СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к области кардиологии, в частности к прогнозированию течения хронической сердечной недостаточности.

Хроническая сердечная недостаточность до сих пор остается одним из самых распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Среди больных с тяжелыми стадиями хронической сердечной недостаточности сердечно-сосудистая летальность в течение года колеблется в пределах от 35 до 50%, а 3-летняя превышает 70% (Cleland J.G., Khand A., dark A et al. The EuroHeart Failure Survey Programme. A survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe". Part I: patient characteristics and diagnosis // European Heart Journal 2003; 24: 422-463).

Течение больных с хронической сердечной недостаточностью зависит от многочисленных факторов, воздействующих на выживаемость пациентов. Среди этих факторов наибольшее значение имеет этиология хронической сердечной недостаточности, выраженность клинических ее проявлений, размеры сердца и его сократительная способность, нейрогуморальный статус, степень нарушения кровообращения, наличие жизнеопасных нарушений ритма и характер проводимой терапии (Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // European Heart Journal 2005: 1-45). В связи с этим большинство тест-систем, используемых для оценки тяжести состояния пациента с хронической сердечной недостаточностью, позволяют с разной степенью приближения говорить о прогнозе заболевания.

Известно, что в качестве независимых и строгих предикторов неблагоприятного прогноза при хронической сердечной недостаточности рассматривается ряд биохимических параметров, среди которых особое значение имеет уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме крови (Cohn J.N., Johnson G.R., Shabetai R. et al. Ejection fraction, peak exercise oxygen consumption, cardiothoracic ratio, ventricular arrhythmias, and plasma norepinephrine as determinants of prognosis in heart failure // Circulation 1993-87: VI5-VI16; Tsutamoto Т., Wada A., Maeda K. et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peotide system in CHF // Circulation 1997; 96:509-516). Однако если нормальные значения мозгового натрийуретического пептида позволяют исключить у пациента сердечную недостаточность, то высокие значения данного показателя не всегда указывают на наличие систолической дисфункции левого желудочка (Struthers A.D. Introducing a new role for BNP: as a general indicator of cardiac structural disease rather than a specific indicator of systolic dysfunction only // Heart 2002; 87:97-98). Таким образом, определение концентрации мозгового натрийуретического пептида в плазме крови у больных с хронической сердечной недостаточностью является высокочувствительным, но неспецифичным диагностическим тестом.

Эхокардиографические параметры и, прежде всего, фракция выброса левого желудочка являются универсальным показателем, который самостоятельно определяет не только тяжесть декомпенсации и эффективность лечения, но и прогноз больного. В ряде клинических исследований показано, что снижение фракции выброса у асимптомных пациентов является важным прогностическим критерием не только манифестации сердечной недостаточности, но и смерти (Keamey M.T., Fox K.A., Lee A.J. Predicting death due to progressive heart failure in patient with mild-to-moderate CHF // J Amer Coil Cardiol 2002; 40: 1801-1808). В частности, снижение фракции выброса левого желудочка до 40-50% существенно не влияет на показатели смертности больных, в то время как фракция выброса левого желудочка менее 30% ассоциирована с двухкратным увеличением риска сердечно-сосудистой летальности (Madsen В., Hansen J., Stokholm K., et al. Chronic congestive heart failure. Eur Heart J 1994; 15:303-10). Однако у пациентов с одинаковой по величине фракцией выброса левого желудочка отдаленный прогноз может существенно различаться, что говорит об относительной самостоятельности фракции выброса как прогностического критерия (Nohria A., Tsang S.W., Fang J.C. et al. Clinical assessment identifies haemodynamic profiles the predict outcomes in patient admitted with heart failure // J AmerColl Card 2003; 41:1797-1804).

Известен способ прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности путем определения количества CD133⁺-клеток в образцах цельной крови с последующей оценкой их колониеобразующей способности при культивировании in vitro. Сущность этого способа заключается в том, что у больного с асимптомной и симптомной дисфункцией определяют уровень CD133+-клеток в образцах цельной крови, а затем оценивают их колониеобразующую способность при культивировании in vitro. И если при обследовании пациента с хронической сердечной недостаточностью представительство CD133+-клеток в цельной крови меньше или равно 1×10⁵/л, a количество колониеобразующих единиц меньше или равно 2/мм², то риск развития неблагоприятного исхода в течение года с момента обследования: ранней смерти и/или госпитализации в связи с ухудшением течения заболевания, крайне высок. А в случае, если представительство CD133+-клеток в цельной крови превышает 1×10⁵/л и количество колониеобразующих единиц более 2/мм², то исход заболевания в течение года благоприятный. В остальных случаях прогноз не определен. Однако метод достаточно трудоемкий, не всегда выполним, занимает большое количество времени (7 суток), а по своей объективности не является специфическим диагностическим тестом.

Известен метод оценки эффективности фармакотерапии при хронической сердечной недостаточности с использованием определения генетических особенностей пациента (Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей) - М., 2011. - С.89), в частности, определяют полиморфизмы генов: AGT: 704, CYP11B2: 344 и NOS3: 894. Согласно имеющимся сообщениям, частота полиморфизмов отдельных генов в определенной степени ассоциирована с течением заболевания. Однако степень доказательности данной точки зрения в большинстве случаев ставится под сомнение (С.Н. Шилов, автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Томск, 2011).

Целью предлагаемого способа прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности является повышение точности и объективности.

Поставленная цель достигается тем, что у больных с хронической сердечной недостаточностью определяют полиморфизмы генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825. При этом, если выявляется сочетание полиморфизмов генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825 в виде гетерозигот, то прогнозируется неблагоприятное течение заболевания.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности проводится с учетом частоты встречаемости полиморфизмов генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825, ответственных за развитие данной патологии.

Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Сначала выполняют забор периферической крови у больного. Затем из крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделяют ДНК больного. Для получения ДНК из анализируемого материала используют комплект реагентов для выделения ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА (ООО «НПО ДНК-Технология»). Для оценки количества выделенной ДНК используют комплект реагентов для ПЦР-амплификации геномной ДНК человека в режиме реального времени (КВМ) производства ООО «НПО ДНК-Технология».

Далее с помощью комплекса реактивов, предназначенных для использования с амплификаторами, детектирующими (ООО «НПО ДНК-Технология») ДТ-322, ДТлайт, ДТпрайм и ДТ-96, определяют полиморфизмы генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825.

После этого выполняют интрепретацию полученных результатов. При выявлении сочетания полиморфизмов генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825 в виде гетерозигот прогнозируют неблагоприятное течение хронической сердечной недостаточности.

Клинические исследования способа проведены у 72 больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Все больные были разделены на целевые группы с благоприятным и неблагоприятным течением. Выделение групп было основано на статистическом анализе собственных исследований. Данный анализ был проведен на протяжении амбулаторного этапа за 1 год до госпитализации.

Общеизвестными критериями благоприятного течения ХСН являются следующие: отсутствие нарастания симптомов и признаков ХСН в течение 1 года, отсутствие госпитализации в течение 1 года. А критерии неблагоприятного течения - прогрессирование ХСН, увеличение стадии или функционального класса (ФК) ХСН в течение 1 года, наличие госпитализации в течение 1 года.

Среди представленных критериев для оценки успешности лечения отправным критерием явилось наличие или отсутствие госпитализации в течение 1 года как интегрального критерия течения данной патологии. Как уже было отмечено выше, этот критерий отражает степень адекватности фармакотерапии и при необходимости ее коррекции (таблица 1).

Таблица 1 Частота встречаемости полиморфизмов генов при ХСН в зависимости от успешности терапии при соблюдении стандартов лечения (более 80%) на амбулаторном этапе за 1 год (n=72) Наименование гена Наличие госпитализации, n=21 (29,2%) Отсутствие госпитализации, n=51 (70,8%) P 1 2 3 4 ADD1: 1378 5 (23,8%) 14 (27,5%) 0,75 - мутация-гомозигота 1 (4,8%) - 0,51 - гетерозигота 4 (19%) 14 (27,5%) 0,45 AGT: 704 18 (85,7%) 38 (74,5%) 0,29 - мутация-гомозигота 8 (38,1%) 11 (21,6%) 0,14 - гетерозигота 10 (47,6%) 27 (52,9%) 0,68 AGT: 521 7 (33,3%) 14 (27,5%) 0,61 - мутация-гомозигота 2 (9,5%) 2 (3,9%) 0,34 -гетерозигота 5 (23,8%) 12 (23,5%) 0,97 AGTR1: 1166 9 (42,9%) 12 (23,5%) 0,10 - мутация-гомозигота 1 (4,8%) - 0,51 - гетерозигота 8 (38,1%) 12 (23,5%) 0,20 AGTR2: 1675 15 (71,4%) 20 (39,2%) 0,01 - мутация-гомозигота 6 (28,6%) 14 (27,5%) 0,92 - гетерозигота 9 (42,9%) 6 (11,8%) 0,003 CYP11B2: 344 14 (66,7%) 35 (68,6%) 0,87 - мутация-гомозигота 3 (14,3%) 12 (23,5%) 0,38 - гетерозигота 11 (52,4%) 23 (45,1%) 0,57 GNB3: 825 12 (57,1%) 20 (39,2%) 0,16 - мутация-гомозигота 1 (4,8%) 7 (13,7%) 0,27 - гетерозигота 11 (52,4%) 13 (25,5%) 0,02 NOS3: 786 19 (90,5%) 42 (82,4%) 0,38 - мутация-гомозигота 11 (52,4%) 15 (29,4%) 0,06 - гетерозигота 8 (38,1%) 27 (52,9%) 0,25 NOS3: 894 6 (28,6%) 24 (47,1%) 0,14 - мутация-гомозигота - 5 (9,8%) 0,48 - гетерозигота 6 (28,6%) 19 (37,3%) 0,48

Как свидетельствуют представленные данные, наличие госпитализации ассоциировано с повышением частоты встречаемости полиморфизма гена AGTR2: 1675 в виде сочетания мутации-гомозиготы и гетерозиготы на 32,2%, а отдельно для гетерозиготы на 31,1% (р<0,05). Аналогичная направленность прослеживалась со стороны гетерозиготы полиморфизма гена GNB3: 825 на 26,9%. Полученные результаты дают основание считать, что выявленные генетические изменения ассоциируются с недостаточной успешностью фармакотерапии. Выявленные критерии в данной клинической ситуации следует учитывать при коррекции лечении.

Как известно, показателем благоприятного течения ХСН является успешность фармакотерапии ХСН в зависимости от ФК с учетом степени соответствия стандарту. Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2 Степень успешности лечения на амбулаторном этапе за 1 год в зависимости от соответствия стандарту лечения (по количеству госпитализаций) при ФК ХСН ФК ХСН Соответствие стандарту (>80%) Несоответствие стандарту (<80%) n % успешности n % успешности 1 ФК ХСН 0/24 100% 0/0 100% 2 ФК ХСН 1/22 95,5% 0/2 100% 3 ФК ХСН 18/24 25% 3/20 83% 4 ФК ХСН 2/2 0% 0/2 100% Примечание: числитель - количество госпитализаций, знаменатель - количество больных.

Представленные данные свидетельствуют, что успешность лечения не отражает соответствие стандарту фармакотерапии ХСН. При 3 ФК эффективность лечения превышает аналогичный показатель в 3,3 раза в группе больных, где лечение соответствовало стандарту. С учетом проведенных генетических исследований можно предположить, что подобная динамика ассоциирована с полиморфизмами генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825. По-видимому, отмеченные изменения являются определяющими в отсутствие госпитализаций (в 87,5% случаев) при несоответствии стандарту лечения.

Пример №1. Больной Л., 68 лет, поступил в кардиологическое отделение с диагнозом: ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия напряжения, функциональный класс III. Гипертоническая болезнь III стадии, 3 степени, риск 4. Хроническая сердечная недостаточность, ПБ, ФК 3. Длительность артериальной гипертензии 16 лет. Длительность хронической сердечной недостаточности 9 лет. При проведении генетического тестирования выявлено сочетание полиморфизмов генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825 в виде гетерозигот, которое можно квалифицировать как индикатор неблагоприятного течения заболевания.

При этом по данным эхокадиографического исследования фракция выброса левого желудочка 43%. Лечение осуществлялось в соответствии с существующими клиническими рекомендациями и стандартами. Позитивного эффекта со стороны ФК заболевания не наблюдалось. В течение года имело место 2 госпитализации по причине ухудшения течения ХСН.

Пример №2. Больной П., 72 лет, поступил в кардиологическое отделение с диагнозом: ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия напряжения, функциональный класс III. Гипертоническая болезнь III стадии, 3 степени, риск 4. Хроническая сердечная недостаточность, ПБ, ФК 3. Длительность артериальной гипертензии 19 лет. Длительность хронической сердечной недостаточности 11 лет.

При проведении генетического тестирования выявлено сочетание полиморфизмов генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825 в виде нормо-гомозиготы, что свидетельствует о благоприятном течении заболевания.

При этом по данным эхокадиографического исследования фракция выброса левого желудочка 44%. Лечение осуществлялось в соответствии с существующими клиническими рекомендациями и стандартами. Отмечена положительная динамика в виде уменьшения ФК ХСН, в течение года госпитализаций не было. Лечение продолжено в соответствии с существующими рекомендациями.

Предлагаемый способ прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности позволяет на ранних этапах заболевания с использованием генетического тестирования определить течение хронической сердечной недостаточности, ее прогноз и своевременно с учетом персонализированного подхода провести коррекцию фармакотерапии в соответствии с существующими клиническими рекомендациями и стандартами. Предлагаемый способ применялся как на госпитальном этапе, так и в амбулаторной практике.

Изобретение относится к области кардиологии, в частности к прогнозированию течения хронической сердечной недостаточности. Сущность способа: у больных с хронической сердечной недостаточностью определяют в периферической крови полиморфизмы генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825. Если выявляется сочетание полиморфизмов генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825 в виде гетерозигот, то прогнозируется неблагоприятное течение заболевания. Изобретение направлено на повышение точности и объективности прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности. Использование способа позволяет определить течение хронической сердечной недостаточности на ранних этапах заболевания как на госпитальном этапе, так и в амбулаторной практике. 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности, включающий определение полиморфизмов генов в периферической крови больного, отличающийся тем, что в периферической крови определяют полиморфизмы генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825 и при сочетании полиморфизмов генов AGTR2: 1675 и GNB3: 825 в виде гетерозигот прогнозируют неблагоприятное течение хронической сердечной недостаточности.