СИСТЕМА И СПОСОБ ДЛЯ АНАЛИЗА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/48 G01N35/00 

Изобретение относится к системе или устройству для анализа биологической жидкости со сборным элементом, принимающим жидкость в резервуаре, тестовым элементом, выполненным для подтверждения наличия в жидкости вещества, определяемого при анализе, транспортирующее устройство для создания флюидного соединения между сборным элементом и тестовым элементом и блок детектирования, регистрирующий в течение интервала измерения специфический для вещества, определяемого при анализе, измерительный сигнал на тестовом элементе. Изобретение также относится к способу анализа.

Подобная система для анализа сахара в крови известна из документа WO 2005/084530, в котором описана интегрированная комбинация сборного элемента с аналитической тестовой зоной, причем после процесса сбора должен осуществляться перенос пробы посредством деформирования проводящего жидкость канала. Там не имеет места, в общем случае, никакое указание на краевые условия переноса пробы, особенно для компонентов, отделенных физически друг от друга перед и/или после измерения. Кроме того, из-за интегрированной конфигурации могут возникать проблемы в отношении стерильного приготовления и удаления расходных частей.

Исходя из вышеизложенного задачей изобретения является дополнительно усовершенствовать известные из уровня техники изделия и способы и предложить конфигурацию, оптимизированную в отношении приготовления для применения и удаления расходных частей, а также воспроизводимых результатов измерений.

Для решения этой задачи предложена комбинация признаков, приведенная в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные выполнения и дальнейшие развития изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения.

Изобретение исходит из знания того, что успех измерения решающим образом зависит от того, что тестовый элемент на длительности измерения, по существу, постоянно остается нагруженным жидкостью пробы. В соответствии с этим предложено, что транспортирующее устройство продолжительно приводит тестовый элемент в течение интервала измерений в жидкостный контакт с биологической жидкостью, находящейся в резервуаре, выполненном как капиллярный зазор, так что столбик жидкости остается на индикаторной поверхности тестового элемента, и транспортирующее устройство для этого выполнено с возможностью того, чтобы тестовый элемент и сборный элемент после интервала измерений физически отделить один от другого. За счет достаточного объема жидкости на индикаторной поверхности процессы реакции и, в особенности, процессы диффузии протекают единообразно, при этом эффекты толщины слоя в отношении допусков не играют еще никакой существенной роли. Столбик жидкости устанавливается на поверхности тестового элемента и, таким образом, имеет уровень жидкости в пространстве, ограниченном сборным элементом. Использование отдельных элементов для получения жидкости и аналитической индикации обуславливает активное связывание, так что начало реакции можно также точно определить. К тому же с самого начала обеспечивается упрощенное манипулирование в отношении стерилизации и пополнения запасов, в то время как за счет разделения после измерения удаление отходов может осуществляться в форме, которая соответствует предшествующему предоставлению, так что хранение запасов (магазинирование) также облегчается. Не в последнюю очередь, в этой конфигурации предотвращается загрязнение сборного элемента тестовыми химическими элементами, а также опасность при физическом контакте или уменьшение гидрофильных свойств.

Предпочтительным образом, объем жидкости капиллярного зазора определяется таким образом, что столбик жидкости на индикаторной поверхности на длительности интервала измерений не спадает ниже минимальной высоты. При этом предпочтительно, если минимальная высота столбика жидкости составляет больше чем 10 мкм, предпочтительно больше чем 50 мкм. Тем самым можно также скомпенсировать производственно-технические допуски и надежно превысить минимальную высоту, ниже которой диффузионные процессы еще играют решающую роль.

В принципе, тестовый элемент больше, чем фактически воспринимаемая индикаторная поверхность. Чтобы избежать зависимости от местоположения, тестовое поле должно быть выполнено таким образом, чтобы биологическая жидкость в течение интервала измерений плоско распределялась в зоне распространения, причем следует гарантировать, чтобы величина зоны распространения и объем капиллярного зазора были согласованы друг с другом так, чтобы в течение интервала измерений на индикаторной поверхности сохранялся столбик жидкости.

Также в этой связи является предпочтительным, если капиллярный зазор имеет глубину от 50 до 150 мкм, ширину от 50 до 150 мкм и длину более 1 мм, предпочтительно примерно 2 мм. Для надежного определения при одновременном ограничении требуемого количества пробы также является выгодным, если индикаторная поверхность имеет величину в диапазоне от 0,1 мм² до 1 мм².

С точки зрения техники измерений является предпочтительным, если специфический для вещества, определяемого при анализе, сигнал измерения регистрируется во временном интервале от 0 до 15 секунд после создания флюидного соединения между сборным и тестовым элементом. При этом конец интервала измерений может определяться тем, что изменение сигнала измерения в единицу времени достигло заданного значения.

Особенно предпочтительное выполнение предусматривает, что сборный элемент и тестовый элемент в исходном состоянии как отдельные компоненты разнесены на некоторое расстояние один от другого, то есть физически отделены один от другого, и что флюидное соединение может создаваться посредством сокращения расстояния между ними при активном перемещении сборного элемента и/или тестового элемента. За счет начального разделения компонентов обеспечиваются также различные преимущества в отношении упрощенных возможностей изготовления и использования.

Для того чтобы обеспечить возможность отбора пробы независимо от тестовых химических элементов, является предпочтительным, если отбор жидкости осуществляется с помощью процесса укола и если флюидное соединение между сборным элементом и тестовым элементом устанавливается только после процесса укола.

Предпочтительным образом капиллярный зазор выполнен виде открытого с одной стороны линейного капиллярного зазора. Кроме того, является предпочтительным, если индикаторная поверхность выполнена как сухой химический слой, в особенности, на основе фермента для фотометрической регистрации, и если сборный элемент по меньшей мере в зоне капиллярного зазора снабжен гидрофильным покрытием.

Преимущества использования также проявляются в том, что сборный элемент и тестовый элемент после интервала измерений, например, для отдельного удаления отходов как одноразовых частей, вновь могут отделяться друг от друга. Это осуществляется предпочтительно посредством транспортирующего устройства, которое первоначально приводит разделенные компоненты в определенное контактное состояние для измерения, которое по завершении измерения больше не требуется.

В отношении способа вышеуказанная задача решается тем, что создается флюидное соединение между сборным элементом, содержащим биологическую жидкость в капиллярном зазоре, и тестовым элементом, выполненным с возможностью индикации наличия вещества, определяемого при анализе, в биологической жидкости; в течение интервала измерений на тестовом элементе регистрируется специфический для вещества, определяемого при анализе, сигнал измерения; тестовый элемент в течение интервала измерений продолжительно приводится в контакт с биологической жидкостью, находящейся в капиллярном зазоре, так что на индикаторной поверхности тестового элемента остается столбик жидкости, причем объем жидкости капиллярного зазора определяется так, что столбик жидкости на индикаторной поверхности на длительности интервала измерений не спадает ниже минимальной высоты, большей чем 10 мкм; и тестовый элемент и сборный элемент после интервала измерений отделяются один от другого.

Далее изобретение поясняется более подробно на примере выполнения, представленного на чертежах, на которых показано следующее:

фиг.1 - диагностическая система анализа в упрощенном схематичном представлении;

фиг.2 - различные относительные расположения сборного элемента и тестового элемента в системе анализа в течение процесса измерения в поперечном сечении;

фиг.3 - сигнал измерения как функция времени; и

фиг.4 - диаграмма измерения для сравнительных испытаний.

Показанная на фиг.1 система 10 анализа содержит в форме портативного прибора для выполнения анализа сахара в крови несущую ленту 12 с множеством сборных элементов 14 для биологической жидкости (крови или тканевой жидкости), а также отдельную несущую ленту 16 для магазинирования соответствующего количества тестовых элементов 18, устройство 20 переноса проб и блок 22 детектирования. За счет ленточного транспортирования соответствующий сборный элемент 14 и тестовый элемент 18 на развороте 24 ленты предоставляются для одноразового применения. При этом устройство 20 переноса проб выполнено таким образом, что в течение интервала измерений активный тестовый элемент 18 постоянно нагружается биологической жидкостью.

Несущие ленты 12, 16 с находящимися на них сборными элементами 14 или тестовыми элементами 18 могут предоставляться в форме соответствующих ленточных кассет, так что возможно обособленное пополнение запасов и удаление отходов. Также возможны и другие формы обособленного магазинирования, например в форме стопки (штабеля). За счет отдельного размещения является возможным стерилизовать сборные элементы 14 независимо от тестовых элементов 18, например, посредством облучения с высокой энергией. К тому же отдельная упаковка с высокой плотностью материала может гарантировать более длительные времена хранения без ущерба для качества.

Сборные элементы 14 могут быть выполнены таким образом, чтобы обеспечивать отбор биологической жидкости непосредственно на месте. С этой целью сборные элементы 14 содержат, соответственно, шприц 26 для подкожного укола и резервуар для отбора биологической жидкости в форме полуоткрытого по всей своей длине капилляра 28. В принципе, также можно сборные элементы в качестве промежуточных носителей косвенным образом нагружать биологической жидкостью.

Тестовые элементы 18 в качестве тестовых полей снабжены сухим химическим слоем 30 на ферментной основе для оптической индикации глюкозы. Индикация на основе изменения цвета может осуществляться через прозрачные структуры с помощью фотометрического блока 22 детектирования, как это описано более подробно, например, в ЕР-А 1760469.

Фиг.2 наглядно представляет три различные стадии способа при использовании попарно сопоставленных друг другу сборных и тестовых элементов.

В исходном состоянии, согласно фиг.2а, сборный элемент 14 физически отделен от тестового элемента 18. Капилляр 28 заполнен биологической жидкостью 32. Для того чтобы облегчить обор жидкости, поверхность сборного элемента 14, по меньшей мере в зоне капилляра 28, может быть снабжена гидрофильным покрытием 34. Типовые размеры капилляра 28 для особой цели использования составляют примерно 120 мкм в ширину b, примерно 870 мкм в глубину t и примерно 2 мм в длину.

На следующем этапе, согласно фиг.2b, осуществляется регистрация измерений. Для этого посредством обозначенного двойной стрелкой 36 на фиг.1 исполнительного элемента транспортирующего устройства 20 при сокращении взаимного расстояния создается флюидное соединение между сборным элементом 14 и тестовым элементом 18 для переноса пробы. Это осуществляется таким образом, что капилляр 28 со стороны отверстия ставится на сухой химический слой 30, причем нагруженная биологической жидкостью 32 область образует индикаторную поверхность 38 с величиной площади примерно 0,2 мм² для фотометрической регистрации измеренных значений. Измерение осуществляется в контактном состоянии сборного элемента 14 с обратной стороны через прозрачную несущую ленту 16. С этой целью блок 22 детектирования имеет источник 40 света и приемник 42 света в рефлектометрической конфигурации.

За счет поддержания контактного состояния гарантируется, что в течение интервала измерений на индикаторной поверхности 38 продолжает существовать ограниченный капилляром 28 столбик 44 жидкости. Столик 44 жидкости находится, таким образом, в ограниченном сборным элементом 14 пространстве над смоченной поверхностью тестового элемента 18. При этом размер капилляра 28 выбирается таким образом, что минимальная высота столбика 44 жидкости примерно 50 мкм по меньшей мере над областью оптически сканируемой индикаторной поверхности 38 не превышается. При этом за счет достаточного объема капилляра в качестве резервуара также учитывается, что сухой химический слой 30 снабжен поверхностью, обеспечивающей растекание, которая биологическую жидкость 32 плоско распределяет на участке 46 растекания.

Как видено из фиг.2с, транспортирующее устройство 20 также выполнено таким образом, чтобы сборный элемент 14 и тестовый элемент 18 после измерения вновь активным образом посредством исполнительного элемента 36 отделять друг от друга. Таким способом обеспечивается возможность удаления отходов соответственно исходной ситуации. В показанном примере выполнения это осуществляется в форме разделенных полос 12, 16, которые существенным образом упрощают повторное магазинирование. Пользователь может, таким образом, расходные элементы вставить в прибор 10, что позволяет без затратного манипулирования проводить множество тестов.

Фиг.3 показывает временную характеристику сигнала, зарегистрированного с помощью блока 22 детектирования. Интервал измерения охватывает по меньшей мере такое временное окно, в котором возможно наблюдение сигнальной характеристики, основанной на реакции вещества, определяемого при анализе (глюкозы). Это может осуществляться с целью анализировать кинетику реакции или непосредственно определять значение концентрации.

Индикация основывается на изменении цвета площадки 38 индикации, обусловленном специфической для вещества, определяемого при анализе, реакции, которое может регистрироваться как характеристика значений шкалы серого ΔI в ремиссии. В то время как сначала еще в разделенном состоянии наблюдается холостой ход или нулевое значение, при контакте, согласно фиг.2b, возникает специфический для вещества, определяемого при анализе, спад сигнала, который, в итоге, приближается к конечному значению, характерному для концентрации глюкозы. Длительность интервала измерений, в котором определяется специфический для вещества, определяемого при анализе, сигнал, может определяться посредством заданного предельного значения изменения сигнала в единицу времени. Например, измерение могло бы прерываться, если сигнал изменяется меньше чем на 3% в секунду. Длительность измерения тогда составляет обычно менее 8 секунд.

В сопоставительном опыте проводились измерения при соответствующем изобретению продолжительном контакте между сборным элементом и тестовым элементом и при кратковременном контакте (примерно 1 секунда) после заполнения капилляра тестовой жидкостью с различными концентрациями глюкозы. Фиг.4 показывает рассеяние результатов опыта в форме коэффициента дисперсии относительно концентрации глюкозы. Отсюда получается заметно более низкая средняя дисперсия 4,2% для продолжительно существующего контакта по сравнению со средней дисперсией 7% для кратковременного контакта. За счет поддержания столбика 32 жидкости процессы реакции протекают более воспроизводимым образом. На основе сравнительно большой минимальной высоты столбика жидкости можно гарантировать, что диффузионные процессы протекают в значительной мере независимо от высоты слоя, в то время как при кратковременном контакте, как бы в форме отпечатка жидкости на сухом химическом слое 30, процессы могут протекать локально различным образом.

Группа изобретений относится к области медицины и может быть использована для определения аналита в крови. Система для анализа биологической жидкости содержит сборный элемент (14), принимающий биологическую жидкость в капиллярном зазоре (28), тестовый элемент (18), транспортирующее устройство (20) для создания флюидного соединения между сборным элементом (14) и тестовым элементом (18) и блок (22) детектирования. Транспортирующее устройство (20) приводит тестовый элемент (18) в контакт с находящейся в капиллярном зазоре (28) биологической жидкостью, причем на индикаторной поверхности тестового элемента (18) остается столбик жидкости. Объем жидкости капиллярного зазора (28) определяется таким образом, что столбик жидкости на индикаторной поверхности на длительности интервала измерений не спадает ниже минимальной высоты, составляющей более 10 мкм. Транспортирующее устройство (20) выполнено с возможностью физического отделения друг от друга тестового элемента (18) и сборного элемента (14) после измерения. Группа изобретений относится также к способу анализа биологической жидкости с помощью указанной системы. Группа изобретений обеспечивает повышение точности и воспроизводимости результатов анализа. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Система для анализа биологической жидкости, содержащая
сборный элемент (14), принимающий биологическую жидкость (32) в капиллярном зазоре (28),
тестовый элемент (18), выполненный для подтверждения наличия в биологической жидкости (32) вещества, определяемого при анализе,
транспортирующее устройство (20) для создания флюидного соединения между сборным элементом (14) и тестовым элементом (18) и
блок (22) детектирования, регистрирующий в течение интервала измерения специфический для вещества, определяемого при анализе, сигнал измерения на тестовом элементе (18),
при этом транспортирующее устройство (20) в течение интервала измерений продолжительно приводит тестовый элемент (18) в контакт с находящейся в капиллярном зазоре (28) биологической жидкостью (32), так что на индикаторной поверхности (38) тестового элемента (18) остается столбик жидкости (44),
причем объем жидкости капиллярного зазора (28) определяется таким образом, что столбик (44) жидкости на индикаторной поверхности (38) на длительности интервала измерений не спадает ниже минимальной высоты, причем минимальная высота столбика (44) жидкости больше чем 10 мкм,
и транспортирующее устройство (20) выполнено с возможностью физического отделения друг от друга тестового элемента (18) и сборного элемента (14) после интервала измерений.

2. Система по п.1, отличающаяся тем, что минимальная высота столбика (44) жидкости составляет больше чем 50 мкм.

3. Система по п.1, отличающаяся тем, что тестовый элемент (18) выполнен таким образом, чтобы биологическую жидкость (32) в течение интервала измерений плоско распределять в зоне (46) распространения, и величина зоны (46) распространения и объем капиллярного зазора (28) согласованы друг с другом таким образом, что в течение интервала измерений на индикаторной поверхности (38) сохраняется столбик (44) жидкости.

4. Система по п.1, отличающаяся тем, что капиллярный зазор (28) имеет глубину от 50 до 150 мкм, ширину от 50 до 150 мкм и длину более 1 мм, предпочтительно примерно 2 мм.

5. Система по п.1, отличающаяся тем, что индикаторная поверхность (38) имеет величину в диапазоне от 0,1 мм² до 1 мм².

6. Система по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что специфический для вещества, определяемого при анализе, сигнал измерения регистрируется во временном интервале от 0 до 15 секунд после создания флюидного соединения между сборным и тестовым элементом (14, 18).

7. Система по п.6, отличающаяся тем, что конец интервала измерений определяется тем, что изменение сигнала измерения в единицу времени достигает заданного значения.

8. Система по любому из пп.1-5, 7, отличающаяся тем, что сборный элемент (14) и тестовый элемент (18) в исходном состоянии как отдельные компоненты разнесены на некоторое расстояние один от другого и что флюидное соединение может создаваться при перемещении сборного элемента (14) и/или тестового элемента (18).

9. Система по п.8, отличающаяся тем, что отбор жидкости осуществляется с помощью процесса укола, и флюидное соединение сборного элемента (14) с тестовым элементом (18) устанавливается только после процесса укола.

10. Система по любому из пп.1-5, 7, 9, отличающаяся тем, что капиллярный зазор выполнен виде открытого с одной стороны линейного капиллярного зазора.

11. Система по п.10, отличающаяся тем, что индикаторная поверхность (38) выполнена как сухой химический слой, в особенности, на основе фермента для фотометрической регистрации.

12. Система по любому из пп.1-5, 7, 9, 11, отличающаяся тем, что сборный элемент (14) по меньшей мере в зоне капиллярного зазора (28) снабжен гидрофильным покрытием (34).

13. Система по п.12, отличающаяся тем, что сборный элемент (14) и тестовый элемент (18) после интервала измерений предпочтительно могут вновь отделяться друг от друга посредством транспортирующего устройства (20).

14. Способ анализа биологической жидкости, при котором:
a) создают флюидное соединение между сборным элементом (14), содержащим биологическую жидкость (32) в капиллярном зазоре (28), и тестовым элементом (18), выполненным с возможностью индикации наличия вещества, определяемого при анализе, в биологической жидкости (32),
b) в течение интервала измерений на тестовом элементе (18) регистрируют специфический для вещества, определяемого при анализе, сигнал измерения,
при этом
c) тестовый элемент (18) в течение интервала измерений продолжительно приводят в контакт с биологической жидкостью (32), находящейся в капиллярном зазоре (28), так что на индикаторной поверхности (38) тестового элемента (18) остается столбик (44) жидкости,
d) причем объем жидкости капиллярного зазора (28) определяют таким образом, что столбик (44) жидкости на индикаторной поверхности (38) на длительности интервала измерений не спадает ниже минимальной высоты, и причем минимальная высота столбика (44) жидкости больше чем 10 мкм,
e) тестовый элемент (18) и сборный элемент (14) после интервала измерений отделяют друг от друга.