ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ УСТРОЙСТВО С РЕГУЛИРОВАНИЕМ ПОТОКА ЖИДКОСТИ ЧЕРЕЗ КАПИЛЛЯР Российский патент 2004 года по МПК B01L3/00 A61B5/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к медицинскому диагностическому устройству, которое содержит элемент для регулирования потока жидкости через устройство, а более точно к диагностическому устройству с регулированием потока жидкости через стопорное соединение.

Предшествующий уровень техники

Множество медицинских диагностических методов включает проведение анализов биологических жидкостей, например крови, мочи или слюны, для определения концентрации анализируемого вещества в жидкости. При этом измеряют ряд физических параметров механических, оптических, электрических биологической жидкости.

Среди анализируемых веществ, представляющих наибольший интерес, находится глюкоза. Сухие реагентные полоски, содержащие составы на основе фермента, широко используют в клинических лабораториях, врачебных кабинетах, больницах и в домашних условиях для анализа проб биологических жидкостей на концентрацию глюкозы. Реагентные полоски фактически стали повседневной необходимостью для многих миллионов людей, больных диабетом. Так как диабет может вызвать серьезные отклонения в биохимии крови, то он может способствовать потере зрения, почечной недостаточности и другим серьезным осложнениям. Чтобы свести к минимуму риск последствий, большинство людей, больных диабетом, должны периодически проверять глюкозу крови, а затем соответственно регулировать концентрацию глюкозы, например, посредством диеты, физических упражнений и/или инъекций инсулина. Некоторые больные должны проверять концентрацию глюкозы в крови четыре или более раз в день.

Система одного типа для измерения концентрации глюкозы является электрохимическим и обнаруживает окисление содержащейся в крови глюкозы на сухой реагентной полоске. Реагент обычно содержит фермент, например, глюкозооксидазу или глюкозодегидрогеназу, и окислительно-восстановительный медиатор, например, ферроцен или ферроцианид. Измерительная система этого типа раскрыта в патенте США 4224125 и патенте США 4545382.

В публикации WO 9718464 А1 раскрыто электрохимическое устройство для измерения концентрации глюкозы в крови, которое содержит два металлизированных полиэтилентерефталатных (ПЭТФ) слоя, между которыми размещен покрытый клеем полиэтилентерефталатный промежуточный слой. Металлизированные слои образуют первый и второй электроды, а вырез в покрытом клеем слое образует электрохимическую ячейку. Ячейка содержит реагент, который реагирует с глюкозой в пробе крови. Устройство выполнено удлиненным, и проба вводится во входное отверстие на одной из продольных сторон.

Электрохимические устройства для измерения концентрации глюкозы в крови, а также другие медицинские диагностические устройства, используемые для измерения концентраций анализируемых веществ или свойств биологических жидкостей, обычно требуют перемещения жидкости от входного отверстия для пробы к одной или нескольким частям устройства. Проба обычно течет через капиллярные каналы между двумя расположенными с зазором поверхностями.

В ряде патентов, указанных ниже, раскрыты медицинские диагностические устройства.

В патенте США 4254083 раскрыто устройство, содержащее входное отверстие для пробы, выполненное для облегчения поступления капли пробы жидкости в устройство посредством образования сложного мениска на капле.

В патенте США 4426451 раскрыто многозонное жидкостное устройство, которое имеет средство для регулирования потока жидкости между зонами, приводимое в действие давлением. Это устройство позволяет использовать разность давлений на мениск жидкости у границы раздела между первой зоной и второй зоной, которая имеет другое поперечное сечение. Когда первая и вторая зоны находятся под атмосферным давлением, поверхностное натяжение в мениске создает противодавление, которое останавливает перемещение мениска жидкости от первой зоны ко второй. Конфигурация этой границы раздела или "стопорного соединения" такова, что жидкость течет во вторую зону только при приложении к жидкости созданного снаружи давления в первой зоне, которое достаточно для проталкивания мениска во вторую зону.

В патенте США 4868129 указано, что противодавление в стопорном соединении может быть преодолено гидростатическим давлением на жидкость в первой зоне, например, наличием столба жидкости в первой зоне.

В патенте США 5230866 раскрыто жидкостное устройство с многочисленными стопорными соединениями, в котором противодавление, вызванное поверхностным натяжением, в стопорном соединении усиливается, например, захватом и сжатием газа во второй зоне. Затем сжатый газ может быть выпущен до приложения дополнительного гидростатического давления к первой зоне, чтобы заставить жидкость течь во вторую зону. Изменяя параллельно противодавление многочисленных стопорных соединений, можно образовать "разрывные соединения", имеющие меньшее максимальное противодавление.

В патенте США 5472603 или патенте США 5627041 раскрыто использование центробежной силы для преодоления противодавления в стопорном соединении. Когда поток останавливается, первая зона находится под атмосферным давлением плюс давление от действия центробежной силы, которое меньше, чем давление, необходимое для преодоления противодавления. Вторая зона находится под атмосферным давлением. Чтобы возобновить поток, к первой зоне прилагают дополнительное давление, вызванное центробежной силой, преодолевающее противодавление мениска. Вторая зона остается под атмосферным давлением.

В патенте США 6011307 раскрыто устройство и способ для анализа пробы, который включает всасывание пробы в устройство и взаимодействие пробы с реагентом в аналитической части. Анализ проводится оптическим или электрохимическим средством. В альтернативных вариантах имеется множество аналитических частей и/или перепускной канал. Поток между этими частями уравновешивают без использования стопорных соединений.

В патенте США 5700695 раскрыто устройство для отбора и обработки биологической жидкости, в котором используется "тепловая напорная камера" для создания движущей силы для перемещения пробы через устройство.

В патенте США 5736404 раскрыт способ определения времени свертывания пробы крови, в котором подвергают вибрации конец пробы в канале. Вибрацию осуществляют поочередным увеличением и уменьшением давления на пробу.

Краткое изложение сущности изобретения

Задачей настоящего изобретения является создание медицинского диагностического устройства для измерения концентрации анализируемого вещества в биологической жидкости или ее свойств, в котором осуществляется регулирование потока через стопорные соединения, которые являются угловыми в направлении потока, что позволяет жидкости в канале прорывать стопорное соединение, когда имеется необходимый перепад давления через стопорное соединение и в котором обеспечивается проведение одновременно трех измерений.

Поставленная задача решается путем создания медицинского устройства для измерения концентрации анализируемого вещества в биологической жидкости или ее свойств, содержащего входное отверстие для ввода пробы биологической жидкости в устройство, зону измерения физического параметра пробы, соответствующего концентрации анализируемого вещества в жидкости, или ее свойств, первый капиллярный канал для перемещения пробы от входного отверстия к точке ответвления, которое согласно изобретению содержит

первое стопорное соединение в капиллярном соединительном канале, предназначенном для перемещения первой части пробы от точки ответвления через зону измерения, к первому стопорному соединению,

капиллярный перепускной канал для перемещения второй части пробы в первом направлении от первого участка, проксимального к точке ответвления, к переливному участку, дистальному к точке ответвления, при этом первый участок имеет размер капилляра в направлении, перпендикулярном первому направлению,

второе стопорное соединение в капиллярном перепускном канале, содержащее граничный участок, который разделяет первый и переливной участки, имеет заданный размер в направлении, перпендикулярном первому направлению, больший, чем размер капилляра, и образует угол, который заострен к первой области, посредством чего любая избыточная проба, которая входит во входное отверстие для подачи пробы, будет проходить через второе стопорное соединение в переливной участок.

Устройство согласно настоящему изобретению содержит в капиллярных каналах стопорное соединение, которое размещено под углом к направлению потока. Указанное стопорное соединение выполнено с легко регулируемым прорывным давлением. Следует отметить, что на сопровождающих чертежах показаны капилляры, ограниченные параллельными пластинами. В этом случае "второе направление", которое имеет свой размер капилляра, определено единственным образом. С другой стороны, капилляры согласно изобретению могут быть цилиндрическими. В этом случае второе направление является радиальным в плоском круге, который перпендикулярен к направлению потока жидкости.

Таким образом, техническим результатом заявленного изобретения является возможность регулирования потока через капилляр, т.е. предложенное устройство имеет стопорные соединения с регулируемым прорывом, этот прорыв обеспечивается необходимым перепадом давления. Предложенная конструкция устройства способствует протеканию жидкости через стопорные соединения.

Полезно, чтобы устройство дополнительно содержало всасывающее устройство, сообщающееся по жидкости с первым и вторым стопорными соединениями, для втягивания пробы из входного отверстия для пробы к стопорным соединениям.

Предпочтительно, чтобы устройство содержало первый слой и второй слой, по меньшей мере один из которых имеет упругую область на по меньшей мере части своей поверхности, разделенные промежуточным слоем, при этом вырезы в слоях образовывали вместе со слоями входное отверстие для пробы, первый канал, соединительный канал, зону измерения и перепускной канал, а всасывающее устройство содержало полость, которая является дистальной от входного отверстия для пробы, содержит по меньшей мере часть упругой области, и имеет объем, который по меньшей мере равен суммарному объему первого канала, зоны измерения, соединительного канала и перепускного канала, первое и второе стопорные соединения содержали совмещающиеся отверстия в первом, втором и промежуточных слоях, между которыми были размещены третий и четвертый слои.

Полезно, чтобы по меньшей мере первый или второй слой были выполнены прозрачными вблизи зоны измерения, при этом физическим параметром, который измеряют, является величина оптического пропускания.

Целесообразно, чтобы зона измерения содержала состав, который способствует свертыванию крови, биологической жидкостью являлась цельная кровь и измеряемым свойством - протромбиновое время.

Полезно, чтобы указанный состав содержал тромбопластин.

Выгодно, чтобы устройство содержало по меньшей мере один дополнительный жидкостной канал от точки ответвления к полости, при этом каждый альтернативный путь содержал соответствующую зону измерения и стопорное соединение.

Предпочтительно, чтобы первый альтернативный путь являлся путем к зоне измерения, которая нейтрализует действие антикоагулянта, а второй альтернативный путь являлся путем к зоне измерения, которая частично нейтрализует действие антикоагулянта.

Полезно, чтобы зона измерения в первом альтернативном пути содержала тромбопластин, элюат бовина и рекомбинант фактор УПа, а зона измерения во втором альтернативном пути содержала тромбопластин и элюат бовина.

Краткое описание чертежей

В дальнейшем изобретение поясняется описанием предпочтительных вариантов воплощения со ссылками на сопровождающие чертежи, на которых:

фиг.1 изображает принцип действия "стопорного соединения" в устройстве согласно изобретению;

фиг.2-5 изображают направление потока жидкости в части устройства с регулированием потока жидкости через капилляр согласно изобретению;

фиг.6 изображает общий вид устройства с пространственным разделением элементов согласно изобретению;

фиг.7 изображает устройство (вид сверху) согласно изобретению;

фиг.7А, 7В и 7С изображают этапы заполнения устройства пробой согласно изобретению;

фиг.8 изображает предпочтительный вариант осуществления устройства, которое содержит три зоны измерения согласно изобретению.

Подробное описание предпочтительных вариантов воплощения изобретения

При протекании жидкости через канал неоднородность в поперечном сечении канала может привести к образованию "стопорного соединения", которое может остановить поток жидкости.

Стопорное соединение является результатом поверхностного натяжения, которое образует противодавление, останавливающее перемещение мениска жидкости через канал. Стопорное соединение ослабляется, и поток усиливается, когда передняя кромка мениска встречается с вершиной острого угла и затем растягивается вдоль сторон угла. Это может быть описано как "заострение" угла в направлении, противоположном направлению потока жидкости.

Медицинское диагностическое устройство согласно изобретению содержит проточный канал со стопорным соединением. Стопорное соединение является угловым в направлении потока, что позволяет жидкости прорывать стопорное соединение, когда имеется необходимый перепад давлений через стопорное соединение. Преимущества стопорного соединения с регулируемым прорывом очевидны из нижеследующего описания.

На фиг.1 показана часть диагностического устройства с регулированием потока жидкости через капилляр, которое имеет многослойную структуру. Верхний слой 12 и нижний слой 14 разделены промежуточным слоем 16. Вырез в промежуточном слое 16 образует канал 18. Бороздки 20 и 20А, выгравированные с нижней стороны слоя 12, образуют в канале 18 стопорные соединения 21 и 21А соответственно. Проба S, введенная в канал 18 через входное отверстие 22 для пробы, останавливается, когда достигает стопорного соединения 21.

На фиг.2 и 3 показана часть устройства, где стопорные соединения 21 и 21А видоизменены посредством добавления зазубрин 24 и 24А соответственно. Зазубрина 24 образует острый угол А, вершина которого направлена к входному отверстию 22 для пробы. На фиг.2 и 3 проба S показана непосредственно до и после прорыва стопорного соединения 21. Следует отметить, что прорыв вначале происходит у вершины угла, который противоположен направлению потока жидкости. Зазубрины необходимы для усиления потока через стопорное соединение в капиллярном канале, усиление зависит от величины угла и длины сторон, образующих угол. Чем меньше угол и длиннее стороны, тем больше эффективность зазубрины. Таким образом, если угол будет небольшим, а стороны - длинными, то даже небольшой перепад гидравлического давления через зазубренную часть будет вызывать течение пробы через нее. Предпочтительнее, чтобы угол А был меньше, чем 90°, а ось симметрии совпадала с направлением потока в канале.

Стопорное соединение 21А имеет угол, вершина которого направлена к концу 26 канала 18, находящемуся напротив входного отверстия 22, для оказания пониженного сопротивления потоку пробы, который входит в конец 26.

На фиг.4 показан поток пробы через канал 18 после прорыва стопорного соединения 21. Проба остановлена у стопорного соединения 21А. На фиг.5 проба прошла через стопорное соединение 21А на двух концах. Показано положение, которое достигает проба через короткое время, при этом проба пройдет через стопорное соединение 21А по всей ширине канала 18. Прорывы происходят потому, что хотя углы на двух концах больше, чем 90°, они меньше, чем дополнительный угол в центре зазубрины 24А.

На фиг.6 показан общий вид устройства с пространственным разделением элементов. Диагностическое устройство 30 имеет верхний слой 32 и нижний слой 34, между которыми размещен промежуточный слой 36. Элементы устройства образованы слоями вместе с вырезами в них. Входное отверстие 38 для пробы образовано соосными отверстиями в промежуточном слое 36 и верхнем слое 32. Первый капиллярный канал 40 для перемещения пробы проходит от входного отверстия 38 для пробы к точке ответвления 42. Капиллярный соединительный канал 44 для перемещения пробы проходит через зону 46 измерения к первому стопорному соединению 48. Стопорное соединение 48 образовано пересечением капиллярного горлышка на конце зоны 46 измерения и совпадающих отверстий 48А, 48В и 48С на конце соответственно промежуточного слоя 36, верхнего слоя 32 и нижнего слоя 34. Отверстия 48А, 48В и 48С удобно выштамповывать за одну операцию, когда слои совмещены. В менее предпочтительном варианте осуществления изобретения требуется только два отверстия. Таким образом, слой 48В или 48С может отсутствовать. Зона 46 измерения содержит реагент 50. Вырез 58 является частью полости, которая содержит примыкающие участки верхнего слоя 32 и нижнего слоя 34. Капиллярный перепускной канал 52 обеспечивает альтернативный путь от точки 42 ответвления к переливному участку 54. Стопорное соединение 56 в перепускном канале 52 препятствует потоку к переливному участку. Стопорное соединение 56 образовано пересечением капиллярного перепускного канала 52 и совпадающих отверстий 56А, 56В и 56С в промежуточном слое 36, верхнем слое 32 и нижнем слое 34. Может отсутствовать любое отверстие 56В или 56С. Следует отметить, что стопорные соединения 48 и 56 требуют уплотнения 48D, 48Е и 56D, 56Е.

На фиг.7 показан вид сверху заявленного устройства. Устройство используется для измерения времени свертывания крови - "протромбинового времени или времени ПВ". Модификации, необходимые для использования заявленного устройства для других медицинских диагностических целей потребуют дополнительного экспериментирования.

При использовании устройства наносят пробу на отверстие 38 после того, как сжата полость 58. Ясно, что участок верхнего слоя 32 и/или нижнего слоя 34, который примыкает к вырезу для полости 58, должен быть упругим, чтобы можно было сжимать полость 58. Когда полость разжата, происходит всасывание пробы через первый капиллярный канал 40 к точке ответвления 42 и через капиллярный соединительный канал 44 к зоне 46 измерения. Чтобы обеспечить заполнение зоны 46 измерения пробой, объем полости 58 предпочтительно равен суммарному объему первого канала 40, соединительного канала 44, капиллярного перепускного канала 52 и зоны 46 измерения. В случае оптического способа измерения зона 46 измерения должна освещаться снизу, а нижний слой 34 должен быть прозрачным там, где он примыкает к зоне 46 измерения. При анализе на ПВ реагент 50 содержит тромбопластин, который не содержит объемных реагентов, обычно находящихся в лиофилизованных реагентах.

Проба втягивается в устройство вследствие всасывания при разжатии полости 58. Когда проба достигает стопорного соединения 48, прекращается поток пробы. При измерениях ПВ важно, чтобы поток пробы останавливался при достижении им этой точки для образования "монетных столбиков" - столбиков из эритроцитов, что является важной стадией при контроле свертывания крови.

Назначение и принцип действия перепускного канала описан ниже со ссылками на фиг.7А, 7В и 7С, на которых показана последовательность втягивания пробы в устройство 30.

На фиг.7А показано состояние, когда пользователь нанес пробу на полоску при сжатой полости 58. Это может быть осуществлено нанесением одной или большего числа капель крови.

На фиг.7В показано состояние после разжатия полости. Пониженное давление в первом канале 40 и соединительном канале 44 вызывает втягивание пробы первоначально в зону 46 измерения. Когда проба достигает стопорного соединения 48, она наталкивается на противодавление, которое приводит к остановке и вызывает втягивание дополнительной пробы в перепускной канал по направлению к стопорному соединению 56. Следует отметить, что стопорное соединение 56 "слабее", чем стопорное соединение 48, потому что оно имеет угол А, который направлен к точке 42 ответвления.

Таким образом, слабое стопорное соединение 56 выполняет две функции. Во-первых, оно препятствует потоку пробы к переливному участку 54, позволяя быстро заполнить зоны 46 измерения. Во-вторых, оно допускает поток любого количества избыточной пробы через себя (после заполнения зоны 46 измерения) для снятия любого перепада давления, остающегося по обеим сторонам стопорного соединения 48. Такой перепад давления мог бы вызвать "утечку" пробы через стопорное соединение 48, приводящую к перемещению пробы через зону измерения, что нежелательно.

На фиг.7С показано состояние, когда установилось равновесие между давлениями на поверхности пробы, т.е. атмосферным давлением на пробу во входном отверстии 38, и давлением на свободную поверхность в переливной области 54 и стопорном соединении 48.

На фиг.8 показан предпочтительный вариант выполнения устройства согласно настоящему изобретению, которое содержит три зоны измерения. При анализе на ПВ зона 146 измерения содержит тромбопластин.

Зоны 146А и 146В измерения содержат контрольные вещества, предпочтительно вещества, описанные ниже. Зона 146А содержит тромбопластин, элюат бовина и рекомбинат фактор УПа. Этот состав выбран для нормализации времени свертывания пробы крови посредством нейтрализации действия антикоагулянта, как, например, варфарина. Зона 146В измерения содержит термопластин и элюат бовина, чтобы частично нейтрализовать действие антикоагулянта. Таким образом, устройство выполняет три измерения. В зоне 146 осуществляют измерение времени ПВ, т.е. измерение, представляющее главный интерес. Однако это измерение является обоснованным только тогда, когда измерения в зонах 146А и 146В дают результаты в заданном интервале. Если любое из контрольных измерений или оба измерения дают результаты за пределами интервала, то необходим повторный анализ. Удлиненное стопорное соединение 148 останавливает поток во всех трех зонах измерения. Стопорное соединение 156 в перепускном канале 152 действует так, как описано выше.

Изобретение относится к медицине и предназначено для измерения концентрации анализируемого вещества в биологической жидкости или ее свойств. Устройство содержит капиллярные проточные каналы для перемещения пробы жидкости от входного отверстия к точке ответвления и затем к зоне измерения и через перепускной канал к переливной области. Первое стопорное соединение останавливает поток жидкости после его вхождения в зону измерения. Перепускной канал имеет размер капилляра в одном направлении. Второе стопорное соединение в перепускном канале имеет граничную область, имеющую размер, который больше в этом направлении, и образует угол, вершиной направленный к точке ответвления. Второе стопорное соединение вначале предотвращает поток к переливной области, но допускает поток после заполнения зоны измерения. Устройство особенно подходит для измерения времени свертывания крови. Технический результат состоит в обеспечении регулирования потока через капилляр. 7 з.п. ф-лы, 8 ил.

1. Медицинское диагностическое устройство для измерения концентрации анализируемого вещества в биологической жидкости или ее свойств, содержащее входное отверстие для ввода пробы биологической жидкости в устройство, зону измерения физического параметра пробы, соответствующего концентрации анализируемого вещества в жидкости, или ее свойства, первый капиллярный канал для перемещения пробы от входного отверстия к точке ответвления, отличающееся тем, что содержит первое стопорное соединение в капиллярном соединительном канале, предназначенном для перемещения первой части пробы от точки ответвления через зону измерения к первому стопорному соединению, капиллярный перепускной канал для перемещения второй части пробы в первом направлении от первого участка, проксимального к точке ответвления, к переливному участку, дистальному к точке ответвления, при этом первый участок имеет размер капилляра в направлении, перпендикулярном первому направлению, второе стопорное соединение в капиллярном перепускном канале, содержащее граничный участок, который разделяет первый и переливной участки, имеет заданный размер в направлении, перпендикулярном первому направлению, больший, чем размер капилляра, и образует угол, который заострен к первой области, посредством чего любая избыточная проба, которая входит во входное отверстие для подачи пробы, будет проходить через второе стопорное соединение в переливной участок, при этом диагностическое устройство дополнительно содержит всасывающее устройство для втягивания пробы из входного отверстия для пробы к стопорным соединениям, сообщающееся по жидкости с первым и вторым стопорными соединениями.2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что содержит первый слой и второй слой, по меньшей мере один из которых имеет упругую область на по меньшей мере части своей поверхности, разделенные промежуточным слоем, при этом вырезы в слоях образуют вместе со слоями входное отверстие для пробы, первый канал, соединительный канал, зону измерения и перепускной канал, а всасывающее устройство содержит полость, которая является дистальной от входного отверстия для пробы, содержит по меньшей мере часть упругой области, и имеет объем, который по меньшей мере равен суммарному объему первого канала, зоны измерения, соединительного канала и перепускного канала, первое и второе стопорные соединения содержат совмещающиеся отверстия в первом, втором и промежуточных слоях, между которыми размещены третий и четвертый слои.3. Устройство по п.2, отличающееся тем, что по меньшей мере первый или второй слой выполнены прозрачными вблизи зоны измерения, при этом физическим параметром, который измеряют, является величина оптического пропускания.4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что зона измерения содержит состав, который способствует свертыванию крови, биологической жидкостью является цельная кровь и измеряемым свойством является протромбиновое время.5. Устройство по п.4, отличающееся тем, что указанный состав содержит тромбопластин.6. Устройство по п.4, отличающееся тем, что содержит по меньшей мере один дополнительный жидкостной канал от точки ответвления к полости, при этом каждый альтернативный путь содержит соответствующую зону измерения и стопорное соединение.7. Устройство по п.6, отличающееся тем, что первый альтернативный путь является путем к зоне измерения, которая нейтрализует действие антикоагулянта, а второй альтернативный путь является путем к зоне измерения, которая частично нейтрализует действие антикоагулянта.8. Устройство по п.7, отличающееся тем, что зона измерения в первом альтернативном пути содержит тромбопластин, элюат бовина и рекомбинант фактор УПа, а зона измерения во втором альтернативном пути содержит тромбопластин и элюат бовина.