив.), 1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он (125,2 мг, 0,48 ммоль, 2,0 эквив.), K3PO4 (101,8 мг, 0,48 ммоль, 2 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (19,6 мг, 0,024 ммоль, 0,1 эквив.) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) при 80°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 12:1) с получением 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 36) (5 мг, 4,42%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=472,2. 1Н ЯМР:(400 МГц, DMSO-d6) δ 1.24-0.83 (m, 4Н), 1.48 (s, 2Н), 3.07 (s, 1H), 3.51 (1H, s), 4.22 (1H, s), 4.39 (8Н, dd), 5.00 (2Н, d), 5.73 (2Н, ddt), 6.35 (2Н, d), 7.23 (1H, s), 7.32-7.13 (6Н, m), 7.41 (8Н, ddd), 7.72 (2Н, t), 8.01 (4Н, s), 8.34 (2 H, d).
Пример 37
Получение 2-((6-аминопиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 37)
СХЕМА 24
Стадия 1. 6-[[5-Амино-7-(4-фторфенил)-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2.4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]метил]пиридин-2-амин
В раствор 6-[[5-амино-8-бром-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]метил]пиридин-2-амина (100 мг, 0,24 ммоль, 1 эквив.) и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридина (88,4 мг, 0,4 ммоль, 1,5 эквив.) в диоксане (10 мл) и Н2О (1 мл) добавляли K3PO4 (153,7 мг, 0,7 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (35,3 мг, 0,05 ммоль, 0,2 эквив.). После перемешивания в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ/колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (15:1). Неочищенный продукт (100 мг) дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 30 х 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 25% В до 35% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,1 мин, с получением 2-((6-аминопиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 37) (58,1 мг, 53,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=452,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.3 (s, 2Н), 6.6 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 7.1-7.2 (m, 2Н), 7.3 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7.4-7.5 (m, 2Н), 7.6 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.7 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7.9 (s, 1Н), 8.2 (d, J=1,7 Гц, 2H), 8.8 (s, 1H).
Пример 39
Получение 5-[5-амино-7-(3,4-дифторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (25 мг, 27,89%) (Соед. 39)
СХЕМА 25
Стадия 1. 5-[5-Амино-7-(3,4-дифторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2.4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 39)
В сосуд на 10 мл добавляли 5-[5-амино-7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (90 мг, 0,233 ммоль, 1 эквив.) и (3,4-дифторфенил)бороновую кислоту (73,68 мг, 0,467 ммоль, 2 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (31,6 мг, 0,04 ммоль, 0,2 эквив.), K3PO4 (148,56 мг, 0.700 ммоль, 3 эквив.), диоксан (1 мл) и H2O (0,2 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3 × 10 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (50 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 30 х 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,l%NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 22% В до 32% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,55 мин, с получением 5-[5-амино-7-(3,4-дифторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 39) (25 мг, 23,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=464,2. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.41 (s, 2Н), 6.29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.18 (d, J=26,0 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=24,3 Гц, 3Н), 7.68 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 8.02 (s, 2Н), 8.32 (s, 1Н).
Соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 39.
Пример 42
Получение 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 42)
СХЕМА 26
Стадия 1. N-[2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)ацетогидразид
В перемешиваемую смесь 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (200 мг, 0,7 ммоль, 1 эквив.) и 2-(1,3-тиазол-2-ил)уксусной кислоты (115,3 мг, 0,8 ммоль, 1,2 эквив.) в DMF (2 мл) добавляли HATU (382,6 мг, 1.01 ммоль, 1,5 эквив.) и DIEA (260,1 мг, 2,0 ммоль, 3 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (3 × 20 мл) с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)ацетогидразида (170 мг, 59,9%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=423,1. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.05 (s, 2Н), 6.44 (s, 2Н), 7.28 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 7.55-7.63 (m, 2Н), 7.66 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7.75 (d, J=3,3 Гц, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
Стадия 2. 8-Бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2.4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В перемешиваемую смесь N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)ацетогидразида (150 мг, 0,35 ммоль, 1 эквив.) в толуоле (4 мл) добавляли (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидат) (216,3 мг, 1,1 ммоль, 3 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (100 мг, 69,63%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=405,1. 1H ЯМР (400 МГц, Метаноле) δ 4.71 (s, 2Н), 7.17-7.25 (m, 2Н), 7.57 (d, J=3,4 Гц, 1H), 7.75 (d, J=3,4 Гц, 1H), 7.78-7.84 (m, 2Н).
Стадия 3. 5-[5-Амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил1-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 42)
В перемешиваемую смесь 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (100 мг, 0,25 ммоль, 1 эквив.) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (116,0 мг, 0,49 ммоль, 2 эквив.) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (0,6 мл) добавляли K3PO4 (156,9 мг, 0,74 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (36,1 мг, 0,05 ммоль, 0,2 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с использованием колонки XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19 х 150 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 25% В до 35% В за 8 мин; 254/220 нм; Rt: 6,45 мин, с получением 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 42) (35 мг, 32,72%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=434,2. 1Н ЯМР (400 МГц, Метаноле) δ 3.57 (s, 3Н), 4.68 (s, 2Н), 6.44 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7.06-7.14 (m, 2Н), 7.22 (dd, J=9.3, 2,5 Гц, 1Н), 7.57 (td, J=5.8, 2,5 Гц, 3Н), 7.74 (d, J=3,4 Гц, 1H), 7.81 (d, J=2,4 Гц, 1H).
Пример 43
Получение 7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 43)
СХЕМА 27
Стадия1. (2-(Метиламино)пиридин-4-ил)бороновая кислота
Pd(dppf)Cl2 (391,2 мг, 0,5 ммоль, 0,2 эквив.), K3PO4 (1134,9 мг, 5,3 ммоль, 2 эквив.), 4-бром-N-метилпиридин-2-амин (500 мг, 2,7 ммоль, 1 эквив.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (821,7 мг, 3,2 ммоль, 1,2 эквив.) растворяли в 10 мл диоксана. Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя смесью MeOH-DCM (1:10), и продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=153,2.
Стадия 2. 7-(4-Фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(2-(метиламино)-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 43)
(2-(Метиламино)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (100 мг, 0,66 ммоль, 1 эквив.), 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-((3-метилпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (271,9 мг, 0,66 ммоль, 1 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (96,3 мг, 0,13 ммоль, 0,2 эквив.), K3PO4 (419,1 мг, 1,97 ммоль, 3 эквив.) растворяли в 5 мл смеси диоксан/H2O (5:1). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя смесью MeOH-DCM (1:10), и продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением 26,6 мг продукта (Соед. 43) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=445,2. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 2.81 (s, 3Н), 4.47 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 6.41 (dd, J=5.7, 1,6 Гц, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.03 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 7.33-7.54 (m, 3Н), 7.56-7.69 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1Н), 8.26-8.37 (m, 2Н).
Пример 45
Получение 7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 45)
СХЕМА 28
Стадия 1. Получение 4-(бензилтио)-2,6-дихлорпиримидина
В перемешиваемый раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (6,5 г, 35,73 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли фенилметантиол (4,43 г, 35,73 ммоль) и K2CO3 (4,93 г, 35,73 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь концентрировали, и остаток вливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом (2 × 25 мл). Органический раствор затем концентрировали с получением неочищенного 4-(бензилтио)-2,6-дихлорпиримидина (9,6 г, выход: 99,5%) в виде желтого твердого вещества, которое может быть использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (ИЭР), [М+Н]+=271,2.
Стадия 2. Получение 4-(бензилтио)-2-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидина
В смесь 4-(бензилтио)-2,6-дихлорпиримидина (9,6 г, 35,6 ммоль), 2-(4-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (4,98 г, 35,56 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (10 мл) добавляли Na2CO3 (9,96 г, 71,12 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (2,6 г, 3,56 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и к остатку добавляли воду (25 мл) и этилацетат (100 мл). Органический раствор затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали с использованием флэш-колонки (0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(бензилтио)-2-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидина (11,6 г, 98%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=331,2.
Стадия 3. Получение 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)-пиримидин-2-амина
Раствор 4-(бензилтио)-2-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидина (11,6 г, 35.15 ммоль) в 2-метилпропан-2-амине (20,55 г, 281,8 ммоль) перемешивали при 110°С в течение 40 часов. Затем смесь концентрировали, и остаток дополнительно очищали с использованием флэш-колонки (330 г) (0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого продукта, 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (12 г, выход: 93,0%) в виде желтоватого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=368,6.
Стадия 4. Получение 4-(бензилтио)-5-бром-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)-пиримидин-2-амина
В перемешиваемый раствор 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)-пиримидин-2-амина (10,0 г, 27,24 ммоль) в 50 мл DMF добавляли NBS (5,3 г, 29,96 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и остаток очищали с использованием флэш-колонки (0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого 4-(бензилтио)-5-бром-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (5,50 г, выход: 41%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=446,2.
Стадия 5. Получение 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)-5-(2-метил пиридин-4-ил)пиримидин-2-амина
В смесь 4-(бензилтио)-5-бром-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (3,7 г, 8,31 ммоль) и (2-метилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (1,71 г, 12,47 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (50 мл) добавляли Na2CO3 (2,28 г, 16,63 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,96 г, 0,83 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и к остатку добавляли воду (25 мл) и этилацетат (100 мл). Органическую фазу затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали с использованием флэш-колонки (0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (2,2 г, выход: 58%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=459,4.
Стадия 6. Получение N-(трет-бутил)-4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина
В раствор 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (1,7 г, 3,71 ммоль) в 20 мл ацетонитрила добавляли 1 каплю уксусной кислоты и 1 каплю воды. Затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,45 г, 7,42 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при этой температуре. Раствор разбавляли 40 мл раствора Na2SO3 в воде и затем экстрагировали DCM (20 мл х 2). Органический слой собирали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием колонки (0-5% ЕА в РЕ) с получением целевого N-(трет-бутил)-4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (1,0 г, 73%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=371,2.
Стадия 7. Получение N-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина
В раствор N-(трет-бутил)-4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (0,9 г, 2,34 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли гидразин (1,17 г, 23,4 ммоль). Затем смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. В раствор добавляли 20 мл насыщ. рассола, и образовавшееся твердое вещество собирали, промывали 15 мл 20% этилацетата в петролейном эфире, затем сушили с получением целевого N-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2-метилпиридин-4-ил)-пиримидин-2-амина (0,79 г, 88%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=367,4.
Стадия 8. Получение 7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 45)
Смесь N-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (0,020 г, 0,05 ммоль), 2-(6-метилпиридин-2-ил)уксусной кислоты (0,019 г, 0,12 ммоль) в POCl3 (0,5 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 140°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и к остатку добавляли 2 мл TFA. Полученную смесь перемешивали в герметичной пробирке при 100°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали и очищали С18-флэш-хроматографией, градиентно элюируя от 5% до 60% ацетонитрила в воде (0,05% аммиака). Чистые фракции выпаривали досуха с получением 7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 45) (5 мг, 21,8%-ный выход). ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=426,4. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2.37 (s, 3Н) 2.41 (s, 3Н) 4.29 (s, 2Н) 7.00 (d, J=5.39 Гц, 1Н) 7.07-7.18 (m, 5Н) 7.35 (t, J=6.64 Гц, 2Н) 7.60 (t, J=7.57 Гц, 1Н) 8.15 (br s, 2Н) 8.31 (d, J=5.04 Гц, 1Н).
Пример 46
Получение 7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-N2-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2,5-диамина (Соед. 46)
СХЕМА 29
Стадия 1. Получение N5-(трет-бутил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-2,5-диамина
В раствор N-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (0,2 г, 0,55 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли цианобромид (0,06 г, 0,6 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и к остатку добавляли 0,2 мл DIEA и 5 мл этилацетата. Твердое вещество затем собирали и сушили с получением N5-(трет-бутил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2,5-диамина (0,15 г, 70,2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=392,4.
Стадия 2. Получение 3-амино-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)пиразин-2-карбонитрила
В смесь N5-(трет-бутил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2,5-диамина (0,050 г, 0,13 ммоль), 2-бромпиридина (0,041 г, 0,26 ммоль) в 5 мл диоксана добавляли Pd(OAc)2 (0,058 г, 0,026 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (0,014 г, 0,026 ммоль) и tBuONa (0,036 г, 0,38 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов в атмосфере N2. Затем смесь концентрировали, и остаток вливали в воду (20 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Органический раствор затем концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, градиентно элюируя от 10% до 50% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпаривали досуха с получением 3-амино-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)пиразин-2-карбонитрила (0,04 г, 68%-ный выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=459,4.
Стадия 3. Получение 7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-N2-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2,5-диамина (Соед. 46)
Раствор 3-амино-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)пиразин-2-карбонитрила (60 мг, 0,188 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Затем раствор концентрировали, и неочищенное вещество промывали 30 мл метанола с получением целевого 7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-N2-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2,5-диамина (Соед. 46) (0,023 г, 32,9%-ный выход) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=413,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2.37-2.43 (m, 3Н) 6.88-7.06 (m, 2H) 7.14 (br s, 2Н) 7.22-7.28 (m, 1H) 7.35-7.45 (m, 2H) 7.68-7.82 (m, 1Н) 7.89-8.15 (m, 2H) 8.18-8.28 (m, 1Н) 8.30-8.43 (m, 2Н) 10.11-10.22 (m, 1Н).
Пример 47
Получение 7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 47)
СХЕМА 30
Стадия 1. Получение 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина
В смесь 4-(бензилтио)-5-бром-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (3,2 г, 7,19 ммоль) и (2,6-диметилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (1,63 г, 10,79 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (50 мл) добавляли Na2CO3 (1,52 г, 14,38 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,83 г, 0,72 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и к остатку добавляли воду (25 мл) и этилацетат (100 мл). Органический раствор затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали с использованием флэш-колонки (0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (2,4 г, выход: 71%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=474,4.
Стадия 2. Получение N-(трет-бутил)-4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина
В раствор 4-(бензилтио)-N-(трет-бутил)-6-(4-фторфенил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (1,35 г, 2,86 ммоль) в 20 мл ацетонитрила добавляли 1 каплю АсОН и 1 каплю воды. Затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,23 г, 6,29 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при этой температуре. Раствор затем вливали в 40 мл раствора Na2SO3 в воде и затем экстрагировали DCM (2 × 20 мл). Органический слой собирали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием колонки (0-5% ЕА в РЕ) с получением целевого N-(трет-бутил)-4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (0,90 г, 82%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=385,2.
Стадия 3. Получение N-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина
В раствор N-(трет-бутил)-4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (0,9 г, 2,34 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли гидразин (1,17 г, 23,4 ммоль). Затем смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. В раствор добавляли 20 мл насыщ. рассола, и образовавшееся твердое вещество собирали, промывали 15 мл 20% этилацетата в петролейном эфире, затем сушили с получением целевого N-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (0,8 г, 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=381,3.
Стадия 4. Получение 7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина (Соед. 47)
Смесь N-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (0,060 г, 0,16 ммоль) и 2-(6-метилпиридин-2-ил)уксусной кислоты (0,054 г, 0,36 ммоль) в POCl3 (1 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 140°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и к остатку добавляли 2 мл TFA. Полученную смесь перемешивали в герметичной пробирке при 100°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали С18-флэш-хроматографией, градиентно элюируя от 5% до 60% ацетонитрила в воде (0,05% аммиака). Чистые фракции выпаривали досуха с получением 7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 47) (0,02 г, 37,1%-ный выход). ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=440,5. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2.31 (s, 6H) 2.39-2.45 (m, 3H) 4.29 (s, 2H) 6.89 (s, 2H) 7.04-7.19 (m, 4H) 7.35 (t, J=6.48 Гц, 2H) 7.59 (t, J=7.72 Гц, 1H) 8.13 (br s, 2H).
Соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 47.
Пример 50
Получение 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 50)
СХЕМА 31
Стадия 1. Получение 4-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина
В смесь 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (10 г, 61 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (8,8 г, 63 ммоль), Pd2(dba)3 (50 мг, 0,055 ммоль) в диоксане (80 мл) и 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана(40 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (80 мл) добавляли воду (15 мл). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин в атмосфере N2. Затем смесь разбавляли водой (300 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали водой (100 мл), затем сушили с получением неочищенного продукта (14 г, 102%-ный выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=224,3.
Стадия 2. Получение 4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина
В смесь 4-хлор-6-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (600 мг, 2,7 ммоль) в 1-бутаноле (4 мл) добавляли гидразингидрат (2 мл). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин. Затем смесь фильтровали. Твердое вещество промывали 1-бутанолом (5 мл) и сушили с получением 4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (550 мг, 93%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=220,3.
Стадия 3. Получение N'-(2-амино-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразида
В смесь 4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (550 мг, 2,5 ммоль) и 2-(2,6-дифторфенил)уксусной кислоты (450 мг, 2,6 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли HATU (1,1 г, 2,9 ммоль) и DIEA (500 мг, 3,9 ммоль) при 20°С. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин. Смесь очищали с использованием С18-40 г (MeCN/вода=5%-70%) с получением N'-(2-амино-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразида (720 мг, 77%-ный выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=374,3.
Стадия 4. Получение 2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина
Смесь N'-(2-амино-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-ацетогидразида (700 мг, 1,9 ммоль) в POCl3 (10 мл) нагревали при 140°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Затем смесь концентрировали. Остаток очищали с использованием С18-40 г (MeCN/вода=5%-80%) с получением 4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (360 мг, 54%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=356,3.
Стадия 5. Получение 8-бром-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина
В смесь 2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (300 мг, 0,84 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NBS (200 мг, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Затем смесь разбавляли водой и фильтровали. Твердое вещество очищали с использованием С18-40 г (MeCN/вода=5%-90%) с получением 8-бром-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (320 мг, 87%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=434,1, 436,1.
Стадия 6. Получение 5-(5-амино-2-(2.6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 50)
В смесь 8-бром-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (30 мг, 0,069 ммоль), 1-(оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (25 мг, 0,090 ммоль), Pd2(dba)3 (5 мг, 0,0055 ммоль), трициклогексилфосфина (3 мг, 0,011 ммоль) и K3PO4 (30 мг, 0,014 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли воду (1 мл). Полученную смесь герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Смесь фильтровали, и фильтрат очищали с использованием С18-40 г (MeCN/вода=5%-80%) с получением 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 50) (13 мг, 37%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=505,3. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4.56 (t, J=6.94 Гц, 2Н) 4.72 (s, 2Н) 4.91-4.95 (m, 2Н) 5.59 (quin, J=7.01 Гц, 1Н) 6.42 (d, J=9.46 Гц, 1H) 6.99 (br t, J=8.04 Гц, 2H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.31-7.37 (m, 1H) 7.52 (dd, J=9.46, 2.21 Гц, 1H) 7.57 (br dd, J=8.51, 5.36 Гц, 2H) 7.72-7.78 (m, 1H).
Соединение, указанное в приведенной ниже таблице, было получено с использованием способов, описанных в Примере 50.
Пример 55
Получение 5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-изопропилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 55)
СХЕМА 32
Стадия 1. 5-Бром-1-изопропилпиридин-2(ТН)-он
В герметичную пробирку на 40 мл добавляли 5-бром-1,2-дигидропиридин-2-он (1 г, 5,74 ммоль, 1 эквив.), 2-йодпропан (1,95 г, 11,48 ммоль, 2,00 эквив.) и K2CO3 (2,38 г, 17,22 ммоль, 3,00 эквив.) в 1,4-диоксане (25 мл) при 80°С в течение 2 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc (5:1), с получением 5-бром-1-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (1 г, 80,53%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 1-Изопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2(1Н)-он
В 3-горлую круглодонную колбу на 50 мл добавляли 5-бром-1-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он (1 г, 4,63 ммоль, 1 эквив.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,76 г, 6,94 ммоль, 1,50 эквив.), AcOK (0,91 г, 9,26 ммоль, 2 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0,38 г, 0,463 ммоль, 0,1 эквив.) в 1,4-диоксане (10 мл) при 85°С в течение 3 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc (5:1), с получением 1-(пропан-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (0,9 г, 73,90%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. 5-(5-Амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-изопропилпиридин-2(1Н)-он (Соед. 55)
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (500 мг, 1,19 ммоль, 1 эквив.), 1-(пропан-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он (630 мг, 2,395 ммоль, 2,00 эквив.), Pd(DtBPF)Cl2 (775 мг, 0,119 ммоль, 0,10 эквив.) и K3PO4 (762,5 мг, 3,59 ммоль, 3,00 эквив.) в 1,4-диоксане (12,5 мл) и воде (2 мл) при 90°С в течение 6 часов в атмосфере азота. Целевой продукт можно было обнаружить методом ЖХ-МС. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (20:1), с получением 450 мг неочищенного продукта. Его растворяли в смеси DCM/EtOH (1/1, 10 мл), затем DCM удаляли при пониженном давлении, выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали EtOH (2×5 мл) с получением 5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-изопропилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 55) (350 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=474,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.9 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 4.4 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 4.9 (р, J=6,8 Гц, 1H), 6.3 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7.1-7.2 (m, 2Н), 7.3 (dd, J=9.3, 2,5 Гц, 1H), 7.3-7.5 (m, 4Н), 7.71 (ddd, J=9.8, 8.3, 1,3 Гц, 1H), 7.97 (s, 2Н), 8.3 (dt, J=4.7, 1,6 Гц, 1Н).
Пример 58
Получение 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 58)
СХЕМА 33
Стадия 1. Получение N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)-3,4-дигидропиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-ил)ацетогидразида
В сосуд на 40 мл добавляли 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-1,6-дигидропиримидин-2-амин (314,48 мг, 1,048 ммоль, 1,50 эквив.) и 2-(1,3-тиазол-4-ил)уксусную кислоту (100 мг, 0,699 ммоль, 1 эквив.), HATU (398,40 мг, 1,048 ммоль, 1,50 эквив.), DIEA (361,12 мг, 2,794 ммоль, 4 эквив.) и DMF (10 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Продукт осаждали добавлением воды. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали МеОН (10 мл × 3) с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)-3,4-дигидропиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-ил)ацетогидразида (140 мг, 47,13%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=425,1.
Стадия 2. Получение 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил1-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина
В сосуд на 40 мл добавляли N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)-3,4-дигидропиримидин-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-ил)ацетогидразид (110 мг, 0,259 ммоль, 1 эквив.), (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидат) (157,85 мг, 0,776 ммоль, 3,00 эквив.) и толуол (5 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 105°С в течение 15 часов. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 12:1) с получением 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (50 мг, 47,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=407,1.
Стадия 3. Получение 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил1-[1,24]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 58)
В сосуд на 10 мл добавляли 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (40 мг, 0,10 ммоль, 1 эквив.), (1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бороновую кислоту (22,6 мг, 0,15 ммоль, 1,5 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (14,4 мг, 0,02 ммоль, 0,2 эквив.), K3PO4(41,9 мг, 0,20 ммоль, 2 эквив.), диоксан (1 мл) и H2O (0,2 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл × 3) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток/неочищенный продукт очищали обращеннофазной флэш-хроматографией в следующих условиях: колонка: С18 силикагель; подвижная фаза: МеОН в воде, градиент от 10% до 50% за 10 мин; детектор: УФ 254 нм, с получением 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 58) (10 мг, 23,37%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=434,2, 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 3.56 (s, 3Н), 4.46 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 6.43 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7.02-7.14 (m, 2Н), 7.19 (dd, J=9.3, 2,5 Гц, 1H), 7.46-7.61 (m, 3Н), 7.79 (d, J=2,5 Гц, 1H), 9.01 (d, J=2,0 Гц, 1Н).
Пример 60
Получение 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 60)
СХЕМА 34
Стадия 1. 1-(1,1-Диоксидотиетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он
В перемешиваемую смесь 3-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)-1лямбда6-тиетан-1,1-диона (800 мг, 2,876 ммоль, 1 эквив.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (876,54 мг, 3,452 ммоль, 1,2 эквив.) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (234,90 мг, 0,288 ммоль, 0,1 эквив.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 80°С в атмосфере азота. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=12:1) с получением 3-[2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-1-ил]-1лямбдаб-тиетан-1,1-диона (380 мг, 40,62%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=326,2.
Стадия 2. 5-(5-Амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)пиридин-2(1H)-он (Соед. 60)
В перемешиваемый раствор 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (80 мг, 0,18 ммоль, 1 эквив.) и 3-[2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-1-ил]-1лямбда6-тиетан-1,1-диона (119,8 мг, 0,37 ммоль, 2 эквив.) в диоксане (6 мл) и H2O (1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (15,0 мг, 0,02 ммоль, 0,1 эквив.) и K3PO4 (117,3 мг, 0,55 ммоль, 3 эквив.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 80°С в атмосфере азота. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (5 × 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: X Bridge Prep OBD C18 30 х 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 31% В доо 46% В за 7 мин; 254/220 нм; tR=6,80 мин, с получением 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 60) (18 мг, 17,68%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=553,1. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 3.72 (s, 1H), 4.23 (s, 4Н), 4.67 (s, 2Н), 5.52 (s, 1H), 6.31 (d,J=9,5 Гц, 1Н), 7.14 (dt, J=26.8, 8,7 Гц, 4Н), 7.44 (d, J=38,9 Гц, 3Н), 7.94 (d, J=41,8 Гц, 3Н).
Пример 63
Получение 5-[5-амино-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-7-(1Н-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 63)
СХЕМА 35
Стадия 1. 5-[5-Амино-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-7-(1Н-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 63)
В перемешиваемую смесь 5-[5-амино-7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (100 мг, 0,3 ммоль) и 1H-пиразола (35,3 мг, 0,5 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли K3PO4 (165,1 мг, 0,8 ммоль) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (70 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: Atlantis Prep Т3 OBD, 19 х 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% TFA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 16% В до 16% В за 10 мин; 254/220 нм; Rt: 8,22 мин, с получением 5-[5-амино-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-7-(1Н-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 63) (15 мг, 13,8%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=418,2. 1НЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ: 3.57 (s, 3Н), 4.44-4.53 (m, 1H), 6.40-6.50 (m, 2Н), 7.12 (dd, J=9.3, 2,5 Гц, 1H), 7.43 (dt, J=8.7, 4,5 Гц, 1H), 7.60 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7.68 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7.77 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8.22 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8.33 (d, J=4,8 Гц, 1H).
Пример 65
Получение 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 65)
СХЕМА 36
Стадия1. 1-(2-Гидроксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан) (4,37 г, 17,2 ммоль, 1,50 эквив.), 5-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он) (2,5 г, 11,465 ммоль, 1 эквив.), KOAc (2,25 г, 22,9 ммоль, 2 эквив.) и Pd(dppf)Ch (1,68 г, 2,3 ммоль, 0,2 эквив.) растворяли в 30 мл смеси 1,4-диоксан/H2O (10:1). Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя смесью MeOH-DCM (1:10), и продукт дополнительно очищали ТСХ с получением 1-(2-гидроксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (600,0 мг, 19,74%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=266,3.
Стадия 2. 5-(5-Амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-он (Соед. 65)
1-(2-Гидроксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он (150 мг, 0,57 ммоль, 1 эквив.), 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (245,7 мг, 0,57 ммоль, 1,00 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (82,8 мг, 0,11 ммоль, 0,2 эквив.) и K3PO4 (240,2 мг, 1,13 ммоль, 2,00 эквив.) растворяли в 4 мл смеси диоксан/H2O (5:1). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя смесью DCM:СН3ОН (10:1), и продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-она (Соед. 65) (16,5 мг, 5,92%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=493,3. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ: 3.78 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4.06 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4.29 (s, 2Н), 6.45 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6.94-7.07 (m, 4Н), 7.08 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.25 (dd, J=9.3, 2,5 Гц, 1H), 7.26-7.40 (m, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 5,4 Гц, 2Н), 7.68 (d, J=2,4 Гц, 1H).
Пример 66
Получение 5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1,6-диметилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 66)
СХЕМА 37
Стадия!. 5-Бром-1,6-диметилпиридин-2(1Н)-он
5-Бром-6-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (5 г, 26,592 ммоль, 1 эквив.), йодметан (7,55 г, 53,185 ммоль, 2,00 эквив.), K2CO3 (7,35 г, 53,185 ммоль, 2,00 эквив.) в 10 мл DMF при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя смесью РЕ:ЕА=10:1, с получением 5-бром-1,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (2,3 г, 42,81%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=202,2.
Стадия 2. 1,6-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он
5-Бром-1,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-он (1,5 г, 7,42 ммоль, 1 эквив.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (2,26 г, 8,91 ммоль, 1 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (1,09 г, 1,49 ммоль, 0,2 эквив.), K3PO4 (3,15 г, 14,85 ммоль, 2 эквив.) в 10 мл DMF при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя смесью РЕ:ЕА=1:1, с получением 1,6-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (800 мг, 43,15%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=493,3.
Стадия 3. 5-(5-Амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1,6-диметилпиридин-2(1H)-он (Соед. 66)
1,6-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он (203,0 мг, 0,81 ммоль, 1,7 эквив.), 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (200 мг, 0,48 ммоль, 1 эквив.), Pd(AMPHOS)2Cl2 (67,9 мг, 0,10 ммоль, 0,20 эквив.), K3PO4 (203,5 мг, 0,96 ммоль, 2 эквив.) растворяли в 6 мл смеси диоксан/Н2О (5:1). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя смесью DCM:СН3ОН (10:1), и продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта, 5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 66) (35,1 мг, 15,94%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=460,3. 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ: 2.15 (s, 3Н), 3.57 (s, 3Н), 4.46 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 6.38 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6.99-7.11 (m, 2Н), 7.16 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7.39 (dt, J=8.6, 4,4 Гц, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.63 (ddd, J=9.7, 8.4, 1,4 Гц, 1H), 8.30 (dt, J=4.8, 1,4 Гц, 1H).
Пример 67
Получение 5-(5-амино-2-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (Соед. 67)
СХЕМА 38
Стадия 1. 1.3-Диметил 2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пропандиоат Смесь 2,3,5-трифторпиридина (5,0 г, 37,6 ммоль, 1,0 эквив.), 1,3-диметил-пропандиоата (7,4 г, 56,0 ммоль, 1,5 эквив.) и Cs2CO3 (24,5 г, 75,2 ммоль, 2,0 эквив.) в DMSO (100,0 мл) перемешивали в течение 10 часов при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (4 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (3 × 50 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc (20:1), с получением 1,3-диметил-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пропандиоата (8,1 г, 79,13%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=246,2.
Стадия 2. Метил-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)ацетат
Смесь 1,3-диметил 2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пропандиоата (8,1 г, 33,0 ммоль, 1 эквив.) и LiCl (2,8 г, 66,1 ммоль, 2,0 эквив.) в DMSO (100,0 мл) и H2O (10,0 мл) перемешивали в течение 10 часов при 110°С в атмосфере азота. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (4 × 10 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc (9:1), с получением метил-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)ацетата (3,3 г, 48,04%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=188,2.
Стадия 3. 2-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)уксусная кислота
Смесь метил-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)ацетата (3,3 г, 17,6 ммоль, 1,0 эквив.) и LiOH (0,4 г, 16,7 ммоль, 1,0 эквив.) в МеОН (30 мл) и H2O (3,0 мл) перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который промывали MeCN (10×7 мл), затем сушили и получили 2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)уксусную кислоту (3,0 г, 93,4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=174,2.
Стадия 4. N-[2-Амино-6-(4-фторфенил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)ацетогидразид
Смесь 5-[2-амино-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-5-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (60 мг, 0,2 ммоль, 1 эквив.), 2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)уксусной кислоты (63,7 мг, 0,4 ммоль, 2,0 эквив.), Т3Р (117,0 мг, 0,4 ммоль, 2,0 эквив.) и DIEA (71,3 мг, 0,6 ммоль, 3,0 эквив.) в DMSO (5,0 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь экстрагировали CH2Cl2 (5 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (3×5 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением N-[2-амино-6-(4-фторфенил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)ацетогидразида (80 мг, 89,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=482,3.
Стадия 5. 5-[5-Амино-2-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 67)
Смесь N-[2-амино-6-(4-фторфенил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3,5-дифторпиридин-2-ил)ацетогидразида (70,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 эквив.) и (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата) (89,0 мг, 0,4 ммоль, 3,0 эквив.) перемешивали в течение 2 часов при 120°С в атмосфере азота. Полученную смесь добавляли в МеОН (20 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали МеОН (5 × 10 мл). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-[5-амино-2-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 67) (18 мг, 26,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М-трет-Bu+H]+=464,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.28 (s, 1H), 6.30 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=9.3, 2,6 Гц, 1H), 7.16-7.27 (m, 1Н), 7.41-7.52 (m, 1H), 7.70 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8.00 (td, J=7.9, 3,1 Гц, 2H), 8.18 (dd, J=3.0, 1,9 Гц, 1H).
Пример 68
Получение 7-(4-фторфенил)-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 68)
СХЕМА 39
Стадия 1. N-[2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил1-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетогидразид
В перемешиваемую смесь 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амина (200 мг, 0,7 ммоль) и 2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты (126,5 мг, 0,8 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли HATU (382,6 мг, 1,0 ммоль, 1,5 эквив.) и DIEA (260,1 мг, 2,0 ммоль) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (3 × 20 мл) с получением Н-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетогидразида (130 мг, 44,3%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=437,0.
Стадия 2. 1-[5-Амино-8-бром-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)этан-1-он
В перемешиваемую смесь N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетогидразида (130 мг, 0,3 ммоль) и (Е)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата) (151,2 мг, 0,7 ммоль) в толуоле (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (3 × 20 мл) с получением 1-[5-амино-8-бром-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)этан-1-она (100 мг, 75,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=418,0.
Стадия 3. 7-(4-Фторфенил)-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 68)
В перемешиваемую смесь 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (80 мг, 0,2 ммоль) и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридина (93,2 мг, 0,4 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (0,6 мл) добавляли K3PO4 (127,2 мг, 0,6 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (27,9 мг, 0,04 ммоль, 0,2 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с использованием колонки XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19 × 150 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 25% В до 35% В за 8 мин; 254/220 нм; Rt: 6,45 мин, с получением 7-(4-фторфенил)-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 68) (5 мг, 5,7%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=457,2. 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ: 2.66 (s, 3Н), 4.34 (s, 2Н), 7.04 (t, J=8,7 Гц, 2Н), 7.21 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 5,4 Гц, 2Н), 7.63 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7.78 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8.05 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
Пример 71
Получение 5-(5-амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 71)
СХЕМА 40
Стадия 1. 1.3-Диметил 2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пропандиоат Смесь 3-(дифторметокси)-2-фторпиридина (20 г, 122,6 ммоль, 1 эквив.) и 1,3-диметил-пропандиоата (24,3 г, 183,9 ммоль, 1,5 эквив.) и Cs2CO3 (79,9 г, 245,3 ммоль, 2,0 эквив.) в DMSO (200,0 мл) перемешивали в течение 10 часов при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили Н2О (300,0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (2 × 200 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью (РЕ: EtOAc=9:1), с получением 1,3-диметил 2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пропандиоата (27,3 г, 72,8%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=276,2.
Стадия 2. Метил-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетат
Смесь 1,3-диметил-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пропандиоата (27,3 г, 99,2 ммоль, 1 эквив.) и LiCl (8,4 г, 198,1 ммоль, 2,0 эквив.) в DMSO (250,0 мл) и Н2О (25 мл) перемешивали в течение 10 часов при 110°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили Н2О (300,0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3 × 250 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (2 × 250 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью (PE:EtOAc=20:1), с получением метил-2-(3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)ацетата (14,5 г, 67,4%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=218,2.
Стадия 3. 2-[3-(Дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетат натрия
Смесь метил-2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]ацетата (5,0 г, 23,0 ммоль, 1 эквив.) и LiOH (0,6 г, 25,1 ммоль, 1,1 эквив.) в МеОН (50,0 мл) и H2O (5,0 мл) перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь подкисляли до РН=5 водн. HCl (1,1 экв.). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток перерастворяли в CH3CN (100,0 мл). После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3-(дифторметокси)-пиридин-2-ил]уксусной кислоты (3,0 г, 59,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=204,2.
Стадия 4. 2-[2-[2-Амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]гидразин-1-ил]-1-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]этан-1-он
Смесь 2-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]уксусной кислоты (899,3 мг, 4,4 ммоль, 2,0 эквив.) и HATU (1683,2 мг, 4,4 ммоль, 2,0 эквив.) в DMSO (20,0 мл) перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 5-бром-4-гидразинил-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-2-амин (600 мг, 2,2 ммоль, 1,0 эквив.) и DIEA (858,2 мг, 6,6 ммоль, 3,0 эквив.) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь добавляли в Н2О (50 мл) и фильтровали, осадок на фильтре промывали Н2О (2 × 10 мл). Это привело к получению 2-[2-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]гидразин-1-ил]-1-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]этан-1-она (740,0 мг, 67,4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+=458,1.
Стадия 5. 8-Бром-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
Смесь 2-[2-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]гидразин-1-ил]-1-[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]этан-1-она (700 мг, 1,53 ммоль, 1 эквив.) и (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата) (939,6 мг, 4,62 ммоль, 3,01 эквив.)
перемешивали в течение 1 часа при 120°С в атмосфере азота. Полученную смесь добавляли в МеОН (20 мл) и фильтровали, осадок на фильтре промывали МеОН (5×10 мл). Это привело к получению 8-бром-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (370,0 мг, 53,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+ = 440,1.
Стадия 6. 5-(5-Амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 71)
Смесь 8-бром-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (150,0 мг, 0,3 ммоль, 1,0 эквив.), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (160,9 мг, 0,7 ммоль, 2,0 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (50,1 мг, 0,1 ммоль, 0,2 эквив.) и K3PO4 (218,0 мг, 1,0 ммоль, 3,0 эквив.) в смеси диоксан/H2O (10/1, 0,8 мл) перемешивали в течение 10 часов при 90°С в атмосфере азота. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1). Неочищенный продукт промывали EtOH (3×8 мл). Это привело к получению 5-(5-амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 71) (80,0 мг, 49,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 467,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.43 (s, 3Н), 4.41 (s, 2Н), 6.28-6.56 (m, 1Н), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 7.67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.76 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (dd, J=4.7, 1,4 Гц, 1H).
Соединение, указанное в приведенной ниже таблице, было получено с использованием способов, описанных в Примере 71.
Пример 72
Получение 8-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 72)
СХЕМА 41
Стадия 1. Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина
В сосуд на 40 мл добавляли 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (500 мг, 2,525 ммоль, 1 эквив.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (705,31 мг, 2,777 ммоль, 1,1 эквив.), AcOK (495,61 мг, 5,050 ммоль, 2 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (184,75 мг, 0,252 ммоль, 0,1 эквив.) и диоксан (3 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (350 мг, 56,56%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 164.
Стадия 2. Получение 7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 72)
В сосуд на 10 мл добавляли [[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил]бороновую кислоту (249,95 мг, 1,534 ммоль, 8 эквив.), 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (80 мг, 0,192 ммоль, 1 эквив.), K3PO4 (81,40 мг, 0,383 ммоль, 2 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (28,06 мг, 0,038 ммоль, 0,2 эквив.), диоксан (2 мл) и Н2О (0,4 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН = 10:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза А: вода (0,05% TFA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 20% В до 40% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,67 мин, с получением 7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 72) (20 мг, 22,90%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 456,3. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.40 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 7.00-7.20 (m, 3Н), 7.37 (dt, J=8.5, 4,4 Гц, 1Н), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.62-7.74 (m, 2H), 8.12 (s, 2H), 8.30 (dt, J=4.7, 1,6 Гц, 1H), 8.57 (t, J=1,4 Гц, 1H), 9.28 (s, 1H).
Пример 83
Получение 4-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-6-метилпиколинонитрила (Соед. 83)
СХЕМА 42
Стадия 1. 6-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбонитрил
В герметичную пробирку на 40 мл добавляли AcOK (996,2 мг, 10,2 ммоль, 2 эквив.), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (414,5 мг, 0,51 ммоль, 0,1 эквив.), 4-бром-6-метилпиридин-2-карбонитрил (1 г, 5,1 ммоль, 1 эквив.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,9 г, 7,6 ммоль, 1,5 эквив.) в диоксане (20 мл) при 90°С в течение 2 часов. Целевой продукт можно было обнаружить методом ЖХ-МС. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращеннофазной флэш-хроматографией в следующих условиях: колонка: С18 силикагель; подвижная фаза: МеОН в воде, градиент от 10% до 20% за 10 мин; детектор: УФ 254 нм, с получением 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбонитрила (700 мг, 56,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 163,3.
Стадия 2 4-[5-Амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-6-метилпиридин-2-карбонитрил (Соед. 83)
В герметичную пробирку на 10 мл добавляли 8-бром-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (100 мг, 0,25 ммоль, 1 эквив.), 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбонитрил (120,0 мг, 0,5 ммоль, 2 эквив.), K3PO4 (105 мг, 0,5 ммоль, 2 эквив.) и Pd(dppr)Cl2 CH2Cl2 (20 мг, 0,025 ммоль, 0,1 эквив.) в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) при 80°С в течение 2 часов. Целевой продукт можно было обнаружить методом ЖХ-МС. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc 1:1) с получением 4-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-6-метилпиридин-2-карбонитрила (Соед. 83) (50 мг, 45,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 445,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.53 (3 Н, s), 4.25 (2 Н, s), 7.12 (2Н, t), 7.31 (1 Н, s), 7.33-7.48 (1 Н, m), 7.58 (1 Н, d), 7.80 (1 Н, d), 8.22 (1 Н, s), 8.37(2 Н, s).
Пример 89
Получение 7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-(хинолин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 89)
СХЕМА 43
Стадия 1. Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина
В сосуд на 40 мл добавляли 6-бромхинолин (300 мг, 1,442 ммоль, 1 эквив.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (369,82 мг, 1,456 ммоль, 1,01 эквив.), AcOK (283,02 мг, 2,884 ммоль, 2,00 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (211,01 мг, 0,288 ммоль, 0,20 эквив.) и диоксан (10 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН = 20:1) с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина (150 мг, 40,78%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+ = 257,3.
Стадия 2. Получение 7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-(хинолин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 89)
В сосуд на 10 мл добавляли 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин (97,8 мг, 0,38 ммоль, 2 эквив.) и 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (80 мг, 0,19 ммоль, 1 эквив.), K3PO4 (81,4 мг, 0,38 ммоль, 2 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (28,1 мг, 0,04 ммоль, 0,2 эквив.), диоксан (2 мл) и H2O (0,4 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл × 3) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18 30 × 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3 Н2О), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 30% В до 45% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 7,02 мин, с получением 7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-(хинолин-6-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 89) (30 мг, 33,61%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 466,2. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.39 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7.04 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 7.36 (dd, J=8.7, 5,4 Гц, 3Н), 7.44-7.56 (m, 2Н), 7.67 (dd, J=9.9, 8,3 Гц, 1Н), 7.83-7.92 (m, 2Н), 8.02 (s, 2Н), 8.22 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8.29 (dd, J=4.8, 1,8 Гц, 1Н), 8.86 (dd, J=4.2, 1,7 Гц, 1H).
Пример 92
Получение 5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 92)
СХЕМА 44
Стадия 1. 4-Метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
В 1,4-диоксан (25,00 мл) добавляли 4-хлор-6-метоксипиримидин-2-амин (500 мг, 3,133 ммоль, 1 эквив.), 2-(трибутилстаннил)пиридин (1730,36 мг, 4,700 ммоль, 1,5 эквив.), Pd(PPh3)4 (362,09 мг, 0,313 ммоль, 0,1 эквив.) и KF (364,08 мг, 6,267 ммоль, 2 эквив.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 120°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением водн. KF (50 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×35 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×30 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc (4:1-2:1), с получением 4-метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (500 мг, 78,91%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+ = 203,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3Н), 6.74 (s, 2Н), 6.91 (s, 1Н), 7.50 (ddd, J=7.6, 4.7, 1,2 Гц, 1Н), 7.95 (td, J=7.7, 1,8 Гц, 1Н), 8.26 (dt, J=7.8, 1,1 Гц, 1Н), 8.68 (ddd, J=4.8, 1.9, 0,9 Гц, Ш).
Стадия 2. 5-Бром-4-метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
В перемешиваемый раствор 4-метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (500 мг, 2,473 ммоль, 1 эквив.) в DCM (20 мл) добавляли NBS (660,12 мг, 3,709 ммоль, 1,5 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакцию контролировали методом ЖХ-МС. Реакционную смесь гасили водой при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×50 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-4-метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (550 мг, 79,13%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+ = 281,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3Н), 6.95 (s, 2Н), 7.46 (ddd, J=7.6, 4.9, 1,2 Гц, 1Н), 7.54-7.61 (m, 1Н), 7.91 (td, J=7.7, 1,8 Гц, 1H), 8.62-8.68 (m, 1H).
Стадия 3. 5-[2-Амино-4-метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
В раствор 5-бром-4-метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (450 мг, 1,601 ммоль, 1 эквив.) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (564,5 мг, 2,4 ммоль, 1,5 эквив.) в диоксане (20 мл) и H2O (2 мл) добавляли K3PO4 (1019,4 мг, 4,8 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (234,3 мг, 0,30 ммоль, 0,2 эквив.). После перемешивания в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН (12/1)) с получением 5-[2-амино-4-метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (230 мг, 33,7%) в виде темно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+ = 310,2.
Стадия 4. 5-[2-Амино-4-гидразинил-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
В перемешиваемый раствор/смесь 5-[2-амино-4-метокси-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (100 мг, 0,3 ммоль, 1 эквив.) в n-BuOH (3 мл) и NH2NH2⋅H2O (1 мл) при 110°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученную смесь промывали 6 мл МТВЕ с получением 5-[2-амино-4-гидразинил-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (80 мг, 80,0%) в виде темно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+ = 310,2.
Стадия 5. N-[2-Амино-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразид
В перемешиваемый раствор 5-[2-амино-4-гидразинил-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (90 мг, 0,3 ммоль, 1 эквив.) и 2-(2,6-дифторфенил)уксусной кислоты (75,1 мг, 0,4 ммоль, 1,5 эквив.) в DMF (3 мл) добавляли HATU (221,25 мг, 0,6 ммоль, 2 эквив.) и DIEA (112,8 мг, 0,9 ммоль, 3 эквив.) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С-10°С в течение 30 минут. Полученную смесь промывали 10 мл МеОН с получением N-[2-амино-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразида (50 мг, 37,1%) в виде темно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 464,2.
Стадия 6. 5-[5-Амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (Соед. 92)
В перемешиваемый раствор/смесь N-[2-амино-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)ацетогидразида (40 мг, 0,09 ммоль, 1 эквив.) и (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидата) (351,2 мг, 1,7 ммоль, 20,00 эквив.) в толуоле (3 мл) при 100°С в атмосфере азота. Неочищенный продукт (30 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (Соед. 92) (3 мг, 7,8%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 446,2. 1Н ЯМР (400 МГц, Метаноле-d4) δ 3.6 (s, 3Н), 4.3 (s, 2Н), 6.4 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 6.9-7.1 (m, 2Н), 7.2 (dd, J=9.3, 2,6 Гц, 1Н), 7.3-7.4 (т, 1Н), 7.4-7.5 (т, 1Н), 7.7-7.8 (т, 2Н), 7.9 (td, J=7.8, 1,8 Гц, 1Н), 8.5 (dd, J=3.9, 2,5 Гц, 1H).
Пример 93/94
Получение 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 93) и 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-7-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 94)
СХЕМА 45
Стадия 1. 2-[(3-Фторпиридин-2-ил)метил1-8-[имидазо[1,2-а1пиридин-6-ил]-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В сосуд на 10 мл добавляли 7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (130 мг, 0,329 ммоль, 1 эквив.), 2Н-1,2,3-триазол (45,48 мг, 0,659 ммоль, 2 эквив.), K3PO4 (244,63 мг, 1,152 ммоль, 3,5 эквив.) и NMP (5 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3 х 10 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (30 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19 x 150 мм; подвижная фаза А: вода (0,05% TFA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 14% В до 32% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 4,67 мин, с получением 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина; трифторуксусная кислота (Соед. 93) (7 мг, 3,93%) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 427,1. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.43 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 7.38 (dt, J=8.6, 4,4 Гц, 1Н), 7.55 (dd, J=9.4, 1,6 Гц, 1Н), 7.70 (ddd, J=9.9, 8.3, 1,4 Гц, 1Н), 7.82-7.95 (m, 2H), 8.19 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8.31 (dt, J=4.7, 1,6 Гц, 1H), 8.41 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8.48 (d,J=1,2 Гц, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.95 (t, J=1,3 Гц, 1H): и 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-7-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 94) (8 мг, 5,33%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 427,1. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4.43 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 7.38 (dt, J=8.6, 4,4 Гц, 1Н), 7.55 (dd, J=9.4, 1,6 Гц, 1Н), 7.70 (ddd, J=9.9, 8.3, 1,4 Гц, 1Н), 7.82-7.95 (m, 2H), 8.19 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8.31 (dt, J=4.7, 1,6 Гц, 1H), 8.41 (A, J=2,1 Гц, 1H), 8.48 (d,J=1,2 Гц, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.95 (t, J=1,3 Гц, 1H).
Пример 100
Получение 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-N7,N7-диметил-8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5,7-диамина(Соед. 100)
СХЕМА 46
Стадия 1. 7-Хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В перемешиваемую смесь 7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (3 г, 7,415 ммоль, 1 эквив.), K3PO4 (6,30 г, 29,661 ммоль, 4 эквив.) и [3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]бороновой кислоты (2,61 г, 14,831 ммоль, 2 эквив.) в диоксане (20 мл) и Н2О (2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (813,86 мг, 1,112 ммоль, 0,15 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь промывали водой (50 мл). Полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой (3×20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь промывали CH2Cl2 (50 мл), полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали CH2Cl2 (3×20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (2 г, 65,9%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ПЭР), [М+Н]+ = 409,2. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2.40 (3Н, d), 4.35 (2Н, d), 7.25 (1H, dd), 7.31-7.44 (2Н, m), 7.58 (1Н, dd), 7.67 (1H, ddd), 8.21-8.65 (4Н, т).
Стадия 2. 2-[(3-Фторпиридин-2-ил)метил]-N7,N7-диметил-8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5,7-диамин (Соед. 100)
В перемешиваемую смесь 7-хлор-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (100 мг, 0,245 ммоль, 1 эквив.) и K2CO3 (135,22 мг, 0,978 ммоль, 4 эквив.) в NMP (1 мл) добавляли раствор диметиламина (165,42 мг, 3,669 ммоль, 15 эквив.) в THF по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: X Bridge Prep OBD C18 30 × 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 24% В до 34% В за 7 мин; 254; 220 нм; Rt: 6,48 мин, с получением 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-N7,N7-диметил-8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5,7-диамина(Соед. 100) (29 мг, 28,4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 418.2. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2.36 (3Н, d), 2.79 (6Н, s), 4.23 (2Н, d), 7.25 (1H, dd), 7.30-7.39 (2Н, m), 7.49 (1H, dd), 7.54-7.72 (3Н, m), 8.28 (2Н, ddd).
Соединения, указанные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 100.
Пример 103
Получение (S)-7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 103)
СХЕМА 47
Стадия 1. 4-(4-Фторфенил)-6-метокси-5-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-6-ил)пиримидин-2-амин
В раствор 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-метоксипиримидин-2-амина (1000 мг, 3,354 ммоль, 1 эквив.) и 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазола (1298,81 мг, 5,032 ммоль, 1,5 эквив.) в диоксане (30 мл) и Н2О (6 мл) добавляли K3PO4 (1424,06 мг, 6,709 ммоль, 2 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (490,88 мг, 0,671 ммоль, 0,2 эквив.). После перемешивания в течение 2 часов при 100°С в атмосфере азота полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/МеОН (10:1), с получением 4-(4-фторфенил)-6-метокси-5-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)пиримидин-2-амина (847 мг, 72,2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 350,3.
Стадия 2. 4-(4-Фторфенил)-6-гидразинил-5-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)пиримидин-2-амин
В сосуд добавляли 4-(4-фторфенил)-6-метокси-5-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-6-ил)пиримидин-2-амин (450 мг, 1,288 ммоль, 1 эквив.), гидразин (5 мл) и диоксан (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°С в воздушной атмосфере. Продукт осаждали добавлением воды. Полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром (3×30 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением 4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)пиримидин-2-амина (375 мг, 83,3%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 350,3.
Стадия 3. (S)-2-(1-Метилпирролидин-2-ил)уксусной кислоты гидрохлорид
В раствор (S)-2-(пирролидин-2-ил)уксусной кислоты гидрохлорида (500 мг, 3,019 ммоль, 1 эквив.) и формальдегида (1,5 мл, 0,050 ммоль, 0,02 эквив.) в МеОН (10 мл, 0,312 ммоль, 0,10 эквив.) добавляли 10% Pd/C (150 мг) в атмосфере азота в круглодонной колбе. Смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода, используя водородный баллон, фильтровали через фильтр из целита и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-2-(1-метилпирролидин-2-ил)уксусной кислоты гидрохлорида (446 мг, 82,2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 144,3.
Стадия 4. (S)-N'-(2-Амино-6-(4-фторфенил)-5-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)пиримидин-4-ил)-2-(1-метилпирролидин-2-ил)ацетогидразид
В сосуд добавляли 4-(4-фторфенил)-6-гидразинил-5-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)пиримидин-2-амин (150 мг, 0,429 ммоль, 1 эквив.), 2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]уксусную кислоту (153,69 мг, 1,073 ммоль, 2,50 эквив.), HATU (195,90 мг, 0,515 ммоль, 1,20 эквив.), DIPEA (166,47 мг, 1,288 ммоль, 3,00 эквив.) и DMF (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 12:1) с получением (S)-N'-(2-амино-6-(4-фторфенил)-5-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)пиримидин-4-ил)-2-(1-метилпирролидин-2-ил)ацетогидразида (120 мг, 58,9%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 475,2.
Стадия 5. (S)-7-(4-Фторфенил)-8-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 103)
В сосуд добавляли N-[2-амино-6-(4-фторфенил)-5-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)пиримидин-4-ил]-2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]ацетогидразид (120 мг, 0,253 ммоль, 1 эквив.) и (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидат) (3 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 110°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18 19 × 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 29% В до 39% В за 8 мин; 254/220 нм; tR: 6,45 мин, с получением (S)-7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло-[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 103) (8 мг, 6,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 457,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.61 (3Н, d), 1.74-1.91 (1H, m), 2.11 (1H, q), 2.26 (3Н, s), 2.57-2.70 (2Н, m), 2.93 (1H, t), 3.12 (1H, dd), 3.74 (3Н, s), 6.96-7.13 (3Н, m), 7.36 (2Н, dd), 7.48-7.59 (2Н, m), 7.95 (2Н, s), 8.19 (1Н, s).
Пример 104
Получение (R)-7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 104)
СХЕМА 48
Стадия 1. Метил-2-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]ацетата гидрохлорид
В раствор метил-2-[(2R)-пирролидин-2-ил]ацетата гидрохлорида (20 мг, 0,111 ммоль, 1 эквив.) и формальдегида (10,03 мг, 0,334 ммоль, 3 эквив., 37%) в МеОН (1 мл) добавляли Pd/C (20 мг, 0,188 ммоль, 1,69 эквив.) в атмосфере азота в круглодонной колбе. Смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода, используя водородный баллон, фильтровали через фильтр из целита и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]ацетата гидрохлорида (14 мг, 64,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 158,3.
Стадия 2. 2-[(2R)-1-Метилпирролидин-2-ил1уксусная кислота
В сосуд добавляли метил-2-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]ацетат (21 мг, 0,134 ммоль, 1 эквив.), NaOH (6,41 мг, 0,160 ммоль, 1,20 эквив.) и МеОН (2 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 70°С в атмосфере азота. Смесь нейтрализовали до рН 7 уксусной кислотой. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением 2-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]уксусной кислоты (12 мг, 62,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 142,3.
Стадия 3. N-[2-Амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-[(2R)-1-метил-пирролидин-2-ил]ацетогидразид
В сосуд добавляли 5-бром-4-(4-фторфенил)-6-гидразинилпиримидин-2-амин (200 мг, 0,671 ммоль, 1 эквив.), 2-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]уксусную кислоту (288,18 мг, 2,013 ммоль, 3,00 эквив.), HATU (306,10 мг, 0,805 ммоль, 1,20 эквив.), DIPEA (173,41 мг, 1,342 ммоль, 2,00 эквив.) и DMF (7 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 10:1) с получением N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]ацетогидразида (130 мг, 45,7%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 423,2
Стадия 4. 8-Бром-7-(4-фторфенил)-2-[[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]метил]-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В круглодонную колбу добавляли (Z)-(триметилсилил-N-(триметил-силил)этанимидат) (288,36 мг, 1,417 ммоль, 3 эквив.), толуол (5 мл) и N-[2-амино-5-бром-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-2-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]ацетогидразид (200 мг, 0,472 ммоль, 1 эквив.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 110°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 12:1) с получением 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (140 мг, 73,1%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 407,2
Стадия 5. (R)-7-(4-Фторфенил)-8-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 104)
В раствор 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазола (248,40 мг, 0,962 ммоль, 3,00 эквив.) и 8-бром-7-(4-фторфенил)-2-[[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (130 мг, 0,321 ммоль, 1 эквив.) в диоксане (3 мл, 0,034 ммоль, 0,11 эквив.) и H2O (0,5 мл, 0,028 ммоль, 0,09 эквив.) добавляли K3PO4 (204,27 мг, 0,962 ммоль, 3,00 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (46,94 мг, 0,064 ммоль, 0,20 эквив.). После перемешивания в течение 2 часов при 100°С в атмосфере азота полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 19 × 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH3⋅Н2О), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 28% В до 39% В за 8 мин; 254:220 нм; tR: 6,75 мин, с получением (R)-7-(4-фторфенил)-8-(3-метил-3H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (Соед. 104) (5 мг, 3,4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 457,4. 1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 1.68-1.86 (3Н, m), 1.96-2.05 (1Н, m), 2.34 (1Н, q), 2.43 (3Н, s), 2.75-2.89 (2Н, m), 3.08-3.19 (1H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.94 (2H, t), 7.11 (1H, dd), 7.40-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.17 (1H, s).
Пример 106-1/106-2
Получение 8-(3-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (Пр. 106-1) и 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (Пр. 106-2)
СХЕМА 49
Стадия 1. N'-(2-Амино-5-бром-6-(оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)ацетогидразид
В перемешиваемый раствор 5-бром-4-гидразинил-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-2-амина (600 мг, 2,213 ммоль, 1 эквив.) и 2-(оксолан-2-ил)уксусной кислоты (288,06 мг, 2,213 ммоль, 1,00 эквив.) в DMF добавляли DIEA (858,19 мг, 6,640 ммоль, 3,00 эквив.) и Т3Р (1408,51 мг, 4,427 ммоль, 2,00 эквив.) по каплям при 0°С в воздушной атмосфере. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением N-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(оксолан-2-ил)ацетогидразида (500 мг, 58,95%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 385,0. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.54-1.65 (1Н, m), 1.85 (2Н, hept), 2.00 (1H, dq),2.30 (1H, dd), 2.46 (1H, t), 3.59 (1H, р), 3.76 (1H, q), 4.13 (1H, h), 6.32-6.72 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.28 (1H, s), 9.39 (1H, d).
Стадия 2. 8-Бром-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амин
В сосуд на 40 мл добавляли N-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(оксолан-2-ил)ацетогидразид (500 мг, 1,305 ммоль, 1 эквив.) и (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидат) (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 120°С в воздушной атмосфере. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением 8-бром-7-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[(оксолан-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (340 мг, 71,35%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 365,0. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.66 (1Н, ddt), 1.78-1.96 (2Н, m), 1.97-2.13 (1H, m), 2.90-3.11 (2Н, m), 3.62 (1H, td), 3.78 (1H, td), 4.32 (1H, р), 7.52 (1H, s), 8.25 (2Н, s), 8.35 (1H, s).
Стадия 3. 8-(3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амин
В сосуд на 40 мл добавляли 8-бром-7-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[(оксолан-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (246 мг, 0,674 ммоль, 1 эквив.), [3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]бороновую кислоту (296,36 мг, 1,684 ммоль, 2,50 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (98,58 мг, 0,135 ммоль, 0,2 эквив.) и K3PO4 (428,96 мг, 2,021 ммоль, 3,0 эквив.) в диоксане (20 мл)/воде (3 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при 100°С в атмосфере азота и затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением 8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[(оксолан-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (100 мг, 35,65%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 417,3. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.63 (1H, dq), 1.82 (2Н, tq), 2.00 (1Н, dq), 2.39 (3Н, s), 2.97 (2Н, qd), 3.58 (1H, q), 3.75 (1H, q), 4.25 (1H, р), 7.10 (1H, dd), 7.26 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.48-7.57 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.17-8.41 (3Н, т).
Стадия 4. 8-(3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амин (Пр. 106-1) и 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амин (Пр. 106-2)
Неочищенный продукт (60 мг) очищали препаративной хиральной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: Lux 5 мкм Cellulose-4, 2,12 × 25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: гексан (8 ммоль/л NH3⋅МеОН)-ВЭЖХ, подвижная фаза В: МеОН : EtOH = 1:1-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 50 В до 50 В за 21 мин; 254/220 нм; RT1: 13,027; RT2: 17,308, с получением 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (Пр. 106-1) (25 мг, 31,25%) и 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (Пр. 106-2) (25 мг, 31,25%) в виде белого твердого вещества. (Пр. 106-1) ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 417,1. 1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 1.74 (1H, ddt), 1.96 (2Н, dddd), 2.08-2.20 (1H, m), 2.51 (3Н, d), 2.99-3.17 (2Н, m), 3.83 (2Н, dtd), 4.38-4.49 (1H, m), 7.17 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.90 (1Н, d), 8.37 (1H, t); (Пр. 106-2) ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 417,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 1.68-2.17 (4Н, m), 2.51 (3Н, d), 2.99-3.18 (2Н, m), 3.68-3.81 (1H, m), 3.91 (1H, q), 4.43 (1H, р), 7.18 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.90 (1H, d), 8.36 (1H, t).
Пример 107-1/107-2
Получение 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (Соед. 107-1) и 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-1]пиримидин-5-амина (Соед. 107-2)
СХЕМА 50
Стадия 1. N-[2-Амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(оксолан-3-ил)ацетогидразид
В 3-горлую круглодонную колбу на 100 мл добавляли 5-бром-4-гидразинил-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-2-амин (400 мг, 1,476 ммоль, 1 эквив.) и DMF при комнатной температуре. В вышеуказанную смесь добавляли Т3Р (1878,02 мг, 5,902 ммоль, 4 эквив.) и DIEA (953,55 мг, 7,378 ммоль, 5 эквив.) по каплям в течение 1 мин при 0°С. В вышеуказанную смесь добавляли 2-(оксолан-3-ил)уксусную кислоту (193 мг, 1,483 ммоль, 1,01 эквив.) по каплям в течение 5 мин при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение еще 1 час при -3°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь промывали 1 × 12 мл РЕ. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали EtOAc (1×4 мл). Это привело к получению N-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(оксолан-3-ил)ацетогидразида (1000 мг, 159,16%, неочищенный) в виде желтого масла. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 385,0.
Стадия 2. 8-Бром-7-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[(оксолан-3-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В круглодонную колбу на 50 мл добавляли N-[2-амино-5-бром-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-(оксолан-3-ил)ацетогидразид (2 г, 5,219 ммоль, 1 эквив.) и (Z)-(триметилсилил-N-(триметилсилил)этанимидат) (8 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 120°С в воздушной атмосфере. Смесь оставляли охлаждаться до 35°С. Полученную смесь разбавляли МеОН (10 мл). Полученную смесь фильтровали. Это привело к получению 8-бром-7-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[(оксолан-3-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (600 мг, 30,82%) в виде темно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 365,1 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1.55-1.77 (2Н, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.62-2.77 (1H, m), 2.90 (2Н, d), 3.41-3.46 (1H, m), 3.58-3.71 (1Н, m), 3.71-3.88 (2Н, m), 7.51 (1H, d), 8.20 (2Н, s), 8.34 (1Н, d).
Стадия 3. 8-(3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетоагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амин (Соед. 107-1) и 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амин (Соед. 107-2)
В перемешиваемую смесь 8-бром-7-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[(оксолан-3-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (400 мг, 1,095 ммоль, 1 эквив.) и [3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]бороновой кислоты (385,51 мг, 2,191 ммоль, 2,00 эквив.) в растворителях (диоксан : H2O = 10:1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (160,29 мг, 0,219 ммоль, 0,2 эквив.) и K3PO4 (813,75 мг, 3,834 ммоль, 3,50 эквив.) порциями при комнатной температуре в воздушной атмосфере. Полученную смесь перемешивали в течение в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Остаток очищали обращеннофазной флэш-хроматографией в следующих условиях: колонка: С18 силикагель; подвижная фаза: ACN в воде, градиент: от 50% до 100% за 20 мин; детектор: УФ 254 нм. Неочищенный продукт очищали препаративной хиральной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: CHIRALPAK IG, в.д. (внутренний диаметр) 2,0 см, длина 25 см (5 мкм); подвижная фаза А: гексан : DCM = 3:1 (10 мМ NH3-МЕОН)-ВЭЖХ, подвижная фаза В: EtOH-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 50 В до 50 В за 36 мин; 220/254 нм; RT1: 16,167; RT2: 23,294, с получением 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (50 мг, 49,70%) в виде серого твердого вещества и 8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина (50 мг, 49,70%) в виде серого твердого вещества. (Пр. 107-1) ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 417,1 1Н-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 1.67-1.84 (1H, m), 2.06-2.23 (1H, m), 2.52 (3Н, d), 2.80-2.85 (1Н, m), 2.94-3.03 (2Н, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.77-3.82 (1H, m), 3.85-4.00 (2Н, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.54-7.57 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.36 (1H, d); (Пр. 107-2) ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 417,2 1Н-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 1.75-1.79 (1H, m), 2.06-2.23 (1Н, m), 2.51 (3Н, d), 2.80-2.84 (1Н, m), 2.98 (2Н, d), 3.56-3.61 (1H, m), 3.77-3.80 (1H, m), 3.88-3.94 (2Н, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.54-7.57 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.35-8.37 (1H, т).
Соединения, указанные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примерах 106-1/106-2 и 107-1/107-2.
Пример 121
Получение 2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (Соед. 121)
СХЕМА 51
Стадия 1. 7-Хлор-2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин
В перемешиваемую смесь 8-бром-7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (100 мг, 0,267 ммоль, 1 эквив.) и [3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]бороновой кислоты (93,96 мг, 0,534 ммоль, 2,00 эквив.) в диоксане (5 мл) добавляли PdAMPHOS (18,90 мг, 0,027 ммоль, 0,1 эквив.), воду (1 мл) и K3PO4 (170,01 мг, 0,801 ммоль, 3 эквив.) порциями при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение в течение ночи при 70°С. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc (5 мл) и сушили под вакуумом с получением 7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (60 мг, 52,78%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 426,2.
Стадия 2. 2-(2,6-Дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин (Соед. 121)
В перемешиваемую смесь 7-хлор-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-[3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (100 мг, 0,235 ммоль, 1 эквив.) и морфолина (41 мг, 0,470 ммоль, 2 эквив.) в NMP (5 мл) добавляли K2CO3 (64,91 мг, 0,470 ммоль, 2 эквив.) порциями при комнатной температуре в воздушной атмосфере. Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали МеОН (3×20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (100 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD С18 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05%NH3⋅H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 33% В до 44% В за 7 мин; 254; 220 нм; Rt: 6,45 мин, с получением 2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (10,6 мг, 10,01%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z (ИЭР), [М+Н]+ = 477,4. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2.3 (3Н, d), 3.1 (4H,d), 3.5 (4H,d), 4.1 (2Н, s), 7.0 (2Н, t), 7.3 (2Н, d), 7.5 (2Н, d), 7.7(2Н, s), 8.4 (1H, s).
Соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием способов, описанных в Примере 121.
Пример 127: Аффинность связывания с разными аденозиновыми рецепторами
Аффинность связывания и специфичность соединений по отношению к разным подтипам аденозиновых рецепторов человека (hA1, hA2A, hA2B и hA3) характеризовали с использованием анализа связывания методом клеточной мембранной хроматографии.
Соединения в разных концентрациях инкубировали с hA1 мембраной (от PerkinElmer) и [3Н]-8-циклопентил-1,3-дипропилксантином (DPCPX) в течение 50 мин при 25°С, тем временем 100 мкл 0,5%-ного раствора PEI добавляли в фильтровальный планшет UNFILTER-96 GF/B в течение 60 мин при 4°С, затем фильтровальный планшет UNIFILTER-96 GF/B промывали дважды 50 мл промывочного буфера, мембранную смесь переносили в фильтровальный планшет UNIFILTER-96 GF/B, и фильтровальный планшет промывали 4 раза, после чего инкубировали при 55°С в течение 10 мин. Наконец, 40 мкл ULTIMA GOLD добавляли в каждую лунку, и СРМ (число импульсов в минуту) считывали с помощью TopCount.
Соединения в разных концентрациях инкубировали с hA2a мембраной (от PerkinElmer) и [3H]-CGS21680 в течение 90 мин при 25°С, тем временем 100 мкл 0,5%-ного раствора PEI добавляли в фильтровальный планшет UNFILTER-96 GF/B в течение 60 мин при 4°С, затем фильтровальный планшет UNIFILTER-96 GF/B промывали дважды 50 мл промывочного буфера, мембранную смесь переносили в фильтровальный планшет UNIFILTER-96 GF/B, и фильтровальный планшет промывали 4 раза, после чего инкубировали при 55°С в течение 10 мин. Наконец, 40 мкл ULTIMA GOLD добавляли в каждую лунку, и СРМ считывали с помощью TopCount.
Соединения в разных концентрациях инкубировали с hA2b мембраной (от PerkinElmer) и [3H]-DPCPX в течение 60 мин при 27°С, и реакции связывания останавливали путем быстрого фильтрования через планшеты UNIFILTER-96 GF/C, покрытые 0,5% BSA, с использованием клеточного харвестера. Фильтровальные планшеты затем промывали три раза ледяным промывочным буфером и сушили при 37°С в течение 120 мин. Наконец, 50 мкл сцинтилляционного коктейля добавляли в каждую лунку, и СРМ считывали с помощь TopCount.
Соединения в разных концентрациях инкубировали с hA3 мембраной (от PerkinElmer) и [125I]-АВ-МЕСА в течение 60 мин при 27°С, и реакции связывания останавливали путем быстрого фильтрования через планшеты UNIFILTER-96 GF/C, покрытые 0,5% BSA (бычий сывороточный альбумин), с использованием клеточного харвестера. Фильтровальные планшеты затем промывали три раза ледяным промывочным буфером и сушили при 37°С в течение 120 мин. Наконец, 50 мкл сцинтилляционного коктейля добавляли в каждую лунку, и СРМ считывали с помощью TopCount.
Аффинность связывания и специфичность иллюстративных соединений по отношению к рецепторам A1, А2а, A2b и A3 человека показаны в Таблице 3 ниже. Пустые ячейки в таблицах, приведенных ниже, означают, что данных нет.
Пример 128: FLIPR™ и сАМР анализ ингибирования
Клетки hADORA1/CHO (экспрессирующие hA1) (Genscript) высевали в количестве 1×104 клеток на лунку в 384-луночные полистирольные планшеты за один день до начала эксперимента. В день эксперимента надосадочную жидкость удаляли и заменяли 40 мкл красителя (набор для анализа FLIPR calcium 5) на лунку и планшеты инкубировали в течение 60 минут при 37°С плюс 5% CO2. Затем добавляли тестируемые соединения в разных концентрациях для анализа ингибирования с использованием FLIPR™ (планшет-ридер с визуализацией флуоресценции). После инкубирования в течение 400 секунд с соединением в лунки добавляли 10 мкм аденозина, и сигнал захватывали посредством FLIPR.
hA2a/CHO, hA2b/CHO и mA2a/CHO(Genscript) высевали в количестве 5×103 клеток на лунку в 384-луночные полистирольные планшеты в день эксперимента. Соединения предварительно инкубировали с клетками в течение 30 мин при 37°С, 5% СО2. Затем в лунки добавляли 10 мкм аденозина и инкубировали в течение 30 мин при 37°С, 5% СО2. Добавляли детекционный реагент (CISBIO), и планшеты инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Сигнал захватывали посредством Envision.
FLIPR™ и сАМР (циклический аденозинмонофосфат) активность ингибирования иллюстративных соединений в клеточных линиях, сверхэкспрессирующих разные аденозиновые рецепторы, представлена в Таблице 4 ниже.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПИРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2809631C2 |
| Селективный ингибитор киназы JAK1 | 2020 |
|
RU2818002C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ГЕТЕРОАРИЛ[4,3-с]ПИРИМИДИН-5-АМИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2764655C2 |
| ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ERBB | 2019 |
|
RU2810215C2 |
| ИНГИБИТОРЫ СЕРИН/ТРЕОНИНОВЫХ КИНАЗ | 2013 |
|
RU2650501C2 |
| СПИРО-АМИНОСОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ СНА И ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРИВЫКАНИЯ | 2010 |
|
RU2562609C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНОВ | 2011 |
|
RU2554353C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ FASN | 2014 |
|
RU2737434C2 |
| БЕНЗОКСЕПИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2557658C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2716136C2 |
Настоящее изобретение относится к новым соединениям триазоло-пиримидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X выбран из амино; кольцо А выбрано из:
Z выбран из галогена, амино, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О или S, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R2; Y представляет собой -W-V, где W представляет собой -NH-, С1-12алкилен, V представляет собой 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R3; каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(C1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из О и S, где атом серы возможно может быть окислен с образованием S-оксидов; каждый R2 независимо выбран из галогена, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино; каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино; m равно 0, 1, 2, 3 или 4. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более из этих соединений в качестве активного ингредиента, к применению этих соединений в лечении заболеваний, ассоциированных с аденозиновыми рецепторами (AR), например рака, такого как NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), RCC (почечно-клеточная карцинома), рак предстательной железы и рак молочной железы, к способу ингибирования аденозинового рецептора, к комбинации одного или более из этих соединений и иммунотерапевтического или химиотерапевтического средства. Техническим результатом изобретения является получение новых соединений триазоло-пиримидина, направленно воздействующих на аденозиновые рецепторы, в частности А1 и А2, конкретно А2а. 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 4 табл., 128 пр.
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X выбран из амино,
кольцо А выбрано из:
Z выбран из галогена, амино, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О или S, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R2,
Y представляет собой -W-V, где W представляет собой -NH-, С1-12алкилен, V представляет собой 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R3,
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(C1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из О и S, где атом серы возможно может быть окислен с образованием S-оксидов,
каждый R2 независимо выбран из галогена, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино,
каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино,
m равно 0, 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п. 1, где W представляет собой C1-6алкилен, возможно C1-3алкилен.
3. Соединение по п. 1, где V выбран из:
4. Соединение по п. 1, где каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, С1-12галогеналкоксила или N,N-(C1-12алкил)2амино.
5. Соединение по п. 1, где каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12галкоксила, С1-12галогеналкоксила, C1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино или 3-6-членного насыщенного карбоциклила или гетероциклила и возможно 3-6-членный насыщенный карбоциклил или гетероциклил представляет собой циклопропил, оксациклопентанил, оксетанил или 1,1-диоксотиетанил.
6. Соединение по п. 1, где Z представляет собой галоген, 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О или S, который возможно может быть моно- или независимо полизамещен R2.
7. Соединение по п. 6, где 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 3-12-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил выбран из:
8. Соединение по п. 1, где каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, C1-12алкила, С1-12галогеналкила или С1-12галогеналкоксила.
9. Соединение по п. 1, где W представляет собой метилен.
10. Соединение формулы (Ia)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где кольцо А выбрано из:
кольцо В выбрано из 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-12-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О или S;
кольцо Q представляет собой 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S;
W представляет собой имино, С1-12алкилен,
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(C1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из О и S, где атом серы возможно может быть окислен с образованием S-оксидов,
каждый R2 независимо выбран из галогена, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино,
каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино;
и
m равно 0, 1, 2, 3 или 4,
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
i равно 0, 1, 2, 3 или 4.
11. Соединение по п. 10, где кольцо В выбрано из:
12. Соединение по п. 10, где кольцо Q выбрано из:
13. Соединение по п. 10, где каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, циано, амино, метила, этила, метоксила, фторметила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, метиламино, трифторметокси, диметиламино, изопропаниламино, этоксила, трифторэтокси, этиламино, циклопропила, гидроксиэтила, оксациклопентанила, оксетанила или 1,1-диоксотиетанила.
14. Соединение по п. 10, где каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, метила, амино, этила, метоксила, фторметила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, этоксила, метиламино, диметиламино, этиламино, изопропаниламино.
15. Соединение по п. 10, где каждый R3 независимо выбран из фтора, хлора, циано, метила, этила, фторметила, дифторметила, трифторметила, дифторметоксила, метиламино, диметиламино, изопропиламино, трифторэтокси, этиламино.
16. Соединение по п. 10, где кольцо А представляет собой пиридонил, кольцо В представляет собой фенил, кольцо Q представляет собой пиридинил.
17. Соединение по п. 10, где W представляет собой метилен.
18. Соединение формулы (Ib)
Формула (Ib)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 выбран из циано, амино, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, С1-12алкил-ОН, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино, 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного карбоциклила или 3-10-членного насыщенного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из О и S, где атом серы возможно может быть окислен с образованием S-оксидов;
каждый R2 независимо выбран из галогена, амино, С1-12алкила, С1-12галогеналкила, С1-12алкоксила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(C1-12алкил)2амино;
каждый R3 независимо выбран из галогена, циано, амино, С1-12алкила, C1-12галогеналкила, С1-12галогеналкоксила, N-(С1-12алкил)амино, N,N-(С1-12алкил)2амино;
W представляет собой имино, С1-12алкилен;
и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
i равно 0, 1, 2, 3 или 4.
19. Соединение по п. 18, где R1 представляет собой С1-12алкил.
20. Соединение по п. 18, где R2 представляет собой галоген, n = 1.
21. Соединение по п. 18, где R3 представляет собой галоген, i = 1.
22. Соединение по п. 18, где W представляет собой метилен.
23. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-хлорпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5- амина,
7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(3-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(тиазол-2-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((6-(диметиламино)пиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-5-амина,
8-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
6-((5-амино-7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-2- ил)метил)пиколинонитрила,
5-(5-амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(5-метилоксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-метилоксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-хлор-2-(2,6-дифторбензил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она,
6-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-f]пиримидин-8-ил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-она,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(2,6-дифторфенил)метил]-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-этилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((6-аминопиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-циклопропилпиридин-2(1Н)-она,
6-[[5-амино-7-(4-фторфенил)-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]метил]пиридин-2-амина,
8-(2-аминопиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-[5-амино-7-(3,4-дифторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-7-(3-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(4-(дифторметил)фенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-8-(2-метилпиридин-4-ил)-N2-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2,5-диамина,
7-(4-фторфенил)-2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
8-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-метоксипиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-амино-6-метилпиридин-4-ил)-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-7-(4-хлорфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
4-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-7-ил)бензонитрила,
5-[5-амино-7-(4-фторфенил)-2-[(1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-[5-амино-2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-7-(1Н-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
5-(5-амино-7-(2,4-дифторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1,6-диметилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
7-(4-фторфенил)-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-7-(3-хлорфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-[[3-(дифторметокси)пиридин-2-ил]метил]-7-(1,3-оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
8-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-7-(3,5-дифторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-7-(2-хлорфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-изопропилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-изопропилпиридин-2(1Н)-она,
8-(2-амино-6-метилпиридин-4-ил)-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
4-(5-амино-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил) -6-метилпиколинонитрила,
8-(2-циклопропил-6-метилпиридин-4-ил)-2-(2,6-дифторбензил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-4-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
8-(бензо[d]тиазол-6-ил)-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(хинолин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-[5-амино-2-[(2,6-дифторфенил)метил]-7-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-8-[имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-7-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-она,
7-(4-фторфенил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(хиноксалин-6-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
5-(5-амино-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-8-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-N7,N7-диметил-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5,7-диамина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
(S)-7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
(R)-7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(4-метилпиперазин- 1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-7-(3-метоксиазетидин-1-ил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(2-метилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(2-метилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(3-метилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 1),
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(3-метилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина (изомера 2),
7-(4-фторфенил)-2-(2-метоксиэтил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(3-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(азетидин-1-ил)-2-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2-(диметиламино)этил)-7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с] пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-морфолино-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
(S)-7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(пирролидин-1-ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
7-(азетидин-1-ил)-2-(2,6-дифторбензил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
(R)-7-(4-фторфенил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амина,
2-(2-метоксиэтил)-8-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-7-(оксазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-с]пиримидин-5-амина,
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов аденозиновых рецепторов, которая содержит одно или более соединений по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Применение одного или более соединений по любому из пп. 1-23 в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором.
26. Применение по п. 25, где заболевание, ассоциированное с аденозиновым рецептором, представляет собой рак, болезнь Паркинсона, эпилепсию, церебральную ишемию и инсульт, депрессию, когнитивное нарушение, HIV (вирус иммунодефицита человека), тяжелый комбинированный иммунодефицит с дефицитом аденозиндезаминазы (ADA-SCID), острую сердечную недостаточность и хроническую сердечную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или астму.
27. Применение по п. 26, где рак представляет собой NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), RCC (почечно-клеточная карцинома), рак предстательной железы или рак молочной железы.
28. Применение по п. 25, где лекарственное средство используют в комбинации с радиотерапией, химиотерапией или иммунотерапией.
29. Способ ингибирования аденозинового рецептора, включающий введение субъекту эффективного количества одного или более соединений по любому из пп. 1-23 или фармацевтической композиции по п. 24.
30. Способ по п. 29, дополнительно включающий введение субъекту одного или более иммунотерапевтических средств или химиотерапевтических средств.
31. Способ по п. 29, дополнительно включающий применение радиотерапии к субъекту.
32. Комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-23 и иммунотерапевтического средства или химиотерапевтического средства, где указанная комбинация обладает активностью ингибиторов аденозиновых рецепторов.
33. Комбинация по п. 32, где указанное иммунотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из анти-PD-1/PD-L1 антитела (антитело к белку-рецептору запрограммированной гибели клетки 1/его лиганду PD-L1), анти-CTLA-4 антитела (антитело к цитостатическому Т-лимфоцитарному антигену-4), анти-CD73 антитела (антитело к экто-5'-нуклеотидазе), анти-CD39 антитела (антитело к эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазе 1), анти-CCR2 антитела (антитело к С-С хемокиновому рецептору 2) и любой их комбинации.
34. Комбинация по п. 32, где указанное химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из химиотерапевтических средств на основе платины (цисплатин, оксалиплатион, доцетаксел, паклитаксел, доксорубицин, этопозид, митоксантрон и любая их комбинация).
| US 20030212080 A1, 13.11.2003 | |||
| 0 |
|
SU154200A1 | |
| EP 976753 B1, 02.01.2004 | |||
| WO 2003068776 A1, 21.08.2003 | |||
| WO 2002079204 A1, 10.10.2002 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО(ИЛИ ТРИАЗОЛО)ПИРИМИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ АКТИВНОСТЬ ТИРОЗИНКИНАЗЫ SYK | 2001 |
|
RU2306313C2 |
