Настоящее изобретение относится к синергической смеси габапентина и кетопрофена, предпочтительно кетопрофен лизина, к фармацевтической композиции, содержащей указанную смесь, и к применению указанной смеси или фармацевтической композиции при лечении острой или хронической боли, в частности при лечении невропатической или воспалительной боли.
Уровень техники
Боль представляет собой сенсорное и эмоциональное переживание, обычно возникающее в результате фактического или потенциального повреждения тканей.
Болевые состояния можно разделить на острые и хронические.
Острая боль представляет собой боль, которая длится в течение короткого периода времени, обычно менее 3 месяцев, и обычно связана с повреждением тканей, воспалением, хирургическим вмешательством, родами или кратковременным патологическим процессом.
Хроническая боль была признана болью, которая сохраняется после нормального времени заживления и, следовательно, не имеет острой предупреждающей функции физиологической ноцицепции. Обычно боль классифицируется как хроническая, если она длится или рецидивирует более 3 месяцев.
Хроническая боль может иметь различную этиологию и включать невропатическую боль, хроническую воспалительную боль, например артрит, или боль неизвестного происхождения, такую как фибромиалгия и синдром беспокойных ног.
Хроническая невропатическая боль вызвана поражением или заболеванием соматосенсорной нервной системы, которая предоставляет информацию о теле, включая кожу, опорно-двигательный аппарат и внутренние органы. Ряд заболеваний или патологических состояний может вызвать повреждение сенсорных нейронов, приводящее к гипералгезии или аллодинии, например, при боли в пояснице, ишиалгии, послеоперационной боли, раковой боли, фантомные боли в ампутированных конечностях, боли при ВИЧ, боли при диабетической невропатии, боли при опоясывающем герпесе или невралгии тройничного нерва.
Хроническая воспалительная боль связана с сильным воспалением инфекционной, аутоиммунной или метаболической этиологии, например, при ревматоидном артрите, а также со структурными изменениями, поражающими кости, суставы, сухожилия или мышцы, такими как остеоартроз.
Терапия этого типа боли обычно включает использование нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетаминофена и других средств, модифицирующих заболевание.
Из-за сложной этиологии фармакологическое лечение невропатической боли отличается от лечения ненейропатической боли. Руководства рекомендуют использовать ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, противосудорожные препараты или местное лечение лидокаином в качестве препаратов первой и второй линии для лечения невропатической боли, а опиоиды обычно рекомендуются в качестве терапии второй или третьей линии (Deng et al. BMC Anesthesiology (2016) 16:12). Ацетаминофен и нестероидные противовоспалительные препараты практически неэффективны при нейропатической боли.
Нейровоспаление представляет собой физиологическое/патологическое состояние, характеризующееся инфильтрацией иммунных клеток, активацией глиальных клеток и выработкой медиаторов воспаления в периферической и центральной нервной системе.
Недавний отчет указывает на то, что развитие нейровоспаления тканей в периферической нервной системе (ПНС) и центральной нервной системе (ЦНС) отвечает за создание и поддержание сенсибилизации ноцицептивных нейронов, ведущей к хронической боли. Нейровоспаление возникает в ПНС (то есть в периферических нервах и ганглиях) и ЦНС (то есть в спинном мозге и головном мозге) и характеризуется инфильтрацией лейкоцитов и повышенной продукцией медиаторов воспаления в этих местах. Направленная миграция различных типов лейкоцитов в ПНС и ЦНС происходит с разными временными профилями. Нейровоспаление проявляется активацией глиальных клеток, таких как шванновские клетки в нервах, сателлитные глиальные клетки в ганглиях и микроглии, астроциты и олигодендроциты в спинном мозге и головном мозге. Активация глиальных клеток приводит к выработке глиальных медиаторов, которые могут модулировать болевую чувствительность.
Нейровоспаление представляет собой локальное воспаление, что означает, что оно более эффективно вызывает и поддерживает боль, чем системное воспаление, однако его трудно обнаружить в клинике. Например, фибромиалгия, состояние хронической мышечной боли, ранее считалась атипичной болью, поскольку у пораженных пациентов не было обнаружено явных патологий и воспалений. Тем не менее, недавнее исследование выявило невропатию мелких нервных волокон у пациентов с фибромиалгией, которая может быть результатом, а также причиной хронического нейровоспаления. Нейровоспаление, по-видимому, является постоянным у пациентов с хронической болью, но также возникает и при нехронических состояниях, таких как, например, послеоперационная боль.
Недостаточная эффективность доступных в настоящее время способов лечения нейровоспалительных состояний требует поиска новых специфических и безопасных лекарственных средств для лечения все еще неудовлетворенных медицинских потребностей, связанных с острыми или хроническими нейровоспалительными процессами (Ru-Rong Jil Nat. Rev. Drug Discov. 2014 July; 13(7): 533-548).
Габапентин представляет собой противосудорожный синтетический аналог нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), имеющий следующую формулу (I)
Хотя точный механизм его действия неизвестен, габапентин подавляет активность возбуждающих нейронов. Молекула была первоначально разработана как химический аналог гамма-аминомасляной кислоты для снижения спинального рефлекса для лечения спастичности, но было обнаружено, что она не действует на ГАМК-ергическую систему. Его механизм действия включает связывание с кальциевыми каналами в нескольких областях центральной нервной системы и спинного мозга, в которых экспрессируются эти каналы. Кальциевые каналы локализованы на пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение нейротрансмиттеров.
Габапентин был одобрен для использования в качестве дополнительной терапии парциальных эпилептических припадков у взрослых и детей в 1993 г. Совсем недавно габапентин также был одобрен для лечения хронической боли, в частности нейропатических болевых синдромов. Также было заявлено, что он полезен при некоторых других клинических расстройствах, таких как тревожность, биполярное расстройство и приливы жара. Габапентин также доказал свою эффективность в высоких дозах при лечении фибромиалгии (Moore et al, Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 27;(4):CD007938; Deng et al., BMC Anesthesiology (2016) 16:12).
Однако, ряд исследований продемонстрировал неудовлетворительный фармакологический и фармакокинетический профиль при использовании габапентина отдельно для лечения боли, например, с точки зрения недостаточной эффективности при определенных типах боли, побочных эффектов или отсроченного начала ответа. Фактически габапентин медленно всасывается после перорального приема, и его максимальный уровень в плазме достигается в течение 3-4 часов (Quintero, Journal of Experimental Pharmacology 2017:9 13-21).
Уровень габапентина в плазме не увеличивается пропорционально увеличению его дозы, что требует тщательного индивидуального титрования в начале лечения; габапентин не связывается с белками плазмы.
Габапентин не ингибируется и не метаболизируется печеночными ферментами; кроме того, габапентин может выводиться почками и его период полувыведения составляет примерно 6 часов. Наиболее частыми побочными эффектами габапентина являются сонливость (20%), головокружение (18%), атаксия (13%) и утомляемость (11%).
Пероральные дозы габапентина назначаются три раза в день (tds) из-за его короткого периода полувыведения. Быстрое титрование может быть достигнуто при дозах 300 мг один раз в день (часто перед сном, чтобы свести к минимуму седативный эффект) в первый день, затем 300 мг два раза в день на второй день и 300 мг три раза в день на третий день. Дозировка может быть дополнительно увеличена, если эффективность не достигается при этой дозе.
Рекомендуемая начальная доза при лечении невропатической боли составляет 300 мг три раза в день с титрованием при необходимости до максимальной 3600 мг в день-1, однако сообщалось о дозах до 4200 мг, когда наблюдается ограниченная эффективность или ее отсутствие (M. A. Rose, Anaesthesia, 2002, 57, pages 451-462).
Например, габапентин не рекомендуется для лечения боли в пояснице, поскольку он демонстрирует низкую эффективность вместе с повышенным риском побочных эффектов (боли в пояснице и sciatica in over 16s: assessment and management, National Institute for Health and Care Excellence NICE Guidelines 2016).
Кроме того, габапентин мало активен при воспалительной боли, что также подтверждено в экспериментальной части настоящего изобретения на модели воспаления у крыс с с использованием каррагенана.
Также было показано, что терапевтический эффект габапентина при лечении остеоартроза начинается только после длительного приема в течение 3 месяцев (Enteshari-Moghaddam et al, Clinical Rheumatology 2019: 38, 2873-2880).
Заявитель провел исследования с целью улучшения активности габапентина при болевых состояниях, распространения эффективности на другие болевые синдромы и, возможно, снижения дозозависимых побочных эффектов.
В частности, заявитель провел исследования габапентина в сочетании с кетопрофеном, в частности, с кетопрофен лизином.
Кетопрофен ((RS)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота) представляет собой хорошо зарекомендовавший себя нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) с обезболивающим и жаропонижающим действием, имеющий формулу II
Благодаря высокой переносимости кетопрофен является одним из нестероидных противовоспалительных препаратов, широко используемых в клинике как для лечения серьезных воспалительных состояний, так и для его использования в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства за счет ингибирования выработки организмом простагландинов, простациклинов и тромбоксана.
Кетопрофен обычно назначают при воспалительных болях, связанных с артритом, сильных зубных болях, лечении мышечно-скелетных болей, невропатических болей, таких как ишиалгия, постгерпетическая невралгия и реперкуссионная боль при радикулопатии.
Фармацевтические композиции кетопрофена, используемые в настоящее время, содержат рацемат в качестве активного ингредиента, где два энантиомера S(+) и R(-) присутствуют в эквимолекулярном соотношении.
Современные фармацевтические композиции кетопрофена для перорального применения содержат активный ингредиент в виде свободной кислоты, которая демонстрирует очень низкую растворимость в воде и, следовательно, низкую биодоступность.
Для улучшения растворения и биодоступности активного ингредиента также преимущественно используют соли кетопрофена. Эти соли используются, например, при лечении с использованием перорального приема тех патологических симптомов ревматоидного и хронического типа, которые требуют введения препарата в высоких дозах, непрерывно и в течение длительного периода времени, а также при болевых проявлениях, требующих немедленного обезболивающего действия.
В частности, соль кетопрофена с лизином, в частности с натуральной аминокислотой L-лизином, хотя и имеет параллельный фармацевтический профиль и аналогичную противовоспалительную и обезболивающую активность по сравнению со свободной кислотой, обладает преимуществом значительно более высокой растворимости в воде, что обеспечивает быстрое и почти полное всасывание соединения, обеспечивающее быстрое начало действия и лучшую переносимость желудком.
В зависимости от условий процесса кетопрофен и лизин могут объединяться, образуя либо соль, либо сокристаллы в различных кристаллических формах (полиморфах), как описано в Европейских патентных заявках n. EP18215336.1 PCT/EP2019/025464 и EP19219293.8.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявитель в ходе этих исследований неожиданно обнаружил, что смеси габапентина и кетопрофена, предпочтительно в форме лизиновой соли кетопрофена или сокристаллов, проявляют неожиданные биологические эффекты.
В этом аспекте заявитель наблюдал синергический эффект в отношении воспаления и боли при сочетании габапентина с кетопрофеном.
Кроме того, комбинация габапентина с кетопрофеном удлиняет продолжительность воздействия на воспаление и боль.
Наконец, введение габапентина в сочетании с кетопрофеном увеличивает проникновение габапентина в головной мозг по сравнению с приемом только габапентина.
Более высокая эффективность, повышенное проникновение в головной мозг и продолжительность действия комбинации настоящего изобретения являются предикторами более низких терапевтических доз габапентина, меньшей частоты введения и, следовательно, меньшего количества побочных эффектов с общим улучшением комплаентности пациентов.
Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является смесь габапентина и кетопрофена, где указанный кетопрофен предпочтительно представляет собой кетопрофен лизин.
Другим объектом настоящего изобретения является смесь по изобретению для использования в качестве лекарственного средства, предпочтительно для использования в профилактике, уменьшении или лечении боли и/или воспаления.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая смесь по изобретению и по меньшей мере фармацевтически приемлемый эксципиент.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, дополнительно содержащая по меньшей мере другой фармацевтически активный ингредиент.
Другим объектом настоящего изобретения является набор, включающий габапентин и кетопрофен, предпочтительно кетопрофен лизин.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение пациенту одновременно, раздельно или последовательно эффективного количества габапентина и кетопрофена, предпочтительно кетопрофен лизина.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Для целей настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» относится к веществу, не имеющему какого-либо собственного фармакологического действия и не вызывающему нежелательных реакций при введении млекопитающему, предпочтительно человеку.
Для целей настоящего изобретения термин «смесь» относится к физической смеси или смеси по меньшей мере двух ингредиентов, которые могут быть получены, например, путем простого сухого смешивания. Физическая смесь не состоит из комплексов или сокристаллов, которые можно получить из ингредиентов в условиях, отличных от сухого смешивания, например, путем сокристаллизации, мокрого смешивания или совместного измельчения. Ингредиенты смеси на молекулярном уровне не находятся в пределах одного кристалла.
Для целей настоящего изобретения термин «кетопрофен лизин» относится как к соли кетопрофена лизината, так и к сокристаллам кетопрофена с лизином в любой полиморфной или сольватированной форме, предпочтительно к сокристаллам, как описано в Европейской патентной заявке No. EP18215336.1, PCT/EP2019/025464 и EP19219293.8.
Для целей настоящего изобретения термин «сокристаллическая форма I кетопрофен лизина» относится к сокристаллической форме, описанной в EP18215336.1 и PCT/EP2019/025464.
Для целей настоящего изобретения термин «сокристаллическая форма IV кетопрофен лизина» относится к сокристаллической форме, описанной в EP19219293.8.
Для целей настоящего изобретения термин «кетопрофен лизинат» относится к соли кетопрофена с лизином.
Для целей настоящего изобретения термин «комнатная температура» означает диапазон температур от 18 до 25°C.
Для целей настоящего изобретения термин «сокристалл» означает многокомпонентную систему, в которой все компоненты являются твердыми в условиях окружающей среды в чистом виде. Компоненты сосуществуют на молекулярном уровне в пределах одного кристалла. По меньшей мере, некоторые компоненты связаны нековалентными, неионными взаимодействиями.
Для целей настоящего изобретения под термином «боль» понимают боли, вызванные нарушениями различной природы и происхождения, такими как, например: головная боль или цефалгия: как первичная и поэтому не связанная с другими факторами или заболеваниями, так и вторичная и поэтому зависящая от травм, повреждений и отдельных заболеваний; зубная боль: в случае абсцессов или кариеса, которые вызывают боль в пульпе зуба, имеющей многочисленные кровеносные сосуды и нервы; менструальные боли: боли в животе и нижней части живота и головные боли, вызванные гормональными изменениями, характерными для периода менструации; невралгия или сильная боль в нервах вследствие растяжений, травм и инфекций; боль в мышцах, или миалгия: боли, локализованные на уровне мышц при их использовании или прикосновении, вследствие внезапных сокращений или травм; боли в костях и суставах, такие как воспаления суставов (костей, хрящей, связок и сухожилий) вследствие травм, старости, деформации и повреждений.
Для целей настоящего изобретения термин «воспаление» означает локальную реакцию организма на клеточное повреждение, которая характеризуется дилятацией капилляров, лейкоцитарной инфильтрацией, покраснением, жаром и болью и которая служит механизмом, инициирующим устранение вреднодействующих факторов и поврежденных тканей.
Термины «приблизительно» и «примерно» в настоящем документе относятся к диапазону погрешности эксперимента, которая может возникнуть при измерении.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1: Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, D2O) смеси 1:1 сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина.
Фиг. 2: Термограмма ДСК сокристаллической формы I кетопрофен лизина.
Фиг. 3: Термограмма ДСК габапентина.
Фиг. 4: график объем лапы (мл) versus времени (часы) в модели отека лапы, индуцированного каррагенаном, после внутриподошвенной инъекции 1% каррагенана с последующим введением носителя, смеси 1:1 сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина (KL Co-xx - GAB MIX), сокристаллической формы I кетопрофен лизина (KL Co-xx) или габапентина (GAB). P<0,05 рассматривали как статистическую значимость и рассчитывали с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Бонферрони. *vs носителем, $ vs габапентином, ° vs KL Co-xx
Фиг. 5: гистограмма % ингибирования объема лапы в каррагенан-индуцированной модели отека лапы крысы, индуцированного носителем, смесью 1:1 сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина (KL Co-xx - GAB MIX), сокристаллической формой I кетопрофен лизина (KL Co-xx), габапентином (GAB) через 3, 4 и 5 часов после инъекции каррагенана. На графике значение % ингибирования для носителя равно нулю. P<0,05 рассматривали как статистическую значимость и рассчитывали с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Бонферрони. *vs носителем, $ vs габапентином, ° vs KL Co-xx
Фиг. 6: гистограмма, иллюстрирующая эффект лечения двумя различными дозировками (фиг. 6A и 6B) сокристаллической формы I кетопрофен лизина (KL Co-xx), смесью 1:1 сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина (KL Co-xx - GAB MIX) или габапентина (GAB) по сравнению с носителем (рисовым крахмалом) при механической аллодинии, измеренный как 50% порог отдергивания (g), через 1, 3 и 6 часов после введения. Все значения представляют собой среднее значение ± SEM (стандартная ошибка среднего) в отдельных группах. Однофакторный дисперсионный анализ с последующим критерием Даннета применяли для сравнения между контрольной группой, получавшей носитель, и группами, получавшими соединение. Различия считаются достоверными при уровне p<0,05: * vs носителем, ° vs KL Co-xx, $ vs габапентином.
Фиг. 7: Гистограмма соотношения проникновения габапентина в головной мозг (головной мозг/плазма (B/P), %) при пероральном введении, отдельно (габапентин) или в виде смеси 1:1 с сокристаллической формой I кетопрофен лизина (KL Co-xx - GAB MIX).
Обозначения на фигурах: GAB Габапентин; KL кетопрофен лизина; Co-xx сокристалл; MIX смесь; KL Co-xx кетопрофен лизина сокристалл; K-L-GAB Co-xx кетопрофен лизина габапентин сокристалл; KL Co-xx - GAB MIX смесь сокристалла кетопрофен лизина с габапентином.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения является смесь габапентина и кетопрофена, предпочтительно смесь габапентина с кетопрофен лизином.
Предпочтительно молярное соотношение компонентов смеси составляет от 100:1 до 1:100, от 50:1 до 1:50, более предпочтительно от 20:1 до 1:20, еще более предпочтительно от 10:1 до 1:10, еще более предпочтительно от 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2. В одном предпочтительном варианте молярное соотношение в смеси составляет примерно 1:1.
Смесь 1:1 по настоящему изобретению характеризуется данными 1H-ЯМР на фиг. 1 и относительными значениями в таблице 2.
В смеси по настоящему изобретению габапентин может быть в любой кристаллической форме.
В смеси по настоящему изобретению габапентин можно использовать либо в его нейтральной форме (цвиттер-ионная внутренняя соль), либо в любой кислой или основной солевой форме, например, в виде габапентин гидрохлорида или габапентин натриевой соли.
Предпочтительно габапентин используют в нейтральной форме.
Габапентин может быть в любой полиморфной форме.
В смеси по настоящему изобретению кетопрофен можно использовать в виде свободной кислоты, в виде соли с фармацевтически приемлемыми основаниями или в виде сокристалла.
Примерами солей кетопрофена являются кетопрофен натрия, кетопрофен трометамол или соль кетопрофена с основной аминокислотой, такой как лизин.
В смеси по изобретению кетопрофен может быть рацемическим (S,R)кетопрофеном, (S)-кетопрофеном или (R)-кетопрофеном или любой их смесью.
В одном варианте осуществления кетопрофен представляет собой (S)-кетопрофен (также называемый декскетопрофеном).
Предпочтительно в смеси по изобретению кетопрофен представляет собой кетопрофен лизин.
В смеси по настоящему изобретению кетопрофен лизин может представлять собой соль кетопрофен лизината, сокристалл кетопрофен лизина в любой кристаллической форме или их смесь.
В одном варианте осуществления кетопрофен лизин представляет собой сокристалл кетопрофен лизина, предпочтительно сокристаллическую форму I кетопрофен лизина или сокристаллическую форму IV кетопрофен лизина.
В одном варианте осуществления кетопрофен лизин представляет собой соль кетопрофен лизината.
Кетопрофен лизинат можно получить, как описано, например, в GB1497044A и BE882889.
Сокристаллическую форму I кетопрофен лизина можно получить, как описано, например, в европейской патентной заявке n. EP18215336.1 и PCT/EP2019/025464.
Сокристаллическую форму IV кетопрофен лизина можно получить, как описано, например, в европейской патентной заявке EP19219293.8.
Компоненты смеси по настоящему изобретению могут быть в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Предпочтительно они находятся в несольватированных формах.
В смеси кетопрофен лизин по изобретению лизин может быть рацемическим (S,R)-лизином, (S)-лизином или (R)-лизином или любой их смесью, предпочтительно природной аминокислотой (S)-лизин, также называемой L-лизином.
В одном варианте осуществления указанный кетопрофен находится в (S)-конфигурации.
В другом варианте осуществления указанный кетопрофен находится в рацемической конфигурации.
В одном варианте осуществления указанный лизин находится в (S)-конфигурации.
В одном варианте осуществления смесь по изобретению содержит (S)-кетопрофен и/или (S)-лизин.
Как будет описано в разделе «Экспериментальная часть» далее, смесь по настоящему изобретению демонстрирует улучшенную эффективность при болевых состояниях по сравнению с габапентином или кетопрофеном по отдельности. Два активных ингредиента взаимодействуют синергически и приводят к более высокому и более продолжительному обезболивающему эффекту, чем при использовании по отдельности.
В соответствии с вышеизложенным суточная доза каждого активного ингредиента в смеси по изобретению может быть ниже, чем обычно используемая для активного ингредиента, когда он не используется в комбинации.
Соответственно, еще одним объектом настоящего изобретения является смесь по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
Медицинское применение смеси по настоящему изобретению может быть лечебным, профилактическим или паллиативным.
Предпочтительно смесь по изобретению предназначена для применения в профилактике, уменьшении или лечении боли и/или воспаления.
Смесь по настоящему изобретению предпочтительно используется для лечения боли, предпочтительно острой или хронической боли.
Предпочтительно указанная боль выбрана из головной боли, зубной боли, менструальной боли, мышечной боли, невропатической боли, диабетической невропатии, раковой боли, остеоартрита, боли в пояснице, ишиалгии, фибромиалгии, невралгии тройничного нерва; послехирургической и послеоперационной боли, постгерпетической невралгии, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита, фантомной боли в ампутированных конечностях или боли при ВИЧ.
Предпочтительно смесь по настоящему изобретению вводят перорально.
Сочетание двух активных ингредиентов в смеси по настоящему изобретению имеет несколько преимуществ для медицинского применения по настоящему изобретению.
Как описано выше, габапентин и кетопрофен дополняют друг друга при лечении, особенно боли, но, возможно, также и при лечении различных других заболеваний или симптомов.
Еще одним преимуществом является то, что объединение двух активных ингредиентов в смеси обеспечивает лучшую фармакокинетику/фармакодинамию (PKPD), включая лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер, что значительно помогает при лечении боли.
Добавка по настоящему изобретению проявляет синергическую активность активных ингредиентов габапентина и кетопрофена, что продемонстрировано в настоящем прогностическом тесте боли и воспаления.
Этот непредвиденный синергизм может обеспечить повышенную клиническую эффективность по сравнению с отдельными компонентами смеси, вводимыми по отдельности, или снижение необходимой дозы каждого соединения, что приводит к меньшему количеству побочных эффектов при сохранении или повышении клинической эффективности соединений и лечения.
Например, у пациента может наблюдаться улучшенное снижение частоты и тяжести боли и/или воспаления. Кроме того, пациент может получить пользу от более длительного действия при лечении смесью, чем при лечении только габапентином или кетопрофеном или кетопрофен лизином.
Предпочтительно суточная доза смеси по изобретению для человека составляет кетопрофен в пересчете на кислотную форму в количестве от 25 до 200 мг, предпочтительно от 50 до 150 мг, более предпочтительно 50 мг и габапентин в количестве от 5 до 500 мг, предпочтительно от 100 до 300 мг, более предпочтительно 300 мг, от 1 до 8 раз в день, предпочтительно от 1 до 4 раз в день.
Специалисту в данной области, такому как врач или ветеринар, необходимо не только определить предпочтительный способ введения и соответствующую лекарственную форму и количество, но указанный специалист также должен определить режим дозирования.
Суточная доза для человека и животных может варьироваться в зависимости от факторов, которые имеют свою основу в соответствующих видах, или других факторов, таких как возраст, пол, масса или степень заболевания и т.д.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая смесь габапентина и кетопрофена, как определено выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция предназначена для применения в лечении боли, предпочтительно острой или хронической боли и воспаления, предпочтительно нейровоспаления.
Предпочтительно указанная боль выбрана из головной боли, зубной боли, менструальной боли, мышечной боли, невропатической боли, диабетической невропатии, боли, связанной с нейровоспалением, раковой боли, остеоартрита, боли в пояснице, ишиалгии, фибромиалгии, невралгии тройничного нерва; послехирургической и послеоперационной боли, постгерпетической невралгии, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита, фантомной боли в ампутированных конечностях или боли при ВИЧ.
Например, композиция по настоящему изобретению может содержать 0,5-60% масс. смеси, как определено в настоящем документе, и 40-99,5% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Выбор эксципиентов будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние на растворимость и стабильность и характер лекарственной формы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в любой форме, подходящей для введения человеку и/или животным, предпочтительно человеку, включая младенцев, детей и взрослых, и могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области. Предпочтительно фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят перорально.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно предназначена для перорального введения, предпочтительно она представляет собой пероральную твердую или жидкую композицию.
Предпочтительно указанная твердая композиция представляет собой капсулу, микросферу, таблетку, облатку, жевательную лекарственную форму, пастилку, гранулы, суспензию, эмульсию, спрей, порошок.
Указанный порошок предпочтительно подходит для восстановления жидкой средой.
Когда фармацевтическая композиция представляет собой порошок, ее можно получить, например, путем сухого смешивания порошков каждого из активных ингредиентов в обычных смесителях, либо смесителях с неподвижным корпусом (например, импеллерных смесителях, ленточных или шнековых смесителях), либо смесителях с вращающимся корпусом (например, барабанный, с поперечным потоком, с двойным конусом и с V-образным корпусом) в условиях и времени, доступных специалисту в данной области.
Предпочтительно указанная твердая композиция для перорального применения по изобретению содержит количество кетопрофена на лекарственную форму в пересчете на кислотную форму от 25 до 200 мг, предпочтительно от 50 до 150 мг, более предпочтительно 50 мг, и/или количество на лекарственную форму габапентина от 50 до 500 мг, предпочтительно от 100 до 300 мг, более предпочтительно от 300 мг.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как наполнители, связующие, скользящие вещества, разрыхлители, агенты, регулирующие вязкость, и разделительные агенты.
Подходящие эксципиенты, например, описаны в “Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3rd Edition, published by A.H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA, and Pharmaceutical Press, London.
Подходящими наполнителями являются, например, лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, двузамещенный кальция фосфат дигидрат и кальция гидрофосфат.
Наполнители могут присутствовать в количестве 0-80% масс., предпочтительно в количестве 10-60% масс. от общей массы композиции.
Подходящими связующими являются, например, поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, сахара, декстран, кукурузный крахмал, желатин, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, прежелатинизированный крахмал.
Связующие могут присутствовать в количестве 0-80% масс., предпочтительно в количестве 10-60% масс. от общей массы композиции.
Связующие обычно используются для придания когезивных свойств композиции таблеток.
Подходящими скользящими веществами являются, например, соли щелочноземельных металлов и жирных кислот, такие как стеариновая кислота, такая как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия.
Скользящее вещество может присутствовать, например, в количестве 0-2% масс., предпочтительно в количестве 0,5-1,5% масс. от общей массы композиции.
Подходящими разрыхлителями являются, например, кроскармеллоза натрия, натрия карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), натрия карбоксиметилгликолят, натрия крахмалгликолят, натрия карбоксиметилцеллюлоза, кальция карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, низко-алкилзамещенная гидроксипропилцеллюлоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия и бикарбонат натрия.
Разрыхлитель может присутствовать в количестве 0-20% масс., предпочтительно в количестве 1-15% масс. от общей массы композиции.
Подходящим агентом, регулирующим вязкость, является, например, коллоидный диоксид кремния. Агент, регулирующий вязкость, может присутствовать в количестве 0-8% масс., предпочтительно в количестве 0,1-3% масс. от общей массы этой композиции.
Подходящим разделительным агентом является, например, тальк. Разделительный агент может присутствовать в количестве 0-5% масс., предпочтительно в количестве 0,5-3% масс. от общей массы композиции.
Твердая композиция может иметь покрытие, предпочтительно пленочное покрытие.
Подходящими покрывающими агентами являются, например, производные целлюлозы, поли(мет)акрилат, поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат и/или шеллак или натуральные каучуки, такие как каррагенан.
Существует множество ситуаций, при которых будет выгодно или даже необходимо доставлять смесь по настоящему изобретению в виде твердого вещества, например, путем помещения твердой композиции имплантата в подходящие ткани или полости организма.
Имплантат может содержать матрицу из биосовместимых и биоразлагаемых материалов, в которой диспергированы частицы смеси по настоящему изобретению, или в которой, возможно, находятся глобулы или изолированные клетки жидкой смеси смеси по настоящему изобретению. Желательно, чтобы матрица расщеплялась и полностью всасывалась организмом. Композицию матрицы также предпочтительно выбирают для обеспечения контролируемого, замедленного и/или отсроченного высвобождения смеси по настоящему изобретению в течение длительных периодов времени.
Альтернативно, смесь по изобретению может быть получена в виде твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения.
Композицию по настоящему изобретению можно вводить местно на кожу или слизистую, то есть дермально, эпидермально, субэпидермально или трансдермально.
Композицию по настоящему изобретению можно вводить сублингвально или в виде суппозитория.
Типичные лекарственные формы для этой цели включают растекающуюся, для точечного нанесения, раствор, спрей, мусс, шампунь, лекарственную форму в виде порошка, гели, гидрогели, лосьоны, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, депо, губки, волокна, бинты, микроэмульсии, растворимые в растворе гранулы. Также можно использовать липосомы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой твердую композицию для немедленного получения раствора для перорального или парентерального введения, например, для введения путем внутримышечной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Композиция по изобретению может быть с немедленным, отсроченным, модифицированным, замедленным, прерывистым или контролируемым высвобождением.
Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать смесь по настоящему изобретению и по меньшей мере другой фармацевтически активный ингредиент.
Другой фармацевтически активный ингредиент будет определяться обстоятельствами, при которых вводят терапевтическое средство по настоящему изобретению.
Другим объектом настоящего изобретения является набор, включающий габапентин и кетопрофен лизин.
Предпочтительно в наборе по изобретению молярное соотношение габапентина и кетопрофен лизина составляет от 100:1 до 1:100 или от 50:1 до 1:50, предпочтительно от 20:1 до 1:20, более предпочтительно от 10:1 до 1:10, еще более предпочтительно от 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2.
В одном предпочтительном варианте молярное соотношение в наборе составляет примерно 1:1.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение пациенту одновременно, раздельно или последовательно эффективного количества габапентина и кетопрофена, предпочтительно кетопрофен лизин.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Далее описано получение смеси габапентина и кетопрофена по изобретению, ее аналитическая и биологическая характеристика.
1. Получение смеси габапентина и сокристаллической формы I кетопрофен лизина
Смесь получали путем сухого смешивания сокристаллической формы I кетопрофен лизина, полученной, как описано в европейской патентной заявке n. EP18215336.1 и PCT/EP2019/025464, и габапентина (от Spectrum) в молярном соотношении 1:1 в установке для смешивания порошков, предоставленной Cavicchi SpA.
2. Термический анализ
ДСК-анализ
Анализ проводили с помощью прибора DSC Mettler Toledo DSC1.
Образец взвешивали в алюминиевой тигле, герметично закрытом алюминиевой крышкой. Анализ проводили путем нагревания образца от 25°C до 320°C со скоростью 10К/мин в условиях, показанных в таблице 1 ниже:
Таблица 1
Анализ проводили на образцах сокристаллической формы I кетопрофен лизина (фиг. 2) и габапентина (фиг. 3).
3. ЯМР-анализ
Спектры 1Н-ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали в указанном растворителе с тетраметилсиланом (TMS) в качестве внутреннего стандарта на приборе Bruker Avance3 400 МГц. Химические сдвиги указываются в частях на миллион (ppm) по отношению к внутреннему стандарту. Используются следующие сокращения: с=синглет, д=дуплет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, дд=двойной дублет, ушир.=уширенный. Постоянные спин-спинового взаимодействия (значения J) даны в герцах (Гц).
1H-NMR Спектры 1H-ЯМР смеси сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина
Спектр 1H-ЯМР смеси сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина подтвердил одновременное присутствие в образце сокристаллической формы I кетопрофен лизина I и габапентина в молярном соотношении 1:1.
Мультиплетность и отнесение сигналов приведены в таблице 2 ниже:
Таблица 2: 1H-ЯМР
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, D2O) смеси сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина показан на фиг.1.
4. Исследования in vivo
Воспалительная боль у крыс, индуцированная внутриподошвенной инъекцией каррагенана
Самцов крыс Wistar (270-280 г) (Envigo, Италия) содержали по 2-3 в клетке при контролируемом освещении (цикл 12:12 свет:темнота; свет включается в 06:00 ч) и стандартных условиях окружающей среды (комнатная температура 22±1°С, влажность 60±10%) в течение по меньшей мере 1 недели перед экспериментальным использованием. Корм для крыс и водопроводная вода были доступны вволю. Методика эксперимента была одобрена Animal Ethics Committee of University of Campania “Luigi Vanvitelli”. Уход за животными соответствовал положениям Italian Legislative Decree (D.L. 116/92) и European Commission Directive (O.J. of E.C. L358/1, 18/12/86) по защите лабораторных животных. Были предприняты все усилия, чтобы свести к минимуму страдания животных и количество используемых животных.
Периферическую воспалительную боль вызывали в левой задней лапе каждого животного однократной внутриподошвенной инъекцией 1% λ-каррагенана (по 100 мкл на каждую крысу в 0,9% NaCl).
Носитель (2 капсулы, наполненные Avicel PH101), сокристаллическую форму I кетопрофен лизина (47,1 мг/кг, 1 капсула), габапентин (20,4 мг/кг, 2 капсулы) и смесь габапентина и сокристаллической формы I кетопрофен лизина в соотношении 1:1 (47,1 мг/кг+20,4 мг/кг, 2 капсулы) вводили перорально за 1 час до инъекции каррагенана. Объем лапы животных измеряли с помощью плетизмометра (Ugo Basile, Varese, Italy) до (0 ч) и после введения каррагенана через различные промежутки времени (1, 2, 3, 4, 5 и 6 ч после введения каррагенана). Отек выражали как среднее увеличение объема лапы (мл) по сравнению с контрольными животными. Процент ингибирования отека рассчитывали по следующему уравнению:
% ингибирования отека=(Vc-Vt/Vc) x 100,
где Vc представляет собой объем отека в контрольной группе, а Vt представляет собой объем отека в группе, получавшей лечение.
Результаты вышеуказанных исследований представлены на графиках фиг. 4 и 5.
На фиг. 4 показан график временной зависимости противовоспалительного эффекта смеси 1:1 габапентина и сокристаллической формы I кетопрофен лизина по сравнению с сокристаллической формой I кетопрофен лизина, габапентина и носителя на отек лапы крысы (объем лапы в мл) после внутриподошвенной инъекции 1% каррагенана.
На фиг. 5 гистограмма % ингибирования объема лапы, индуцированного смесью 1:1 габапентина и сокристаллической формой I кетопрофен лизина, по сравнению с сокристаллической формой I кетопрофен лизина, габапентином и носителем, через 3, 4 и 5 часов после инъекции каррагенана.
На графиках фиг. 4 и 5 каждая временная точка или столбец представляет собой среднее значение ± SEM для шести крыс на носитель и восьми крыс на лекарственное средство. P<0,05 рассматривали как статистическую значимость и рассчитывали с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Бонферрони. Обозначения: *vs носителем, $ vs габапентином, ° vs сокристаллом кетопрофен лизина.
Из графиков на фиг. 4 и 5 видно, что сокристаллическая форма I кетопрофен лизина уменьшала отек, вызванный каррагенаном, в то время как габапентин был менее эффективен.
Кроме того, оказалось, что противовоспалительный эффект смеси 1:1 сокристаллической формы 1 кетопрофен лизина и габапентина по изобретению был не только выше, чем сумма эффектов отдельных активных веществ габапентин и сокристаллической формы I кетопрофена лизина, но, что еще более неожиданно, она длилась намного дольше, как это можно оценить по кривым отека лапы крысы на фиг. 4 и по столбцам % ингибирования на фиг. 5. Эта тенденция предсказывает эффективность в течение длительного времени, более длительного, чем у отдельных активных веществ, принимаемых по отдельности.
Невропатическая боль, индуцированная лигированием нерва
Исследуемые вещества были предоставлены Dompé Farmaceutici S.p.A., габапентин приобретали у Spectrum (Cat# G1092), и рисовый крахмал, используемый в контрольной группе, получающей носитель, получали от Sigma (Cat# S7260).
Только габапентин, только сокристаллическую форму I кетопрофен лизина или смесь 1:1 габапентина и сокристаллической формы I кетопрофен лизина по изобретению вводили перорально посредством желатиновой капсулы(капсул) Torpac® размера 9. Каждой крысе давали 1-3 капсулы в зависимости от намеченных дозировок.
Самцы крыс Sprague Dawley массой 180±20 г были предоставлены компанией BioLasco Taiwan (по лицензии Charles River Laboratories). Площадь, отведенная для 2-3 животных, составляла 45×25 x 21 см. Все животные содержались в условиях контролируемой температуры (20-24°C) и влажности (30%-70%) с 12-часовыми циклами свет/темнота. Был предоставлен свободный доступ к стандартной лабораторной пище [MFG (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)] и воде из автоклава. Все аспекты данной работы, включая содержание, эксперименты и утилизацию животных, выполняли в общем соответствии с “Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition” (National Academies Press, Washington, D.C., 2011) в AAALAC-аккредитованном помещение для лабораторных животных авторов изобретения. Кроме того, протокол ухода за животными и их использования был рассмотрен и одобрен IACUC в Pharmacology Discovery Services Taiwan, Ltd.
В день 0 под анестезией пентобарбиталом натрия [50 мг/кг, внутрибрюшинно (IP)] левый седалищный нерв был обнажен на уровне середины бедра. Четыре лигатуры из хирургического кетгута на расстоянии около 1 миллиметра (мм) приблизительно затягивали вокруг нерва. Затем животных размещали в клетках с мягкой подстилкой на 13 дней до оценки механической аллодинии.
Крыс помещали под перевернутые клетки из плексигласа на проволочную сетку и оставляли для акклиматизации на 20-30 минут. Порог механической аллодинии оценивали с помощью ручного теста фон Фрея по методу Чаплана вверх/вниз. Животным давали 20-30 минут для акклиматизации к проволочной сетке в отдельных отсеках перед поведенческим тестированием. К лапе прикасались серией из 8 мануальных мононитей фон Фрея с логарифмически нарастающей жесткостью [3,61 (0,4 г), 3,84 (0,6 г), 4,08 (1,0 г), 4,31 (2,0 г), 4,56 (4,0 г), 4,74 (6,0 г), 4,93 (8,0 г), и 5,18 (15,0 г)]. Мануальную мононить фон Фрея накладывали перпендикулярно из-под сетчатого пола на центральную подошвенную поверхность с достаточной силой, тобы вызвать небольшое сгибание лапы, и удерживали примерно 6-8 секунд. Положительную реакцию отмечали при резком отдергивании лапы; способность передвигаться считалась неоднозначной реакцией, и в таких случаях стимул применялся повторно. Механический порог [50% порог отдергивания (g)] оценивали методом вверх/вниз по методике, описанной Chaplan (1994).
Результирующая картина положительных и отрицательных ответов была сведена в таблицу с использованием условного обозначения: X=отмена; O=отсутствие отмены, а порог ответа 50% был интерполирован по формуле:
Механический порог=(10 [Xf+kδ]) / 10000,
где Xf=значение (в log-единицах) окончательно использованной нити фон Фрея;
k=табличное значение паттерна положительных/отрицательных ответов; и
δ=средняя разница (в log-единицах) между стимулами (здесь, 0,224).
У всех крыс оценивали механическую аллодинию для предоперационных порогов аллодинии в День -1 (дооперационный исходный уровень). Крыс предварительно отбирали для эксперимента только в том случае, если болевой порог на день 13 после лигирования нерва (предварительное лечение) снижался на 10 g силы относительно реакции отдельной лапы до перевязки нерва (до операции), а именно, при явном наличии аллодинии. Крыс рандомизировали на основе оценок механического аллодинии перед введением дозы в сбалансированные группы лечения. Соединения вводили перорально (PO) в виде желатиновой капсулы (капсул) размера 9 или в предложенной лекарственной форме. Механическую аллодинию снова оценивали через 1, 3 и 6 часов после введения исследуемого препарата, носителя или эталонного соединения на день 14 после операции.
Результаты показаны на фиг. 6А и 6В.
В частности, на фиг. 6А показаны данные для групп, получающих сокристаллическую форму I кетопрофен лизина (KL Co-xx) [15,7 мг/кг, РО через капсулу(ы)], смесь 1:1 сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина (KL Co-xx - GAB MIX) [15,7+6,8 мг/кг, РО в виде капсулы(капсул)], габапентина [6,8 мг/кг, РО в виде капсулы(капсул)] и носитель (рисовый крахмал, РО в виде капсулы).
На фиг. 6B показаны данные для групп, получающих сокристаллическую форму I кетопрофен лизина (KL Co-xx) [47,1 мг/кг, РО через капсулу (капсулы)], смесь 1:1 сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина (KL Co-xx - GAB MIX) [47,1+20,4] мг/кг, РО через капсулу(капсулы)], габапентин [20,4 мг/кг, РО через капсулу(капсулы)] и носитель (рисовый крахмал, перорально через капсулу).
Все значения представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего (SEM) в отдельных группах. Однофакторный дисперсионный анализ с последующим критерием Даннета применяли для сравнения между контрольной группой, получавшей носитель, и группами, получавшими соединение. Значимость рассматривали на уровне p<0,05. Статистический анализ выполняли с помощью GraphPad Prism 5.0. Обозначения: *vs носителем, $ vs габапентином, ° vs кетопрофен лизином сокристалл.
Из графиков на фиг. 6a и 6B следует, что введение смеси по изобретению (KL Co-xx - GAB MIX) значительно снижает количество ипсилатеральных отдергиваний лапы по сравнению с сокристаллической формой I кетопрофен лизина и габапентином по отдельности. При использовании смеси по изобретению (сокристаллическая форма 1 кетопрофен лизина и габапентин в количестве 47,1+20,4 мг/кг) наблюдали статистически значимый обезболивающий эффект через 1, 3 и 6 часов после введения дозы.
Определение уровней габапентина в плазме и головном мозге и смеси 1:1 габапентина и сокристаллической формы 1 кетопрофен лизина после перорального введения крысам в капсулах
Целью исследования было определение проникновения в головной мозг одного габапентина по сравнению с физической смесью габапентина и сокристаллической формы 1 кетопрофен лизина после введения крысам в капсулах.
В этом исследовании использовали самцов крыс Sprague Dawley (масса тела 310 г на момент лечения). Животные были главным образом поставлены компанией Harlan, Italy. После получения от поставщика животных подвергали медосмотру и приемке. Животных размещали группой из трех в клетках, подходящих для данного вида, и обычно содержали в следующих условиях, за исключением коротких периодов времени, когда экспериментальные процедуры диктовали иное. Животные акклиматизировались к местным условиям содержания примерно 5 дней.
Животных содержали в одном отдельном помещении с кондиционером, обеспечивающим не менее 15 смен воздуха в час. Система контроля окружающей среды была настроена на поддержание температуры в диапазоне 22°C и относительной влажности в диапазоне от 50 до 60% при приблизительно 12-часовом световом и 12-часовом темном цикле, который контролируется автоматически. Еда (Mucedola Standard GLP diet) и вода были доступны ad libitum на протяжении всего исследования. Всех животных взвешивали в день каждого лечения. Клинические проявления контролировали через регулярные промежутки времени на протяжении всего исследования, чтобы оценить любую реакцию на лечение. Каждое животное было уникально идентифицировано с помощью цветного спрея на спине перед экспериментом.
В конце исследования животных умерщвляли обескровливанием под наркозом.
Эксперимент проводили в соответствии с Italian Law D. L.vo 4 marzo 2014, n. 26.
Протокол эксперимента заключался в взятии образцов крови и ткани головного мозга у животных в соответствии со следующими таблицами 3 и 4 и в анализе образцов, как описано ниже.
Таблица 3: Забор крови
Таблица 4: Забор образцов тканей головного мозга
Исходные растворы сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина получали при 1 мг/мл в МеОН и смешанный исходный раствор получали путем разбавления двух упомянутых выше до достижения конечной концентрации 100 мкг/мл каждого аналита. Исходные растворы DF1681Y и примеси А габапентина получали соответственно при концентрации 2 мг/мл и 1 мг/мл в МеОН. Их смесь получали в ACN с конечной концентрацией 5000 и 500 нг/мл, соответственно (mix IS).
Калибровочную кривую и образцы для контроля качества (QC) получали в нулевой плазме крыс путем добавления 2 мкл каждого маточного раствора к 18 мкл плазмы. Меченные образцы плазмы добавляли к 200 мкл mix IS и центрифугировали в течение 5 мин при 9000g при 5°C. Образцы, полученные при пероральном лечении, получали разбавленными 1:10 в пустой плазме, и 20 мкл разбавленной плазмы были обработаны, как описано выше. Затем 100 мкл извлеченных образцов разбавляли 120 мкл подвижной фазы А.
Собранный мозг гомогенизировали в буфере 10 мМ формиата аммония 1 г/5 мл. Образцы, а также калибранты и образцы QC получали путем добавления 20 мкл гомогената головного мозга к 200 мкл mix IS и центрифугировали в течение 5 мин при 9000g при 5°C. Затем 100 мкл извлеченных образцов разбавляли 120 мкл подвижной фазы А.
Уровни габапентина в плазме крыс измеряли после введения двух капсул габапентина отдельно и смеси 1:1 сокристаллической формы I кетопрофен лизина и габапентина в виде физической смеси. Процентное соотношение концентрации габапентина в головном мозге vs плазме показано на фиг. 7.
Концентрации габапентина в мозге и плазме оценивали через 2 часа, в результате чего коэффициент проникновения габапентина в мозг/плазму составил 37,8% для габапентина при введении отдельно по сравнению с 58,8% при введении в виде смеси с сокристаллической формой I кетопрофен лизина (фиг. 7). Интересно, что введение габапентина в смеси с сокристаллической формой I кетопрофен лизина увеличивало проникновение габапентина в головной мозг по сравнению с введением габапентина отдельно.
Изобретение относится к смеси габапентина и кетопрофена, предназначенной для профилактики, уменьшения или лечения боли и/или воспаления. Молярное соотношение габапентин:кетопрофен составляет 1:1 и где указанный кетопрофен представляет собой кетопрофен лизин. Также изобретение относится к фармацевтической композиции. Использование предлагаемого изобретения удлиняет продолжительность воздействия на воспаление и боль и увеличивает проникновение габалентина в головной мозг по сравнению с приемом только габапентина. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 табл.
1. Смесь габапентина и кетопрофена, предназначенная для профилактики, уменьшения или лечения боли и/или воспаления, где молярное соотношение габапентин:кетопрофен составляет 1:1 и где указанный кетопрофен представляет собой кетопрофен лизин.
2. Смесь по п. 1, где указанный кетопрофен лизин представляет собой соль кетопрофен лизината.
3. Смесь по п. 1, где указанный кетопрофен лизин представляет собой сокристалл кетопрофена и лизина.
4. Смесь по любому из предшествующих пунктов, где указанный кетопрофен представляет собой (S)-кетопрофен.
5. Смесь по любому из предшествующих пунктов, где указанный кетопрофен представляет собой кетопрофен лизин и указанный лизин представляет собой (S)-лизин.
6. Смесь по любому из предшествующих пунктов, где указанная боль представляет собой острую или хроническую боль.
7. Смесь по п. 6, где указанная боль выбрана из головной боли, зубной боли, менструальной боли, мышечной боли, невропатической боли, боли, связанной с нейровоспалением, диабетической невропатии, раковой боли, остеоартрита, боли в пояснице, ишиалгии, фибромиалгии, невралгии тройничного нерва; послехирургической и послеоперационной боли, постгерпетической невралгии, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита, фантомной боли в ампутированных конечностях или боли при ВИЧ.
8. Смесь по любому из предшествующих пунктов, где указанную смесь вводят перорально.
9. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики, уменьшения или лечения боли и/или воспаления, содержащая эффективное количество смеси по любому из пп. 1-5 и по меньшей мере фармацевтически приемлемый эксципиент.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая 0,5-60 мас.% указанной смеси и 40-99,5 мас.% одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9 или 10, которая представляет собой пероральную твердую или жидкую композицию.
| Способ приготовления лака | 1924 |
|
SU2011A1 |
| Приспособление для игры | 1929 |
|
SU19992A1 |
| RU 2003115093 A, 10.12.2004. | |||
