Настоящее изобретение относится к сокристаллам трамадола и NSAID (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), подобных коксибам, способам их получения и видам их применения в качестве лекарственных средств или в фармацевтических препаративных формах, конкретнее, для лечения боли.
Боль представляет собой комплексную реакцию, которая функционально классифицировалась на сенсорные, вегетативные, двигательные и аффективные компоненты. Сенсорный аспект включает информацию о локализации и интенсивности стимула, в то время как адаптивный компонент может рассматриваться как активация эндогенной модуляции боли и двигательное планирование для реакций избегания. Представляется, что аффективный компонент включает оценку неприятного болевого ощущения и угрозы стимула, а также негативных эмоций, запускаемых памятью и контекстом болевого раздражителя.
В целом, болевые состояния могут быть разделены на хронические и острые. Хроническая боль включает нейропатическую боль и хроническую воспалительную боль, например, при артрите, или боль неизвестного происхождения, как при фибромиалгии. Острая боль обычно вызывается повреждением не нервной ткани, например, повреждением ткани вследствие хирургического вмешательства или воспаления, или связана с мигренью.
Существует много лекарственных средств, которые, как известно, применяются при лечении или устранении боли. При боли часто в качестве анальгетиков используются опиоиды. Производные морфина показаны для лечения от умеренной до острой боли у людей. Анальгетический эффект получается посредством их действия на морфиновые рецепторы, предпочтительно, μ-рецепторы. Среди этих производных морфина могут быть указаны морфин, кодеин, петидин, декстропропоксифенметадон, ленефопан и другие.
Один из препаратов из класса морфиновых производных, который показал очень хорошие результаты при пероральном введении и который широко представлен на рынке, представляет собой трамадол, также имеющийся в виде физиологически приемлемой соли, в частности, в виде хлоргидрата. Трамадол, химическим названием которого является 2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, имеет следующую формулу:
Трамадол
Данная структура проявляет наличие двух различных хиральных центров, и, таким образом, она может существовать в различных диастереоизомерах, среди которых трамадол представляет собой цис-диастереоизомер: (1R, 2R), или (1S, 2S), которые оба также известны как (+)-трамадол и (-)-трамадол, и которые оба различными путями способствуют его активности.
Из уровня техники представляется, что данное соединение не является ни полностью подобным опиоидам, ни не отличным от опиоидов. Некоторые исследования продемонстрировали, что трамадол представляет собой опиоидный агонист, тогда как клинический опыт указывает на то, что он не вызывает многих типичных побочных эффектов опиоидных агонистов, например, подавления дыхания, запора или привыкания.
Опиоиды, вследствие их недостатков, не всегда могут вводиться повторно или в более высоких дозах в качестве анальгетиков для лечения боли. Побочные эффекты опиоидов известны в данной области, включая, например, публикацию J. Jaffe in "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8th edition; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990, Chapter 22, p. 522-573.
Поэтому было предложено комбинировать опиоиды с другими лекарственными средствами, которые не являются опиоидными анальгетическими средствами, для снижения количества опиоидов, требуемого для получения эквивалентной степени анальгезии. Сообщалось, что среди этих комбинаций, особый интерес представляет ассоциация трамадола с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) (EP-0546676).
Таким образом, целью настоящего изобретения было обеспечение нового средства улучшения свойств трамадола, в частности, в отношении лечения боли, путем предоставления новых лекарственных форм трамадола.
Особенно желательные усовершенствования/преимущества новой лекарственной формы включали бы:
- улучшение физико-химических свойств новой лекарственной формы для содействия составлению препаративных форм, изготовлению или для усиления всасывания и/или биодоступности:
таким образом, обеспечивая
- повышенную активность, по сравнению с основанием или гидрохлоридом трамадола; или
- предоставление формы трамадола с еще одним активным средством, самостоятельно оказывающим благоприятный фармакологический эффект, таким образом, обеспечивая возможность получения высокоэффективного соотношения дозы/массы конечного активного действующего начала, или даже
- обеспечение возможности применения более низкой терапевтической дозы и трамадола, и еще одного активного средства, NSAID-коксиб, или обоих;
- наличие синергического эффекта посредством комбинации трамадола и еще одного активного средства, NSAID-коксиба, в одной и той же новой лекарственной форме; или
кроме того,
- удаление или уменьшение горького вкуса трамадола;
- обеспечение легкого получения, легкого изготовления, или
- обеспечение большей гибкости при получении состава или содействие получению его препаративной формы,
- наличие высокой растворимости, таким образом, обеспечение более высоких скоростей растворения, в частности, при растворении в водной физиологической среде, или
- повышение устойчивости сокристалла, по сравнению с физической смесью трамадола/активного средства (NSAID-коксиба) в таком же соотношении;
- обеспечение возможности использования новых путей введения;
а также
- при необходимости, обеспечение возможности комбинирования трамадола с химически обычно несовместимым активным средством в одной и той же лекарственной форме или даже в непосредственном контакте без необходимости отделения трамадола;
или, наконец
- минимизацию/снижение побочных эффектов, в частности, тяжелых побочных эффектов, связанных с трамадолом.
Другие желательные усовершенствования/преимущества новой лекарственной формы включали бы активность при заболеваниях или симптомах, представляющих собой или связанных с болью и ее подтипами, в частности, тех, при которых современное лечение неэффективно, таких как ишиас или плечелопаточный периартрит, или боль, связанная с центральной сенсибилизацией (центральный болевой синдром).
Наиболее желательно, новые лекарственные формы должны комбинировать более чем одно, а лучше большинство, из этих преимуществ.
Данная цель была достигнута предоставлением новых сокристаллов трамадола. Было обнаружено, что трамадол был способен образовывать сокристаллы с NSAID, подобных коксибу, в частности, с целекоксибом. Данные сокристаллы проявляют улучшенные свойства по сравнению с одним трамадолом, а также высокую анальгетическую активность. Полученные таким образом сокристаллы имеют специфическую стехиометрию. В соответствующих обстоятельствах, еще одним преимуществом данных новых твердых лекарственных форм является возможное достижение некоторой модуляции фармакологических эффектов. Хотя в целом в течение ряда лет признавалось, что API (Активные Фармацевтические Ингредиенты), подобные трамадолу, образуют кристаллические полиморфы, сольваты, гидраты и аморфные формы, мало известно о том, какие API образуют сокристаллы. Сокристаллы представляют собой специфический тип кристаллической формы, которые предоставляют новый путь модуляции формы API и, таким образом, модуляции свойств API. Сокристаллы содержат API и по меньшей мере один другой компонент, которые кристаллизуются вместе. Выбор другого компонента помогает определить, образуется ли сокристалл, и какие свойства будет иметь сокристалл. Точно так же как полиморф, сольват, гидрат или аморфная форма API может модулировать устойчивость, растворимость и гигроскопичность, сокристалл может модулировать те же свойства.
Таким образом, основной целью настоящего изобретения является сокристалл, содержащий трамадол или в виде свободного основания, или в виде физиологически приемлемой соли, и по меньшей мере один NSAID/коксиб.
Коксибы являются представляющими большой интерес NSAID для образования сокристалла с трамадолом. Они представляют собой селективные ингибиторы COX-2. Наиболее важным из них является имеющийся в продаже целекоксиб. Его химическим названием является 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид. Он имеет эмпирическую формулу C17H14F3N3O2S.
Целекоксиб
NSAID, подобные коксибам, обладают анальгетической активностью при ряде болевых синдромов. Основой их активности является ингибирование циклооксигеназы (COX), одним из двух видов активности простагландин-эндопероксид синтазы (PGHS). Она является ключевым ферментом в пути метаболизма простагландинов.
Используемый в настоящем описании термин «лекарственная форма (трамадола)» определяется как любая форма (соль, аморфный кристалл, раствор, дисперсия, смесь и т.д.), которую может принимать трамадол и которая может быть включена в состав фармацевтической препаративной формы, используемой в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или симптома, в частности, боли.
Используемый в настоящем описании термин «сокристалл» определяется как кристаллический материал, содержащий два или более соединений при температуре окружающей среды (от 20 до 25°C, предпочтительно, 20°C), из которых по меньшей мере два удерживаются вместе слабым взаимодействием, где по меньшей мере одно из соединений представляет собой вещество, образующее сокристалл. Слабое взаимодействие определяется как взаимодействие, которое не является ни ионным, ни ковалентным, и включает, например: водородные связи, силы Ван-дер-Ваальса и π-π взаимодействия. Сольваты трамадола, которые дополнительно не содержат соединение, образующее сокристалл, не представляют собой сокристаллы по настоящему изобретению. Однако сокристаллы могут включать одну или более молекул сольватов в кристаллической решетке. Именно в интересах ясности, здесь следует подчеркнуть различие между кристаллической солью и сокристаллом. API, связанный с другим соединением, образующим соль посредством ионного взаимодействия, может считаться одним «соединением» в соответствии с изобретением, но оно само не может считаться двумя соединениями.
В научной литературе в настоящее время проводится некоторая дискуссия по должному применению слова «сокристалл» (см., например, Desiraju, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(82), 466-467 и Dunitz, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(91), 506). В недавно опубликованной статье Zawarotko (Zwarotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, №. 1, 2007, 4-9) дано определение сокристалла, которое совпадает с определением, приведенным выше, и, таким образом, является определением «сокристалла» в соответствии с данным изобретением. В соответствии с этой статьей, «сокристалл представляет собой многокомпонентный кристалл, в котором все компоненты являются твердыми в условиях окружающей среды, когда они представлены в их чистой форме. Данные компоненты состоят из молекулы-мишени или иона и молекулы (молекул), образующих молекулярный сокристалл; при нахождении в сокристалле, они сосуществуют на молекулярном уровне внутри одного кристалла».
Используемый в настоящем описании термин «молекула, образующая сокристалл» определяется как молекула, являющаяся активным агентом, выбранным из NSAID/коксибов, и с которой трамадол способен образовывать сокристаллы.
«Активные средства» представляют собой API, которые проявляют фармацевтический эффект и, таким образом, могут быть идентифицированы как являющиеся фармацевтически активными. В более узком смысле, данное определение охватывает все API, имеющиеся в продаже или проходящие клиническое испытание в качестве средств для лечения заболеваний. «Активные средства с анальгезирующей активностью» представляют собой API (активные фармацевтические ингредиенты), которые проявляют эффективность на хорошо известных экспериментальных моделях боли у животных и, таким образом, могут быть идентифицированы как являющие анальгетиками. В более узком смысле, данное определение охватывает все API, имеющиеся в продаже или проходящие клиническое испытание в качестве средств для мечения, включая индикацию, подпадающую под определение боли, включая также мигрень. Данные индикаторы могут включать острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, гиперальгезию, аллодинию или раковую боль, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию, остеоартрит или фибромиалгию, и все их субформы. Примеры «активных средств с анальгезирующей активностью» включают NSAID, подобный целекоксибу или трамадолу и его N-десметиловому метаболиту.
«Боль» определяется Международной Ассоциацией по Исследованию Боли (IASP) как «неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с действительным или возможным повреждением ткани, или описанное с точки зрения такого повреждения» (IASP, Classification of chronic pain (Классификация хронической боли), 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Даже хотя боль всегда субъективна, ее причины или синдромы могут быть классифицированы. Одна классификация для обозначения подтипов боли могла бы разделить общий болевой синдром на подтипы острой и хронической боли или - в соответствии с интенсивностью боли - на слабую, умеренную и сильную боль. В других определениях общий болевой синдром также делится на «ноцицептивный» (вызванный активацией ноцицепторов), «нейропатический» (вызванный повреждением или нарушением функции нервной системы) и боль, связанную с центральной сенсибилизацией (синдром центральной боли).
В соответствии с IASP, «аллодиния» определяется как «боль вследствие стимула, который обычно не провоцирует боль» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Даже хотя симптомы аллодинии наиболее вероятно ассоциированы как симптомы нейропатической боли, это необязательно происходит в действительности, так что имеются симптомы аллодинии, не связанные с нейропатической болью, в то же время вызывая в некоторых областях аллодинию шире, чем нейропатическую боль.
IASP, кроме того, выводит следующие различия между «аллодинией», «гиперальгезией и «гиперпатией» (IASP, Classification of chronic pain, 2ndEdition, IASP Press (2002), 212):
В соответствии с IASP, «нейропатия» определяется как «первичное поражение или дисфункция нервной системы» (IASP, Classification of chronic pain, 2ndEdition, IASP Press (2002), 21 1). Нейропатическая боль может иметь центральное или периферическое происхождение.
«Ишиас» или «седалищный неврит» определяется в настоящем описании как набор симптомов, включающих боль, которые происходят в результате раздражения седалищного нерва или его корешков.
«Плечелопаточный периартрит» или «адгезивный капсулит» определяется в настоящем описании как симптом, при котором соединительная ткань, окружающая плечевой сустав или сама капсула плечевого сустава, вызывает хроническую боль, и при этом сустав становится воспаленным и тугоподвижным.
«Анкилозирующий спондилит» или «болезнь Бехтерева» представляет собой хронический, воспалительный артрит и аутоиммунное заболевание. Он главным образом поражает суставы позвоночника и крестцово-подвздошные сочленения таза, вызывая в конечном счете консолидацию позвонков.
«Боль, связанная с центральной сенсибилизацией»/«центральный болевой синдром» определяется в данной заявке как неврологическое состояние, вызванное повреждением или дисфункцией центральной нервной системы (ЦНС), которая включает мозг, мозговой ствол и спинной мозг. Данный синдром, наряду с другими причинами, может быть вызван инсультом, рассеянным склерозом, опухолями, эпилепсией, травмой мозга или спинного мозга или болезнью Паркинсона.
«Ноцицептивная боль» определяется как тип боли, вызванной активацией ноцицепторов. Она может быть разделена на соматическую и висцеральную боль. «Висцеральная боль» представляет собой боль, в целом исходящую из органов, тогда как «глубокая соматическая боль» исходит из связок, сухожилий, костей, кровеносных сосудов, фасций и мышц.
В одном варианте осуществления сокристалла в соответствии с изобретением, NSAID/коксиб(ы) выбирают таким образом, чтобы при сравнении или с одним трамадолом, или со смесью трамадола и соответствующего активного средства (средств)/коксиба:
- увеличилась растворимость сокристалла; и/или
- увеличилась реакция на дозу сокристалла; и/или
- увеличилась эффективность сокристалла; и/или
- увеличилось растворение сокристалла; и/или
- увеличилась биодоступность сокристалла; и/или
- увеличилась устойчивость сокриталла; и/или
- уменьшилась гигроскопичность сокристалла; и/или
- уменьшилось разнообразие формы сокристалла; и/или
- модулировалась морфология сокристалла.
«Смесь трамадола и соответствующего активного средства (средств)» определяется как смесь рассматриваемого активного средства или средств (NSAID/коксиба) с трамадолом, которая представляет собой лишь физическую смесь без каких-либо соединяющих сил между соединениями и, таким образом, не включает ни соли, ни другого сокристалла.
В еще одном варианте осуществления NSAID, представляющий собой коксиб, выбран из целекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба, парекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба и цимикоксиба.
В еще одном варианте осуществления сокристалла в соответствии с изобретением, NSAID, представляющий собой коксиб, выбран из:
- Целекоксиба,
- Эторикоксиба,
- Лумиракоксиба,
- Парекоксиба,
- Рофекоксиба,
- Вальдекоксиба или
- Цимикоксиба.
Другой особенно предпочтительный аспект изобретения относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, где NSAID, представляющий собой коксиб, представляет собой целекоксиб или его соли.
Другой вариант осуществления относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, где трамадол представляет собой (-)-трамадол или (+)-трамадол или его соль.
Другой вариант осуществления относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, где трамадол представляет собой (рац)-трамадол или его соль.
Особенно предпочтительно фармацевтическое соединение, содержащее трамадол и целекоксиб, предпочтительно фармацевтическое соединение, содержащее (рац)-трамадол·HCl и целекоксиб.
Как более подробно иллюстрируется ниже, трамадол, и в частности, рацемат, образует сокристаллы с целекоксибом. В целом, полученные сокристаллы имеют специфическую стехиометрию, которая зависит от структуры каждого образующего сокристалл NSAID. В данном специфическом случае сокристалла между (пац)-трамадолом и целекоксибом, являющимся молекулой, образующей сокристалл, молекулярное соотношение между трамадолом и целекоксибом составляет 1 к 1.
Термин «соль» следует понимать как обозначающий любую форму трамадола или NSAID/коксиба в соответствии с изобретением, в котором это предполагает ионную форму или то, что она заряжена и соединена с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Под этим следует также понимать комплексы трамадола или NSAID/коксиба с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, которые образованы через ионные взаимодействия. Это также включает физиологически приемлемую соль.
Термин «сольват» в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как обозначающий любую форму трамадола или NSAID/коксиба, в которой соединение прикрепилось к нему посредством не ковалентного связывания другой молекулы (наиболее вероятно, полярного растворителя), в частности, включая гидраты и спиртовые сольваты, например, сольват с метанолом.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, сокристалл в соответствии с изобретением выбран из:
- сокристалла, содержащего (рац)-трамадол либо в виде свободного основания, либо в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб;
- сокристалла, содержащего (+)-трамадол либо в виде свободного основания, либо в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб;
- сокристалла, содержащего (-)-трамадол либо в виде свободного основания либо в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб; или предпочтительно
- сокристалла, содержащего (рац)-трамадол·HCl (гидрохлорид трамадола) и целекоксиб.
В особенно предпочтительном варианте осуществления сокристаллов в соответствии с изобретением, сокристалл образован из (рац)-трамадола или в виде свободного основания, или в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиба, предпочтительно из (рац)-трамадола·HCl и целекоксиба.
В особенно предпочтительном варианте осуществления этих выбранных сокристаллов, соотношение между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом составляет 1:1.
В предпочтительном варианте осуществления сокристалла с молекулярным соотношением между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом 1:1, в соответствии с изобретением, сокристалл проявляет тип порошковой рентгеновской дифракции с пиками [2θ] на 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 и 37,2 [°].
Величины 2θ были получены с использованием облучения меди (CuKα1 1,54060 Å).
В предпочтительном варианте осуществления сокристалла с молекулярным соотношением между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом 1:1 в соответствии с изобретением, сокристалл проявляет тип трансформации Фурье инфракрасных спектров с полосами поглощения при 3481,6 (м), 3133,5 (м), 2923,0 (м), 2667,7 (м), 1596,0 (м), 1472,4 (м), 1458,0 (м), 1335,1 (м), 1288,7 (м), 1271,8 (м), 1168,7 (с), 1237,3 (м), 1168,7 (с), 1122,6 (с), 1100,9 (м), 1042,2 (м), 976,8 (м), 844,6 (м), 820,1 (м), 786,5 (м) 625,9 (м) см-1.
В предпочтительном варианте осуществления сокристалла с молекулярным соотношением между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом 1:1 в соответствии с изобретением, сокристалл имеет орторомбовидную элементарную ячейку со следующими размерами:
a=11,0323(7) Ǻ
b=18,1095(12) Ǻ
c=17,3206(12) Ǻ
В предпочтительном варианте осуществления сокристалла с молекулярным соотношением между (рац)-трамадолом·HCl и целекосибом 1:1, в соответствии с изобретением, эндотермический острый пик сокристалла, соответствующий точке плавления, имеет начало при 164°C.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, включающему стадии:
(a) растворения или суспендирования NSAID, подобного коксибу, в растворителе; необязательно нагревания раствора или дисперсии до температуры выше температуры окружающей среды и ниже точки кипения раствора или дисперсии;
(b) растворения в растворителе вместе с трамадолом либо в виде свободного основания, либо соли или после, или перед стадией (a);
(c) добавления раствора, полученного на стадии (b), к раствору, полученному на стадии (a), и смешивания их;
(d) охлаждения до температуры окружающей среды смеси раствора/дисперсии, полученной на стадии (c);
(e) возможного выпаривания части или всего растворителя; и
(f) отделения фильтрацией полученных сокристаллов.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, включающему стадии:
(a) растворения или суспендирования NSAID, подобного коксибу, в растворителе; необязательно нагревания раствора или дисперсии до температуры выше температуры окружающей среды и ниже точки кипения раствора или дисперсии;
(b) растворения в растворителе вместе с трамадолом либо в виде свободного основания, либо соли или после, или перед стадией (a), необязательно в комбинации со стадией (a), растворением трамадола уже вместе с NSAID, подобным коксибу, на стадии (a);
(c) необязательно добавления раствора, полученного на стадии (b), к раствору, полученному на стадии (a), и смешивания их;
(d) необязательно добавления растворителя к раствору, полученному на стадии (a), (b) или (c), и смешивания их;
(e) охлаждения до температуры окружающей среды или ниже нее смеси раствора/дисперсии, полученной на стадии (a), (b), (c) или (d);
(f) возможного выпаривания части или всего растворителя; и
(g) отделения фильтрацией полученных сокристаллов.
«Температура окружающей среды» определяется в настоящем описании как температура от 20 до 25°C, предпочтительно составляющая 20°C.
Растворители, которые могут использоваться в данных способах, включают воду или органические растворители, предпочтительно растворители, выбранные из ацетона, изобутилацетата, ацетонитрила, этилацетата, 2-бутанола, диметилкарбоната, хлорбензола, бутилэфира, диизопропилэфира, диметилформамида, этанола, воды, гексана (также циклогексана), изопропанола, метилэтилкетона (также метилизобутилкетона), метанола, простого метил-трет-бутилового эфира, 3-пентанона, толуола и 1,1,1-трихлорэтана, наиболее предпочтительно, включая спирты, подобные этанолу. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы растворители на стадиях (a) и (c) были идентичными.
Молекулярное соотношение между трамадолом и NSAID, подобным коксибу, находится в диапазоне от 4:1 до 1:4, предпочтительно от 3:1 до 1:3, и более предпочтительно от 1:1 до 1:2.
Предпочтительно, раствор трамадола на стадии (b) имеет концентрацию от 3 M до 0,01 M.
Части сокристалла в соответствии с изобретением представляют собой хорошо известные лекарственные средства с анальгетическими свойствами, иногда применяемые в течение длительного времени во всем мире. Вследствие этого, еще одной целью настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее сокристалл в соответствии с изобретением.
Таким образом, изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере один сокристалл в соответствии с изобретением, как описано выше, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество сокристалла в соответствии с изобретением в физиологически приемлемой среде.
Ассоциация двух активных действующих начал в одном и том же кристалле проявляет несколько преимуществ. Будучи связанными, они часто ведут себя как одна химическая структурная единица, таким образом способствуя лечению, составлению препаративных форм, дозировке и т.д. В дополнение к этому, при том, что и трамадол, и NSAID, подобное коксибу, являются активными анальгетиками, указанные сокристаллы очень полезны при лечении боли, в частности, также не теряя какой-либо активности/массы при добавлении фармакологически бесполезных противоионов, как в солях без API. Кроме того, два активных действующих начала дополняют друг друга при лечении, в частности, боли, но возможно также и различных других заболеваний или симптомов. Таким образом, сокристаллы в соответствии с изобретением комбинируют большое число преимуществ относительно предшествующего уровня техники.
Другое преимущество состоит в том, что, как представляется, ассоциация двух активных действующих начал в один необычный вид обеспечивает возможность обеспечения лучшей фармакокинетики/фармакодинамики (PKPD), включая также лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер, что содействует лечению боли.
В целом, в большинстве вариантов осуществления, в которых применяются сокристаллы трамадола (например, для лечения боли и т.д.), данные сокристаллы были бы включены в удобную фармацевтическую препаративную форму или лекарственное средство. Соответственно, желательным преимуществом сокристала трамадола было бы проявление улучшенных фармацевтических свойств и признаков, особенно по сравнению со свободным основанием или трамадолом гидрохлоридом. Таким образом, сокристалл трамадола в соответствии с изобретением должен желательно проявлять по меньшей мере один, предпочтительно несколько, из следующих признаков:
- иметь очень маленький размер частиц, например, от 300 мкм или менее; или
- быть и/или оставаться по существу лишенным агломератов; или
- быть менее или не очень гигроскопичным; или
- содействовать составлению препаративных форм контролируемого высвобождения или немедленного высвобождения; или
- иметь высокую химическую устойчивость; или
при введении пациенту
- уменьшать вариабельность содержания в крови между индивидами и у одного индивида; или
- проявлять высокую скорость всасывания (например, увеличивать содержание в плазме или AUC (площадь под кривой концентрации в крови); или
- проявлять высокую максимальную концентрацию в плазме (т.е., Cmax); или
- проявлять укороченное время до пика концентрации лекарственного средства в плазме (tmax); или
- проявлять изменения периода полувыведения соединения (t1/2), в зависимости от того, в какую сторону данное изменение предпочтительно направлено.
Лекарственное средство или фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в любой форме, подходящей для применения у людей и/или животных, предпочтительно у людей, включая маленьких детей, детей более старшего возраста и взрослых, и могут быть получены стандартными процедурами, известными специалистам в данной области. Лекарственное средство по настоящему изобретению может, например, вводиться парентерально, включая внутримышечную, внутрибрюшинную или внутривенную инъекцию, чресслизистое или сублингвальное применение; или перорально, включая введение в виде таблеток, пилюль, гранул, капсул, пастилок, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, аэрозолей или в виде порошковой формы с восстановленным влагосодержанием жидкой средой.
Обычно лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением могут содержать 1-60% масс. одного или более сокристаллов, определенных в настоящем описании, и 40-99% масс. одного или более вспомогательных веществ (добавок/эксципиентов).
Композиции по настоящему изобретению могут также вводиться местно или посредством суппозиториев.
Суточная дозировка для людей и животных может варьироваться в зависимости от факторов, которые основаны на соответствующих видах или других факторах, таких как возраст, пол, масса тела или степень заболевания и т.д. Суточная дозировка для людей предпочтительно находится в диапазоне от 5 до 500 миллиграмм трамадола, подлежащих введению в течение одного или нескольких приемов в день.
Еще один аспект изобретения относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит или фибромиалгию. Таким образом, изобретение также относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, при получении лекарственного средства для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит или фибромиалгию. Еще один аспект изобретения относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, боли от сильной до умеренной, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Таким образом, изобретение также относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, при получении лекарственного средства для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, боли от сильной до умеренной, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Еще один аспект изобретения относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, как описано выше, для (применения при) лечении боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит или фибромиалгию. Еще один аспект изобретения относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, как описано выше, для (применения при) лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, боли от сильной до умеренной, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Предпочтительно, эти виды применения обеспечиваются в форме лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше.
Еще один аспект изобретения относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, как описано выше, для (применения при) лечения боли или предпочтительно острой боли, хронической боли (острой и хронической боли), нейропатической боли, ноцицептивной боли (висцеральной и/или соматической боли), незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Еще один аспект изобретения относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, для лечения боли, предпочтительно острой боли или предпочтительно острой боли, хронической боли (острой и хронической боли), нейропатической боли, ноцицептивной боли (висцеральной и/или соматической боли), незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Таким образом, изобретение также относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, при получении лекарственного средства для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли (острой и хронической боли), нейропатической боли, ноцицептивной боли (висцеральной и/или соматической боли), незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Предпочтительно, данные виды применения обеспечиваются в форме лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше.
Виды применения сокристалла в соответствии с изобретением (описанным выше) или соответствующий способ лечения (описанный ниже) предпочтительно связаны с болью, включая ноцицептивную боль (которая включает соматическую и висцеральную боль). Данные предпочтительные варианты осуществления изобретения могут быть также связаны с нейропатической болью и/или с болью, связанной с центральной сенсибилизацией (так называемым «центральным болевым синдромом»).
Виды применения сокристалла в соответствии с изобретением (описанным выше) или соответствующий способ лечения (описанный ниже) могут быть предпочтительно также связаны с острой и хронической болью.
Виды применения сокристалла в соответствии с изобретением (описанным выше) или соответствующий способ лечения (описанный ниже) могут быть предпочтительно также связаны с болью от незначительной до умеренной и к сильной боли.
Другой целью настоящего изобретения является способ лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит или фибромиалгию, путем предоставления нуждающемуся в этом пациенту достаточного количества сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше. Другой целью настоящего изобретения является способ лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли (острой и хронической боли), нейропатической боли, ноцицептивной боли (висцеральной и/или соматической боли), незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию, и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса, путем предоставления нуждающемуся в этом пациенту достаточного количества сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше. Предпочтительно, сокристалл в соответствии с изобретением предоставляется в физиологически подходящей форме, как, например, в форме лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше.
Настоящее изобретение иллюстрируется ниже с помощью следующих чертежей и примеров. Данные иллюстрации представлены исключительно в качестве примера и не ограничивают изобретение.
Краткое описание чертежей
Фиг.1:
Тип порошковой рентгеновской дифракции сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1).
Фиг.2:
Анализ DSC (дифференциальной сканирующей калориметрией) сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1).
Фиг.3:
TG (термогравиметрический) анализ сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1).
Фиг.4:
Структура элементарной ячейки сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), полученная анализом SCXRD (дифракции рассеянного рентгеновского излучения), показывающая две молекулы целекоксиба и две молекулы трамадола.
Фиг.5:
Показывает биодоступность сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) у собак, по сравнению с одним целекоксибом и с комбинацией обоих API (смеси трамадола и целекоксиба).
Фиг.6:
Сравнение эффектов сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), трамадола и целекоксиба на устранение аллодинии, вызванной разрезом в задней лапе крысы, после введения одной дозы (8-10 на группу). Все данные представлены в виде средних величин ± SEM.
Фиг.7:
Изоболограмма, показывающая анти-аллодиническое взаимодействие целекоксиба (ED50=3,01 мг/кг) и трамадола (ED50=5,28 мг/кг) на механическую аллодинию на модели модели связанной с разрезом послеоперационной боли у крыс. Косая линия между x- и y осью представляет собой теоретическую добавочную линию. Точка в середине данной линии представляет собой теоретическую добавочную точку, рассчитанную по отдельной ED50. Красная: экспериментальная точка (сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1)) ED50, соотношение молекулярной массы 1:1,27) находится гораздо ниже теоретической ED50 (синяя), указывающая на статистически значимое (P<0,05) синергическое взаимодействие.
Фиг.8:
Сравнение эффектов сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), трамадола и целекоксиба на устранение термической гиперальгезии, вызванной разрезом в задней лапе крысы, после введения одной дозы (8-10 на группу). Все данные представлены в виде средних величин ± SEM.
Фиг.9:
Эффекты сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) [правый столбик в каждом тройном столбце], трамадола [центральный/средний столбик в каждом тройном столбце] и целекоксиба [левый столбик в каждом тройном столбце], введенных внутрибрюшинно через 4,5 ч после индукции каррагинаном (n = 8-10 на дозовую группу), на двигательное поведение крыс с моноартритом, измеренное ходьбой по CBMS через 30 мин после введения лекарственных средств.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1)
Способ получения сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1):
Пример 1a: (получение размолом с содействием растворителя)
В 5-миллилитровый реактор из нержавеющей стали с шаровой мельницей с двумя стальными шарами размером 7 мм загружали (рац)-трамадол гидрохлорид (48 мг, 0,16 ммоль), целекоксиб (61 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и 1 каплю метилизобутилкетона. Содержимое реактора перемешивали при 30 Гц в течение 45 минут. Следы растворителя удаляли в вакууме, получая сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), в виде белого твердого вещества (количественный выход 109 мг).
Пример 1b: (крупномасштабное получение посредством кристаллизации)
В трехгорловую колбу емкостью 1 л, оборудованную механической мешалкой, воронкой для добавления и охладителем, содержащую трамадол·HCl (26,54 г, 88,5 ммоль) и целекоксиб (33,74 г, 88,5 ммоль, 1 экв.), добавляли 122 мл этанола. Полученную суспензию кипятили в сосуде с обратным холодильником (до полного растворения). К раствору медленно добавляли циклогексан (203 мл), продолжая кипячение (время добавления 20 мин), и затем раствор медленно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. В раствор вносили затравку при 55°C формой, полученной в примере 1a, и начиналась кристаллизация. Смесь охлаждали в течение 2 ч при 0°C.
Белое твердое вещество отделяли фильтрацией через металлокерамическую воронку n°3 и промывали смесью растворителя при 0-5°C (1 об., 60 мл, (0,6:1) EtOH/циклогексан). После сушки в течение 2 дней при комнатной температуре в вакууме, сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) получали в виде белого твердого вещества (54,6 г, выход 91%).
ХАРАКТЕРИСТИКА СОКРИСТАЛЛА:
Сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), полученный в соответствии с примером 1, полностью характеризовали 1H-ЯМР, FTIR (трансформацией Фурье инфракрасного спектра), порошковой рентгеновской дифракцией, DSC и TG (см. фиг.1-3).
Тип порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1): (см. фиг.1):
Анализ PXRD выполняли с использованием дифрактометра Philips X'Pert излучением Cu Kα в геометрии Брэгга-Брентано. Система оборудована моно-двумерным, многополосным детектором в реальном масштабе времени. Параметры измерения были следующими: диапазон 2θ составлял от 3° до 40° при скорости сканирования 8,8° в минуту (см. фиг.1). Пики, выраженные в углах 2θ, и величины d подробно описаны в таблице 1:
Перечень выбранных пиков, полученных порошковой рентгеновской дифракцией сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1)
1 H-ЯМР спектр сокристалла (рац)-трамадола·HCl и целекоксиба (1:1):
Анализы протонового ядерного магнитного резонанса регистрировали в метаноле-d4 на спектрометре Varian Mercury 400, оборудованном широкополосным зондом ATB 1H/19F/X 5 мм. Спектры получали, растворяя 5-19 мг образца в 0,6 мл обогащенного дейтерием растворителя.
1H-ЯМР спектр (в d4-метаноле при 400 МГц) δ показывает пики при 7,97-7,90 (м, 2H); 7,53-7,46 (м, 2H); 7,30 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,22-7,14 (м, 4H); 7,12-7,09 (м, 1H); 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H); 6,90 (с, 1H); 6,83 (дд, J=2,7 Гц, J=8,2 Гц, 1H); 3,80 (с, 3H); 2,98 (дд, J=9,0 Гц, J=13,3 Гц, 1H); 2,75-2,60 (м, 8H); 2,35 (с, 3H); 2,28-2,18 (м, 1H); 2,00-1,46 (м, 8H) м.д.
FT-IR спектр сокристалла (рац)-трамадола·HCl и целекоксиба (1:1):
Спектры FTIR регистрировали, используя аппарат Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, оборудованный системой разделителя пучка KBr, He-Ne лазером 35 мВт в качестве источника возбуждения и детектором DTGS KBr. Спектры получали в 32 сканах при разрешении 4 см-1.
Образец (гранула KBr) проявляет трансформацию Фурье инфракрасного спектра с полосами поглощения на 3481,6 (м), 3133,5 (м), 2923,0 (м), 2667,7 (м), 1596,0 (м), 1472,4 (м), 1458,0 (м), 1335,1 (м), 1288,7 (м), 1271,8 (м), 1168,7 (с), 1237,3 (м), 1168,7 (с), 1122,6 (с), 1100,9 (м), 1042,2 (м), 976,8 (м), 844,6 (м), 820,1 (м), 786,5 (м) 625,9 (м) см-1.
Анализ DSC сокристалла (рац)-трамадола·HCl и целекоксиба (1:1) (см. фиг.2):
Анализы DSC регистрировали аппаратом Mettler DSC822e. Образец 1,6230 мг отвешивали в алюминиевый тигель емкостью 40 мкл с крышкой с очень маленьким отверстием и нагревали в атмосфере азота (50 мл/мин), со скоростью 10°C/мин от 30 до 200°C.
Новый тип кристалла по настоящему изобретению отличается тем, что эндотермический острый пик, соответствующий точке плавления, имеет начало при 164,44°C (энтальпия слияния -93,56 Дж/г), измеренное анализом DSC (10°C/мин) (см. фиг.9).
TG анализ сокристалла (рац)-трамадола·HCl и целекоксиба (1:1) (см. фиг.3):
Термогравиметрические анализы регистрировали в термогравиметрическом анализаторе Mettler TGA/SDTA851e. Образец 3,0560 мг отвешивали в квасцовый тигель емкостью 70 мкл с крышкой с маленьким отверстием и нагревали со скоростью 10°C/мин от 30 до 200°C в атмосфере азота (50 мл/мин).
TG анализ кристаллической формы в соответствии с изобретением показывает незначительную потерю массы от 30 до 200°C.
Анализ XRD одиночного кристалла сокристалла (рац)-трамадола·HCl и целекоксиба (1:1) (см. фиг.4):
Структуру кристалла определяли по данным рентгеновской дифракции одиночного кристалла. Использованную бесцветную призму (0,33×0,16×0,11 мм) получали в результате кристаллизации раствора с внесенной затравкой в гептане и IPA в эквимолярных количествах (рац)-трамадола гидрохлорида и целекоксиба.
Анализ выполняли при комнатной температуре, используя дифрактометр Bruker Smart Apex с монохроматированным графитом излучением Kα Mo, оборудованный детектором CCD (детектором с зарядовой связью). Данные получали с использованием phi (в пределах плоскости) и омега (под углом падения) сканов (используемая программа: SMART 5.6). Не наблюдали значимого спада величин стандартной интенсивности. Применяли редукцию данных (коррекцию Лоренца и поляризационную коррекцию) и коррекцию поглощения (использованная программа: SAINT 5.0).
Структуру определяли прямыми способами и проводили уточнение методом оценки минимального квадратического отклонения F0 2 от всех измеренных величин интенсивности (использованная программа: SHELXTL-NT 6.1). Все не водородные атомы были уточнены параметрами анизотропического смещения. Данные по кристаллу и уточнение структуры сокристалла (рац)-трамадола-целексиба (1:1) представлены ниже в таблице 2.
Наиболее релевантные структурные данные анализа SCXRD сокристалла (рац)-трамадола-целексиба (1:1)
Структура кристалла изображена на фиг.4 (показана только половина содержимого элементарной ячейки, атомы водорода были опущены для ясности; использованная программа: Mercury 2.2, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek and P.A. Wood, J. Appl. Cryst, 41, 2008, 466-470).
Имитация XRPD дифрактограммы по данным одного кристалла дает диаграмму, почти идентичную экспериментальной диаграмме, представленной выше.
Пример 1c: Определение биодоступности сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) (у собак)
Целью было измерение воздействия плазмы на (рац)-трамадол·HCl и целекоксиб у собак посредством определения AUC сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) по настоящему изобретению и сравнение ее с каждым активным действующим началом сокристалла и фиксированной комбинацией двух активных действующих начал.
Биодоступность сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба сравнивали с показателями биодоступности, полученными после введения (рац)-трамадола∙HCl плюс целекоксиба, комбинированного или раздельного, собакам-биглям (3 самцам и 3 самкам) пероральным путем. Продукты с эквивалентным размером частиц вводили перорально в виде капсул на уровне дозы 10 мг/кг сокристалла (в виде основания) и на эквивалентном уровне дозы сравниваемых препаратов (4,1 мг трамадола/кг, 5,9 мг целекоксиба/кг). Кровь брали у собак в следующие точки времени: перед введением, и через 15 и 30 мин; 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8 и 24 ч после введения. Плазму отделяли центрифугированием, очищали SPE (экстракцией из твердой фазы), и уровни в плазме определяли LC-MS-MS (жидкостной хроматографией-масс спектрометрией). Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием некомпартментального фармакокинетического анализа.
Результаты показали увеличение воздействия целекоксиба, когда вводился сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба, по сравнению с одним целекоксибом и комбинацией обоих API (смеси трамадола и целекоксиба) (см. фиг.5).
Пример 1d: Воздействия на механическую аллодинию и термическую гиперальгезию на модели послеоперационной боли у крыс
Целью данного исследования была оценка анальгетической эффективности и активности сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), трамадола и целекоксиба на крысиной модели послеоперационной боли после разреза лапы. После подошвенного разреза у крыс проявлялось снижение порогов реакции на температуру (термическая гиперчувствительность) и градуированное раздражение щетинками фон Фрея (механическая гиперчувствительность) (Brennan et al., Pain 1996, 64, 493).
Для оценки надежности эффективности и активности тестируемых соединений использовали два различных поведенческих анализа: тактильную аллодинию с использованием парадигмы подъема и опускания при раздражении щетинками фон Фрея и термическую гиперальгезию с использованием анализа подошвенного теста (Hargreaves et al., Pain 1988, 32, 77).
Экспериментальная структура:
Животные
Самцов крыс Wistar (120-160 г, Harlan, Italy) содержали в кондиционируемом помещении в течение по меньшей мере 5 дней перед тестированием. Доступ к корму и воде не ограничивали до времени тестирования.
Введение препаратов животным
Всем крысам внутрибрюшинно вводили сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) или каждое средство отдельно, растворенные в суспензии 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы в дистиллированной воде. Вводимый объем составлял 10 мл/кг. Антигиперальгезическую или антиаллоидиническую реакцию животного в последующем оценивали через 60 мин после введения препарата.
Операция
Крыс наркотизировали 3% изофлюраном для ветеринарного применения, используя испаритель Ohmeda и камеру для анестезии. Анестезию поддерживали в течение хирургической операции с помощью трубки, которая направляет пары изофлюрана в нос животного. После наркотизации крыс их укладывали в положении лежа на спине, и их правые задние лапы очищали спиртом. Затем скальпелем № 23 выполняли продольный разрез длиной 1 см через кожу и фасцию подошвенной поверхности лапы, начиная в 0,5 см от проксимального края пятки и продолжая в сторону пальцев стопы. Поэтому были повреждены и поверхностные (кожа), и глубокие (мышцы) ткани и нервы. Наконец, кожу лапы зашивали шовной нитью из плетеного шелка (3.0), и рану очищали повидоном.
Оценка анальгетической активности при послеоперационной боли у крыс
Препараты испытывали через 4 часа после операции (подошвенного разреза); через 60 минут после введения продукта, оценивали два поведенческих итоговых показателя: термическую гиперчувствительность или гиперальгезию и механическую гиперчувствительность или аллодинию.
Оценка термической гиперчувствительности (гиперальгезии) при послеоперационной боли у крыс
Гиперчувствительность или гиперальгезию оценивали измерением реакции на термический раздражитель с использованием аппарата Харгривса (подошвенный тест Ugo Basile), который селективно поднимает температуру отдельной лапы (Dirig, et al., J Neurosci Methods, 1997, 76, 183). Животных помещали в метакрилатные клетки указанного аппарата, имеющие прозрачный пол. Период акклиматизации внутри клеток составлял примерно 10 минут. Термический раздражитель поступал от лампы, двигающейся под прозрачным полом, и подавался на обе лапы с минимальным интервалом 1 мин перед обоими раздражениями во избежание поведения обучения. Крыса могла свободно одернуть лапу при ощущении дискомфорта (боли), вызванного теплом, исходящим от лампы; затем ее выключали, и время латентности до реакции одергивания лапы регистрировали в секундах. Во избежание травмирования лапы животного, лампа автоматически выключалась через 32 секунды. Гиперальгезия определяется как сниженная латентность реакции, по сравнению с латентностью у животного, получавшего носитель, и анальгетический эффект тестируемого соединения наблюдается в виде (частичного) восстановления латентности в направлении нормального значения (Dirig, et al., J. Pharmacol Expt Therap. 1998, 285, 1031).
Оценка механической гиперчувствительности (аллодинии) при послеоперационной боли у крыс
Механическую аллодинию тестировали с использованием щетинок фон Фрея. Животных помещали в метакрилатные цилиндры и на приподнятую поверхность с металлическим сетчатым полом, перфорированным для приложения щетинок. После периода акклиматизации примерно 30 минут внутри цилиндров, раздражали обе задние лапы (поврежденную и не поврежденную лапу, причем последняя служила в качестве контроля), начиная со щетинки, оказывающей самое слабое воздействие (0,4 г) и достигая приложения щетины с силой воздействия 15 г. Реакция животного на боль проявлялась одергиванием лапы вследствие болезненного раздражителя, вызванного щетинкой. Регистрировали порог давления (силы в граммах), вызывающего одергивание лапы. Анальгетический эффект тестируемого соединения наблюдается в виде (частичного) восстановления порога в направлении нормального уровня.
Анализ синергического эффекта
Синергическое взаимодействие между трамалдолом и целекоксибом определяли анализом изоболограммы, как описано R. J. Tallarida, et al., Life Sci., 1989, 45, 947. Данная процедура включает определение общего количества в смеси, которое требуется для получения специфического синергического антигиперальгезического эффекта на уровне 50% дозы (то есть, ED50 или Zmix) и соответствующего общего количества, которое ожидалось бы в условиях простой аддитивности (ED50 add или Zadd). Когда устанавливается, что Zmix<Zadd для определенного фиксированного соотношения, то эта композиция оказывает синергический антигиперальгезический эффект. Величины и ED50 mix, и ED50 add представляют собой случайные величины. ED50 mix определяется по кривой зависимости реакции от дозы для определенного фиксированного соотношения компонентов; ED50 add рассчитывается по величинам ED50 для отдельных лекарственных средств. Затем Zmix сравнивается с Zadd с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты:
В данном исследовании получали зависимость реакции от дозы сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), трамадола и целекоксиба (внутрибрюшинный путь). Механическую аллодинию и термическую гиперчувствительность использовали в качестве поведенческого итога. Все лекарственные средства вызывали полную эффективность, когда проводилась оценка механической аллодинии.
Результаты, полученные по воздействию на механическую аллодинию для сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), трамадола и целекоксиба, выраженному в виде ED50, показаны в таблице 3 и на фиг.6, тогда как на фиг.7 показана изоболограмма антиаллодинического взаимодействия целекоксиба (ED50=3,01 мг/кг) и трамадола (ED50=5,28 мг/кг) на механическую аллодинию на данной модели послеоперационной боли. На фиг.8 показаны результаты, полученные при изучении воздействия сокристалла (рац)-трамадола∙HCl-целекоксиба (1:1), трамадола и целекоксиба, выраженного в виде ED50, при вызванной размером термической гиперальгезии в задней лапе крыс. Сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) был более активен, чем трамадол и целекоксиб.
ED50 (мг/кг) каждого тестированного лекарственного средства, полученная после коррекции на механическую аллодинию и термическую гиперальгезию на модели послеоперационной боли после разреза лапы у крыс
Изоболограмма фиг.7 показывает антиаллодиническое взаимодействие целекоксиба (ED50=3,01 мг/кг) и трамадола (ED50=5,28 мг/кг) в эффекте на механическую аллодинию на модели послеоперационной боли при разрезе лапы у крыс. Косая линия между осями x- и y представляет собой теоретическую аддитивную линию. Точка в середине данной линии представляет собой теоретическую аддитивную точку, рассчитанную по отдельным ED50. Серая: экспериментальная точка (ED50 сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), соотношение молекулярной массы 1:1,27) лежит гораздо ниже теоретической ED50 (черная), указывая на статистически значимое (P<0,05) синергическое взаимодействие.
Как показано на фиг.8, трамадол и сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) аналогично проявили полную эффективность, когда использовали термическую гиперальгезию, хотя целекоксиб вызывал лишь частичную реакцию (Emax: 45%). Сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) был явно более активен, чем трамадол (ED50 трамадола: 8,3 мг/кг в сравнении с ED50 сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1): 2,26 мг/кг) по данному параметру, свидетельствуя о наличии явного синергического эффекта. Анализ изоболограммы для данного поведенческого итога не подходил ввиду предельного эффекта целекоксиба (45%).
Заключение
Сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), введенный внутрибрюшинно, действует синергически для ингибирования как механической аллодинии, так и термической гиперальгезии на модели послеоперационной боли при разрезе лапы крыс.
Пример 1e: Воздействия на механическую аллодинию и вызванную движением боль на модели острого моноартрита у крыс
В данном исследовании воздействия сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), трамадола и целекоксиба на механическую аллодинию и вызванную движением боль оценивали на модели острого моноартрита у крыс. Вызванную движением боль оценивали компьютеризированной системой поведенческого мониторинга (CBMS). Использование данного способа оценки вызванной болью адаптации походки вместе с методологией фон Фрея для оценки вызванной боли дает лучшую и более надежную картину боли, испытываемой животным.
В крысиной каррагинановой модели используется связанная с воспалением боль после инъекции в коленный сустав (моноартритическая модель). Целью настоящего исследования была оценка анальгетической эффективности и активности трамадола, целекоксиба и сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) в уменьшении связанного с болью поведения у крыс с моноартритом, вызванном инъекцией 300 мкг каррагинана в правый коленный сустав. CBMS использовали для оценки походки, связанной с изменениями через 5 часов после инъекции каррагинана и через 30 мин после введения лекарственных средств. Дефициты походки наблюдались в различных параметрах CBMS, сгруппированных в: статику (площадь следа лапы, длина следа лапы, ширина следа лапы), динамику (стояние, раскачивание) и координацию (фазовая дисперсия). Механическую аллодинию измеряли щетинками фон Фрея через 15 минут после анализа походки CBMS. В данном исследовании, эффекты сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1), трамадола и целекоксиба оценивали ввиду их обычного назначения по поводу боли от умеренной до сильной, связанной с повреждением или воспалением в клинике.
Структура эксперимента:
Животные
Самцов крыс Wistar (225-250 г, Charles River Laboratories) содержали в кондиционированном помещении. До времени тестирования корм и вода обеспечивались животным без ограничения.
Введение препаратов животным
Всем крысам внутрибрюшинно вводили сокристалл (рац)-трамадола∙HCl-целекоксиба (1:1) или каждое средство трамадол гидрохлорид и целекоксиб отдельно, растворенные в суспензии 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы в дистиллированной воде. Вводимый объем составлял 2 мл/кг. Реакцию животного на лекарственное средство затем оценивали через 30 и 45 мин после введения лекарственного средства (соответственно для CBMS и теста фон Фрея).
Моноартрит коленного сустава, вызванного внутрисуставной инъекцией каррагинана
Воспаление сустава вызывали каррагинаном (Sigma Chemical, St. Louis, MO), инъецированным чрескожно с использованием иглы калибра 30 через поднадколенниковую связку в полость правого коленного сустава (300 мкг, 40 мкл) при кратковременной анестезии животного изофлюраном (3%) (IsoFlo®, Abbott-Esteve, Barcelona, Spain).
Оценка вызванной болью адаптации походки способом CBMS
Подробный анализ походки выполняли на движущихся крысах с использованием способа CBMS. Вкратце, свет от флуоресцентной трубки посылается через стеклянную пластину. Световые лучи полностью отражаются внутрь. Как только что-нибудь, например, лапа крысы, находится в контакте со стеклянной поверхностью, то свет отражается книзу. Это приводит к контрастному изображению четкого следа лапы. Весь ход исследования регистрируется с помощью камеры, размещенной под стеклянной пластиной.
В настоящем исследовании, анализировали следующие параметры, связанные с одиночными лапами:
- Площадь следа лапы (выраженная в мм2): Данный параметр описывает общую площадь пола, с которой контактирует лапа во время фазы расположения лап.
- Максимальная площадь контакта (выраженная в мм2): Максимальная площадь контакта описывает площадь лапы, контактировавшую в момент максимального контакта с площадью пола, во время расположения лапы.
- Ширина следа лапы (выраженная в мм): Она представляет собой показатель ширины площади следа лапы.
- Длина следа лапы (выраженная в мм): Это показатель длины площади следа лапы.
- Стояние (выраженное в сек): Представляет собой длительность в секундах контакта лапы со стеклянной пластиной.
- Раскачивание (выраженное в сек): Представляет собой длительность в секундах отсутствия контакта лапы со стеклянной пластиной.
- Скорость раскачивания (выраженная в м/сек): Представляет скорость (единица расстояния/секунду) движения лапы во время раскачивания. Данный параметр рассчитывается по длине шагов и длительности раскачивания.
- Рабочий цикл (%): Он выражает стояние в виде процентной доли шагового цикла.
- Индекс положения: Представляет собой показатель скорости, с которой лапа утрачивает контакт со стеклянной пластиной.
- Максимальный контакт при (выраженный в секундах): Представляет собой время в секундах с момента начала цикла, в который лапа обеспечивает максимальный контакт со стеклянной пластиной. Его можно рассматривать как точку, в которой фаза торможения превращается в фазу продвижения во время стояния.
Оценка механической гиперчувствительности (аллодинии) у крыс с моноартритом
Механическую аллодинию тестировали с использованием щетинок фон Фрея: Животных помещали в метакрилатные цилиндры на приподнятую поверхность с металлическим сетчатым полом, перфорированным для приложения щетинок. После периода акклиматизации примерно 15 минут внутри цилиндров, раздражали обе задние лапы (поврежденную и не поврежденную лапу, причем последняя служила в качестве контроля), начиная со щетинки, оказывающей самое слабое воздействие (0,4 г) и достигая приложения щетины с силой воздействия 15 г. Реакция животного на боль проявлялась одергиванием лапы вследствие болезненного раздражителя, вызванного щетинкой. Регистрировали порог давления (силы в граммах), вызывающего одергивание лапы. Анальгетический эффект тестируемого соединения наблюдается в виде (частичного) восстановления порога в направлении нормального уровня.
Результаты:
Артрит, вызванный инъекцией каррагинана (CAR) в голеностопный сустав, вызывал изменение нескольких параметров, описывающих тип ходьбы крыс, указывающий на нежелание пользоваться лапой, подвергнутой инъекции. Изменения походки после инъекции CAR ингибировались целекоксибом, трамедолом и сокристаллом (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) (фиг.9).
Полученные результаты показали, что введение сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) вызывало более выраженные благоприятные эффекты (относительно отдельного введения трамадола и целекоксиба) на различные связанные с CBMS параметры, включая: площадь следа лапы, длина следа лапы, максимальная площадь контакта, индекс положения и фазовая дисперсия.
На фиг.9 показаны эффекты сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) [правый столбик в каждом тройном столбце], трамадола [центральный/средний столбик в каждом тройном столбце] и целекоксиба [левый столбик в каждом тройном столбце], введенных внутрибрюшинно через 4,5 ч после индукции каррагинаном (n=8-10 на дозовую группу), на двигательное поведение крыс с моноартритом, измеренное ходьбой по CBMS через 30 мин после введения лекарственных средств. Как отмечено выше, сокристалл вводили в дозе 20 мг/кг, и (рац)-трамадол·HCl или целекоксиб вводили отдельно в дозе, соответствующей той, в которой он присутствует в сокристалле. Площадь следа лапы (выраженная в мм2) описывает общую площадь пола, с которой контактирует лапа во время фазы расположения лапы. Максимальная площадь контакта описывает площадь лапы, контактирующую в момент максимального контакта лапы с полом, во время расположения лапы на полу. Длина следа лапы представляет собой показатель длины площади следа лапы. Стояние представляет собой длительность в секундах контакта лапы со стеклянной пластиной. Индекс положения представляет собой показатель скорости, с которой лапа теряет контакт со стеклянной пластиной. Скорость раскачивания представляет собой скорость (единица расстояния/секунду) движения лапы во время раскачивания. Данный параметр рассчитывается по длине шагов и длительности раскачивания. Максимальный контакт при представляет собой время в секундах с момента начала цикла, в который лапа обеспечивает максимальный контакт со стеклянной пластиной. Его можно рассматривать как точку, в которой фаза торможения превращается в фазу продвижения во время расположения. Пояс фазовой дисперсии представляет собой параметр координации движений между конечностями при использовании временных соотношений между шагами двух различных лап. Все данные представлены в виде средних величин ± SEM. * p<0,05 сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) в сравнении с трамадолом; # p<0,05 сокристалла (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) в сравнении с целекосибом.
Заключение
Сокристалл (рац)-трамадола·HCl-целекоксиба (1:1) обеспечивал благоприятный эффект, превосходящий эффект отдельных тестированных лекарственных средств при различных вызванных болью изменениях походки на крысиной модели боли при остром моноартрите.
Настоящее изобретение относится к новому сокристаллу, содержащему (рац)-трамадол·HCl и целекоксиб, при соответствующем молекулярном соотношении 1:1. Сокристалл может быть использован для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, ноцицетивной боли, незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Сокристалл охарактеризован пиками порошковой рентгеновской дифракции, полученными с использованием облучения меди (CuKα1 1,54060 Å), и полосами поглощения инфракрасных спектров. Сокристалл имеет орторомбовидную элементарную ячейку со следующими размерами:a=11,0323 (7) Å,b=18,1095 (12) Å,c=17,3206 (12) Å, а также эндотермический острый пик, соответствующий точке плавления, имеющей начало при 164°C. Изобретение также относится к способу получения сокристалла и фармацевтической композиции на его основе. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 1 пр.
1. Сокристалл, содержащий (рац)-трамадол·HCl и целекоксиб, где молекулярное соотношение между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом составляет 1:1.
2. Сокристалл по п.1, отличающийся тем, что показывает тип порошковой рентгеновской дифракции с пиками [2θ] на 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 и 37,2 [°], где величины 2θ получены с использованием облучения меди (CuKα1 1,54060 Å).
3. Сокристалл по п.1, отличающийся тем, что показывает тип трансформации Фурье инфракрасных спектров с полосами поглощения при 3481,6 (м), 3133,5 (м), 2923,0 (м), 2667,7 (м), 1596,0 (м), 1472,4 (м), 1458,0 (м), 1335,1 (м), 1288,7 (м), 1271,8 (м), 1168,7 (с), 1237,3 (м), 1168,7 (с), 1122,6 (с), 1100,9 (м), 1042,2 (м), 976,8 (м), 844,6 (м), 820,1 (м), 786,5 (м) 625,9 (м) см-1.
4. Сокристалл по п.8, отличающийся тем, что имеет орторомбовидную элементарную ячейку со следующими размерами:
a=11,0323 (7) Å
b=18,1095 (12) Å
c=17,3206 (12) Å.
5. Сокристалл по п.1, отличающийся тем, что эндотермический острый пик, соответствующий точке плавления, имеет начало при 164°C.
6. Способ получения сокристалла по п.1, включающий стадии:
(a) растворения или суспендирования целекоксиба в растворителе; нагревание раствора или дисперсии до температуры выше температуры окружающей среды и ниже точки кипения раствора или дисперсии;
(b) растворения трамадола вместе с целексибом на стадии (а);
(c) добавления растворителя к раствору стадии (a), (b) и смешивания их;
(d) охлаждения смеси раствора/дисперсии, полученной на стадии (c) до температуры окружающей среды или ниже;
(e) выпаривания части или всего растворителя; и
(f) отделения фильтрацией полученных сокристаллов.
7. Фармацевтическая композиция для лечения аллодинии и гиперальгезии, содержащая терапевтически эффективное количество сокристалла по любому из пп.1-5 в физиологически приемлемой среде.
8. Сокристалл по любому из пп.1-5 для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, ноцицетивной боли, незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса.
| RU 2011119608 A1, 27.11.2012, приоритет 17.10.2008 | |||
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
| Откатной затвор гидротехнического сооружения | 1974 |
|
SU546676A1 |
| WO 2008085674 A1,17.07.2008 | |||
| NING SHAN et al.,Role cocrystals in pharmaceuticals science.Drug Discovery Today,v.13,Nr.9-10,pp.440-446 | |||
| ANDREW V.TRASK, An Overview of pharmaceuticals Cocrystals as Intellectual Property,Molecular Pharmaceutics,Reviews, | |||
