Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 549 547

(13)

(51)

МПК

C07D403/12(2006-01-01)

C07D403/14(2006-01-01)

C07D401/12(2006-01-01)

C07D401/14(2006-01-01)

C07D409/12(2006-01-01)

C07D417/12(2006-01-01)

C07D417/14(2006-01-01)

C07D495/04(2006-01-01)

A61K31/496(2006-01-01)

A61P25/00(2006-01-01)

A61P29/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2011147233/04, 2010-04-22

(24)

Дата начала отсчета патента

2010-04-22

(22)

дата подачи заявки

2010-04-22

(45)

опубликовано

2015-04-27

(72)

авторы

Биан ХайанШевалье Кристен М.Коннолли Питер Дж.Флорес Кристофер М.Линь Шу-ЧэньЛю ЛиМейбус ДжонМэсилаг Марк Дж.Макдоннелл Марк И.Питис Филип М.Чжан Суй-ПоЧжан Юэ-МэйЧжу БиньКлементе Хосе

(73)

патентообладатели

Янссен Фармацевтика Нв

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

FR 2915199, A1, 22.01.2008

АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ Российский патент 2015 года по МПК C07D403/12 C07D403/14 C07D401/12 C07D401/14 C07D409/12 C07D417/12 C07D417/14 C07D495/04 A61K31/496 A61P25/00 A61P29/00

Описание патента на изобретение RU2549547C2

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка истребует приоритет, заявленный в предварительных заявках на патент США №№ 61/171658 и 61/171649, поданных 22 апреля 2009 года, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

ИСПОЛЬЗОВАЛОСЬ ЛИ В ДАННОМ ИССЛЕДОВАНИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ФИНАНСИРОВАНИЕ

Для исследований и разработки описанного ниже изобретения не привлекалось федеральное финансирование.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Cannabis sativa (конопля посевная) в течение многих лет используется в качестве болеутоляющего. Δ⁹-тетрагидроканнабиол, основной активный ингредиент, получаемый из Cannabis sativa, является агонистом рецепторов каннабиноидов (Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215). Было проведено клонирование двух сопряженных с G-белком рецепторов каннабиноидов, каннабиноидный рецептор первого типа (CB₁ Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4) и каннабиноидный рецептор второго типа (CB₂ Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5). CB₁ экспрессируется центрально в таких зонах мозга как гипоталламус и прилежащее ядро, а также периферически в печени, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, жировой ткани и скелетных мышцах (Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140). CB₂ экспрессируется, главным образом, в иммунных клетках, таких как моноциты (Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134), и, при определенных условиях, в головном мозге (Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285), а также в скелетных (Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110) и сердечной (Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252) мышцах. Множество фармакологических, анатомических и электрофизиологических данных, полученных при использовании синтетических агонистов, указывает на то, что увеличение передачи сигналов через каннабиноидные рецепторы CB₁/CB₂ способствует обезболиванию в испытаниях острой ноцицепции и подавляет гипералгезию в моделях хронических нейропатических и воспалительных болей (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 391-334).

Эффективность синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов убедительно подтверждена документальными доказательствами. Более того, исследования с использованием антагонистов каннабиноидных рецепторов и нокаутных мышей также подтвердили важность системы эндоканнабиноидов как модулятора ноцицепции. Двумя основными эндоканнабиноидами являются анандамид (AEA) (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9) и 2-арахидиноилглицерин (2-AG) (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97). AEA гидролизуется под действием гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), 2-AG гидролизуется под действием моноацилглицеринлипазы (MGL) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884). Генетическая абляция FAAH повышает уровень эндогенного AEA и приводит к развитию CB₁-зависимой анальгезии в моделях острых и воспалительных болей (Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27), что позволяет предположить, что система эндоканнабиноидов естественным образом подавляет боль (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60). В отличие от конститутивного повышения уровня эндоканнабиноидов у мышей с отсутствием FAAH, использование специфических ингибиторов FAAH временно повышает уровень AEA, что приводит к развитию антиноцицепции in vivo (Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81. Дополнительным доказательством возникновения антиноцицептивного тона, опосредованного эндоканнабиноидами, является образование AEA в околоводопроводном сером веществе в результате болевой стимуляции на периферическом уровне (Walker et al., Proc Natl Cad Sci USA, 1999, 96, 12198-203) и, наоборот, индукция гипералгезии после антисмыслового РНК-ингибирования CB₁ в спинном мозге (Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9).

Что касается 2-AG, его внутривенное введение приводит к аналгезии в испытании с отдергиванием хвоста (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90 и испытании с горячей пластиной (Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9). С другой стороны, было показано, что сам по себе 2-AG не оказывает аналгезирующего действия в испытании с горячей пластиной, однако при использовании его в сочетании с другими 2-моноалкилглицеринами (например, 2-линолеоилглицерином и 2-пальмитоилглицерином) достигается значительный уровень аналгезии, это явление носит название «эффект окружения» (Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31. Представляющие такое «окружение» 2-моноацилглицерины представляют собой эндогенные липиды, выделяемые совместно с 2-AG и усиливающие проведение сигнала эндоканнабиноидными рецепторами, в частности, путем ингибирования распада 2-AG, скорее всего, вследствие конкуренции за активный центр на MGL. Это позволяет предположить, что синтетические ингибиторы MGL будут оказывать аналогичный эффект. Действительно, URB602, относительно слабый синтетический ингибитор MGL, показал антиноцицептивное действие в модели острого воспаления на мышах (Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794).

Хотя применение синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов убедительно показало, что усиление передачи сигнала каннабиноидными рецепторами оказывает обезболивающий и противовоспалительный эффект, представляется сложным отделить эти благоприятные эффекты от нежелательных побочных эффектов данных соединений. Альтернативный подход заключается в повышении сигнализации системы эндоканнабиноидов путем повышения уровня 2-AG, наиболее часто встречающегося в центральной нервной системе (ЦНС) и желудочно-кишечном тракте эндоканнабиноида, которого можно добиться путем ингибирования MGL. Следовательно, ингибиторы MGL могут быть полезны при лечении боли, воспаления и нарушений ЦНС (Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill Et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83), а также глаукомы и болезненных состояний, обусловленных повышением внутриглазного давления (Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b);

группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10арил;

ii) C_3-8циклоалкил;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила;

где C_6-10арил замещен; и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C_1-4алкила, циано и трифторметила;

группа b) представляет собой

i) C_6-10арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофурила, имидазо[1,2-а] пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, фуразана-3-ила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло[3,2-b] пиридинила, тиено[2,3-b] пиридинила, хинолинила, хиназолина, тиенила и бензимидазолила;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; (C_1-4алкил)аминокарбонила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилкарбонил-C_1-4алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; пиридинила и C_1-4алкоксикарбонила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями;

и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, тиенила, брома и C_1-4алкила; при этом фенил и тиенил каждый необязательно замещен трифторметилом или хлор-заместителем;

iv) феноксатиинил;

v) 10-оксо-10H-10λ4-феноксатиин-2-ил;

vi) флуорен-9-он-2-ил;

vii) 9,9-диметил-9H-флуоренил;

viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;

ix) ксантен-9-он-3-ил;

x) 9-метил-9H-карбазол-3-ил;

xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил;

xii) 3-метил-6,7-дигидро-5H-1-тиа-4a,8-диаза-s-индацен-4-он-2-ил;

xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил;

xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или

xv) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

где C_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;

iv) 4,4-дифторциклогексилкарбонила;

v) C_1-4алкокси;

vi) 2-метоксиэтокси;

vii) C_1-4алкилтио;

viii) трифторметила;

ix) 2,2,2-трифторэтила;

x) 2,2-дифторэтила;

xi) 3,3,3-трифторпропила;

xii) трифторметокси;

xiii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

xiv) 2,2,2-трифторэтокси;

xv) трифторметилтио;

xvi) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

xvii) N-фенил-N-метиламиносульфонила;

xviii) пиперидин-1-ил-сульфонила;

xix) хлора;

xx) циано;

xxi) гидрокси;

xxii) фтора;

xxiii) брома;

xxiv) йода;

xxv) NR^aR^b, где R^a представляет собой водород или C_1-6алкил; и R^b представляет собой C_1-6алкил, фенил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_3-8циклоалкил(C_1-2алкил), C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный одним-тремя фтор-заместителями, C_1-4алкоксикарбонил, C_6-10арил(C_1-2)алкил, фенилкарбонил или фенил(C_1-2)алкилкарбонил;

при этом C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_6-10арил C_6-10арил(C_1-2)алкила, фенилкарбонил и фенил R^b необязательно замещены 1-2 заместителями, выбранными из C_1-4алкила, трифторметила, хлора или фтора;

или R^aи R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-2 заместителя, выбранными из группы, состоящей из оксо, 1-2 фтор-заместителей и C_1-3алкила; и необязательно содержащего один дополнительный гетероатом с образованием морфолинила, тиоморфолинила или пиперазинила; при этом указанное гетероциклическое кольцо является необязательно бензоконденсированным; и гетероциклическое кольцо необязательно замещено на атоме азота, присутствующем в указанном кольце, C_1-6алкоксикарбонилом;

xxvi) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-сульфонил, диметиламинокарбонил, диметиламиносульфонил, пирролидин-1-ил-карбонил, фенилкарбонил, C_3-7циклоалкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонил, морфолин-4-ил-карбонил или C_1-4алкоксикарбонил;

xxvii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкоксикарбонилом или C_1-4алкилкарбонилом;

xxviii) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;

xxix) пиридинилкарбонила, необязательно замещенного хлор-заместителем;

xxx) фенилкарбонила;

xxxi) пиперидин-1-ил-сульфонила;

xv) фенилсульфонила, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

xxxii) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора;

xxxiii) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

xxxiv) C_3-8циклоалкилокси;

xxxv) C_1-3алкилкарбонилокси;

xxxvi) этиламинокарбонилметокси;

xxxvii) 2-метилкарбониламиноэтокси;

xxxviii) C_1-6алкилсульфонила; и

xxxix) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила;

при условии, что не более одного заместителя на C_6-10ариле или гетероариле представляют собой C_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси; фенилтио; или C_3-8циклоалкилокси;

s равно 0, 1 или 2; при условии, что когда s равно 2, R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, C_1-3алкила и C_6-10арил(C_1-3)алкила;

R¹представляет собой C_6-10арил, C_1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(C_1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(C_1-3)алкил; или когда s равно 2 и R¹ представляет собой C_1-3алкил, заместители C_1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы;

при условии, что гетероарил группы b) замещен не C_1-4алкокси или C_1-4алкилтио;

при условии, что когда фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен от C_1-6алкила, фенила или C_6-10арил(C_1-2)алкила;

и при условии, что когда R^a представляет собой C_1-6алкил и фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила; или

при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 2-метоксифенил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3H-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилсульфонил)фенил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 6-(2-хлорфенилокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

и их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (I)

Формула (I)

где

группа a) представляет собой

i) трифторметил; или

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила и [1,2,3]тиадиазолила;

при этом гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;

группа b) представляет собой

i) C_6-10арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензолиазолила, бензотиенила, бензофуранила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, тиенила и бензимидазолила;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; (C_1-4алкил)аминокарбонила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилкарбонил-C_1-4алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, брома и C_1-4алкила; при этом фенил и тиенил каждый необязательно замещен трифторметилзаместителем;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;

vii) ксантен-9-он-3-ил;

viii) 9-метил-9H-карбазол-3-ил;

ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил; или

x) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

при этом C_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;

iv) C_1-4алкокси;

v) 2-метоксиэтокси;

vi) C_1-4алкилтио;

vii) трифторметила;

viii) 2,2,2-трифторэтила;

ix) 2,2-дифторэтила;

x) 3,3,3-трифторпропила;

xi) трифторметокси;

xii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

xiii) 2,2,2-трифторэтокси;

xiv) трифторметилтио;

xv) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

xvi) хлора;

xvii) циано;

xviii) фтора;

xix) брома;

xx) йода;

xxi) NR^aR^b, где R^a представляет собой водород или C_1-6алкил; и R^b представляет собой C_1-6алкил, фенил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_3-8циклоалкил(C_1-2алкил), C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный одним-тремя фтор-заместителями, C_1-4алкоксикарбонил, C_6-10арил(C_1-2)алкил, фенилкарбонил или фенил(C_1-2)алкилкарбонил;

или R^aи R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей и C_1-3алкила; и необязательно содержащего один дополнительный гетероатом с образованием пиперазинила; при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно бензоконденсировано; и гетероциклическое кольцо необязательно замещено на атоме азота, присутствующем в указанном кольце, C_1-6алкоксикарбонилом;

xxii) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-сульфонил, диметиламинокарбонил, диметиламиносульфонил, пирролидин-1-ил-карбонил, фенилкарбонил, C_3-7циклоалкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонил, морфолин-4-ил-карбонил или C_1-4алкоксикарбонил;

xxiii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкоксикарбонилом или C_1-4алкилкарбонилом;

xxiv) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;

xxv) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора;

xxvi) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями; и

xxvii) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила;

s равно 0 или 1;

R¹представляет собой C_6-10арил, C_1-3алкил или трифторметил;

при условии, что гетероарил группы b) замещен не C_1-4алкокси или C_1-4алкилтио;

и, при условии, что когда R^a представляет собой C_1-6алкил, и фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила; или

при условии что соединение формулы (I) отлично от

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3H-бензимидазол-2-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; а также их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

группа a) представляет собой

i) трифторметил; или

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, пиридинила и [1,2,3]тиадиазолила;

группа b) представляет собой

i) C_6-10арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, тиенила и бензимидазолила;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; (C_1-4алкил)аминокарбонила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилкарбонил-C_1-4алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;

vii) ксантен-9-он-3-ил;

viii) 9-метил-9H-карбазол-3-ил;

ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил; или

x) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;

iv) C_1-4алкокси;

v) C_1-4алкилтио;

vi) трифторметила;

vii) 2,2,2-трифторэтила;

viii) 2,2-дифторэтила;

ix) 3,3,3-трифторпропила;

x) трифторметокси;

xi) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

xii) 2,2,2-трифторэтокси;

xiii) трифторметилтио;

xiv) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

xv) хлора;

xvi) циано;

xvii) фтора;

xviii) брома;

xix) йода;

xx) NR^aR^b, где R^a представляет собой водород или C_1-6алкил; и R^b представляет собой C_1-6алкил, фенил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_3-8циклоалкил(C_1-2алкил), C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный одним-тремя фтор-заместителями, C_1-4алкоксикарбонил, C_6-10арил(C_1-2)алкил, фенилкарбонил или фенил(C_1-2)алкилкарбонил;

xxi) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-сульфонил, диметиламинокарбонил, диметиламиносульфонил, пирролидин-1-ил-карбонил, фенилкарбонил, C_3-7циклоалкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонил, морфолин-4-ил-карбонил или C_1-4алкоксикарбонил;

xxii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкоксикарбонилом или C_1-4алкилкарбонилом;

xxiii) пиридинилоксила, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;

xxiv) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора;

xxv) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями; и

xxvi) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила;

s равно 0 или 1;

R¹представляет собой фенил, C_1-3алкил или трифторметил;

при условии, что гетероарил группы b) замещен не C_1-4алкокси или C_1-4алкилтио;

при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3H-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; а также его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

группа a) представляет собой

i) трифторметил; или

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила и пирролила;

группа b) представляет собой

i) C_6-10арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензолиазолила, бензотиенила, пирроло[2,3-b]пиридинила и тиено[2,3-b]пиридинила;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен одним или двумя дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; или

vii) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила;

iv) C_1-4алкокси;

v) трифторметила;

vi) трифторметокси;

vii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

viii) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

ix) хлора;

x) фтора;

xi) брома;

xii) йода;

xiii) NR^aR^b в котором R^a представляет собой C_1-6алкил; и R^b представляет собой C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкил(C_1-2алкил), C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный 1-3 фтор-заместителями, C_1-4алкоксикарбонилом, фенилкарбонилом или фенил(C_1-2)алкилкарбонилом;

при этом C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_6-10арил C_6-10арил(C_1-2)алкила, фенилкарбонил и фенил R^b необязательно замещены 1-2 заместителями, выбранными из трифторметила, хлора или фтора;

xiv) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкоксикарбонилом или C_1-4алкилкарбонилом;

xv) пиридинилоксила, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила и хлора;

xv) фенилсульфонила, необязательно замещенного C_1-4алкилом или трифторметилом;

xvi) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора; и

xvii) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

s равно 0 или 1;

R¹представляет собой фенил;

при условии, что гетероарил группы b) замещен не C_1-4алкокси или C_1-4алкилтио;

при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3H-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0;

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

выбранному из группы, состоящей из:

соединения, где Y представляет собой фуран-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1-метил-1H-имидазол-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бром-3-метоксифенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бром-2-хлорфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-феноксифенил, и s равно 1, и R¹ представляет собой 2-метил;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-феноксифенил, и s равно 0, и R¹ представляет собой 3-метил;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-феноксифенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бромфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-бромнафт-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-1H-бензимидазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-3-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-трифторметилбензотиен-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-трифторметил-бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 7-трифторметил-бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-бром-3-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-трифторметил-бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметил-бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1H-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(циклопропилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метансульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(метансульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(циклобутилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(фенилметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенилметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-хлорфенокси)фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенокси)фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3,4-дихлорфенокси)фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенокси)фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенилтио)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенилтио)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилтио)фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилтио)фенил, и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-йод-4-(1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил-окси)фенил STEREOCHEM, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-метилкарбонилоксифенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-4-окси-2-фенилхромен-8-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-метилфенилтио)пиридин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метокси-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметил-7-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил-сульфонил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-6-трифторметил-бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой феноксатиин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-н-пропилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(N,N-(дипропил)аминосульфонил)фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-5-трифторметил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-4-(3-хлорфенокси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(тиен-2-ил-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-5-фтор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пирролидин-1-ил-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметил-7-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензотиазол-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-трет-бутил-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-5-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-бром-6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил), и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенилтио)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой пиррол-2-ил, Z представляет собой феноксатиин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-бром-1-метил-1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-бром-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилциклогексилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилтиено[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-н-пропилиндол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-хлор-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиррол-2-ил-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-метил-бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-4-трифторметоксифенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-циклобутил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фтор-7-трифторметил-бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой флуорен-9-он-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-йодиндол-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2-хлор-5-фторфенилкарбониламино)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой изотиазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(2-хлорфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(циклогексилкарбониламино)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой ксантен-9-он-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,2-дифторэтил)-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-метил-бензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(фенилметиламино)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-циклопропил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(6-фторпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-хлорпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-трифторметилбензотиазол-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-фтор-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-метоксибензофуран-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-бром-4-метилтиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой (1-фенилкарбонил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-этилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бром-3-метилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-хлорбензотиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4,4-дифторциклогексилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пиридин-3-ил-оксифенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-циклогексил-1H-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-5-метилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилсульфонил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 3-бром-6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил), и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6,7-дихлорхинолин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2,3-диметилфениламино)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бром-5-метилтиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 3-бром-6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметил-1H-индол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилтиено[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 9-метил-9H-карбазол-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-фторбензофуран-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-4-(пиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 1,2,3-тиадиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфениламино)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-5-хлор-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(5-хлорпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-7-метокси-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-хлорбензотиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(5-бромпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 9-метил-9H-карбазол-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфениламино)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметил-1H-индол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(циклопропилкарбонил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-бром-6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилметиламино)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3,5-ди-трет-бутилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 2-трифторметил;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фениламино)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2-метоксиэтокси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метилбензотиазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(6-фторпиридин-2-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бром-2-метилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-хлорхинолин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2,6-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиррол-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилтио)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-хлор-2-метилхинолин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1-циклогексил-2-метил-1H-бензимидазол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-фтор-3-метилбензофуран-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилметиламино)-тиазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1,2-диметил-1H-индол-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-хлорхинолин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-циклогексил-1H-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, s равно 1, и R¹представляет собой 2(R,S)-трифторметил;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илoкси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бромтиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 10-оксо-10H-10λ4-феноксантиин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-(2-хлорфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-бромбензофуран-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,2-дифторэтил)-1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-трифторметилтиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(морфолин-4-ил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(этиламинокарбонилметокси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1H-индазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-хлорбензотиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(фенилсульфонил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5,7-дихлор-2-метилхинолин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6,7-дигидро-5H-1-тиа-4a,8-диаза-s-индацен-4-он-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-хлор-2-метилхинолин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 2-циклогексил-1H-бензимидазол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(изопропил)-2-трифторметилбензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(циклогексил)-2-метилбензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-трифторметил;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-хлор-2-метилхинолин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2-метилкарбониламиноэтокси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилпиридин-2-ил-oкси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метилиндол-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-7-метокси-1H-индол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-7-метоксихинолин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 3-метил-7-метокси-1H-индол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-гидроксифенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метокси-5-трет-бутилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-6-метоксибензофуран-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 2-циклогексил-1H-бензимидазол-5-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-хлорбензотиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 3-метил-7-метокси-1H-индол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)-2-метилбензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-трет-бутоксикарбонил-3,4-дигидро-1H-изoхинолин-8-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3-метилбензофуран-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-2-метил-1H-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(пиридин-2-ил-oкси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 7-фтор-3-метилбензофуран-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(5-бромпиридин-2-ил-oкси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-фенилкарбонил-1H-пиррол-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенокси)-3-фторфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенилсульфонил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-бромпиридин-2-ил-oкси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(2-фтор-5-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенилметил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенилметил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой феноксатиин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(1,1-диметилпропил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-азепан-1-ил-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-изобутилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-гептилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пентилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-н-бутилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-хлор-3-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-5-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-5-фтор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-5-трифторметил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фтор-7-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(1-т-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-метоксипиридин-3-ил-окси)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(циклогексилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пиридин-2-ил-окси-3-фторфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-бром-5-трифторметилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1H-индол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-бром-5-фторфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пиридин-2-ил-оксифенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенилсульфонил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-5-бромфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2H-изохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-(3-трифторметилфенил)-3,4-дигидрохинолин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-оксо-1,3-дигидроиндол-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-(4-трифторметилфенил)-3,4-дигидрохинолин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-(5-хлортиен-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой фуразан-3-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-пиридин-2-ил-оксифенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-бром-5-трифторметилфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-фенил-3,4-дигидрохинолин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-5-бромфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-5-бромфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилсульфонил)-3,4-дигидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенилсульфонил)-3,4-дигидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенокси)-3-фторфенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4,4-дифторциклогексил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4,4-дифторциклогексил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(N-фенил-N-метиламиносульфонил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(пиперидин-1-ил-сульфонил)-фенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4,4-дифторциклогексилкарбонил)-1H-индол-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(6-хлорпиридин-3-илкарбонил)-1H-индол-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиридин-3-ил-карбонил)-1H-индол-6-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-тиоморфолин-4-ил-хиназолин-7-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 9,9-диметил-9H-флуорен-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, s = 2, и R¹ представляет собой цис-2,6-диметил;

соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, s = 2, и R¹ представляет собой цис-3,5-диметил;

либо их сольватов или фармацевтически приемлемых солей.

В настоящем изобретении также предложена, помимо прочего, фармацевтическая композиция, содержащая, состоящая из и (или) по существу состоящая из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и (или) фармацевтически приемлемого разбавителя, и соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящей заявке также предложены технологии изготовления фармацевтической композиции, включающие, состоящие из и (или) состоящие преимущественно из смешивания соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и (или) фармацевтически приемлемого разбавителя.

В настоящем изобретении далее, в числе прочего, предложены способы лечения или облегчения расстройств, регулируемых MGL, у пациентов, включая человека или других млекопитающих, у которых заболевание, синдром или состояние зависят от модуляции фермента MGL (например, боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, воспаления и нарушения ЦНС), с применением соединения формулы (I).

В настоящем изобретении также, в числе прочего, предложены способы получения рассматриваемых соединений и фармацевтических композиций, а также лекарственных препаратов, изготовленных на их основе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В отношении замещающих групп термин «независимо» относится к ситуациям, при которых когда возможно наличие более одной замещающей группы, указанные заместители могут быть как одинаковыми, так и разными.

Термин «алкил», используемый самостоятельно или для обозначения заместителя, обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь, включающую от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, C_1-8) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного алкил-содержащего заместителя. В группах заместителей, содержащих несколько алкильных групп, например, (C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или могут различаться.

Термин «алкокси» обозначает -O-алкильную группу, в которой термин «алкил» соответствует приведенному выше определению.

Термины «алкенил» и «алкинил» обозначают прямые и разветвленные углеродные цепи, включающие 2 или более атомов углерода, где алкениловая цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь, а алкиниловая цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.

Термин «циклоалкил» обозначает насыщенное или частично насыщенное, моноциклическое или полициклическое углеводородное кольцо, включающее от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.

Термин «бензоконденсированный циклоалкил» обозначает 5-8-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Атомы углерода, образующие циклоалкильное кольцо, могут быть полностью или частично насыщенными.

Термин «гетероциклил» обозначает неароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, включающую от 3 до 10 атомов и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Определение термина «гетероциклил» также включает неароматическое циклическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, из которых 1-2 атома - атомы азота, или неароматическое циклическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, из которых атомы 0, 1 или 2 представляют собой атомы азота, а до 2 атомов представляют собой атомы кислорода или серы и по меньшей мере один атом должен быть атомом азота, кислорода или серы; где (необязательно) кольцо содержит от нуля до одной ненасыщенной связи и (необязательно, когда кольцо состоит из 6 или 7 атомов) оно содержит до 2 ненасыщенных связей. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Определение термина «гетероциклил» также включает две 5-членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные группы. В случае если гетероциклил является бициклическим, оба кольца гетероциклила и по меньшей мере одно из колец содержит член с гетероциклическим ядром. Примеры гетероциклических групп без ограничений включают пирролинил (включая 2H-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероциклил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин «бензоконденсированный гетероциклил» обозначает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Если не указано иное, бензоконденсированное гетероциклическое кольцо присоединено к своей боковой группе на атоме углерода бензольного кольца.

Термин «арил» обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, включающее от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил. Термин «гетероарил» обозначает ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 атомов-членов кольца и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Определение термина «гетероарил» включает 5- или 6-членные ароматическое кольца, в которых кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом. Гетероатомы включают азот, кислород и серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один атом азота, кислорода или серы и, кроме того, до 3 дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В случае когда 6-членное кольцо имеет 3 атома азота, чаще всего 2 атома азота являются смежными. Если гетероарил является бициклическим, в каждом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Если не указано иное, термин «бензоконденсированный гетероарил» обозначает 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероарильное кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Примеры гетероарильных групп с необязательно конденсированными бензольными кольцами включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, бензоконденсированный гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин «галоген» или «гало» обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «формил» обозначает группу -C(=O)H.

Термин «оксо» обозначает группу (=O).

Если термин «алкил» или «арил», либо любой из образованных от этих корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), при этом подразумевается, что все оговоренные выше ограничения для терминов «алкил» и «арил» переносятся и на производные названия. Указание числа атомов углерода (например, C₁-C₆) относится независимо к числу атомов углерода в алкильном фрагменте, в арильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень алкил используется в качестве префикса. Для алкильных и алкокси-заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые атомы-члены кольца, входящие в указанный диапазон. Например, C_1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5,C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_2-5и т. д.).

В целом, в рамках используемой в раскрытии настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указывается концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечисляются следующие функциональные группы в направлении к точке присоединения заместителя. Так, например, описание заместителя C₁-C₆алкилкарбонила относится к группе следующей формулы:

Описанная ниже система нумерации используется для описания позиции R¹ заместителей на пиперазинильном кольце формулы (I):

Термин «R» в стереоцентре означает, что стереоцентр имеет абсолютную R-конфигурацию согласно определению, принятому в отрасли; аналогично, термин «S» означает, что стереоцентр имеет абсолютную S-конфигурацию. Используемые в настоящей заявке термины «*R» или «*S» в стереоцентре используются для обозначения того, что стереоцентр имеет абсолютную, но неизвестную конфигурацию. Используемый в настоящей заявке термин «RS» обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси R- и S-конфигураций. Аналогичным образом, термины «*RS» или «*SR» обозначают стереоцентры, существующие в форме смеси R- и S-конфигураций и имеющие неизвестную конфигурацию относительно другого стереоцентра в молекуле.

Соединения, содержащие один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляют собой смесь двух энантиомеров. Соединения, содержащие 2 стереоцентра без обозначения стереосвязи для обоих из них, представляют собой смесь четырех диастереомеров. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой 2-компонентную смесь, обладающую соответствующими стереохимическими характеристиками, как показано в структурной формуле. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «*RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой 2-компонентную смесь с соответствующими неизвестными стереохимическими характеристиками. Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, структурная формула которых приводится с обозначениями стереосвязей, абсолютные стереохимические характеристики соответствуют изображенной формуле.

Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. При этом заместители и модели замещения, используемые в соединениях формулы (I), указанных в настоящем документе, могут выбираться средним специалистом отрасли для получения химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать с применением известных в отрасли технологий, а также методик, описанных в настоящей заявке.

Термин «пациент» обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество активного соединения или фармацевтической субстанции, включая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей (животного или человека), необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, включая облегчение или частичное облегчение симптомов заболевания, синдрома, состояния или расстройства, требующего лечения.

Термин «композиция» обозначает препарат, включающий указанные ингредиенты в терапевтически эффективных количествах, а также любой препарат, полученный (прямо или косвенно) из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.

Термин «ингибитор MGL» призван охватить соединение, взаимодействующее с MGL с целью существенно сократить или ликвидировать его каталитическую активность, тем самым повышая концентрацию его субстрата(-ов). Термин «регулируемый MGL» используется для обозначения состояния, зависящего от модуляции фермента MGL, включая состояние, зависящее от ингибирования фермента MGL, например, боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, воспаления и нарушения ЦНС.

Если не указано иное, используемый в настоящей заявке термин «зависеть» или «зависящий» (в отношении заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависящего от ингибирования MGL) включает снижение частоты и (или) уменьшение тяжести одного или нескольких симптомов или проявлений упомянутого заболевания, синдрома, состояния или расстройства; и (или) включает профилактику развития одного или нескольких симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства либо развития заболевания, синдрома, состояния или расстройства.

Соединения формулы (I) полезны для применения в способах лечения, облегчения и (или) профилактики заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, зависящих от ингибирования MGL. Такие способы включают, состоят из и (или) по существу состоят из назначения пациенту (включая животных, млекопитающих и человека), нуждающемуся в таком лечении, облегчении и (или) профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В частности, соединения формулы (I), определенной в настоящей заявке, могут найти применение для лечения, облегчения и (или) предотвращения боли; болезней, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль; воспаления и (или) расстройства центральной нервной системы. В частности, соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны при лечении, облегчении и (или) профилактике воспалительной боли, состояний повышенной чувствительности при воспалениях и (или) нейропатической боли. Такое лечение, облегчение и (или) профилактика включает назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

Примеры воспалительной боли включают боли в связи с болезнью, состоянием, синдромом, расстройством или болевое состояние, включающее воспалительное заболевание кишечника, внутренние боли, мигрень, послеоперационные боли, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, боль в нижней части спины, боль в суставах, брюшную боль, боль в груди, боли при родовых схватках, костно-мышечные заболевания, заболевания кожи, зубную боль, пирез, ожоги, солнечные ожоги, укусы змей, укусы ядовитых змей, укусы пауков, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекции мочевых путей, ринит, контактный дерматит/аллергию, зуд, экзему, фарингит, воспаление слизистой оболочки, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, холеоцистит, панкреатит, болевой синдром после мастэктомии, менструальные боли, эндометриоз, боли вследствие физической травмы, головную боль, синусоидальную головную боль, гипертоническую головную боль или арахноидит.

Одним из видов воспалительной боли является воспалительная гипералгезия или гиперчувствительность. Примеры воспалительной гипералгезии включают болезни, синдромы, состояния, расстройства или болевые состояния, включая воспаление, остеоартрит, ревматоидный артрит, боли в спине, суставах, брюшной области, костно-мышечные заболевания, заболевания кожи, послеоперационную боль, головные боли, зубную боль, ожоги, солнечные ожоги, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи, интерстициальный цистит, инфекции мочевых путей, кашель, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, ринит, контактный дерматит/аллергию, зуд, экзему, фарингит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, недержание мочи, доброкачественную простатическую гипертрофию, кашель, астму, ринит, повышенную чувствительность носа, зуд, контактные дерматиты и (или) кожную аллергию и хроническое обструктивное заболевание легких.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения и (или) профилактики висцеральной гипералгезии с повышенной висцеральной чувствительностью, включающему, состоящему из и (или) по существу состоящему из этапа назначения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I), указанных в настоящем документе. В дальнейшем осуществлении настоящее изобретение направлено на способ лечения воспалительной соматической гипералгезии, при которой имеет место повышенная чувствительность к температурным, механическим и (или) химическим раздражителям, включающий назначение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) либо его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически допустимой соли.

Дальнейший вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предотвращения нейропатической боли. К примерам нейропатической боли относятся боль, вызванная заболеванием, синдромом, состоянием, расстройством, или болезненное состояние, в том числе рак, неврологические расстройства, операции спинного мозга и периферических нервов, опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма (ЧМТ), травмы спинного мозга, синдром хронической боли, фибромиалгия, синдром хронической усталости, волчанка, саркоидоз, периферическая невропатия, двусторонняя периферическая невропатия, диабетическая нейропатия, центральная боль, невропатия, связанная с повреждением спинного мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, воспаление седалищного нерва, невралгия нижнечелюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль после ампутации, фантомная боль в конечностях, переломы костей, нейропатическая боль во рту, боли Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II (КРБС I/II), радикулопатия, синдром Гийена-Барре, парестетический ишиас, синдром жжения во рту, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевая невралгия, черепная невралгия, невралгия коленных суставов, языкоглоточная невралгия, мигренозная невралгия, идиопатическая невралгия, межреберная невралгия, невралгия молочных желез, невралгия Мортона, назоцилиарная невралгия, затылочная невралгия, постгерпетическая невралгия, каузалгия, красная невралгия, невралгия Сладера, невралгия крылонебного узла, надглазничная невралгия, невралгия тройничного нерва, вульводиния или невралгия Видиана.

Один вид нейропатической боли представляет собой нейропатическую холодовую аллодинию, которая характеризуется наличием связанного с нейропатией аллодинического состояния с повышенной чувствительностью к холодовым раздражителям. Примеры невропатической холодовой аллодинии включают аллодинию вследствие заболевания, состояния, синдрома, расстройства или болевого состояния, включая невропатическую боль (невралгию), боль, возникающую после операции или травмы спинного или периферического нерва, травматические повреждения мозга (ТПМ), тригеминальную невралгию, постгерпетичекую невралгию, каузалгию, периферическую невропатию, диабетическую невропатию, центральную боль, приступы, периферический неврит, полиневрит, комплексный регионарный болевой синдром I и II степени (КРБС I/II) и радикулопатию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения и (или) профилактики нейропатической холодовой аллодинии с повышенной чувствительностью к холодовым раздражителям, включающему, состоящему из и (или) состоящему преимущественно из этапа назначения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.

Дальнейший вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предотвращения расстройств ЦНС. Примеры расстройств центральной нервной системы включают беспокойства, такие как социальное беспокойство, посттравматический стресс, фобии, социофобия, особые фобии, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острый стресс, расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой и генерализированное тревожное расстройство, а также депрессии, такие как большая депрессия, биполярное расстройство, зимняя депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз и биполярная депрессия.

Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), где:

Формула (I)

где

a) группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10арил,

ii) трифторметил; или

iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила и [1,2,3]тиадиазолила;

где C_6-10арил замещен; а гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;

b) группа a) представляет собой

ii) замещенный C_6-10арил,

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и пирролила;

c) группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10арил или

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и пирролила;

d) группа b) представляет собой:

i) C_6-10арил;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; (C_1-4алкил)аминокарбонила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилкарбонил-C_1-4алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, брома и C_1-4алкила; при этом фенил и тиенил каждый необязательно замещен трифторметилзаместителем;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;

vii) ксантен-9-он-3-ил;

viii) 9-метил-9H-карбазол-3-ил;

ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил; или

x) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;

iv) C_1-4алкокси;

v) 2-метоксиэтокси;

vi) C_1-4алкилтио;

vii) трифторметила;

viii) 2,2,2-трифторэтила;

ix) 2,2-дифторэтила;

x) 3,3,3-трифторпропила;

xi) трифторметокси;

xii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

xiii) 2,2,2-трифторэтокси;

xiv) трифторметилтио;

xv) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

xvi) хлора;

xvii) циано;

xviii) фтора;

xix) брома;

xx) йода;

xxvi) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями; и

xxvii) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила;

e) группа b) представляет собой:

i) C_6-10арил;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; (C_1-4алкил)аминокарбонила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилкарбонил-C_1-4алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;

vii) ксантен-9-он-3-ил;

viii) 9-метил-9H-карбазол-3-ил;

ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил; или

x) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;

iv) C_1-4алкокси;

v) C_1-4алкилтио;

vi) трифторметила;

vii) 2,2,2-трифторэтила;

viii) 2,2-дифторэтила;

ix) 3,3,3-трифторпропила;

x) трифторметокси;

xi) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

xii) 2,2,2-трифторэтокси;

xiii) трифторметилтио;

xiv) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

xv) хлора;

xvi) циано;

xvii) фтора;

xviii) брома;

xix) йода;

xxv) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями; и

xxvi) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила;

f) группа b) представляет собой:

i) C_6-10арил;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; или

vii) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила;

iv) C_1-4алкокси;

v) трифторметила;

vi) трифторметокси;

vii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

viii) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

ix) хлора;

x) фтора;

xi) брома;

xii) йода;

при этом C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_6-10арил C_6-10арил(C_1-2)алкила, фенилкарбонил и фенил R^b необязательно замещены 1-2 заместителями, выбранными из трифторметила, хлора или фтора;

xv) фенилсульфонила, необязательно замещенного C_1-4алкилом или трифторметилом;

xvii) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

g) s равно 0 или 1;

h) R¹представляет собой C_6-10арил, C_1-3алкил или трифторметил;

i) R¹представляет собой фенил, C_1-3алкил или трифторметил;

j) R¹представляет собой фенил;

и любое сочетание описанных выше вариантов осуществления изобретения от a) до j), при этом предполагается, что сочетания, которые требуют различных вариантов одного и того же заместителя, исключаются;

при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, где Y представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; а также его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Используемые в медицинских целях соли соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако для получения соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться другие соли. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, включают кислотно-аддитивные соли, полученные, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, в случаях когда соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, имеют кислотный фрагмент, его соответствующие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; а также соли, образованные соответствующими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли. Таким образом, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя следующие соли: ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, кальция эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, N-метилглюкамина аммониевые соли, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, субацетаты, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и валераты.

Примеры кислот и оснований, которые могут использоваться при получении фармацевтически приемлемых солей, включают следующие кислоты: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамиобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту,этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромоводородную кислоту, хлороводородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтоевую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, масляную кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютамовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-виннокаменную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту; и следующие основания: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, кальция гидроксид, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглютамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, магния гидроксид, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, калия гидрохлорид, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, натрия гидроксид, триэтаноламин, трометамин и цинка гидроксид.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I), указанных в настоящем документе. В целом подобные пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, относящихся к способам лечения или профилактики, термин «применение» («прием», «назначение») охватывает лечение или профилактику различных заболеваний, состояний, синдромов и расстройств, упоминаемых в описании соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, или соединения, не упоминаемого в настоящем описании, но преобразующегося в указанное соединение in vivo после его приема пациентом. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в работе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Если соединения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве они попадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также попадают в рамки настоящего изобретения. Специалисты в данной области понимают, что используемый в настоящей заявке термин «соединение» считается включающим сольватированные соединения формулы I.

В тех случаях, когда процессы получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи стандартных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие энантиомеры с помощью стандартных способов, таких как формирование диастереометрических пар путем образования солей с оптически активными кислотами, например, (-)-ди-п-толуоил-D-виннокаменная кислота и (или) (+)-ди-п-толуоил-L-виннокаменная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В другом варианте осуществления настоящего изобретения такие соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции (включая фармацевтическую композицию), включающей, состоящей из и (или) по существу состоящей из (+)-энантиомера соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, где указанная композиция по существу не содержит (-)-изомера указанного соединения. В контексте настоящего документа термин «по существу не содержит» означает содержание (-)-изомера в концентрации менее приблизительно 25%, предпочтительно менее приблизительно 10%, предпочтительнее менее приблизительно 5%, еще более предпочтительно менее приблизительно 2%, а еще более предпочтительно - менее приблизительно 1% при вычислении по следующей формуле.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, в том числе фармацевтическую композицию, включающую, состоящую из и по существу состоящую из (-)-энантиомера соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, где указанная композиция по существу не содержит (+)-изомера указанного соединения. В контексте настоящего документа термин «по существу не содержит» означает содержание (+)-изомера в концентрации менее приблизительно 25%, предпочтительно менее приблизительно 10%, предпочтительнее менее приблизительно 5%, еще более предпочтительно менее приблизительно 2%, а еще более предпочтительно - менее приблизительно 1% при вычислении по следующей формуле.

В ходе процессов получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться традиционные защитные группы, например, описанные в документах Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Введенные защитные группы могут быть впоследствии удалены на любой удобной для этого стадии с применение известных специалистам способов.

Даже хотя соединения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) могут применяться самостоятельно, они, как правило, применяются в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым эксципиентом и (или) фармацевтически приемлемым разбавителем, выбранным с учетом предполагаемого способа приема и принятыми стандартами фармацевтической или ветеринарной практики. Следовательно, частные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, включающим соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и (или) фармацевтически приемлемый разбавитель.

Например, в фармацевтических композициях в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут быть смешаны с любым подходящим связывающим веществом (связывающими веществами), скользящим веществом (скользящими веществами), суспендирующим веществом (суспендирующими веществами), веществом (веществами) для нанесения оболочки, солюбилизирующим веществом (солюбилизирующими веществами), а также комбинациями указанных веществ.

Твердые лекарственные формы для перорального применения, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут приниматься по меньшей мере по одной за раз, в зависимости от ситуации. Указанные соединения также возможно применять в виде композиций с замедленным высвобождением.

Дополнительные лекарственные формы для перорального применения, в которых могут применяться соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают эликсиры, растворы, сиропы и суспензии; каждая из таких форм необязательно может содержать вкусовые добавки и красители.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут применяться в виде ингаляций (интратрахеальных или интраназальных) либо в форме суппозиториев или пессариев, а также могут наноситься местно в виде лосьонов, растворов, кремов, мазей или присыпок. Например, их можно включить в крем, содержащий, состоящий из и (или) по существу состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Данные соединения также могут вводиться (в концентрации от приблизительно 1% до приблизительно 10% от массы крема) в состав мази, включающей, состоящей из и (или) по существу состоящей из белого воска или белого полутвердого парафина в качестве основы вместе с любыми стабилизаторами и консервантами при необходимости. Альтернативные способы применения включают трансдермальное применение с использованием накожного или трансдермального пластыря.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением (а также соединения в соответствии с настоящим изобретением по отдельности) также могут вводиться парентерально в виде инъекций, например, путем внутрикавернозного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрикожного или спинального введения. В этих случаях композиции также будут включать по меньшей мере один соответствующий носитель, соответствующий эксципиент и соответствующий разбавитель.

Для парентерального введения фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением лучше всего использовать в форме стерильных водных растворов, которые могут содержать другие вещества, например, соли и моносахариды в достаточном количестве, чтобы раствор был изотоническим относительно крови.

Для защечного или подъязычного применения фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в форме таблеток или пастилок с традиционным составом.

Кроме того, как пример, фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, могут изготавливаться путем смешивания данного соединения (соединений) с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и (или) фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с методиками составления композиций, принятыми в фармацевтической промышленности. Носитель, эксципиент и разбавитель могут использоваться в самых различных формах в зависимости от планируемого способа применения (например, перорально, парентерально и т.д.). Таким образом, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, подходящие носители, эксципиенты и разбавители включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и тому подобные вещества; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители, эксципиенты и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие вещества, скользящие вещества, связывающие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток и тому подобные. Твердые пероральные лекарственные формы также необязательно могут быть покрыты оболочкой из таких веществ, как сахара, либо могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой для изменения основного места всасывания и растворения лекарства. Для парентерального применения носитель, эксципиент и разбавитель, как правило, включают стерильную воду. Кроме того, для улучшения растворимости и консервирования композиции также могут добавляться другие ингредиенты. Суспензии или растворы для инъекций также могут изготавливаться с использованием носителей на водной основе вместе с соответствующими добавками, такими как солюбилизаторы и консерванты.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением включает дозу в интервале от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг или любое особое количество или диапазон доз в указанных пределах, в частности, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, или любое особое количество или диапазон доз в указанных пределах, или, конкретнее, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, или любое особое количество или диапазон доз в указанных пределах для активного ингредиента при режиме приема от приблизительно 1 до приблизительно 4 раз в день для среднего человека (массой 70 кг); тем не менее специалисту очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, будет варьировать в зависимости от имеющихся заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, для лечения которых применяется данное соединение.

Для перорального применения фармацевтическая композиция предпочтительно предлагается в форме таблеток, содержащих приблизительно 0,01, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

Соединение формулы (I), указанное в настоящем документе, предпочтительно может применяться в однократной суточной дозировке, либо общая суточная доза может быть разделена на два, три или четыре приема.

Оптимальные дозировки соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, легко определяются специалистом и варьируются в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа применения, концентрации препарата и стадии развития заболевания, синдрома, состояния или расстройства. Кроме того, на необходимость корректировки дозы для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта влияют факторы, связанные с конкретным пациентом, проходящим лечение, включая пол, возраст, массу тела, особенности диеты, а также время приема лекарственного препарата. Поэтому приведенные выше дозировки являются примерными для некоторого среднего случая. Разумеется, могут существовать отдельные случаи, требующие применения более высокого или более низкого диапазона доз, и такие случаи входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут применяться в любых из вышеописанных композиций и схемах приема либо в любых композициях и схемах приема, принятых в отрасли, во всех случаях, когда для лечения пациента требуется применение соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

В качестве ингибиторов MGL соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны в способах лечения и профилактики заболеваний, синдромов, состояний или расстройств у пациентов (включая животных, млекопитающих и человека), у которых заболевание, синдром, состояние или расстройство зависит от модуляции фермента MGL. Такие способы включают, состоят из и (или) по существу состоят из назначения пациенту (включая животных, млекопитающих и человека), нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I), указанных в настоящем документе. В частности, соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны для профилактики или лечения боли, заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль, либо для лечения воспалений или нарушений ЦНС.

Примеры воспалительной боли включают боль, вызванную заболеванием, состоянием, синдромом, расстройством или болезненным состоянием, в том числе воспалительные заболевания кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационную боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, люмбаго, суставную боль, боль в животе, боль в груди, родовые схватки, мышечно-скелетные заболевания, кожные заболевания, зубную боль, нагноения, ожоги, солнечные ожоги, укусы змей, укусы ядовитых змей, укусы пауков, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекции мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит (повышенную чувствительность), зуд, экзему, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженного кишечника, холецистит, панкреатит, постмастэктомический болевой синдром, менструальную боль, эндометриозную боль, боль, вызванную физическими травмами, головную боль, синусовую головную боль, тензионную головную боль или арахноидит.

Примеры нарушений ЦНС включают тревожные состояния, например, социальное беспокойство, посттравматическое стрессовое расстройство, фобии, социофобия, особые фобии, панический синдром, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, и генерализованное тревожное расстройство, а также депрессии, например, большая депрессия, биполярное аффективное расстройство, сезонное аффективное расстройство, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз и биполярное расстройство.

ОБЩИЕ СПОСОБЫ СИНТЕЗА

Типичные примеры соединений настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных далее схемах и примерах. Поскольку схемы приводятся в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует толковать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными на схемах. Различные исходные вещества, указанные на схемах и используемые в примерах, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам отрасли. Фрагменты соответствуют описанию, приведенному в настоящем документе.

В настоящем описании, в частности, в схемах и примерах, используются следующие сокращения:

AcCl ацетилхлорид AcOH ледяная уксусная кислота водн. водный Bn или Bzl бензил CAN цериевый нитрат аммония конц. концентрированный DBU 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид DCE 1,2-дихлорэтан DCM дихлорметан DIAD диизопропилазодикарбоксилат DIPEA диизопропилэтиламин DMF N,N-диметилформамид DMSO диметилсульфоксид DPPA дифенилфосфорилазид EDC N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид ИЭР (ESI) электрораспылительная ионизация EtOAc этилацетат EtOH этанол ч час(ы) HATU гексафторфосфат O-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония HBTU гексафторфосфат O-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония HEK мезонефрос человека ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография mCPBA мета-хлорпероксибензойная кислота MeCN ацетонитрил MeOH метанол MeOTf метилтрифлат МГц мегагерц мин минуты МС масс-спектрометрия NBS N-бромсукцинимид ЯМР ядерный магнитный резонанс PyBrOP бром-трис-пирролидинофосфоний ОФ обращенно-фазовый Rt время удерживания TEA или Et3N триэтиламин TFA трифторуксусная кислота THF тетрагидрофуран ТСХ тонкослойная хроматография TMS тетраметилсилан

На схеме А показан путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R¹, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема A

Соединение формулы A1, в котором PG представляет собой традиционную защитную группу для амина, например, Boc, Fmoc, Cbz и тому подобные, имеется в продаже либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы A1 в присутствии ненуклеофильного основания, например, пиридина, обрабатывают трифторуксусным ангидридом для получения соединения формулы A2. При удалении защитной группы (PG) обычными способами получают соединение формулы A3. Соединение формулы A3 обрабатывают соединением формулы A4 в присутствии основания пространственно затрудненного амина, например, DIPEA, для получения соединения формулы A5. Обработка соединения формулы A5 1-хлорэтилхлорформиатом с последующим метанолизом позволяет получить соответствующий амин формулы A6. Аналогичным образом, если заместитель R¹ соединения формулы A5 представляет собой гидрокси(C_1-3)алкил, бензгидрильную группу удаляют путем гидрогенизации в присутствии палладиевого катализатора с получением амина формулы A6. Соединение формулы A6 соединяют с карбоновой кислотой формулы A7, где Q представляет собой гидрокси, в присутствии соответствующего связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и тому подобных; необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, с получением амида формулы A8. Аналогичным образом, для ацилирования соединения формулы А6 используют хлорангидрид формулы A7, где Q представляет собой хлор. В этом случае для получения амида формулы А8 добавляют ненуклеофильное основание, например, пиридин. Удаление трифторацетильной группы соединения формулы A8 осуществляют под действием карбоната калия или TEA в присутствии спиртового растворителя, например, метанола, с получением соединения формулы A9. Соединение формулы A9 ацилируют карбоновой кислотой или хлорангидридом формулы A10, где Q представляет собой гидрокси или хлорид соответственно. Соответствующие условия связывания при использовании соединения формулы A10 (где Q представляет собой OH) включают использование связывающего вещества, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и тому подобных; и основания, например, DIPEA, с получением соединения формулы (I)-A. При ацилировании путем добавления соответствующего хлорангидрида добавление ненуклеофильного основания, например, пиридина, позволяет получить соединение формулы (I)-A.

На схеме B показан альтернативный путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R¹, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема B

Соединение формулы A1, в котором PG представляет собой традиционную защитную группу для амина, например, Boc, Fmoc, Cbz и тому подобные, имеется в продаже либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Для получения соединения формулы B1 соединение формулы A1 ацилируют соединением формулы A10 с применением способов и реагентов, указанных выше в описании Схемы A. После удаления защитной группы (PG) обычным способом соединение формулы B2 обрабатывают соединением формулы A4 в присутствии основания пространственно затрудненного амина, например, DIPEA, с применением способов, описанных на схеме А, для получения соединения формулы B3. Обработка соединения формулы B3 1-хлорэтилхлорформиатом с последующим метанолизом позволяет получить соответствующий амин формулы B4. Аналогичным образом, если заместитель R¹ соединения формулы B3 представляет собой гидрокси(C_1-3)алкил, бензгидрильную группу удаляют путем гидрогенизации в присутствии палладиевого катализатора с получением амина формулы B4. В результате реакции ацилирования с соединением формулы A7 с применением способов, описанных на схеме A, получают соответствующее соединение формулы (I)-A.

На схеме C показан альтернативный путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R¹, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема C

Соединение формулы B2 обрабатывают кетоном формулы C1 в присутствии декаборана или восстановителя, например, триацетоксиборогидрида натрия, с получением соединения формулы C2. В результате удаления Boc-защиты для амина с помощью традиционных реагентов и способов получают соединение формулы B4. В результате связывания с соединением формулы А7, как описано в данном документе, образуется соединение формулы (I)-A.

На схеме D показан способ синтеза соединений формулы (I)-A, где R¹, s, Y и Z соответствуют определению, приведенному в данном документе.

Схема D

Специалисту в данной области будет ясно, что последовательности синтеза в схемах A, B, C и D можно изменить так, чтобы ацилирование соединением формулы A7 предшествовало удалению бензгидрильной группы с последующим ацилированием соединением формулы A10, и, таким образом, ввести группы Y и Z в обратном порядке.

На схеме E показан способ синтеза соединений формулы (I)-E, где R¹, s и Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой C_6-10арильное кольцо или гетероарильную группу, замещенную необязательно замещенной C_6-10арильной или гетероарильной группой, как указано в данном документе.

Схема E

Удалить защиту соединения формулы C1 можно традиционными способами с получением соответствующего свободного амина формулы E1. В результате связывания с карбоновой кислотой формулы E2 (где Ar_Eпредставляет собой C_6-10арил или гетероарильную группу, а указанное Ar_Eзамещено одним замещающим атомом брома, хлора или йода) в присутствии связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п.; необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, образуется соединение формулы E3. Кетон формулы E3 может быть подвергнут восстановительному аминированию соединением формулы A1 в присутствии декаборана, триацетоксиборгидрида натрия и т.п., с образованием соединения формулы E4. После удаления защитной группы PG традиционным способом свободный амин формулы E5 можно ацилировать соединением формулы A10, как описано в данном документе, и получить соединение формулы E6. Замещенный Ar_E заместитель формулы E6 можно обработать соответствующим образом замещенной Ar_E1-бороновой кислотой или эфиром (E7), либо соответствующим образом замещенным триалкилоловом, триалкилсиланом и т.п. (где Ar_E1 представляет собой необязательно замещенный C_6-10арил или гетероарил, как указано в данном документе) путем одной или нескольких реакций связывания (например, реакций Сузуки, Штилле и Хиямы), хорошо известных специалистам в данной области, в присутствии подходящего катализатора, а также в присутствии основания, например, карбоната цезия, бикарбоната натрия, фторида калия и т.п., с образованием соединения формулы (I)-E.

На схеме F показан способ синтеза соединений формулы (I)-F, где R¹, sи Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой необязательно замещенную C_6-10арил(C_1-6)алкильную или C_6-10арил(C_2-6)алкенильную группу, где L представляет собой (C_1-6)алкил или (C_2-6)алкенил, соответственно.

Схема F

Соединение формулы B4 можно связать с имеющимся в продаже соединением формулы F2 (где Ar_F представляет собой необязательно замещенный заместитель C_6-10арил согласно определению, приведенному в данном документе) в присутствии связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п.; необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, с получением соединения формулы (I)-F.

На схеме G показан способ синтеза соединений формулы (I)-G и формулы (I)-G1, где R¹, sи Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой либо необязательно замещенный C_6-10арил (Ar_G), замещенный фенил(C_2-6)алкинилом (формула (I)-G), либо необязательно замещенный C_6-10арил, замещенный фенил(C_1-6)алкилом.

Схема G

Соединение формулы G1 можно получить в соответствии со способами, описанными в данном документе, где Ar_G представляет собой C_6-10арил, а X представляет собой заместитель, выбранный из брома или йода. X-замещенное кольцо Ar_G можно перекрестно связать с соединением формулы G2 в присутствии палладиевого катализатора, йодида меди и основания, например, треэтиламина, и получить соединение формулы (I)-G. Алкинильную функциональность соединения формулы (I)-G можно понизить до соответствующей алкильной группы путем катализированного гидрирования переходного металла, например, палладия на угле, гидроксида палладия (II) или платины, в водородной газовой среде, с получением соединения формулы (I)-G1.

На схеме H показан способ синтеза соединений формул (I)-H, H1, H2 и H3, где R¹, sи Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой аннелированный с бензольным кольцом гетероциклил, в котором гетероциклильная часть содержит атом азота, и в котором атом азота является необязательно замещенным. Только в качестве иллюстрации была выбрана 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильная группа, представляющая собой аннелированный с бензольным кольцом гетероциклил настоящего изобретения.

Схема H

Соединение формулы B4 можно связать с замещенным карбоновой кислотой гетероциклилом, аннелированным с бензольным кольцом, формулы H1 (где PG представляет собой традиционную защитную группу для амина), с получением соединения формулы H2. При снятии защитных групп для амина с соединения формулы H2 образуется соответствующий амин формулы (I)-H, который можно получить различными способами синтеза для образования дополнительных соединений настоящего изобретения. Например, соединение формулы (I)-H можно обработать соответствующим образом замещенным сульфонилхлоридом формулы H3 в присутствии органического основания с образованием соединения формулы (I)-H1 (где R_H2 представляет собой фенил или C_1-6алкил. Кроме того, соединение формулы (I)-H2 можно получить алкилированием аминогруппы соединения формулы (I)-H с помощью алкилирующего агента формулы H4 (где R_H3 представляет собой фенил или C_1-6алкилкарбонил) в присутствии основания. LG в соединении формулы H4 представляет собой обычную уходящую группу, например, бромид, йодид, тозилат, мезилат и т.п. Соединение формулы (I)-H2 можно также получить путем восстановительного аминирования соединением формулы H5 в присутствии восстановителя, например, триацетоксиборгидрида натрия. Соединение формулы (I)-H3 можно получить в результате реакции связывания пептида между соединением формулы (I)-H и соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой формулы H6 (где R_Hпредставляет собой необязательно замещенный циклогексил, C_1-6алкил или фенил, согласно определению, приведенному в данном документе) в присутствии подходящего связывающего агента. Наконец, соединения формулы (I)-H4 настоящего изобретения, где Ar_Hпредставляет собой пиримидин или соответствующим образом замещенную фенильную группу, можно получить путем обработки соединения формулы (I)-H соединением формулы H7 (где X_H представляет собой группу, например, хлор, бром или йод, а Ar_Hсоответствует определению, приведенному в данном документе) в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия, подходящего лиганда фосфина, например, BINAP, и основания, например, трет-бутоксида калия.

На схеме I показан способ синтеза соединений формулы (I)-I, где R¹, s и Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный C_6-10арил(C_1-4)алкокси, как указано в данном документе. Только в качестве иллюстрации Z-C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема I

Имеющееся в продаже соединение формулы I1 можно преобразовать в соединение формулы I2 под воздействием хлорирующего агента, например, оксалилхлорида, тионилхлорида и т.п. Соединение формулы B4 можно ацилировать соединением формулы I2 с получением соединения формулы I3. Удаление ацетильной группы из соединения формулы I3 путем гидролиза в присутствии нуклеофильного основания, например, гидроксида лития, позволяет получить соответствующее соединение формулы I4. В результате алкилирования соединением формулы I5 (где Ar_I представляет собой необязательно замещенную C_6-10арильную группу, а X_I представляет собой I, Br, Cl или тозилат) образуется соединение формулы (I)-I. Аналогичным образом для получения соединения формулы (I)-I можно использовать реакции Мицунобу с участием соединения формулы I6 (где X_Iпредставляет собой гидрокси).

На схеме J показан способ синтеза соединений формулы (I)-J, где R¹, sи Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный C_6-10арил(C_1-4)алкилтио, как указано в данном документе. Только в качестве иллюстрации Z C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема J

Соединение формулы J1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы J1 можно алкилировать соединением формулы I5 (где X_I представляет собой I, Br, Cl или тозилат) с получением соединения формулы J2. В результате щелочного гидролиза соединения формулы J2 образуется соединение формулы J3 (где Q_J представляет собой гидрокси), которое можно связать с соединением формулы B4; либо можно сначала преобразовать карбоновую кислоту в соответствующий хлорангидрид формулы J3 (где Q_J представляет собой хлор), а затем алкилировать соединение формулы B4 и получить соединение формулы (I)-J.

На схеме K показан способ синтеза соединений формулы (I)-K, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C_6-10арил, дополнительно замещенный фенилокси-группой, и где фенилокси-группа необязательно замещена C_1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема K

Соединение формулы К1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы K1 или его необязательно замещенную производную можно связать с арилбороновой кислотой формулы K2 (где Ar_K представляет собой фенил, необязательно замещенный C_1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями), в присутствии катализатора на основе меди, например, иодида меди или ацетата меди (II), подходящих лигандов, например, пиридина, 1,10-фенантролина, этилендиамина и т.п., и органического основания, например, триэтиламина, с образованием соединения формулы K3. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы K3 можно получить путем ароматического нуклеофильного замещения соответствующим образом замещенной производной метилгалобензоата, где предпочтительным галогеновым заместителем является фтор, на Ar_K-OH, где Ar_K соответствует приведенному ранее определению, в присутствии основания. Щелочной гидролиз с последующей необязательной обработкой подходящим хлорирующим агентом позволяет получить соединение формулы K4, где Q_K представляет собой гидрокси или хлор. В результате ацилирования соединения формулы B4 соединением формулы K4 образуется соединение формулы (I)-K.

На схеме L показан способ синтеза соединений формулы (I)-L, где R¹, sи Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C_6-10арил, замещенный фенилтио-группой, где фенилтио-группа необязательно замещена C_1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема L

Соединение формулы L1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Арилбромид формулы L1 или его необязательно замещенную производную можно перекрестно связать с соединением формулы L2 (где Ar_L представляет собой фенил, необязательно замещенный C_1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями), в присутствии катализатора на основе палладия, например, тетракис(трифенилфосфин) палладия, подходящих лигандов, например, трифенилфосфина, и основания, например трет-бутоксида калия, с образованием соединения формулы L3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира образуется соединение формулы L4. Соединение формулы B4 можно связать с соединением формулы L4 в присутствии подходящего связывающего пептиды агента, например, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., с образованием соединения формулы (I)-L.

На схеме M показан способ синтеза соединений формулы (I)-M, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный фенилсульфонилом. Только в качестве иллюстрации Z C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема M

Соединение формулы M1 можно получить способами, описанными на схеме L. Окисление тиоэфирной группы может произойти под воздействием соответствующего окислителя, например, mCPBA, перекиси водорода и т.п., с образованием соединения формулы M2. После щелочного гидролиза с последующим пептидным связыванием с соединением формулы B4 можно получить соединение формулы (I)-M.

На схеме N показан способ синтеза соединений формулы (I)-N, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный 5-8-членным гетероциклилокси, в котором атом азота необязательно замещен фенилкарбонилом, C_1-4алкилкарбонилом или C_1-4алкоксикарбонилом. Только в качестве иллюстрации Z-C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема N

Соединение формулы I4 можно связать с соединением формулы N1 (где R_N представляет собой фенил, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота) в условиях реакции Мицунобу в апротонном органическом растворителе, например, THF, с образованием соединения формулы (I)-N. Связывание по реакции Мицунобу можно также осуществить между соединением формулы I4 и соединением формулы N2, где PG представляет собой традиционную защитную группу для амина, например, Boc, Fmoc, Cbz и т.п. Затем традиционными способами удаляют защитную группу (PG), в результате чего образуется соединение формулы N3, которую можно дериватизировать с помощью различных способов синтеза для получения дополнительных соединений настоящего изобретения. Например, соединение формулы N3 можно связать с карбоновой кислотой (Q представляет собой гидрокси, R_N представляет собой фенил или C_1-4алкил), хлорангидридом (Q представляет собой хлорид, R_N представляет собой фенил или C_1-4алкил), хлорформиатом (Q представляет собой хлорид, R_N представляет собой C_1-4алкокси) или карбамоилхлоридом (Q представляет собой хлорид, R_N представляет собой C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота), либо соединением формулы N4, как указано в данном документе, с образованием соединения формулы (I)-N. Кроме того, соединение формулы N3 можно ввести в реакцию с сульфамоилхлоридом формулы N5, где R_N2 представляет собой C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота, с образованием соединения формулы (I)-N2.

На схеме O показан способ синтеза соединений формулы (I)-O, где R¹, sи Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C_6-10арил, дополнительно замещенный R_O, где R_Oпредставляет собой (1-R²)пирролидин-3-илокси, C_1-4алкил или C_6-10арил(C_1-4)алкил. Только в качестве иллюстрации Z-C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема O

Соединение формулы O1 можно связать с соединением формулы O2 (где X_Oпредставляет собой гидрокси) в условиях реакции Мицунобу с образованием соединения формулы O3. Алкилирование можно также произвести путем реакции нуклеофильного замещения с соединением формулы O2 (где X_O представляет собой I, Br, Cl или тозилат) в присутствии основания с образованием соединения формулы O3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира в соединении формулы O3 образуется соответствующая карбоновая кислота формулы O4. Соединение формулы O4 можно связать с соединением формулы B4, как описано в данном документе, и получить соединение формулы (I)-O. Кроме того, с соединения формулы O3, где R_Oпредставляет собой (1-R²)пирролидин-3-ил-окси, а R² представляет собой традиционную защитную группу для амина, можно снять защиту и дополнительно дериватизировать его по азоту пирролидина, как описано в данном документе, преобразовать полученное соединение в соединение формулы О4, связать его с соединением формулы В4 и получить, таким образом, соединение формулы (I)-O.

На схеме P показан способ синтеза соединений формулы (I)-P, где R¹, sи Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный фенил-(Q)-C_1-6алкилом, в котором Q представляет собой O, S или NH, а фенил из фенил-(Q)-C_1-6алкила необязательно независимо замещен одним-двумя заместителями, выбранными из брома, хлора, фтора, йода, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила.

Схема P

Соединение формулы P1 (где X_P представляет собой гидрокси, хлор или бром) можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы P1 может быть подвергнуто алкилированию реакцией Мицунобу или реакцией нуклеофильного замещения с соединением формулы P2 для получения соединения формулы P3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира из соединения формулы Р3 образуется соответствующая карбоновая кислота формулы P4. Соединение формулы P4 можно связать с соединением формулы B4, как описано в данном документе, с образованием соединения формулы (I)-P.

На схеме Q показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является гетероарилом, замещенным необязательно замещенной арильной группой (Ar_Q). Только в качестве иллюстрации гетероарильное кольцо представлено индолом.

Схема Q

Соединение формулы Q1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение Q1 можно обработать арилиодидом формулы Q2 в присутствии иодида меди, транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и фосфата калия с образованием соединения формулы Q3. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы Q4.

На схеме R показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензимидазолилом или бензоксазолилом, и где Z замещено необязательно замещенным арилом или гетероарильной группой (Ar_R), или Ar_R(C_1-4)алкилом.

Схема R

Соединение формулы R1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение R1 можно обработать арил- или гетероарил-замещенной карбоновой кислотой формулы R2 в присутствии связывающего агента, например, DCC, и затрудненного основания, например, DMAP, в апротонном органическом растворе, с образованием соединения формулы R3. Катализированное кислотой замыкание кольца в соединении формулы R3 приводит к образованию замещенного бензимидазола или бензоксазола формулы R4 или R6, соответственно. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы R5 или R7.

На схеме S показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является необязательно замещенной бензотиенильной группой, а R_Sпредставляет собой подходящие заместители в соответствии с формулой (I).

Схема S

Соединение формулы S1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы S1 можно обработать тионилхлоридом в апротонном органическом растворителе, а затем обработать метанолом, в результате чего образуется соединение формулы S2. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы S3. Специалистам в данной области известно, что в результате циклизации таких асимметрично замещенных соединений формулы S1 тионилхлоридом можно получить смеси позиционных изомеров. Затем эти изомеры можно выделить и изолировать с помощью обычной хроматографии, известной специалистам в данной области.

На схеме T показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является C_6-10арилом (Ar_T), замещенным необязательно замещенной C_6-10арилметиловой группой.

Схема T

Соединение формулы T1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы T1 можно обработать подходящим образом замещенным органометаллическим реагентом, например, хлоридом Ar_T1-метилцинка формулы T2 в присутствии катализатора на основе палладия с образованием соединения формулы T3. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы T4.

На схеме U показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензотиенильной группой, замещенной фтор-заместителем и необязательно замещенной C_6-10арилом или гетероарильной группой (Ar_E1).

Схема U

Соединение формулы U1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы U1 можно перекрестно связать с бороновой кислотой или сложным эфиром (E7) в присутствии катализатора на основе палладия и в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, с образованием соединения формулы U2. В результате щелочного гидролиза образуется соответствующая карбоновая кислота U3, которую можно обработать N-фторбензолсульфонимидом в присутствии органометаллического основания, например, н-бутиллития, с образованием фторированного соединения формулы U4.

На схеме V показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формул V6, V8 и V10 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензимидазолильной группой, замещенной Ar_V группой (в которой Ar_V представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный заместитель в соответствии с формулой (I)), и необязательно замещенной метил- или оксогруппой на второй позиции.

Схема V

Соединение формулы V1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы V1 можно обработать соединением формулы V2 с образованием соединения формулы V3. Аминогруппу можно сократить путем воздействия на нее хлоридом олова в спиртовом растворе или путем гидрирования, катализированного палладием, с образованием диамина формулы V4. В результате обработки триметилортоформиатом образуется бензимидазол формулы V5, который можно подвергнуть щелочному гидролизу для получения соединения формулы V6.

Соединение формулы V4 можно обработать триметилортоацетатом, а затем подвергнуть щелочному гидролизу для получения соответствующего 2-метилзамещенного бензимидазола, V8. Аналогичным образом, соединение формулы V4 можно обработать 1,1'-карбонилдиимидазолом в DMF, а затем подвергнуть щелочному гидролизу для получения соответствующего 2-оксозамещенного бензимидазола, V10.

Пример 1

A. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,2,2-трифторацетил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 1с. В раствор трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (1a, 10 г, 53,69 ммоль) и пиридина (8,7 мл, 107,57 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) по каплям ввели соединение 1b (10,5 мл, 75,54 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. К смеси добавили 2N HCl (60 мл). Органические слой высушили над MgSO₄, профильтровали и сконцентрировали. Полученное соединение 1c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (MH⁺-Boc) 183,1, (MH⁺-C₄H₉) 227,1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3,45-3,7 (м, 8H), 1,5 (с, 9H).

B. 2,2,2-Трифтор-1-пиперазин-1-ил-этанон, 1d. В раствор соединения 1c (15,15 г, 53,69 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) ввели трифторуксусную кислоту (18 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили выпариванием. К остатку добавили эфир (100 мл). Твердое вещество белого цвета собрали фильтрованием, промыли эфиром и высушили в вакууме. Полученное соединение 1d использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 183,1.

C. 1-[4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанон, 1f. В раствор соединения 1d (6 г, 32,94 ммоль) и соединения 1e (12,5 г, 39,38 ммоль) в CH₃CN (60 мл) ввели DIPEA (12 мл, 68,89 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удалили выпариванием, а остаток разделили между CH₂Cl₂ и водным раствором NaHCO₃. Органический слой промыли водным раствором NaHCO₃ (2 раза), а затем экстрагировали 1Н HCl (2 раза). Водный слой охладили, после чего довели уровень рН до основного (рН=10) с помощью 1Н NaOH. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (2 раза). Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Соединение 1f очистили обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 404,2.

D. 1-(4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон, 1g. В раствор соединения 1f (2,11 г, 5,23 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) ввели 1-хлорэтилхлорформиат (2,0 мл, 18,35 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 90 минут, а затем добавили в нее MeOH (4 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения к смеси добавили Et₂O (50 мл). Полученное твердое вещество собрали фильтрованием и высушили. Полученное соединение 1g использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 238,1.

E. 1-{4-[1-(4-Циклогексилбензоил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон, 1i. В раствор соединения 1g (2,5 г, 10,54 ммоль) и HATU (4 г, 10,52 ммоль) в DMF (25 мл) ввели DIPEA (5 мл, 28,70 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем соединение 1h (2 г, 9,79 ммоль) добавили к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавили воду (40 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над MgSO₄, отфильтровалии сконцентрировали. Полученное соединение 1i очистили обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 424,2.

F. (4-Циклогексилфенил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 1j. В раствор соединения 1i (0,95 г, 2,24 ммоль) в CH₃OH (16 мл) и H₂O (4 мл) ввели K₂CO₃ (0,8 г, 5,79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь профильтровали и удалили растворитель выпариванием. Полученное соединение 1j использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 328,2.

G. 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 1. В раствор соединения 1j (0,08 г, 0,24 ммоль) и HATU (0,093 г, 0,24 ммоль) в DMF (3 мл) ввели DIPEA (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавили к смеси соединение 1k (0,03 г, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К смеси добавили воду (6 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×6 мл). Органический слой высушили над MgSO₄, отфильтровалии сконцентрировали. Полученное соединение 1 очистили хроматографией с обращенной фазой. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,58 (д, 2H), 7,44-7,53 (м, 5H), 7,34 (д, 2H), 4,6 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,27 (м, 1H), 3,85 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,57 (м, 1H), 1,85 (м, 5H), 1,45 (м, 5H). МС m/z (M+H⁺) 432,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 2 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фуран-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,71 (д, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,05 (м, 4H), 3,98(м, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,58 (м, 1H), 1,84 (м, 5H), 1,24-1,52 (м, 5H)
МС m/z (M+H⁺) 422,2 3 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 436,2 4 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(пиридин-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,2 5 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,65 (м, 4H), 7,56 (д, 2H), 7,25-7,46 (м, 8H), 4,58 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,09 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 426,1 6 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фуран-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,66 (м, 4H), 7,62 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,38 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,51 (дд, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,95 (м, 4H), 3,81 (м, 1H), 3,01 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 416,2 7 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,97 (с, 1H); 8,14 (с, 1H), 7,66 (м, 4H); 7,56 (д, 2H); 7,37 (т, 2H); 7,30 (м, 1H); 4,60 (м, 1H); 4,49 (м, 1H); 4,37 (м, 1H); 4,27 (м, 1H); 4,08 (м, 4H); 3,95 (м, 1H); 3,14 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 433,2 8 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,08 (с, 1H); 8,11 (с, 1H); 7,66 (м, 4H); 7,56 (д, 2H); 7,38 (т, 2H); 7,30 (м, 1H); 4,54 (м, 1H); 4,39 (м, 1H); 4,31 (м, 1H); 4,17 (м, 1H); 3,84 (м, 4H); 3,73 (м, 1H); 2,92 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 433,2 9 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР(300 МГц, CD₃OD): δ 7,88 (д, 1H); 7,78 (д, 1H); 7,66 (м, 4H); 7,57 (д, 2H); 7,38 (т, 2H); 7,30 (м, 1H); 4,62 (м, 3H); 4,48 (м, 1H); 4,37 (м, 1H); 4,26 (м, 1H); 3,91 (м, 3H); 3,13 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 433,2 10 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,1 11 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 429,3 12 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-бромфуран-2-ил)карбонил]пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,76 (м, 4H); 7,66 (д, 2H); 7,47 (т, 2H); 7,39 (м, 1H); 7,11 (д, 1H); 6,64 (д, 1H); 4,66 (м, 1H); 4,57 (м, 1H); 4,44 (м, 1H); 4,34 (м, 1H); 3,91-4,10 (м, 5H); 3,17 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 494,1/496,0 13 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиофен-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,75 (м, 4H); 7,61-7,72 (м, 3H); 7,34-7,52 (м, 4H); 7,14 (т, 1H); 4,65 (м, 1H); 4,52 (м, 1H); 4,42 (м, 1H); 4,29 (м, 1H); 3,96 (м, 4H); 3,90 (м, 1H); 3,07 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 432,1 (расчет для C₂₅H₂₅N₃O₂S, 431,56) 14 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-метилтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 446,1 15 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 510,1/512,1 16 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-хлортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 466,1/467,1 17 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 510,0/512,1 18 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(4-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 510,0/512,1 19 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиено[3,2-b]тиофен-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,1 20 1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)-4-[1-(дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
MС m/z (M+H⁺) 482,1 21 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-метокситиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 462,1 22 1-{1-[(4-Бром-2-метилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 442,22/444,19 23 1-{1-[(4-Бром-3-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 465,0/467,1 24 1-{1-[(4-Бром-3-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458,1/460,0 25 1-{1-[(4-Бром-2-хлорфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,04/471,04 26 1-{1-[(4-Бром-2-хлорфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 462,11/464,11 581 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺)500 1382 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺)474 1071 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507 1361 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507

Пример 1а

H. Метил 1-(4-фторфенил)-индол-5-карбоксилат, 1m. Смесь метил индол-5-карбоксилата 1j (0,5 г, 2,85 ммоль), 1-бром-4-фторбензола 1k (2 мл, 18,21 ммоль), CuI (0,544 г, 2,85 ммоль) и K₂CO₃ (0,591 г, 4,28 ммоль) нагревали в микроволновой печи при температуре 220^oC в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и профильтровали. Раствор сконцентрировали, а остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) и получили соединение 1m (0,58 г).

I. 1-(4-Фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота, 1n. Смесь метил 1-(4-фторфенил)-индол-5-карбоксилата 1m (0,58 г, 2,15 ммоль) и LiOH^.H₂O (0,36 г, 8,6 ммоль) в THF (15 мл) и H₂O (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 раза). Органический раствор промыли водным NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив в результате соединение 1n (0,5 г).

J. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 487. Названное соединение 487 получили в соответствии с примером 1 с использованием промежуточного соединения 1n из примера 1a и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,00 (д, J=1,2 Гц, 1H); 7,88 (д, J=3 Гц, 1H); 7,55 (м, 2H); 7,46 (м, 3H); 7,34 (м, J=3 Гц, 1H); 7,27-7,21 (м, 2H); 6,74 (д, J=3 Гц, 1H); 4,52 (уш.с, 1H); 4,43-4,20 (м, 4H); 4,14 (м, 1H); 3,95-3,80 (м, 2H); 3,25 (м, 1H); 2,60-2,40 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 490.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1а, стадии H и I, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1а, стадия J, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 567 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): д 7,99 (с, 1H); 7,55-7,21 (м, 12H); 6,73 (с, 1H); 4,37 (уш.с, 1H); 4,25 (м, 2H); 4,10 (уш.с, 1H); 3,90 (уш.с, 1H); 3,75 (уш.с, 1H); 3,48 (уш.с, 2H); 3,24 (м, 1H); 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 483 587 1-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 466 579 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501 1356 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540 1408 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540 1357 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): д 8,00 (с, 1H); 7,88 (д, J=3 Гц, 1H); 7,81 (д, J=8,6 Гц, 2H); 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H); 7,59 (с, 2H); 7,54 (д, J=3 Гц, 1H); 7,41 (д, J=3,5 Гц, 1H); 6,79 (д, J=3,5 Гц, 1H); 4,53 (уш.с, 1H); 4,43 (м, 2H); 4,28 (м, 2H); 4,14 (уш.с, 1H); 3,86 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 540 1358 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1359 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540 1163 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 473 1360 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): д 8,27 (с, 1H); 8,11 (с, 1H); 7,88 (д, J=3 Гц, 1H); 7,77 (м, 2H); 7,72 (д, J=8 Гц, 2H); 7,56 (м, 3H); 7,41 (т, J=8 Гц, 1H); 4,53 (уш.с, 1H); 4,44-4,28 (м, 4H); 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H); 3,28 (м, 1H); 2,50 (м, 4H). MС m/z 490 (M+H⁺)
МС m/z (M+H⁺) 473 1364 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 508 1139 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): д = 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H); 7,93-8,09 (м, 2H); 7,39-7,64 (м, 2H); 7,18-7,34 (м, 2H); 6,98-7,16 (м, 2H); 6,76 (д, J=3,1 Гц, 1H); 4,20-4,51 (м, 3H); 4,13 (д, J=3,9 Гц, 1H); 3,92 (уш.с., 3H); 3,67-3,84 (м, 1H); 3,18-3,32 (м, 1H); 2,49 (уш.с., 4H).
МС m/z (M+H⁺) 508 1061 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадия J, за исключением использования диоксана в качестве растворителя на стадии А, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 595 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пиримидин-2-ил-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 467 598 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 485 1174 1-Пиримидин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): д = 8,83 (д, J=8,6 Гц, 1H); 8,73 (д, J=4,7 Гц, 2H); 8,33 (д, J=3,9 Гц, 1H); 7,80-8,02 (м, 2H); 7,64 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H); 7,54 (д, J=3,1 Гц, 1H); 7,10 (т, J=4,9 Гц, 1H); 6,75 (д, J=3,5 Гц, 1H); 4,03-4,72 (м, 6H); 3,86 (м, 2H); 3,08-3,37 (м, 1H); 2,31-2,68 (м, 3H).
МС m/z (M+H⁺) 474 1201 1-Пиримидин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474 1248 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492 1147 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492

Пример 1b

K. Метил 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-карбоксилат, 1р. Смесь метил индол-5-карбоксилата 1j (2 г, 11,4 ммоль), 1-йод-3,4-дифторбензола 1o (1,5 мл, 12,5 ммоль), CuI (0,22 г, 1,14 ммоль), транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,54 мл, 3,43 ммоль) и K₃PO₄ (6,06 г, 28,5 ммоль) в толуоле (12 мл) подогревали при температуре 110^oC в течение 7 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и профильтровали. Раствор сконцентрировали и остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гептан), получив соединение 1р (3,0 г).

L. 1-(3,4-Дифторфенил)-индол-5-карбоновая кислота, 1q. Смесь метил 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-карбоксилата 1p (3,0 г, 10,4 ммоль) и LiOH (1,0 г, 41,8 ммоль) в THF (120 мл) и H₂O (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 раза). Органический раствор промыли водным NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив в результате соединение 1q (2,85 г).

M. 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1362. Названное соединение 1362 получили в соответствии с примером 1 с использованием промежуточного соединения 1q из примера 1b и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): д = 7,99 (д, J=1,6 Гц, 1H); 7,88 (д, J=3,1 Гц, 1H); 7,44-7,64 (м, 3H); 7,18-7,44 (м, 4H); 6,75 (д, 1H); 4,47-4,63 (м, 1H); 4,19-4,47 (м, 4H); 4,07-4,19 (м, 1H); 3,89 (уш.с., 2H); 3,18-3,33 (м, 1H); 2,50 (т, J=5,1 Гц, 4H). МС m/z (M+H⁺) 508.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, стадии K и L, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1363 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): д = 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,00 (дд, J=11,5, 1,8 Гц, 2H); 7,44-7,65 (м, 2H); 7,18-7,42 (м, 4H); 6,75 (д, J=3,5 Гц, 1H); 4,20-4,46 (м, 3H); 4,13 (уш.с., 1H); 3,93 (уш.с., 3H); 3,67-3,85 (м, 1H); 3,17-3,36 (м, 1H); 2,49 (уш.с., 4H)
MС m/z 508 (M+H⁺) 1366 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР(CDCl₃, 400 МГц): д = 9,42-9,61 (м, 1H); 7,99 (с, 1H); 7,54-7,64 (м, 1H); 7,45-7,54 (м, 1H); 7,15-7,43 (м, 4H); 6,93 (с, 1H); 6,75 (д, J=3,1 Гц, 1H); 6,52 (уш.с., 1H); 6,18-6,31 (м, 1H); 4,19-4,42 (м, 3H); 4,08-4,19 (м, 1H); 3,90 (уш.с., 4H); 3,24 (с, 1H); 2,34-2,56 (м, 4H)
MС m/z 490 (M+H⁺) 603 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пиридин-4-ил-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 466,1 630 1-(2-Метилпиридин-4-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 480,1 1192 1-Пиридин-3-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 473,2 1247 1-Пиридин-3-ил-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 456,3 1127 1-Пиридин-4-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 473,0 1072 1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 503,2 1176 1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 485,4 1105 1-(6-Метилпиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,3 1181 1-(6-Метилпиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 469,3 1062 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 523,2 1312 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 541,3 1107 1-(2-Метоксипиридин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 503,0 1263 1-Пиримидин-5-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1 1410 1-(2-Метилпиридин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,0 586 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 534,1 596 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 484,0 1135 1-Пиридин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 473,2 1189 1-Пиридин-2-ил-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 455,2 1073 1-(5-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 509,0 1126 1-(6-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,3 1128 1-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,2 1216 1-(2-Метилпиримидин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 488,0 1314 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 541,0 1121 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 491,0 1197 1-(4-Метилпиридин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,1 1337 5-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,06 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 7,9-7,68 (м, 8H); 7,4 (аром., 1H); 4,97 (м, 2H); 4,45 (м, 2H); 4,16 (уш.с., 1H);
МС m/z (M+H⁺) 508,0 1338 5-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,91 (м, 1H); 7,81 (м, 4H); 7,70 (м, 2H); 7,60 (м, 2H); 7,30 (м, 1H); 6,75 (м, 1H); 5,01-4,84 (м, 2H); 4,37 (м, 2H); 4,09 (уш. м, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 540,2 1339 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 522,2 1097 5-({3-[4-(Изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,44 (с, 1H); 7,94 (с, 1H); 7,80 (м, 2H); 7,69 (м, 2H); 7,59 (м, 2H); 7,49 (м, 2H); 6,77 (м,1H); 4,65-4,15 (уш. м., 3H); 3,81 (уш. м., 4H); 3,0 (уш. м., 4H)
МС m/z (M+H⁺) 540,2 1230 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1089 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,92 (д, 1H); 7,78 (д, 1H); 7,69 (м, 1H); 7,42 (м, 3H); 7,21 (м, 6H); 4,94 (м, 1H); 4,40 (дд, 1H); 4,25 (дд, 1H); 4,0 (уш. м., 1H); 3,85 (уш. м., 3H); 3,15 (уш. м., 3H); 2,3 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1120 5-({4-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 522,1 1134 1-(3,4-Дифторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,0 (с, 1H); 7,86 (с, 1H); 7,80 (с, 1H); 7,62-7,42 (м, 3H); 7,36 (м, 3H); 5,05 (м, 1H); 4,5 (м, 1H); 4,35 (м, 1H); 4,08 (уш. м., 1H); 3,94 (уш. м., 4H); 3,24 (м, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 522,2 1219 1-(3,4-Дифторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 465,1

Пример 1с

N. 1-(5-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол; соединение 1184. Названное соединение 1184 получили в соответствии с примером 1 с использованием промежуточного соединения 1r из примера 1b и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. МС m/z (M+H⁺) 472,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1с, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 1409 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 N-TFA 1199 1-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 472,1 N-TFA 656 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,1 N-TFA 1079 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 475,2 N-TFA

Пример 1d

O. Метил 2-фенил-бензооксазол-6-карбоксилат, 1u. Смесь метил 4-амино-3-гидроксибензоата 1s (0,3 г, 1,8 ммоль) и бензоилхлорида 1t (0,23 мл, 2,0 ммоль) в диоксане (2,5 мл) нагревали при температуре 210^oC в микроволновой печи в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органический раствор высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гептан), получив в результате соединение 1u (0,39 г).

P. 2-Фенилбензооксазол-6-карбоновая кислота, 1v. Смесь метил 2-фенил-бензооксазол-6-карбоксилата 1u (0,37 г, 1,46 ммоль) и LiOH (0,10 г, 4,2 ммоль) в THF (4 мл), MeOH (4 мл) и H₂O (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1N раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 раза). Органический раствор промыли водным NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив в результате соединение 1t (0,34 г).

Следуя процедуре, описанной выше в примере 1d, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 1141 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 474 1151 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 542 1158 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 542

Пример 1e

Q. Этил 2-фенилбензотиазол-6-карбоксилат, 1y. Смесь этил 2-бромбензотиазол-6-карбоксилата 1w (300 мг, 1,05 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (192 мг, 1,57 ммоль), K₂CO₃ (188 мг, 1,36 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (43 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,4 мл) нагревали при температуре 120^oC в микроволновой печи в течение 25 минут. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂, промыли H₂O, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. В результате очистки колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) было получено соединение 1y (220 мг).

R. 2-Фенилбензотиазол-6-карбоновая кислота, 1z. Этил 2-фенилбензотиазол-6-карбоксилат 1y (220 мг, 0,78 ммоль) перемешивали с LiOH (74 мг, 3,1 ммоль) в THF (4 мл) и H2O (4 мл) в течение 16 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1N раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 раза). Органический раствор промыли водным NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив в результате соединение 1z (200 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1e, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 592 2-Фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 483 1125 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): д 8,25 (с, 1H); 8,12-8,06 (м, 3H); 7,88 (д, J=3 Гц, 1H); 7,74 (д, J=8 Гц, 1H); 7,53 (м, 4H); 4,53 (уш.с., 1H); 4,4-4,26 (м, 4H); 4,15 (м, 1H); 3,86 (м, 2H); 3,27 (м, 1H); 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 490 1187 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MС m/z 490 (M+H⁺)

Пример 1f

Q. Метил 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-индол-5-карбоксилат, 1bb. Смесь соединений 1j (1,14 ммоль, 200 мг), 1aa (1,14 ммоль, 150 мг), K₂CO₃ (2,28 ммоль, 315 мг) и NMP (1,5 мл) нагревали при температуре 200^oC в микроволновом реакторе в течение 2 часов. Смесь влили в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали в вакууме. Очистку производили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) с образованием 290 мг соединения 1bb (290 мг).

R. (5-Хлорпиридин-2-ил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 1cc. Смесь соединения 1bb (0,942 ммоль, 270 мг), LiOH (3,77 ммоль, 90 мг), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H₂O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкислили 1N водного раствора HCl до уровня pH = 5. Твердый осадок отфильтровали, промыли EtOAc и высушили в вакууме, получив в результате 202 мг соединения 1cc.

Соед. Название и характеристики соединения 1313 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃) д: 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,96 (с, 1H); 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H); 7,81 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H); 7,70 (д, J=3,4 Гц, 1H); 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,54 (Д, J=2,9 Гц, 1H); 7,44 (д, J=8,6 Гц, 1H); 6,77 (д, J=3,4 Гц, 1H); 4,51 (уш.с., 1H); 4,19-4,47 (м, 4H); 4,12 (к, J=7,1 Гц, 2H); 3,74-3,95 (м, 2H); 3,25 (т, J=5,6 Гц, 1H); 2,49 (уш.с., 4H)
МС m/z (M+H⁺) 508,0 629 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1180 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃) д: 8,79 (с, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,95 (с, 1H); 8,00 (с, 1H); 7,78 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,68 (д, J=2,9 Гц, 1H); 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H); 6,75 (д, J=2,9 Гц, 1H); 4,31-4,47 (м, 1H); 4,16-4,31 (м, 1H); 4,11 (к, J=7,0 Гц, 1H); 3,84-4,04 (м, 3H); 3,80 (уш.с., 1H); 3,18-3,31 (м, 1H); 2,47 (уш.с., 3H); 2,40 (уш.с., 1H)
МС m/z (M+H⁺) 507,0

Пример 2

A. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил-метанон, 2b. Названное соединение 2b получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 2а вместо соединения 1d на стадии C. Полученное соединение 2b очистили колоночной флеш-хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 412,2.

B. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-фенил-метанон, 2c. Названное соединение 2c получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 2b вместо соединения 1f на стадии D. Полученное соединение 2c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 246,1.

С. 1-{1-[(4-Бромфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 27. Названное соединение 27 получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 2с вместо соединения 1g и при использовании соединения 2d вместо соединения 1h на стадии E. Полученное соединение 27 очистили обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 428,1/430,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 28 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 415,2 29 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пирролидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 419,2 30 N,N-Диэтил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,2 31 N,N-Диметил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 393,2 32 1-{1-[(4-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 442,2 33 1-{1-[(4'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 444,1 34 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,1 35 1-(1-{[4-(Бензилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС (m/z) (M+H⁺) 456,1 36 1-{1-[(2'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,2 37 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 486,3 38 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 500,3 39 1-{1-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,73 (д, 1H), 7,65 (м, 4H), 7,50 (м, 2H), 7,35-7,46 (м, 5H), 4,55 (м, 2H), 4,35 (м, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M⁺H⁺) 494,1 (расчет для C₂₇H₂₅Cl₂N₃O₂, 494,43) 40 N-Метил-N-фенил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,45-7,56 (м, 7H), 7,41 (т, 2H), 7,22 (м, 3H), 6,80 (д, 2H), 4,27-4,75 (м, 4H), 4,07 (м, 1H), 3,88 (м, 4H), 3,34 (с, 3H), 3,25 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 455,3 (расчет для C₂₈H₃₀N₄O₂, 454,58) 41 1-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]азепан
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,45-7,57 (м, 7H), 6,73 (д, 2H), 4,28-4,73 (м, 4H), 4,12 (м, 1H), 3,89 (м, 4H), 3,30 (м, 8H), 1,80 (м, 4H), 1,54 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 447,3 (расчет для C₂₇H₃₄N₄O₂, 446,6) 42 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пропил-1H-индол
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 431,1 43 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,86-7,95 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 1H), 7,62-7,68 (м, 2H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,33-7,41 (м, 4H), 7,21-7,33 (м, 2H), 5,67 (уш.с, 1H), 4,51-4,62 (м, 2H), 4,19-4,38 (м, 1H), 4,01-4,12 (м, 1H), 3,71-3,81 (м, 1H), 3,54-3,67 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,98-3,12 (м, 2H), 2,79-2,90 (м, 1H), 2,44-2,56 (м, 1H);
МС m/z (M+H⁺) 509,2 (расчет для C₃₀H₂₈N₄O₂S, 508,65) 44 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,67-7,75 (м, 2H), 7,59-7,67 (м, 4H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,40-7,53 (м, 9H), 7,31-7,40 (м, 2H), 5,73 (уш.с, 1H), 4,34-4,57 (м, 1H), 4,23-4,34 (м, 1H), 4,02-4,18 (м, 2H), 3,69-3,88 (м, 1H), 3,55-3,68 (м, 1H), 3,35-3,46 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 2,81-2,93 (м, 1H), 2,43-2,63 (м, 1H);
MС m/z (M⁺) 502,2 (расчет для C₃₃H₃₁N₃O₂, 502,23) 45 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,29 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58) 46 2-Метил-1-{1-[(4-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₃S, 462,57) 47 1-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-метил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,0 (расчет для C₂₆H₂₈N₄O₂S, 460,60) 48 1-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 466,3 (расчет для C₂₈H₂₇N₅O₂, 465,56) 49 1-{1-[(4-Фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 368,2 (расчет для C₂₁H₂₂FN₃O₂, 367,43) 50 N-Бензил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-амин MС m/z (M+H⁺) 462,2 (расчет для C₂₅H₂₇N₅O₂S, 461,59) 51 9-Метил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 453,3 (расчет для C₂₈H₂₈N₄O₂, 452,56) 52 N-Бензил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 455,3 (расчет для C₂₈H₄N₃₀O₂, 454,58) 53 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пиперидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,3 (расчет для C₂₆H₃₂N₄O₂, 432,57) 54 N-Бутил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 421,2 (расчет для C₂₅H₃₂N₄O₂, 420,56) 55 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС (m/z) (M+H⁺) 443,3 (расчет для C₂₇H₃₀N₄O₂, 442,57) 56 2-[3-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол
МС m/z (M+H⁺) 467,2 (расчет для C₂₉H₃₀N₄O₂, 466,59) 57 2-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-N-[3-(трифторметил)фенил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 509,1 (расчет для C₂₈H₂₇F₃N₄O₂, 508,55) 58 N-Фенил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 441,2 (расчет для C₂₇H₂₈N₄O₂, 440,55) 59 N-(3-Фторфенил)-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 459,2 (расчет для C₂₇H₂₇FN₄O₂, 458,54) 60 2,3-Диметил-N-[2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 469,2 (расчет для C₂₉H₃₂N₄O₂, 468,60) 461 1-(1-{[2-(Бензилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 456,221 462 1-{1-[(3-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 442,3 463 1-{1-[(2-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 442,3 464 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,161 465 1-{1-[(3-Бром-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458,1 466 1-{1-[(3-Хлор-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 414,151 467 1-{1-[(4-Этоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 394,205 468 1-{1-[(3-Йод-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 506,086 469 1-(1-{[4-(1-Метилэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 408,221 470 1-(1-{[4-(Метилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 396,167 471 4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенилацетат
МС m/z (M+H⁺) 415,136 472 1-(1-{[4-(Метилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 428,157 539 N-[3-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 475,2 622 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 531 N-Бензил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 455,1 565 1-Бензил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2(1H)-он
МС m/z (M+H⁺) 457,1 562 1-(3-Хлорбензил)-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2(1H)-он
МС m/z (M+H⁺) 491,1 627 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3-(1H-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 415,2 541 4-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]морфолин
МС m/z (M+H⁺) 435,1 1485 4-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-ил]морфолин
МС m/z (M+H⁺) 436,0 559 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-фенил-1-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516,1 628 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 502,0 1404 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,1 1464 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 523,1 1266 2-Бензил-1-(дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 523,3 1284 2-Бензил-1-(дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 523,2 954 (2R,6S)-2,6-Диметил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0

Пример 3

A. (4-Бензилфенил)-пиперазин-1-ил-метанон, 3b. В раствор соединения 1a (1 г, 5,36 ммоль), соединения 3a (1,14 г, 5,36 ммоль) и DIPEA (1,38 г, 10,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) ввели HBTU (2,64 г, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов и за это время растворитель удалили при пониженном давлении, а полученный продукт очистили методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. По окончании лиофилизации оставшееся твердое вещество растворили в DCM (20 мл) и медленно ввели трифторуксусную кислоту (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворители удалили, а остаток разделили между 1N водного раствора NaOH и CHCl₃. Органический слой отделили, высушили (MgSO₄), отфильтровали и сконцентрировали, получив, таким образом, соединение 3b (1,21 г).

B. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-4-бензилфенилметанон, 3c. Названное соединение 3c получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 3b вместо соединения 1d на стадии C.

C. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-4-бензилфенилметанон, 3d. Названное соединение 3d получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 3c вместо соединения 1f на стадии D.

D. 1-[(4-Бензилфенил)карбонил]-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин, соединение 61. Соединение 3d преобразовали в указанное соединение 61 способом, описанным в примере 2, при использовании соединения 3d вместо соединения 2c, бензойную кислоту (соединение 1k) вместо соединения 2d и HBTU вместо HATU на стадии D. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,64 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,51-7,58 (м, 1H), 7,48 (уш.с, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (уш.с, 2H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 3H), 4,51-4,64 (м, 1H), 4,33-4,51 (м, 2H), 4,20-4,33 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,86-3,96 (м, 2H), 3,69-3,86 (м, 3H), 3,07 (уш.с, 4H); МС m/z (M+H⁺) 440,2 (расчет для C₂₈H₂₉N₃O₂, 439,56).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 3, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1246 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,1 1235 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(изотиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,2 1242 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 444,1 1236 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,2 1383 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 414,0 1276 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,2,3-тиадиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,0 1292 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 413,0 1400 2-({3-[4-(Дифенил-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиримидин
МС m/z (M+H⁺) 428,1 1283 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,0 676 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,1 722 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 462,1 741 1-[1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,0 716 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 703 1-[1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 921 1-[1-(1,2,5-Оксадиазол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 466,1 753 1-[1-(1,2,3-Тиадиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 482,2 1067 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1243 1-[1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,0 1166 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,0 1402 4-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-1-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0 1401 4-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-1-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0

Пример 4

A. Трет-бутиловый эфир 3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты, 4b. В раствор 1-Boc-азетидин-3-она (соединение 4a) и соединения 2a в CH₃OH ввели декаборан при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении и полученное соединение 4b использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 346,2.

B. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-фенилметанон, 2c. Названное соединение 2c получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 4b вместо соединения 1c на стадии B. Полученное соединение 2c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 246,1.

C. 1-{1-[(4-Метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 62. Названное соединение 62 получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 2c вместо соединения 1g и при использовании соединения 4c вместо соединения 1h на стадии E. Полученное соединение 62 очистили обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 447,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 4, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 63 1-{1-[(4-Метил-2-тиофен-2-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 453,1 64 1-(1-{[4-Метил-2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 461,2 65 1-[1-({4-Метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 66 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 432,1 67 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 432,1 68 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 69 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 70 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-4-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 71 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 72 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,81 (д, 1H), 7,64-7,77 (м, 3H), 7,59 (т, 1H), 7,42-7,54 (м, 7H), 7,36 (д, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4.47 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,86 (м, 4H), 3,19 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,2 (расчет для C₂₈H₂₆F₃N₃O₂, 493,53) 73 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,2 74 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,2 75 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,74-7,89 (м, 8H), 7,46-7,54 (м, 5H), 4,68 (м, 1H), 4,61 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4.07 (м, 1H), 3,88 (м, 4H), 3,23 (м, 4H)); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,2 (расчет для C₂₈H₂₆F₃N₃O₂, 493,53) 76 4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,0 77 1-{1-[(3'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, DМСO-d₆): δ 7,77-7,86 (м, 3H), 7,68-7,76 (м, 3H), 7,43-7,58 (м, 7H), 4,60 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,29-3,94 (м, 6H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,0 (расчет для C₂₇H₂₆ClN₃O₂, 459,98) 78 1-{1-[(4'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,0 79 1-{1-[(3',5'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, DМСO-d₆): δ 7,87 (д, 2H), 7,81 (д, 2H), 7,73 (д, 2H), 7,67 (т, 1H), 7,48 (м, 5H), 4,67 (м, 1H), 4,58 (т, 1H), 4.43 (м, 1H), 4,29 (т, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,25-3,93 (м, 6H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,1 (расчет для C₂₇H₂₅Cl₂N₃O₂, 494,43) 80 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(5-фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 81 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 444,1 82 4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,2 83 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,25-7,74 (м, 13H), 4,08-4,59 (м, 4H), 3,43-3,97 (м, 5H), 2,92 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 504,0/506,1 (расчет для C₂₇H₂₆BrN₃O₂, 504,43) 474 1-(1-{[2-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,2 473 1-{1-[3-(4-Метилфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 392,3 84 1-{1-[3-(4-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 412,21 (расчет для C₂₃H₂₆ClN₃O₂, 411,92) 85 1-{1-[3-(4-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,15 (расчет для C₂₃H₂₆BrN₃O₂, 456,38) 86 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 446,23 (расчет для C₂₄H₂₆F₃N₃O₂, 445,48) 87 1-{1-[3-(3-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 412,18 (расчет для C₂₃H₂₆ClN₃O₂, 411,92) 88 1-{1-[3-(2-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 412,21 (расчет для C₂₃H₂₆ClN₃O₂, 411,92) 89 1-{1-[3-(2,6-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 446,16 (расчет для C₂₃H₂₅Cl₂N₃O₂, 446,37) 90 1-{1-[3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 422,2 (расчет для C₂₄H₂₇N₃O₄, 421,49) 91 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 476,20 (расчет для C₂₄H₂₄F₃N₃O₂S, 475,54 92 1-(1-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 514,18 (расчет для C₂₅H₂₅F₆N₃O₂, 514,18) 93 1-[1-(3-Нафталин-1-ил-пропаноил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 428,27 (расчет для C₂₇H₂₉N₃O₂, 427,54) 94 1-{1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин. ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 448,16 (расчет для C₂₃H₂₅Cl₂N₃O₂, 446,38) 95 1-{1-[3-(4-Феноксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 470,29 (расчет для C₂₉H₃₁N₃O₃, 469,59) 96 1-{1-[(4-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 414,21 (расчет для C₂₂H₂₄ClN₃O₃, 413,91) 97 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 488,32 (расчет для C₃₁H₄₁N₃O₂, 487,69) 98 1-{1-[3-(2-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,18 (расчет для C₂₃H₂₆BrN₃O₂, 456,39) 99 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 464,26 (расчет для C₂₃H₂₄F₃N₃O₄, 475,54) 100 N-Циклопропил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)бензолсульфонамид.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 497,23 (расчет для C₂₆H₃₂N₄O₄S, 496,21) 101 N-(Циклогексилметил)-N-метил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)анилин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 503,37 (расчет для C₃₁H₄₂N₄O₂, 502,71) 102 1-[1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 406,2 (расчет для C₂₃H₂₃N₃O₂S, 405,52) 103 1-{1-[(2E)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 410,29 (расчет для C₂₃H₂₄ClN₃O₂, 409,92 104 1-{1-[(2E)-3-(2-Бромфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,16 (расчет для C₂₃H₂₄BrN₃O₂, 454,37) 105 1-{1-[(2E)-3-Нафталин-2-ил-проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 426,32 (расчет для C₂₇H₂₇N₃O₂, 425,54) 106 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-фенилциклогексил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 432,38 (расчет для C₂₇H₃₃N₃O₂, 431,58) 107 3-Метил-2-фенил-8-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 508,31 (расчет для C₃₁H₂₉N₃O₄, 507,59) 108 Фенил-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)циклогексил]метанон.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,35 (расчет для C₂₈H₃₃N₃O₃, 459,59) 109 Трет-бутил 4-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 7,55 (ар, 2H), 7,4 (м, 5H), 7,25 (ар, 2H), 4,5 (м, 2H), 4,3 (м, 2H), 4,1 (м, 3H), 3,7 (уш. м, 4H), 3,0 (уш. м, 4H), 2,7 (м, 4H), 1,7 (м, 2H), 1,5 (м, 2H), 1,4 (с, 9H).
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 533,33 (расчет для C₃₁H₄₀N₄O₄, 532,69) 110 1-{1-[(2-Феноксипиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин. ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 443,28 (расчет для C₂₆H₂₆N₄O₃, 442,52) 111 Трет-бутил 3-[2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пирролидин-1-карбоксилат.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 519,35 (расчет для C₃₀H₃₈N₄O₄, 518,66) 496 Трет-бутил [4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,42 (м, 4H), 7,20 (с, 1H), 4,25-4,34 (м, 1H), 4,17-4,26 (м, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,97-4,08 (м, 1H), 3,81-3,95 (м, 1H), 3,68-3,80 (м, 1H), 3,32-3,61 (м, 2H), 3,15-3,27 (м, 1H), 2,16-2,59 (м, 4H), 1,50 (с, 9H)
МС (m/z) (M+H⁺) 465,2 619 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 618 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,1 620 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 621 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 625 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2-фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,1 623 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 430,2 624 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 558 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,1 626 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,2

Пример 5

A. 4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 5a. Названное соединение 5a получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 1a вместо соединения 1d на стадии C. Полученное соединение 5a использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 408,1.

B. 1-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин, 5b. Названное соединение 5b получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 5a вместо соединения 1c на стадии B. Полученное соединение 5b использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 208,1.

C. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-тиазол-2-ил-метанон, 5d. Названное соединение 5d получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 5b вместо соединения 1g и соединения 5c вместо соединения 1h на стадии E. Полученное соединение 5d очистили испарительной колоночной хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 419,2.

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. Названное соединение 5е получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 5d вместо соединения 1f на стадии D. Полученное соединение 5e использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 253,2.

E. 1-{1-[(4-Метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 133. Названное соединение 133 получили способом, описанным в примере 1, при использовании соединения 5e вместо соединения 1g и при использовании соединения 4c вместо соединения 1h на стадии E. Полученное соединение 133 очистили обращенно-фазовой хроматографией. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (м, 3H), 7,89 (д, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 4,80 (м, 1H), 4.41-4,69 (м, 4H), 4,09 (м, 3H), 3,35 (м, 5H), 2,68 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 454,2 (расчет для C₂₂H₂₃N₅O₂S₂, 453,59).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 5, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 134 1-{1-[(4-Метил-2-тиофен-2-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,35-4,69 (м, 4H), 4,07 (м, 3H), 3,33 (м, 5H), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,0 (расчет для C₂₀H₂₁N₅O₂S₃, 459,61) 135 1-(1-{[4-Метил-2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,82-7,91 (м, 3H), 7,32 (д, 2H), 4,80 (м, 1H), 4,40-4,66 (м, 4H), 4,08 (м, 3H), 3,34 (м, 5H), 2,66 (с, 3H), 2,46 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 468,1 (расчет для C₂₃H₂₅N₅O₂S₂, 467,62) 136 1-[1-({4-Метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,19 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 4,25-4,76 (м, 5H), 3,95 (м, 2H), 3,76 (м, 1H), 3,33 (м, 2H), 2,99 (м, 3H), 2,69 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 522,2 (расчет для C₂₃H₂₂F₃N₅O₂S₂, 521,59) 137 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(3-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,91 (т, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,83 (дт, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,47 (дд, 2H), 7,13 (дд, 1H), 4,30-4,79 (м, 5H), 4,02 (м, 3H), 3,24 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 439,0 (расчет для C₂₂H₂₂N₄O₂S₂, 438,57) 138 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,51 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 4,28-4,82 (м, 5H), 4,02 (м, 3H), 3,25 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 439,1 (расчет для C₂₂H₂₂N₄O₂S₂, 438,57) 139 1-{1-[(3-Пиридин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,0 140 1-{1-[(3-Пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,0 141 1-{1-[(3-Пиридин-4-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,0 142 1-{1-[(4-Пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,0 143 5-[3-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,0 144 5-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,0 145 2-[3-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,0 146 2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,0 147 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,68 (т, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 4,33-4,82 (м, 5H), 4.04 (м, 3H), 3,27 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 (расчет для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S, 500,55) 148 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,73 (дт, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,49-7,64 (м, 4H), 7,39 (д, 1H), 4,30-4,81 (м, 5H), 4,03 (м, 3H), 3,25 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 (расчет для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S, 500,55) 149 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 150 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,76-7,89 (м, 9H), 4,62-4,77 (м, 5H), 3,97 (м, 3H), 3,13(м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 (расчет для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂с, 500,55) 151 1-(1-{[3-(6-Бромпиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,34 (т, 1H), 8,21 (дт, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,72-7,82 (м, 2H), 7,54-7,67 (м, 2H), 4,26-4,68 (м, 6H), 3,84-4,06 (м, 3H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 512,0/513,9 (расчет для C₂₃H₂₂BrN₅O₂S, 512,43) 152 1-(1-{[3-(5-Нитропиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 479,0 153 1-(1-{[4-(5-Нитропиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 479,0 154 1-(1-{[5-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 452,0 155 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,0 156 1-(1-{[2-(3-Фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,0 157 1-(1-{[2-(2,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 507,9 158 1-(1-{[2-(3,5-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,31 (с, 1H), 7,89 (м, 3H), 7,79 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,84 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 4,38 (дд, 1H), 4,26 (дд, 1H), 3,93 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 507,9 (расчет для C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₂S₂, 508,45) 159 1-(1-{[2-(4-Метоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 470,0 160 1-{1-[(2-Фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 440,0 161 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбонитрил
¹H ЯМР (300 МГц, DМСO-d₆): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,68-7,77 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 2H), 4,62 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 4,27-3,87 (м, 6H), 3,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,1 (расчет для C₂₅H₂₃N₅O₂S, 457,56) 162 1-{1-[(3'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, DМСO-d₆): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,68-7,77 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,30-3,84 (м, 6H), 3,08 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 467,1 (расчет для C₂₄H₂₃ClN₄O₂S, 466,99) 163 1-{1-[(4'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,66 (м, 2H), 7,48 (м, 2H), 4,71 (м, 3H), 4,58 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,02 (м, 3H), 3,23 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 467,1 (расчет для C₂₄H₂₃ClN₄O₂S, 466,99) 164 1-{1-[(3',5'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,68 (м, 4H), 7,55 (д, 2H), 7,39 (т, 1H), 4,57 (м, 3H), 4,45 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 (расчет для C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₂S, 501,44) 165 1-{1-[(5-Фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,1 166 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,37-7,67 (м, 8H), 4,66 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,07 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,0 (расчет для C₂₄H₂₃FN₄O₂S, 450,54) 167 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,77-7,92 (м, 9H), 4,63-4,79 (м, 3H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,90- 4,13 (м, 3H), 3,19 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,1 (расчет для C₂₅H₂₃N₅O₂S, 457,56) 168 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,62 (дд, 4H), 4,67 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 511,0/513,0 (расчет для C₂₄H₂₃BrN₄O₂S, 511,44) 169 1-{1-[(5-Фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,1 170 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9.06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,37-7,67 (м, 8H), 4,70 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4.45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,11 (м, 4H), 3,99 (м, 1H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,0 (расчет для C₂₄H₂₃FN₄O₂S, 450,54) 171 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,1 172 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,61 (дд, 4H), 4,68 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,15 (м, 4H), 4,04 (м, 1H), 3,22 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 511,0/513,0 (расчет для C₂₄H₂₃BrN₄O₂S, 511,44) 475 1-{1-[(4-Фенилциклогексил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 439,2 476 3-Метил-2-фенил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H⁺) 515,2 477 1-[1-(3-Фенилпроп-2-иноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 381,1 478 Фенил-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)циклогексил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 467,2 479 1-[1-({2-[(4-Метилфенил)сульфонил]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 480,1 298 1-(1-{[5-(4-Метилфенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 436,2 112 2-Метил-4-{1-[(4-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₃S, 462,57) 113 2-Метил-4-{1-[(3-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₃S, 462,57) 114 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0 (расчет для C₃₀H₂₈N₄O₂S, 508,65) 115 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,0 (расчет для C₂₆H₂₈N₄O₂S, 460,60) 116 4-[1-(Дифенил-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 446,9 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58) 117 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,3 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58) 489 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,81-8,02 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 4,30-4,64 (м, 6H) 3,84-4,09 (м, 3H), 3,10-3,29 (м, 4H), 2,67 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 488,1 (расчет для C₂₂H₂₂ClN₅O₂S₂, 488,03) 490 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,95-8,05 (м, 2H), 7,84-7,94 (м, 2H), 7,45-7,60 (м, 2H), 4,32-4,84 (м, 6H) 3,92-4,09 (м, 3H), 3,15-3,27 (м, 4H), 2,68(с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 488,1 (расчет для C₂₂H₂₂ClN₅O₂S₂, 488,03) 485 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,16-8,36 (м, 3H), 7,79-7,89 (м, 1H), 7,66-7,78 (м, 1H), 4,23-4,76 (м, 4H) 3,84-4,22 (м, 5H), 3,04-3,22 (м, 4H), 2,70 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 522,2 (расчет для C₂₃H₂₂F₂N₅O₂S₂, 521,59) 744 2,3-Диметил-N-[2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 476,1 1297 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,1 768 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-N-[3-(трифторметил)фенил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 516,2 781 N-Фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 448,0 1460 N-(3-Бромфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензамид
МС m/z (M+H⁺) 552,0/554,0 1214 1-(1-{[5-Метил-2-(4-метилфенил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 452,1 754 N-(3-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 466,0 1103 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 615,0 886 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 479,1 1301 1-(1-{[1-(4-Фторфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,1 1164 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,1 1218 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-5-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,1 843 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]тиоморфолина 1,1-диоксид
МС m/z (M+H⁺) 490,0 815 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]морфолин
МС m/z (M+H⁺) 442,0 1249 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1300 1-{1-[(2-Фенил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 424,0 646 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 465,1 763 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 450,1 750 9-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 460,2 795 N-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-амин
МС m/z (M+H⁺) 469,0 1225 1-(1-{[1-(3,4-Дихлорфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 519,0 636 1-(1-Гексадеканоилазетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,4 687 1-Пропил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 438,3 776 1-{1-[(3,5-Ди-трет-бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,4 637 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473,2 672 1-{1-[(4-Трет-бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 413,3 669 1-{1-[(4-Пирролидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 426,3 887 1-(1-{[4-(1,1-Диметилпропил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 427,2 1434 1-[1-(4-Фенилбутаноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 399,3 888 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]азепан
МС m/z (M+H⁺) 454,4 889 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 439,2 890 1-{1-[(1-Хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,1 891 1-(1-{[4-(2-Метилпропил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 413,3 892 1-{1-[(4-Гептилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455,3 893 1-{1-[(4-Пентилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 427,2 655 1-{1-[(4-Пропилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 399,1 894 1-{1-[(4-Бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 413,3 849 1-{1-[(5-Трет-бутил-2-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 443,2 639 1-{1-[(5Z,8Z,11Z,14Z)-Эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 539,4 641 1-{1-[(9Z)-Октадец-9-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 517,3 638 1-{1-[(9Z,12Z)-Октадека-9,12-диеноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,4 1017 Фенил[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 461,1 1082 1-[1-({4-[4-(4-Фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 534,2 1245 1-[1-({4-[5-(4-Метилфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,1 1326 1-(1-{[4-(4-Фенил-1,3-тиазол-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516,2 1327 3-(4-Хлорфенил)-2-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 587,3 1179 1-(1-{[4-(4,5-Дифенил-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 575,2 693 1-(1-{[3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 475,0 667 4-(3-Хлорфенил)-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин
МС m/z (M+H⁺) 560,2 1328 1-[1-({4-[4-(2-Хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 550,0 1329 1-[1-({4-[4-(2,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 584,1 640 1-(1-Эйкозаноилазетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 547,3 1156 1-[1-({4-[5-(4-Метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1330 2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-3-[3-(трифторметил)фенил]-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 607,3 826 7-Хлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 456,1 797 6-Хлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 442,2 787 7-Хлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 442,2 835 6-Хлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 456,1 743 6,7-Дихлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 476,1 1331 1-[1-({4-[4-(3,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 584,1 727 1-{1-[(4-Бром-3-метилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,1/449,1 786 1-{1-[(4-Бром-2-метилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,1/449,1 766 1-{1-[(2,2-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 427,2 658 N,N-Дипропил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензолсульфонамид
МС m/z (M+H⁺) 520,2 816 N-Этил-2-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 458,3 874 Фенил[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиррол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 450,1 1332 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 584,1 1333 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 472,2 1083 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 601,0 788 1-(1-{[2,5-Диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 456,1 702 2-Хлор-5-фтор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 529,0 770 1-[1-(3,4-Дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 429,1 783 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 428,1 694 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,2 836 N-{2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]этил}ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 458,3 730 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455,1 1334 1-[1-({4-[4-(4-Хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533,1 1203 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 506,2 1146 3-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-тиено[2,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 561,0 1272 1-{1-[(4-Метил-2-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455,1 1119 2,3-Дифенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 548,2 824 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-7,8-дигидропирроло[1,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-4(6H)-он
МС m/z (M+H⁺) 485,1 710 3-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-ксантен-9-он
МС m/z (M+H⁺) 475,1 823 5,7-Дихлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 490,0 782 1-(1-{[4-(2-Метоксиэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431,3 698 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-флуорен-9-он
МС m/z (M+H⁺) 459,1 1123 1-[1-({4-[4-(3,5-Дифторфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 535,2 791 5-Хлор-2,8-диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 470,1 845 7-Метокси-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 452,2 1412 1-[1-({4-[5-(4-Фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,1 946 N-Метил-N-фенил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензолсульфонамид
МС m/z (M+H⁺) 526,0 1041 2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 574,0 1042 4-{[2,5-Диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиррол-1-ил]метил}бензолсульфонамид
МС m/z (M+H⁺) 544,0 947 1-(1-{[4-(Пиперидин-1-ил-сульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1053 1-(4-Хлорбензил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-тиено[2,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 542,2 952 1-{1-[(9,9-Диметил-9H-флуорен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473,0 1407 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): d 8,28 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,72 (т, 1H), 4,35-4,81 (м, 6H), 3,92-4,13 (м, 3H), 3,19-3,27 (м, 4H), 2,71 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 522,2 1384 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,1 1381 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,1 1150 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,0 1386 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,0 1385 1-(1-{[2-Фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1378 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 437,1 1379 1-(1-{[5-Фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 965 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,1 1392 1-(1-{[1-Фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1403 1-(1-{[2-Фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1396 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 437,1 1397 1-(1-{[5-Фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 966 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,1 1477 1-(1-{[1-Фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1395 1-(1-{[2-(3,5-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,9/508,8 923 1-(1-{[3-Бром-5-(трифторметил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503/505 910 1-(1-{[3-Бром-5-(трифторметил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503/505 915 1-{1-[(5-Бром-2-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 453/455 912 1-{1-[(3-Бром-5-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 453/455 925 1-{1-[(5-Бром-2-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 453/455 926 1-{1-[(3-Бром-5-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 453/455 1202 1-(1-{[2-(2-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,2 1287 1-(1-{[2-(2-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,2 831 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 740 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1432 2-(2-Оксо-2-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}этил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она 1,1-диоксид
МС m/z (M+H⁺) 476,1 517 2-Фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 550,03 1489 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H⁺) 584,34 1490 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 422,06 526 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 433,2 610 1-[4-({4-[1-(Фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 466,2 523 1-Циклогексил-2-метил-5-({4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 486,3 1491 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 424 611 2-Фенил-5-({4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 466,2 524 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 432,9 502 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 424 503 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 466 648 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,3 644 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431,29 643 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473,27 1481 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,28 804 2-Фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 557,14 905 2-Фенил-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,02 (д, 1H); 8,31 (с, 1H); 8,22 (с, 1H); 8,12 (м, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,69 (м, 1H); 7,50 (м, 5H); 7,35 (м, 1H); 5,91 (уш. м, 1H); 4,83 (м, 1H); 4,64 (м, 1H); 4,48-4,46 (м, 2H); 4,14 (м, 1H); 3,86 (м, 1H); 3,87 (м, 1H); 3,51 (м, 1H); 3,12 (т, 1H); 2,97 (м, 1H).
МС m/z (M+H⁺) 557,18 1436 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H⁺) 591,26 854 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H⁺) 591,24 1307 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 256 1122 1-{1-[(5-Фенилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (д, 1H), 7,88 (д, 1H); 7,71 (м, 2H); 7,52-7,32 (м, 4H); 4,75 (уш., 4H); 4,0 (уш. м, 3H); 3,22 (шм, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 439,16 1473 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458,13 838 1-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 410,12 796 1,2-Диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 424,21 1475 1-{1-[(3-Фенил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 323,13 993 1-Бензил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 486 850 1-{1-[(6-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 441,1 721 1-{1-[(6-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 441,1 862 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 429,1 751 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 429,1 840 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,1 760 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,1 1442 6-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 415 846 7-Метокси-3-метил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 439,7/440,3 871 1-{1-[(7-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 428,8 857 7-Метокси-3-метил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,1 755 5-Хлор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 444,1 1443 5-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 415,2 794 1-{1-[(7-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 428,8 688 5-Хлор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, 1H); 7,78 (д, 1H); 7,5 (м, 1H); 7,27 (м, 1H); 7,12 (м, 1H); 4,16 (уш. м, 1H); 4,32 (уш. м, 2H); 3,16 (м, 3H); 2,36 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 443,1 1293 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 472,83 1223 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1305 1-[4-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1298 1-[4-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 732 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 793 1-Циклогексил-2-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 814 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-(1-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 563,1 800 2-Циклогексил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 735 2-Циклогексил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 827 2-Циклогексил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 853 2-Циклогексил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 1299 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1194 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1271 2-Фенил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1444 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431 818 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431 785 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 430,86 809 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 430,93 1000 2-(2-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 501,1 1001 2-Бензил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 486,9 855 5-Хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 447,6 1002 2-(2-Фенилэтил)-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 501,1 728 5-Хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 448 764 5-Хлор-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 448 1003 2-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487 1004 2-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487 821 5-Хлор-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 448,1 779 4-Хлор-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 5,1 848 4-Хлор-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 509,72 859 4-Хлор-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 510 842 4-Хлор-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 510 756 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 463,81 828 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 463,81 1445 2-({3-[4-(Изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 463,81 747 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 464,1 772 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 464,1 726 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 494,97 731 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,02 748 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,02 844 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 466,1 808 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,98 1446 2-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 448,2 860 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 466 678 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,38 (м, 2H); 7,19-6,84 (м, 5H); 6,88 (м, 1H); 6,56 (м, 1H); 6,13 (м, 1H); 4,67-4,21 (м, 3H); 4,12-3,90 (уш. д, 4H); 3,25 (уш. м, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 461,2 799 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,2 865 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 1447 2-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 447,1 1448 5-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 477,1 864 5-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 477,1 1449 5-Бром-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 477,1 696 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 458,2 758 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 458,1 762 5-Хлор-1,3-диметил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 485,1 839 5-Хлор-1,3-диметил-2-({4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,2 774 3-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 543,1 733 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,2 675 3-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 543,1 739 3-Бром-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 525,2 746 3-Бром-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 543 863 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 830 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 1450 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 719 5-Фтор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 428,3 852 6-Бром-7-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 495,1 1451 6-Бром-7-метил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 472,8 1452 8-Бром-6-хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 472,8 1453 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 682 5-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 488,1 868 6-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 490,1 873 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 475 825 6-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 471,1 792 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 476,1 953 (2R,6S)-2,6-Диметил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-1-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0

Пример 6

A. Азетидин-3-он, 6a. Названное соединение 6а получили способом, описанным в примере 1, используя соединение 4а вместо соединения 1c на стадии B. Полученное соединение 6a использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺+CF₃CO₂H) 186,1.

B. 1-(4-Бромбензоил)-азетидин-3-он, 6b. Названное соединение 6b получили способом, описанным в примере 1, используя соединение 6a вместо соединения 1g и соединение 2d вместо соединения 1h на стадии E. Полученное соединение 6b использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 419,2.

C. Трет-бутиловый эфир 4-[1-(4-бромбензоил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 6c. Названное соединение 6c получили способом, описанным в примере 4, используя соединение 6b вместо соединения 4а и соединение 1а вместо соединения 2а на стадии А. Полученное соединение 6c очистили колоночной флеш-хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 424,0; 426,1

D. (4-Бромфенил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 6d. Названное соединение 6d получили способом, описанным в примере 1, используя соединение 6c вместо соединения 1c на стадии B. Полученное соединение 6d использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 324,08/326,08

E. 1-{1-[(4-Бромфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 173. Названное соединение 173 получили способом, описанным в примере 1, используя соединение 6d вместо соединения 1g и соединение 5c вместо соединения 1h на стадии E. Полученное соединение 173 использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 435,0; 437,0

F. 1-{1-[(4'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 174. К суспензии соединения 173 (0,05 г, 0,115 ммоль), соединения 6e (0,0193 г, 0,14 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,094 г, 0,288 ммоль) в диоксане (3 мл) и EtOH (1 мл) добавили соединение Pd(dppf)Cl₂ (0,0084 г, 0,0115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После охлаждения твердый осадок отделили путем фильтрации и промыли CH₃OH. Полученный фильтрат сконцентрировали. Полученное соединение 174 очистили обращенно-фазовой хроматографией. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,65-7,79 (м, 6H), 7,21 (т, 2H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,11 (м, 4H); МС m/z (M+H⁺) 451,2 (расчет для C₂₄H₂₃FN₄O₂S, 450,54).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 6, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 175 1-{1-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,77 (м, 4H), 7,62 (м, 2H), 4,54-4,81 (м, 4H) 4,46 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,04 (м, 3H), 3,25 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0/503,1 (расчет для C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₂, 501,44) 176 1-{1-[(3'-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,74 (м, 4H), 7,45 (м, 2Н), 7,35 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 4,68 (м, 3Н), 4,53 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,87-4,05 (м, 3H), 3,15 (м, 4Н); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 447,1 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58) 177 1-{1-[(5'-Фтор-2'-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,46 (д, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,02 (тд, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,68 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,92 (м, 1H), 3,14 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 465,1 (расчет для C₂₅H₂₅FN₄O₂S, 464,57) 178 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,64 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 4,68 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,89-4,06 (м, 3H), 3,16 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 485,1 (расчет для C₂₄H₂₂ClFN₄O₂S, 484,98) 179 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87(д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 4,65 (м, 3H), 4,50 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,07 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 469,0 (расчет для C₂₄H₂₂F₂N₄O₂S, 468,53) 180 1-{1-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,39 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 6,97 (дд, 1H), 4,67 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 463,2 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₃S, 462,57) 181 1-(1-{[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,70 (м, 4H), 7,16 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,01 (с, 2H), 4,69 (м, 3H), 4,54 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33(м, 1H), 3,97 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 477,1 (расчет для C₂₅H₂₄N₄O₄S, 476,56) 182 1-{1-[(4-Нафталин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,79-8,01 (м, 11H), 7,50-7,56 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4.49 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,08 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 3,14 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 483,1 (расчет для C₂₈H₂₆N₄O₂S, 482,61) 183 1-{1-[(3'-Нитродифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,53 (т, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,82-7,90 (м, 5H), 7,75 (т, 1H), 4,69 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,88-4,07 (м, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 478,2 (расчет для C₂₄H₂₃N₅O₄S, 477,55) 184 5-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]хинолин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,14 (д, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,13 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,89 (м, 5H), 7,68 (м, 2H), 4,70 (м, 3H), 4,60 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,12 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 (расчет для C₂₇H₂₅N₅O₂S, 483,6) 185 1-{1-[(2',4'-Диметоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 486,1 186 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 7,45-7,53 (м, 5H), 4,66 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,1 (расчет для C₂₈H₂₆F₃N₃O₂, 493,53) 187 1-{1-[(2'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 444,1 188 1-(1-{[3'-(1-Метилэтокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,73 (м, 4H), 7,48 (м, 5H), 7,36 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,19-4,82 (м, 5H), 3,83 (м, 5H), 2,98 (м, 4H), 1,34 (д, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 (расчет для C₃₀H₃₃N₃O₃, 483,62) 189 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 510,1 190 1-(1-{[4-(2-Фторпиридин-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 445,2 191 1-{1-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 474,1 192 Метил 4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбоксилат
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 193 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3',4',5'-трифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 480,1 194 N,N-Диэтил-4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 525,3 195 1-{1-[(3'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,76 (м, 4H), 7,38-7,54 (м, 8H), 7,13 (м, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4.43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 444,1 (расчет для C₂₇H₂₆FN₃O₂, 443,53) 196 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,77 (д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,39-7,55 (м, 9H), 4,68 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 510,1 (расчет для C₂₈H₂₆F₃N₃O₃, 509,53) 197 1-{1-[(4'-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 440,2 198 1-(1-{[2'-(1-Метилэтокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 199 Метил 4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-2-карбоксилат
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 200 1-{1-[(4'-Фтор-2'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 474,3 201 1-{1-[(2',3'-Диметоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 486,3 202 1-{1-[(2',5'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 462,1 203 1-{1-[(2'-Фтор-6'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 474,3 204 1-{1-[(2',3'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 462,1 205 N,N-Диметил-N'-[4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]сульфамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,73 (дд, 4H), 7,33-7,54 (м, 8H), 7,23 (дт, 1H), 4,18-4,72 (м, 4H), 3,83 (м, 5H), 3,01 (м, 4H), 2,80 (с, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 548,3 (расчет для C₂₉H₃₃N₅O₄S, 547,68) 206 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбоновая кислота
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 477,1 207 [4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетонитрил
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,78 (м, 4H), 7,65 (м, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,42 (д, 1H), 4,25-4,76 (м, 6H), 4,00 (с, 2H), 3,86-4,03 (м, 3H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 472,2 (расчет для C₂₆H₂₅N₅O₂S, 471,59) 208 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,22 (м, 1H), 7,95-8,07 (м, 3H), 7,71-7,90 (м, 6H), 4,31-4,81 (м, 6H), 4,03 (м, 3H), 3,21-3,36 (м, 4H), 3,19 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 511,2 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₄S₂, 510,64) 209 1-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-ил]этанон
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,11 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,76-7,91 (м, 7H), 4,70 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,98 (м, 3H), 3,16 (м, 4H), 2,65 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 475,2 (расчет для C₂₆H₂₆N₄O₃S, 474,59) 210 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбальдегид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,72 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 4,69 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 461,2 (расчет для C₂₅H₂₄N₄O₃S, 460,56) 211 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-ол
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,69 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 4,66 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,09 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 449,2 (расчет для C₂₄H₂₄N₄O₃S, 448,55) 212 1-(1-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,03 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,80 (м, 4H), 7,73 (д, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,45 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,82 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 535,0 (расчет для C₂₅H₂₂ClF₃N₄O₂S, 534,99) 213 N,N-Диметил-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-сульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,78-7,95 (м, 9H), 4,70 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,97 (м, 3H), 3,17 (м, 4H), 2,72 (с, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 540,2 (расчет для C₂₆H₂₉N₅O₄S₂, 539,68) 214 1-{1-[(4',5'-Дифтор-2'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,26 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 4,70 (м, 3H), 4,56 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,99 (м, 3H), 3,20 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 499,2 (расчет для C₂₅H₂₄F₂N₄O₃S, 498,56) 215 1-{1-[(4'-Нитробифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,36 (д, 2H), 7,78-7,99 (м, 8H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 3,12 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 478,2 (расчет для C₂₄H₂₃N₅O₄S, 477,55) 216 4-Метокси-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-карбальдегид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃CN): δ 10,38 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,84-7,91 (м, 2H), 7,59-7,69 (м, 5H), 7,19 (д, 1H), 4,33-4,64 (м, 4H), 4,23 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (м, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,02 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 491,2 (расчет для C₂₆H₂₆N₄O₄S, 490,59) 217 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 476,1 218 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-ол
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,72 (м, 4H), 7,28 (т, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,82 (дд, 1H), 4,64 (м, 3H), 4,49 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 449,2 (расчет для C₂₄H₂₄N₄O₃S, 448,55) 219 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-ил]метансульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,55 (т, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 4,73 (м, 3H), 4,60 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 3H), 3,26 (м, 4H), 3,00 (с, 1H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 526,2 (расчет для C₂₅H₂₇N₅O₄S₂, 525,65) 220 Трет-бутил [4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-ил]карбамат
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,69 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,85-4,07 (м, 3H), 3,13 (м, 4H), 1,53 (с, 9H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 548,3 (расчет для C₂₉H₃₃N₅O₄S, 547,68) 221 1-(1-{[3'-(2-Метилпропокси)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,37 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,96 (дд, 1H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,76-4,04 (м, 5H), 3,10 (м, 4H), 2,08 (м, 1H), 1,06 (д, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 505,2 (расчет для C₂₈H₃₂N₄O₃S, 504,66) 222 N-(2-Цианэтил)-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 529,2 223 3-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-ил]проп-2-ененитрил
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,76 (м, 1H), 7,50-7,69 (м, 2H), 6,36 (д, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,48 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,95 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,00 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 (расчет для C₂₇H₂₅N₅O₂S, 483,6) 224 Метил 3-[4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-4-ил]проп-2-еноат
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,74 (м, 5H), 6,60 (д, 1H), 4,66 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 517,2 (расчет для C₂₈H₂₈N₄O₄S, 516,62) 225 1-{1-[(4'-Фторбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,74 (м, 4H), 7,69 (дд, 2H), 7,21 (т, 2H), 4,67 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,94-4,22 (м, 5H), 3,18 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,2 (расчет для C₂₄H₂₃FN₄O₂S, 450,54) 226 1-{1-[(2',4'-Дифторбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,69 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,94-4,22 (м, 5H), 3,20 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 469,1 (расчет для C₂₄H₂₂F₂N₄O₂S, 468,53) 227 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фторбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,63 (м, 1H), 7,35 (т, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,95-4,23 (м, 5H), 3,21 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 485,1 (расчет для C₂₄H₂₂ClFN₄O₂S, 484,98) 228 1-{1-[(3',4'-Дихлорбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,96 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,67 (м, 4H), 7,52 (м, 2H), 4,57 (м, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,88-4,15 (м, 5H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,1 (расчет для C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₂S, 501,44) 229 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 4,67 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,01-4,29 (м, 5H), 3,30 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,1 (расчет для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S, 500,55) 230 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-амин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,75 (д, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 4,52-4,80 (м, 4H), 4,45 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,89-4,10 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 448,0 (расчет для C₂₄H₂₅N₅O₂S, 447,56) 231 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 504,0 232 1-(1-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, DМСO-d₆): δ 8,21 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,79 (м, 3H), 7,48 (м, 4H), 4,62 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,86 (м, 4H), 3,55 (м, 2H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 528,0 (расчет для C₂₈H₂₅ClF₃N₃O₂, 527,98) 233 N-[4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-ил]ацетамид
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 483,3 234 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-ил]ацетамид
¹H ЯМР (300 МГц, DМСO-d₆): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,57 (дт, 1H), 7,34-7,46 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,35-3,82 (м, 6H), 3,09 (м, 2H), 2,07 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 490,2 (расчет для C₂₆H₂₇N₅O₃S, 489,6) 235 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бифенил-3-ил]ацетамид
ЖХ/МС m/z (MH+) 490,2 236 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 511,2 237 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, DМСO-d₆): δ 8,01-8,14 (м, 4H), 7,88 (д, 2H), 7,67-7,83 (м, 4H), 4,60 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,22-3,85 (м, 5H), 3,10 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,1 (расчет для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S, 500,55) 238 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,85-7,94 (м, 2H), 7,40-7,73 (м, 10H), 4,42 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 3,61-3,96 (м, 5H), 2,99 (м, 4H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 508,2 (расчет для C₂₉H₂₈F₃N₃O₂, 507,56) 239 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,85-8,01 (м, 4H), 7,54-7,72 (м, 4H), 7,45 (д, 1H), 4,69 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 4,29 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 3,99 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 3,10 (м, 4H), 2,49 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (расчет для C₂₆H₂₅F₃N₄O₂S, 514,57) 240 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,04 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,51-7,72 (м, 4H), 7,45 (д, 1H), 3,87-4,54 (м, 9H) 3,14 (м, 4H), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (расчет для C₂₆H₂₅F₃N₄O₂S, 514,57) 241 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,54-7,77 (м, 6H), 7,36 (д, 1H), 4,64-4,80 (м, 3H), 4,59 (м,H), 4,48 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,92-4,12 (м, 3H), 3,27 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (расчет для C₂₆H₂₅F₃N₄O₂S, 514,57) 242 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,07 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,49-7,78 (м, 6H), 7,34 (д, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,39-4,58 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,87-4,20 (м, 5H), 3,14 (м, 4H), 2,31 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (расчет для C₂₆H₂₅F₃N₄O₂S, 514,57) 243 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,44-7,75 (м, 11H), 7,34 (д, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,34-4,55 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,66-3,97(м, 5H), 3,03 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 508,2 (расчет для C₂₉H₂₈F₃N₃O₂, 507,56) 244 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,91-8,05 (м, 3H), 7,87 (д, 1H), 7,56-7,80 (м, 5H), 4,60-4,77 (м, 2H), 4,38-4,51 (м, 2H), 4,24-4,38 (м, 2H), 3,84-4,09 (м, 3H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 519,2 (расчет для C₂₅H₂₂F₄N₄O₂S, 518,54) 245 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,55-7,80 (м, 5H), 4,38-4,51 (м, 2H), 4,25-4,38 (м, 2H), 3,86-4,19 (м, 5H), 3,08 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 519,2 (расчет для C₂₅H₂₂F₄N₄O₂S, 518,54) 246 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,90-8,01 (м, 2H), 7,56-7,80 (м, 5H), 7,42-7,56 (м, 5H), 4,35-4,50 (м, 2H), 4,20-4,35 (м, 2H), 3,66-3,98 (м, 5H), 3,00 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 512,1 (расчет для C₂₈H₂₅F₄N₃O₂, 511,52) 247 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,79 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71-7,82 (м, 2H), 7,56-7,69 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 4,61-4,78 (м, 3H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,87-4,06 (м, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 531,2 (расчет для C₂₆H₂₅F₃N₄O₃S, 530,57) 248 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,71-7,81 (м, 2H), 7,55-7,69 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,33 (дд, 3H), 4,70 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,94-4,25 (м, 5H), 3,89 (с, 3H), 3,21 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 531,2 (расчет для C₂₆H₂₅F₃N₄O₃S, 530,57) 249 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,72-7,84 (м, 2H), 7,56-7,71 (м, 2H), 7,27-7,56 (м, 8H), 4,66 (м, 1H), 4,37-4,59 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 3,66-4,03 (м, 8H), 3,08 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 524,3 (расчет для C₂₉H₂₈F₃N₃O₃, 523,56) 250 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,90-8,03 (м, 3H), 7,82-7,90 (м, 2H), 7,62-7,79 (м, 3H), 7,57 (д, 1H), 4,62-4,78 (м, 2H), 4,41-4,54 (м, 1H), 4,20-4,40 (м, 3H), 3,90-4,10 (м, 3H), 3,02-3,24 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 535,0 (расчет для C₂₅H₂₂ClF₃N₄O₂S, 534,99) 251 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,90-8,02 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,63-7,81 (м, 3H), 7,56 (д, 1H), 4,40-4,54 (м, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 3,85-4,17 (м, 5H), 2,98-3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 535,0 (расчет для C₂₅H₂₂ClF₃N₄O₂S, 534,99) 252 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,87-7,97 (м, 2H), 7,84 (д, 1H), 7,64-7,79 (м, 3H), 7,55 (д, 1H), 7,41-7,52 (м, 5H), 4,41 (дд, 1H), 4,21-4,34 (м, 2H), 4,17 (дд, 1H), 3,65-3,99 (м, 5H), 2,94 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 528,2 (расчет для C₂₈H₂₅ClF₃N₃O₂, 527,98) 253 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-3-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,55-7,66 (м, 2H), 7,51 (дд, 1H), 7,27-7,45 (м, 2H), 4,42 (дд, 1H), 4,21-4,34 (м, 2H), 3,95-4,21 (м, 5H), 3,88 (м, 1H), 2,94-3,15 (м, 4H), 2,46 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 499,0 (расчет для C₂₅H₂₄ClFN₄O₂S, 499,01) 254 1-(1-{[4'-Хлор-3-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 4,44 (дд, 1H), 4,23-4,35 (м, 2H), 3,85-4,23 (м, 6H), 2,96-3,19 (м, 4H), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 549,2 (расчет для C₂₆H₂₄ClF₃N₄O₂S, 549,02) 255 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-3-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,75 (дд, 1H), 7,28-7,65 (м, 10H), 4,38 (дд, 1H), 4,16-4,29 (м, 2H), 4,10(м, 1H), 3,60-3,95 (м, 5H), 2,91 (м, 4H), 2,45 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 492,1 (расчет для C₂₈H₂₇ClFN₃O₂, 492,00) 256 1-(1-{[4'-Хлор-3-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (м, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,38-7,52 (м, 6H), 4,39 (дд, 1H), 4,16-4,28 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,63-3,93 (м, 5H), 2,91 (м, 4H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 542,1 (расчет для C₂₉H₂₇ClF₃N₃O₂, 542,01) 257 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,49-7,67 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H), 7,20-7,37 (м, 3H), 4,63 (м, 1H), 4,37-4,56 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,84-4,19 (м, 5H), 3,12 (м, 4H), 2,30(с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 499,0 (расчет для C₂₅H₂₄ClFN₄O₂S, 499,01) 258 1-(1-{[4'-Хлор-2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,66-7,76 (м, 2H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,36 (д, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,37-4,56 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,84-4,21 (м, 5H), 3,09 (м, 4H), 2,30(с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 549,2 (расчет для C₂₆H₂₄ClF₃N₄O₂S, 549,02) 259 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,59 (м, 1H), 7,40-7,57 (м, 7H), 7,23-7,39 (м, 3H), 4,65 (м, 1H), 4,37-4,58 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 3,67-4,05 (м, 5H), 3,11 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 492,1 (расчет для C₂₈H₂₇ClFN₃O₂, 492,00) 260 1-(1-{[4'-Хлор-2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,70-7,80 (м, 3H), 7,42-7,68 (м, 7H), 7,35 (д, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,34-4,55 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,67-3,98 (м, 5H), 3,02 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 542,1 (расчет для C₂₉H₂₇ClF₃N₃O₂, 542,01) 261 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,20-7,50 (м, 5H), 4,67 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,90-4,25 (м, 5H), 3,90 (с, 3H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (расчет для C₂₅H₂₄ClFN₄O₃S, 515,01) 262 1-(1-{[4'-Хлор-2-метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,33 (дд, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,33-4,56 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 3,89-4,12 (м, 5H), 3,89 (с, 3H), 2,97 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 565,0 (расчет для C₂₆H₂₄ClF₃N₄O₃S, 565,02) 263 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,61 (дд, 1H), 7,38-7,57 (м, 7H), 7,35 (д, 1H), 7,23-7,33 (м, 2H), 4,65 (м, 1H) 4,36-4,57 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,67-3,97 (м, 5H), 3,05 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 508,0 (расчет для C₂₈H₂₇ClFN₃O₃, 508,00) 264 1-(1-{[4'-Хлор-2-метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,88 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,42-7,57 (м, 6H), 7,38 (м, 1H), 7,32 (дд, 1H), 4,58-4,69 (м, 1H), 4,36-4,58 (м, 2H), 4,20- 4,33 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,60-4,04 (м, 5H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 558,2 (расчет для C₂₉H₂₇ClF₃N₃O₃, 558,01) 265 1-{1-[(3,3'-Дихлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,77-7,83 (м, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,58-7,67 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 4,42 (дд, 1H), 4,22- 4,35 (м, 2H), 4,18 (дд, 1H), 3,80-4,13 (м, 5H), 2,90-3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 519,0 (расчет для C₂₄H₂₁Cl₂FN₄O₂S, 519,43) 266 1-(1-{[3,4'-Дихлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,81-7,98 (м, 2H), 7,74 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 4,36-4,49 (дд, 1H), 4,22- 4,35 (м, 2H), 4,19 (дд, 1H), 3,80-4,13 (м, 5H), 2,90-3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 569,0 (расчет для C₂₅H₂₁Cl₂F₃N₄O₂S, 569,44) 267 1-{1-[(3,3'-Дихлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,77-7,84 (м, 2H), 7,58-7,71 (м, 2H), 7,42-7,57 (м, 6H), 7,36 (т, 1H), 4,42 (дд, 1H) 4,13-4,34 (м, 3H), 3,62-4,01 (м, 5H), 2,98 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 512,1 (расчет для C₂₇H₂₄Cl₂FN₃O₂, 512,42) 268 1-(1-{[3,4'-Дихлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,01 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,41-7,53 (м, 5H), 4,43 (дд, 1H), 4,14-4,35 (м, 3H), 3,63-4,04 (м, 5H), 2,99 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 562,0 (расчет для C₂₈H₂₄Cl₂F₃N₃O₂, 562,42) 488 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,30-7,71 (м, 8H), 3,92-4,57 (м, 9H) 3,11-3,29 (м, 4H), 2,46(с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 447,1 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58) 1070 1-(1-{[2-Фтор-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,9 1102 1-(1-{[2-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,9

Пример 7

A. 2,2,2-Трифтор-1-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-этанон, 7a. К раствору соединения 1d (5 г, 0,027 моль) в DMF (50 мл) и DIPEA (19,5 мл, 0,11 моль) было добавлено соединение 5c (3,3 г, 0,0255 моль) и HATU (12,6 г, 0,033 моль). Реакция протекала при перемешивании в течение 4 часов, затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую часть промыли водой и солевым раствором и высушили над MgSO₄. Растворитель выпарили в вакууме. Остаток пропустили через силикагелевую колонку (30-10%: EtOAc-гептан) для получения соединения 7a (3,8 г). МС m/z (M+H⁺) 294,1.

B. Пиперазин-1-ил-тиазол-2-ил-метанон, 7b. Раствор соединения 7a (3,8 г, 0,013 моль) и K₂CO₃(3,5 г, 0,026 моль) в MeOH (40 мл) и воде (10 мл) перемешивали в течение 4 часов. Твердый осадок отделили путем фильтрации, растворитель выпарили in vacuo и получили соединение 7b (6,12 г). МС m/z (M+H⁺) 198,1.

С. 3-[4-(Тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 7c. Раствор соединения 7b (6,1 г, 0,031 моль) и соединения 4a (5,1 г, 0,03 моль) в MeOH (30 мл) перемешивали в течение 15 минут. Затем к раствору добавили декаборан (1 г, 0,008 моль). Реакция протекала при перемешивании в течение 18 часов. Растворитель выпарили в вакууме. Остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 353,1.

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. К раствору соединения 7c в CH₂Cl₂ (100 мл) была добавлена TFA (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, растворитель выпарили in vacuo. Остаток очистили препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ и получили соединение 5e (5,15 г). МС m/z (M+H⁺) 253,1.

E. 1-{1-[3-(4-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 269. К раствору соединения 5e (150 мг, 0,52 ммоль) в DMF (5 мл) и DIPEA (0,40 мл, 2,2 ммоль) добавили соединение 7d (125 мг, 0,067 ммоль) и HATU (0,25 г, 0,067 ммоль). Реакция протекала при перемешивании в течение 4 часов, затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ и получили соединение 269 (20,2 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 419,15 (расчет для C₂₀H₂₃ClN₄O₂S, 418,95).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 7, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 270 1-{1-[3-(4-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 465,05 (расчет для C₂₀H₂₃BrN₄O₂S, 463,40) 271 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 453,15 (расчет для C₂₁H₂₃F₃N₄O₂S, 452,50) 272 1-{1-[3-(3-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 419,17 (расчет для C₂₀H₂₃ClN₄O₂S, 418,95) 273 1-{1-[3-(2-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 2H), 4,7 (шм, 2H), 4,4 (м, 2H), 4,3-4,1 (м, 2H), 4,0 (шм, 2H), 3,25 (м, 5H), 3,0 (м, 2H), 2,5 (м, 2H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 419,16 (расчет для C₂₀H₂₃ClN₄O₂S, 418,95) 274 1-{1-[3-(2,6-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,4 (ар, 2H), 7,2 (м, 1H), 4,75 (м, 2H), 4,5-4,1 (м, 5H), 4,0 (м, 3H), 3,2 (м, 5H), 2,4 (м, 3H)
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 455,10 (расчет для C₂₀H₂₂Cl₂N₄O₂S, 453,39) 275 1-{1-[3-(3,4-Дифторфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,19 (расчет для C₂₀H₂₂F₂N₄O₂S, 420,48) 276 1-{1-[3-(4-Метилфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 399,23 (расчет для C₂₁H₂₆N₄O₂S, 398,53) 277 1-{1-[3-(4-Метоксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин 3
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 415,23 (расчет для C₂₁H₂₆N₄O₃S, 414,53) 278 1-(1-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 521,14 (расчет для C₂₂H₂₂F₆N₄O₂S, 520,50) 279 1-[1-(3-Нафталин-1-илпропаноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,22 (расчет для C₂₄H₂₆N₄O₂S, 434,56) 280 1-{1-[3-(4-Феноксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 477,20 (расчет для C₂₈H₂₆N₄O₃S, 476,60) 281 1-{1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) д 8,0 (ар, 1H), 7,9 (ар, 1H), 7,4 (м, 2H), 7,2 (м, 1H), 4,4 (дд, 1H), 4,3-4,2 (м, 2H), 4,1 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,3 (м, 3H), 3,2 (м, 4H), 3,0 (шс, 1H), 2,9 (м, 2H), 2,5 (м, 2H)
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 455,10 (расчет для C₂₀H₂₂Cl₂N₄O₂S, 453,39) 282 1-{1-[3-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 7,9 (ар, 1H), 7,7 (ар, 1H), 7,13 (ар, 1H), 7,0 (ар, 1H), 6,9 (ар, 1H), 4,2-4,1 (м, 2H), 4,1-4,0 (м, 1H), 3,9, (шс, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,2 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,7 (т, 2H), 2,3 (т, 2H), 1,5 (с, 4H), 1,1 (дд, 12H).
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 495,24 (расчет для C₂₈H₃₈N₄O₂S, 494,70) 283 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 483,18 (расчет для C₂₁H₂₁F₃N₄O₂S₂, 482,55) 284 1-{1-[(3-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,12 (расчет для C₁₉H₂₁ClN₄O₃S, 420,92) 285 1-{1-[(2-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,12 (расчет для C₁₉H₂₁ClN₄O₃S, 420,92) 286 1-{1-[3-(2-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 465,07 (расчет для C₂₀H₂₃BrN₄O₂S, 463,40) 287 1-(1-{3-[4-(3,4-Диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 479,29 (расчет для C₂₅H₃₀N₆O₂S, 478,62) 288 1-{1-[(2,4-Дихлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 457,13 (расчет для C₁₉H₂₀Cl₂N₄O₃S, 455,37) 289 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 471,16 (расчет для C₂₀H₂₁F₃N₄O₄S, 470,47) 290 N-Циклопропил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)бензолсульфонамид.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) д 8,0 (д, 1H); 7,9 (д, 1H); 7,4 (м, 4H); 4,7 (шс, 2H), 4,4-4,1 (м, 3H), 4,1-3,9 (м, 3H), 3,8 (м, 1H), 3,1 (м, 3H), 3,0 (т, 2H), 2,5 (т, 2H), 2,1 м, 1H), 0,5 (м, 4H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 504,20 (расчет для C₂₃H₂₉N₅O₄S₂, 503,65) 291 N-(Циклогексилметил)-N-метил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)анилин.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,5 (м, 4H), 4,4 (шм, 2H), 4,25-4,0 (м, 4H), 3,8 (м, 1H), 3,4 (д, 2H), 3,2 (с, м, 3H), 3,1 (шс, 3H), 3,0 (т, 2H), 2,5 (т, 2H), 1,7 (м, 5H), 1,1 (м, 5H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 510,32 (расчет для C₂₈H₃₉N₅O₂S, 509,72) 292 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({[4-(трифторметил)фенил]сульфанил}ацетил)азетидин-3-ил]пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 471,18 (расчет для C₂₀H₂₁F₃N₄O₂S₂, 470,54) 293 1-[1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 413,20 (расчет для C₂₀H₂₀N₄O₂S₂, 412,54) 294 1-{1-[3-(4-Этоксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 429,27 (расчет для C₂₂H₂₈N₄O₃S, 428,56) 295 1-{1-[(2E)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 417,0 (расчет для C₂₀H₂₁ClN₄O₂S, 416,93) 296 1-{1-[(2E)-3-(2-Бромфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 462,9 (расчет для C₂₀H₂₁BrN₄O₂S, 461,38) 297 3-Нафталин-2-ил-1-{3-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил}-пропенон
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 433,29 (расчет для C₂₄H₂₄N₄O₂S, 432,55)

Пример 8

A. Бензиловый эфир 4-(1-бензгидрил-азетидин-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8b. К раствору соединения 8a (1,4 г, 6,3 ммоль) и соединения 1e (2 г, 6,3 ммоль) в CH₃CN (30 мл) добавили DIPEA (1,5 мл, 8,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разделили на водную фазу и фазу, растворимую в CHCl₃. Органический слой высушили над K₂CO₃, профильтровали и сконцентрировали для получения неочищенного соединения 8b (2,65 г). МС m/z (M+H⁺) 442.

B. Бензиловый эфир 4-азетидин-3-ил-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8c. К раствору соединения 8b (3,4 г, 7,7 ммоль) в CH₂Cl₂ добавили 1-хлорэтилхлороформат (2,5 мл, 23,1 ммоль) при 0°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь извлекли из сосуда со льдом и перемешивали в течение 2 часов. Органическую фазу сконцентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавили MeOH. Реакционную смесь нагрели в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток разделили на фазу, растворимую в хлороформе и фазу, растворимую в водной HCl (1N). Водный слой отделили, привели к основности с помощью водного NaOH (3N) и экстрагировали с помощью хлороформа. Затем органический слой высушили (K₂CO₃), профильтровали и сконцентрировали для получения соединения 8c (2,65 г). МС m/z (M+H⁺) 276.

С. Бензиловый эфир 4-[1-(дифенил-4-карбонил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8e. К раствору соединения 8c (2,6 г, 9,4 ммоль), соединения 8d (1,87 г, 9,4 ммоль) и DIPEA (2,43 г, 18,9 ммоль) в ацетонитриле добавили HBTU (4,6 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов и за это время растворитель удалили при пониженном давлении, а сырой продукт очистили методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Путем лиофилизации получили соединение 8e (1,74 г). МС m/z (M+H⁺) 456,2.

D. Дифенил-4-ил-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 8f. Смесь соединения 8e (1,7 г, 2,9 ммоль) и 10% палладиевой черни (300 мг) была гидрирована (0,34 МПа (50 фунтов на кв.дюйм) газообразного водорода) с использованием прибора Parr в течение 18 ч. Катализатор удалили путем фильтрования, растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения 8f (1,5 г). МС m/z (M+H⁺) 322.

E. 1-[1-(Бифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(4-фторфенил)-карбонил]пиперазин, соединение 299 . К раствору соединения 8f (100 мг, 0,3 ммоль), соединения 8g (44 мг, 0,31 ммоль) и DIPEA (80 мг, 0,6 ммоль) в диметилформамиде добавили HBTU (141 мг, 0,37 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь очистили препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 299. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,93-8,03 (м, 1H), 7,61-7,71 (м, 4H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 2H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,27-7,35 (м, 1H), 7,07-7,20 (м, 2H), 4,55-4,67 (м, 1H), 4,43-4,53 (м, 1H), 4,32-4,43 (м, 1H), 4,19-4,32 (м, 1H), 3,89-4,00 (м, 1H), 3,66-3,89 (м, 4H), 3,08 (шс, 4H); МС m/z (M+H⁺) 444,2 (расчет для C₂₇H₂₆FN₃O₂, 443,53).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 8, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 300 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2-фторфенил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 444,2 (расчет для C₂₇H₂₆FN₃O₂, 443,53) 301 1-[1-(Бифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиофен-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 432,1 (расчет для C₂₅H₂₅N₃O₂S, 431,56) 302 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+2H⁺) 416,2 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₂, 414,51) 303 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклопропилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 390,23 (расчет для C₂₄H₂₇N₃O₂, 389,5) 304 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-фторфенил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 444,2 (расчет для C₂₇H₂₆FN₃O₂, 443,53) 305 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,2 (расчет для C₂₄H₂₄N₄O₃, 416,48) 306 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,1 (расчет для C₂₃H₂₃N₅O₂S, 433,54) 307 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изооксазол-5-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,2 (расчет для C₂₄H₂₄N₄O₃, 416,48) 308 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,2,5-оксадиазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 418,2 (расчет для C₂₃H₂₃N₅O₃, 417,47) 309 5-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)тиофен-3-карбонитрил
МС m/z (M+H⁺) 457,2 (расчет для C₂₆H₂₄N₄O₂S, 456,57) 310 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,44 (с, 1H), 7,65 (с, 4H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,47 (д, J=1,71 Гц, 1H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,26-7,32 (м, 1H), 4,49-4,60 (м, 1H), 4,37-4,49 (м, 1H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,15-4,27 (м, 1H), 3,72-3,88 (м, 5H), 2,92-3,02 (м, 4H);
МС m/z (M+H⁺) 433,2 (расчет для C₂₄H₂₄N₄O₂S, 432,55) 311 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,66 (с, 4H), 7,56-7,59 (м, 1H), 7,54-7,56 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 2H), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,08-7,15 (м, 1H), 6,64-6,75 (м, 1H), 6,24-6,31 (м, 1H), 4,54-4,64 (м, 1H), 4,43-4,51 (м, 1H), 4,32-4,41 (м, 1H), 4,20-4,28 (м, 1H), 3,85-3,97 (м, 5H), 3,06 (шс, 4H);
МС m/z (M+H⁺) 415,2 (расчет для C₂₅H₂₆N₄O₂, 414,51) 312 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-хлорфуран-2-ил)карбонил]пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,66 (с, 4H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,38 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,05 (д, J=3,67 Гц, 1H), 6,42 (д, J=3,42 Гц, 1H), 4,50-4,63 (м, 1H), 4,40-4,48 (м, 1H), 4,28-4,39 (м, 1H), 4,17-4,28 (м, 1H), 3,87-3,97 (м, 4H), 3,78-3,87 (м, 1H), 2,97-3,07 (м, 4H);
МС m/z (M+H⁺) 450,1 (расчет для C₂₅H₂₄ClN₃O₃, 449,94) 480 N-[4-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 490,2 1478 2-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)пиримидин
МС m/z (M+H⁺) 428,0 1398 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклопентилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 418,2 1465 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-метилизооксазол-3-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431,3 1258 1-[1-(1,3-Оксазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,0 1262 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изооксазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,1 1222 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,0 1269 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,0 1256 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 426,0 1310 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиразол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 416,2 1140 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фуран-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 416,2 1232 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклобутилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 404,2 1308 3-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 465,3 1324 1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 1325 1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,1 186-A 1-[(D₅)Фенилкарбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,4 1169 1-(1,3-Оксазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,0 1335 1-[(5-Бромфуран-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 560,0/562,0 1087 1-[(4-Бромтиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 576,0/578,0 1078 1-[(5-Хлорфуран-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,2 1118 1-(Изоксазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,1 1336 1-[(5-Фтортиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 519,2 1145 1-(Изоксазол-3-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,2 1143 1-[(5-Хлортиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 535,2 1085 1-(1,3-Оксазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,1 1112 1-[(2,2-Дифторциклопропил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 494,2 1094 1-(1,3-Оксазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин МС m/z (M+H⁺) 485,2 1057 1-(Циклопропилкарбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458,3 1217 1-[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516,3 1423 5-[(3-{4-[(5-Хлортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторфенил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 523,2 1424 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(3-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501,2 1425 5-[(3-{4-[(5-Хлорфуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторфенил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1426 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1 567-A 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(~2~H_5_)фенилкарбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 488,1 1427 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(5-фтортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1428 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1 1429 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1

Пример 9

A. Трет-бутиловый эфир 4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 9a. К раствору соединения 5c (2,0 г, 15,50 ммоль), соединения 1a (3,2 г, 17,20 ммоль) и Et₃N (8,6 мл, 61,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) добавили HATU (6,5 г, 17,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водой NaHCO₃. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, профильтровали и сконцентрировали. Путем очистки колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 30% EtOAc/гептан) получили соединение 9a (4,0 г).

B. Соль пиперазин-1-ил-тиазол-2-ил-метанон трифторуксусной кислоты, 9b. К раствору соединения 9a (3,5 г, 11,78 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) добавили TFA (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем смесь сконцентрировали для получения соединения 9b, которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

С. 3-[4-(Тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 7c. К раствору соединения 9b (11,78 ммоль) и соединения 4a (2,2 г, 12,87 ммоль) в 1,2-DCE (35 мл) и уксусной кислоты (2 мл) добавили Na(OAc)₃BH (2,75 г, 12,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавили водный NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 80% EtOAc/гептан) получили соединение 7c (3,78 г).

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. К раствору соединения 7c (1,2 г, 3,41 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) добавили TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов, затем смесь сконцентрировали, а к полученному остатку добавили воду NaHCO₃. Смесь экстрагировали с помощью 2% MeOH/CH₂Cl₂ (3x). Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали для получения соединения 5e, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

E. 1-{1-[(5-Бромнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 313. К раствору соединения 5e (63 мг, 0,25 ммоль), соединения 9c (95 мг, 0,38 ммоль) и Et₃N (0,14 мл, 1,01 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавили HATU (143 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавили диэтиловым эфиром и промыли водным NaHCO₃ и водным NaCl. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 313. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,28 (д, J=9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88-7,85 (м, 3H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,53 (шс, 1H), 4,45 (шс, 1H), 4,34 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 485/487.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 314 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,83-7,80 (м, 2H), 7,69 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,45-4,25 (м, 4H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 542 315 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 475/477 316 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,13 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3 Гц, 1H), 4,62-4,40 (м, 4H), 4,31 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 481 317 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,26 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60-7,52 (м, 4H), 4,60-4,40 (м, 2H), 4,38 (м,1H), 4,28 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 474 318 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,28 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 4,60-4,20 (м, 5H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 474 319 Трет-бутил 6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,44-7,39 (м, 7H), 7,13 (д, J=0,02, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,27 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,22 (м, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,27-2,23 (м, 4H), 1,49 (с, 9H)
МС m/z 405,0 (M-Boc), 449,0 (M-Bu-t), 527 (M+Na), 1009,2 (2M+H) 320 1-{1-[(4,5-Дибромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,8, 513,8, 514,8 321 1-{1-[(5-Бензилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин,
¹ H ЯМР (CDCl₃): δ 7,42-7,38 (м, 5H), 7,33-7,29 (м, 3H), 7,26 (м, 3H), 6,78 (д, J=0,01, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,13 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,92-3,74 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,42-2,29 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 446,6 322 1-{1-[(5-Бромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 432,4; 434,4 832 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,0 1198 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 615,0 647 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 465,1 1302 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1261 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,2 654 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 479,1 767 9-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 460,0 822 1-(1-{[4-(Фенилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,1 817 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 450,1 775 N-Бензил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 462,3 713 N-Бензил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 462,3 1413 3-Метил-1-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 486,1 918 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 412,1 829 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,99 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,28-4,90 (м, 6H), 4,01-4,22 (м, 3H), 3,73 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,37 (шс, 4H), 3,19 (т, J=8,2 Гц, 2H)
МС m/z (M+H⁺) 398,1 1320 1-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 2H), 7,38 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,18-7,26 (м, 3H), 6,99 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,05-4,63 (м, 6H), 3,75-3,99 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 1H), 2,37-2,62 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 490,1 806 1-{1-[(4-Бромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M⁺) 440,0, (M+2⁺) 442,0 718 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол
MС m/z 482 (M+H⁺) 1088 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,47-7,58 (м, 2H), 7,38-7,47 (м, 3H), 7,16-7,26 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 4,47-4,64 (м, 1H), 4,38 (шс, 4H), 4,07-4,19 (м, 1H), 3,74-3,97 (м, 2H), 3,17-3,33 (м, 1H), 2,50 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,39 (с, 3H).
MС m/z 504 (M+H⁺) 1131 2-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MС m/z 508 (M+H⁺) 1054 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 486 (M+H⁺) 1152 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 486 (M+H⁺) 1367 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MС m/z 526 (M+H⁺) 1106 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,27 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,88 (шс, 1H), 7,67-7,85 (м, 2H), 7,42-7,67 (м, 3H), 7,36 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 4,49-4,62 (м, 1H), 4,20-4,48 (м, 4H), 4,05-4,20 (м, 1H), 3,84 (шс, 2H), 3,20-3,38 (м, 1H), 2,51 (м, 4H).
MС m/z 509 (M+H⁺) 1129 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MС m/z 509 (M+H⁺) 1055 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MС m/z 526 (M+H⁺) 1077 2-(3,4-Дифторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
MС m/z 510 (M+H⁺) 1178 2-(3,4-Дифторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
MС m/z 510 (M+H⁺) 1368 1-(3-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 504 (M+H⁺) 1369 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MС m/z 556 (M+H⁺) 1370 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MС m/z 556 (M+H⁺) 1371 1-(3,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 508 (M+H⁺) 1068 3-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MС m/z 570 (M+H⁺) 1110 1-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MС m/z 491 (M+H⁺) 1372 1-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 523 (M+H⁺) 1373 1-(2,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 508 (M+H⁺) 1090 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MС m/z 491 (M+H⁺) 1492 1-{1-[(5-Бром-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455; 457 812 1-{1-[(5-Бром-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 468, 470 681 7-Бром-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 488, 490 723 1-{1-[(5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455, 457 745 1-{1-[(4-Бром-5-метилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 475, 477 1224 1-(4-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1226 1-(3-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1279 1-(3-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1295 1-(4-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1275 2-Фенил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 474,1 606 7-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H⁺) 452,4 1286 7-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H⁺) 459,3 1499 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-7-(фенилкарбонил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H⁺) 272 820 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,34-3,48 (м, 1H), 3,89 (шс, 3H), 4,08-4,66 (м, 8H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,09 (с, 2H)
МС m/z (M+H⁺) 397,2 1277 1-(4-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,92-3,16 (м, 4H), 3,76 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,06 (шс, 2H), 4,39 (шс, 1H), 4,49-4,93 (м, 5H), 7,23 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,44-7,54 (м, 2H), 7,60 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 9,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1056 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,75 (с, 1H), 4,11 (шс, 2H), 4,32-5,02 (м, 10H), 6,75 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,53 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,65 (м, J=9,0, 4,7 Гц, 2H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,7 Гц, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1153 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,83-4,34 (м, 9H), 4,41-4,70 (м, 2H), 5,14 (д, J=5,8 Гц, 2H), 6,90 (шс, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38-7,51 (м, 2H), 7,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1306 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,14 (дд, J=22,7, 10,5 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=41,6, 11,7 Гц, 1H), 2,87-3,18 (м, 1H), 3,18-3,44 (м, 1,5H), 3,58-3,81 (м, 0,5H), 3,95-4,17 (м, 1H), 4,18-4,40 (м, 2H), 4,49 (м, 1,5H), 5,43 (д, J=26,4 Гц, 1H), 6,95 (шс, 0,5H), 7,33-7,43 (м, 1H), 7,43-7,51 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,70-7,80 (м, 4H), 7,88 (шс, 1H), 7,93-8,03 (м, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 501,1 856 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 378 1116 Смесь 2:1 из 2 компонентов:
Основной: 1-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 575,1
Дополнительный: 1-[2-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 559,0 1233 2-Фенил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 474,1

Пример 9b

1-{1-[(6-Бромнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 118. Названное соединение получили способом, аналогичным способу получения соединения 313 в примере 9, за исключением того, что в качестве исходного материала использовался готовый N-бензоилпиперазин (вместо промежуточного соединения 9b). МС 478/480 (M+H⁺).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 119 7-Бром-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 479/481 120 1-{1-[(5-Хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,74 (д, J=2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43-7,36 (м, 6H), 4,28 (м, 2H), 4,20-4,00 (м, 2H), 4,00-3,70 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 454 121 2-Фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 467 122 2-Метил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 421 123 2-(4-Метоксифенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 497 124 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 474 125 1-{1-[(6-Бром-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484/486 126 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (с, 2H), 7,40 (м, 6H), 6,78 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,60-3,40 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 533 127 2-(4-Хлорфенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 500 128 1-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,56-7,37 (м, 13H), 6,73 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,29-4,20 (м, 2H), 4,10 (шс, 1H), 3,90 (шс, 1H), 3,74 (шс, 1H), 3,38 (м, 2H), 3,23 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 465 129 1-[3-(Трифторметил)фенил]-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,72-7,64 (м, 3H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,41 (м, 6H), 6,78 (д, J=3 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,91 (шс, 1H), 3,75 (шс, 1H), 3,48 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,55-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 533 130 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(фенилсульфонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 529 131 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,54 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,82 (м, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,41 (м, 5H), 4,38 (м, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,90 (шс, 1H), 3,76 (шс, 1H), 3,50 (шс, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 535 132 2-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 467 617 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MС m/z 484 (M+H⁺) 571 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,99 (с, 1H), 7,53-7,63 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,16-7,45 (м, 9H), 6,74 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,37 (шс, 1H), 4,16-4,32 (м, 2H), 4,11 (шс, 1H), 3,83-4,00 (м, 1H), 3,65-3,83 (м, 1H), 3,48 (шс, 2H), 3,17-3,31 (м, 1H), 2,44 (шс, 4H)
MС m/z 501 (M+H⁺) 584 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 497 (M+H⁺) 599 2-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MС m/z 501 (M+H⁺) 583 1-(3-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 497 (M+H⁺) 577 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 479 (M+H⁺) 569 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MС m/z 519 (M+H⁺) 573 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MС m/z 549 (M+H⁺) 580 1-(3,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 501 (M+H⁺) 568 1-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 517 (M+H⁺) 578 1-(2,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MС m/z 501 (M+H⁺) 590 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MС m/z 502 (M+H⁺)

Пример 9c

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, за исключением использования 1,10-фенантролина вместо транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина в качестве лиганда на стадии K, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, стадия D, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1375 2-Метил-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 511 1421 2-Метил-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 511 566 2-Метил-4-[5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 504

Пример 9d

E. Метил 1-(4-цианфенил)-индол-5-карбоксилат (9d) получили способом, описанным в примере 1a, на стадии H.

F. 1-(4-Цианфенил)-индол-5-карбоновая кислота, 9e и 1-(4-карбамоил-фенил)-индол-5-карбоновая кислота, 9f. Смесь метил 1-(4-цианфенил)-индол-5-карбоксилата, 9d (156 мг, 0,57 ммоль), LiOH (54 мг, 2,26 ммоль) в THF (4 мл) и H₂O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным Соль NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 4-8% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 9e (75 мг), а затем соединение 9f (27 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9d, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 1159 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1171 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 515 1133 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1109 2-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1182 2-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1113 3-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1177 3-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 515

Соед. Название и характеристики соединения 582 4-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 490 588 2-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 490 594 3-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 9e

G. Этил-1-(3-трифторметил-фенил)-1H-индазол-5-карбоксилат (9i) и этил-1-(3-трифторметил-фенил)-1H-индазол-5-карбоксилат (9j). Смесь этил-1H-индазол-5-карбоксилата 9 г (150 мг, 0,79 ммоль), 1-бром-3-трифторметилбензола 9 г (0,13 мл, 0,95 ммоль), CuI (22,5 мг, 0,12 ммоль), транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,056 мл, 0,36 ммоль) и K₃PO₄ (0,37 г, 1,74 ммоль) в толуоле (1,5 мл) нагревали при температуре 110^oC в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и профильтровали. Раствор сконцентрировали, остаток очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 10% EtOAc/гептан) для получения соединения 9i (190 мг), а затем соединения 9j (37 мг).

H. 1-(3-Трифторметил-фенил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота (9k) и 1-(3-трифторметил-фенил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота (9l). Соединения 9k и 9l получили способом, описанным в примере 1b, на стадии L, из соединений 9i и 9j соответственно.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9e, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 1080 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 541 1374 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 557 1376 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметокси)фенил]-2H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 557 1419 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 541 1420 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-2H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 541 1422 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметокси)фенил]-2H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 557

Соед. Название и характеристики соединения 575 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 534 576 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 550

Пример 9f

I. Метил 1-(4-циан-3-фторфенил)-индол-5-карбоксилат (9m) получили способом, описанным в примере 9e, на стадии H.

J. Метил 1-(4-циан-3-метоксифенил)-индол-5-карбоксилат, 9n. Раствор 95 мг (0,32 ммоль) соединения 9m объединили с раствором 120 мг (0,87 ммоль) K₂CO₃ в 8 мл MeOH и нагревали при температуре 75ºC в течение 5 часов. Смесь охладили, разбавили водой и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор сконцентрировали для получения 100 мг (100%) соединения 9n в виде белого твердого вещества.

K. 1-(4-Циан-3-метоксифенил)-индол-5-карбоновая кислота (93) и 1-(4-карбамоил-фенил)-индол-5-карбоновая кислота (9o). Смесь 100 мг (0,33 ммоль) соединения 9m и LiOH (31 мг, 1,3 ммоль) в THF (4 мл) и H₂O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 раза). Органический раствор промыли водным Соль NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали для получения 90 мг (94%) соединения 9o в виде белого твердого вещества.

Соед. Название и характеристики соединения 1115 2-Метокси-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 527 633 2-Метокси-4-[5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 520

Пример 9g

L. Этил 2-(тиазол-2-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат, 9q. Смесь этил 2-бром-бензотиазол-6-карбоксилата 1w (150 мг, 0,53 ммоль), 2-трибутилстаннилтиазола 9p (0,25 мл, 0,79 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (30 мг, 0,03 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при температуре 130^oC в течение 30 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂, затем промыли водным NaHCO₃, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 10% EtOAc/гептан) получили соединение 9q (130 мг).

M. 2-(Тиазол-2-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота, 9r. Этил 2-фенил-бензотиазол-6-карбоксилат 9q (130 мг, 0,45 ммоль) перемешивали с раствором LiOH (43 мг, 1,8 ммоль) в THF (4 мл) и H₂O (2 мл) в течение 6 часов. 1N раствора HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным Соль NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали для получения соединения 9r (110 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9g, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1210 2-(1,3-Тиазол-2-ил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 497 1165 2-Пиридин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 491

Пример 9h

N. Метил 2-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат, 9u. Смесь метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилата 9s (100 мг, 0,44 ммоль), 2-бромпиримидина 9t (77 мг, 0,48 ммоль) и Et₃N (0,13 мл, 0,92 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обработали для получения соединения 9v (187 мг).

M. 2-(Пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновая кислота, 9v. Соединение 9u (187 мг, 0,44 ммоль) нагрели в колбе с обратным холодильником с 3N вводного NaOH (0,25 мл мг, 0,75 ммоль) в THF (6 мл) в течение ночи. Концентрированный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь сконцентрировали для получения соединения 9v (350 мг) в виде соли трис-HCl.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 2-Пиримидин-2-ил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 490,1

Пример 9i

N. Метил-3-амино-2-бензоиламино-бензоат, 9y: к раствору 500 мг (3,0 ммоль) of метил-2,3-диаминобензоата 9w и 730 мг (6,0 ммоль) бензойной кислоты 9x в 8 мл CH₂Cl₂добавили 620 мг (3,0 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (DCC) и 4 мг (0,033 ммоль) DMAP. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем отфильтровали осадок. Осадок очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 10-30% градиент EtOAc в гептане) для получения 220 мг (27%) метил 3-амино-2-бензоиламино-бензоата, 9y. МС m/z (M+H⁺) 271,2

O. Метил-2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат, 9z. Раствор 810 мг (3,0 ммоль) метил-3-амино-2-бензоиламино-бензоата 9y в 15 мл уксусной кислоты нагревали при температуре 125°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охладили и вылили в лед/воду. Водный слой довели до щелочной реакции с помощью NaHCO₃ и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и выпарили для получения 540 мг (71%) метил-2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата, 9z. МС m/z (M+H⁺) 253,2

P. Фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота, 9aa. Смесь из 540 мг (2,1 ммоль) метил-2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата 9z и 3 мл (9 ммоль) 3N водного NaOH нагревали с обратным холодильником в 8 мл THF в течение ночи. После охлаждения смесь вылили в ледяную воду и подкислили концентрированным раствором HCl. Полученный твердый осадок профильтровали и высушили для получения 440 мг (86%) фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновой кислоты, 9aa. МС m/z (M+H⁺) 238,9.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9i, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 608 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 500,3 609 2-(3-Фторфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 484,3 602 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 484,3 607 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 500,3 601 2-Фенил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 466,3 1389 2-(3-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,2 1399 2-Фуран-2-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 463,2 1390 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,2 1387 2-Пиридин-4-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 474,3 1252 2-Фуран-2-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 463,3 1255 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 463,3 1388 2-(2-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1391 2-(3-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1393 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1394 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,2 1290 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,2 980 2-Бензил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487 989 2-(2-Фторбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 990 2-(3-Фторбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 991 2-(4-Хлорбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 521,2 1461 2-(Пиридин-4-илметил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 488,2

Пример 9j

Q. Метил-2-(4-фтор-бензоиламино)-3-гидрокси-бензоат, 9dd. Раствор 1,0 г (4,9 ммоль) метил 2-амино-3-гидроксибензоата 9bb, 1,03 г (7,4 ммоль) 4-фторбензойной кислоты 9cc, 10 мл DMF и 2,9 мл (20,6 ммоль) TEA поместили в колбу и перемешивали в течение 10 минут. Затем добавили HATU (7,4 ммоль, 2,8 г), после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую часть промыли водой и солевым раствором, растворитель выпарили для получения 1,2 г неочищенного продукта, метил-2-(4-фтор-бензоиламино)-3-гидрокси-бензоата, 9dd, который использовали без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 290,1.

R. Метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилат, 9ee. Mетил-2-(4-фтор-бензоиламино)-3-гидрокси-бензоат 9dd (7,4 ммоль, 1,2 г неочищ.) и 1,3 г (7,5 ммоль) p-толуолсульфоновой кислоты нагревали с обратным холодильником в 10 мл ксилола в течение ночи. После охлаждения к смеси добавили насыщенный раствор NaHCO₃, полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический растворитель выпарили для получения 1,1 г (55%) метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилата, 9ee. МС m/z (M+H⁺) 272,0.

S. 2-(4-Фторфенил)-бензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота, 9ff. Смесь 1,1 г (4,0 ммоль) метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилата 9ee и 3,7 мл 3N водного NaOH в 10 мл THF нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь вылили в воду и подкислили концентрированным раствором HCl. Полученный твердый осадок отфильтровали и высушили для получения 830 мг (79%) 2-(4-фторфенил)-бензо[d]оксазол-4-карбоновой кислоты, 9ff. МС m/z (M+H⁺) 258,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9j, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 1154 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,32 (м, 2H); 7,95 (м, 2H); 7,85 (м, 1H); 7,71-7,49 (м, 5H); 4,85-4,44 (шм, 3H); 4,15-3,91 (шм, 3H); 3,23 (шм, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 474,2 1254 2-(3-Фторфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1282 2-(4-Фторфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1238 2-(3-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 507,9 1380 2-(4-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,05 (шс, 1H); 8,3 (д, 2H); 8,2 (м, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,66 (т, 3H); 7,44 (т, 1H); 4,69-4,52 (м, 1H); 4,44 (м, 2H); 4,10 (шм, 2H); 3,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 507,9 1190 2-Фенил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 474 1193 2-(2-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 492,2 1257 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 492,2 1173 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 508,2 1191 2-(3-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 508,2 1220 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 508,9 1237 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 474,2 1251 2-Пиридин-3-ил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 475,1

Пример 10

A. 6-Трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонила хлорид, 10b. К соединению 10a (0,13 г, 0,53 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при комнатной температуре добавили (COCl)₂ (0,051 мл, 0,58 ммоль), а затем 2 капли DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь сконцентрировали для получения соединения 10b, которое использовалось в следующей реакции без дополнительной очистки.

B. 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин. К раствору соединения 5e (60 мг, 0,24 ммоль) и Et₃N (0,08 мл, 0,58 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°C добавили раствор соединения 10b (0,53 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 4,5 часов, разбавили CH₂Cl₂ и промыли водой NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 323. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,15 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3 Гц, 1H), 4,60 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,89 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 2,55 (шс, 4H). МС m/z (M+H⁺) 481.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 324 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,13 (с, 1H), 8,01 (д, J=8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (шс, 1H), 4,46 (шс, 1H), 4,31 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 515 325 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,15 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,58 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,93 (шс, 1H), 3,77 (шс, 1H), 3,51 (шс, 2H), 3,34 (м, 1H), 2,60- 2,30 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 474 686 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)тиено[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 496 749 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)тиено[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 496 801 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 583,0 833 4-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 583,0 778 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,13 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,41 (д, J=47,2 Гц, 1H), 2,8-3,3 (м, 2,5H), 3,69 (д, J=13,7 Гц, 0,5H), 3,98-4,42 (м, 4H), 4,51 (т, J=13,4 Гц, 0,5H), 5,27-5,54 (м, 1H), 6,93 (шс, 0,5H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (шс, 1H), 7,97 (т, J=6,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 583,0

Пример 10а

C. Метил 3-хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (10d) и метил 3-хлор-6-трифторметил-7-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (10e). Смесь 3-фтор-4-(трифторметил)-коричной кислоты 10c (1,5 г, 6,4 ммоль), SOCl₂ (2,33 мл, 32 ммоль), DMF (0,05 мл, 0,64 ммоль) и пиридина (0,05 мл, 0,64 ммоль) в хлорбензоле (5 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Полученный остаток растворили в MeOH (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор сконцентрировали, разбавили CH₂Cl₂ и промыли H₂O. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем рекристаллизации гептанами с последующей колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2% EtOAc/гептан) получили соединения 10d (580 мг) и 10e (380 мг).

D. 3-Хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 10f. Метил 3-хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат 10d (180 мг, 0,58 ммоль) перемешивали с раствором LiOH (55 мг, 2,3 ммоль) в THF (5 мл) и H₂O (2,5 мл) в течение 4 часов. 1N раствора HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 раза). Органический раствор промыли водным Соль NaCl высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали для получения соединения 10f (150 мг).

E. 3-Хлор-6-трифторметил-7-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 10g. Соединение 10g получили из соединения 10e, следуя процедуре, описанной выше для стадии D.

Соед. Название и характеристики соединения 666 1-(1-{[3-Хлор-5-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533 900 1-(1-{[3-Хлор-5-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533 670 1-(1-{[3-Хлор-7-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533 650 1-(1-{[3-Хлор-7-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533

Пример 10b

F. 3-Хлор-5-трифторметил-6-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота (10h) и 3-хлор-6-фтор-7-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота (10i). Соединения 10h и 10i получили способом, описанным в примере 10a, используя соединение 4-фтор-3-(трифторметил)-коричной кислоты вместо соединения 10c. Данные соединения получены в виде смеси ~2:1.

G. 3-Хлор-5-трифторметил-6-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбонил хлорид (10j) и 3-хлор-6-фтор-7-трифторметил-бензо[b]тиофен-2- карбонил хлорид (10k). Соединения 10j и 10k получили способом, описанным в примере 10a, используя соединения 10h и 10i. Данные соединения были получены в виде смеси ~2:1.

H. 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 901, и 1-(1-{[3-хлор-6-фтор-7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 902. Соединение 901 и соединение 902 получили способом, описанным в примере 10, используя двойную HCl соль 5e (0,31 ммоль, 150 мг), смесь 10j и 10k (0,24 ммоль, 76 мг) и Et₃N (1,44 моль, 0,2 мл) в 7 мл CH₂Cl₂. После обработки и очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/CH₂Cl₂) получили 50 мг (39%) соединения 901 и затем 18 мг (14%) соединения 902 . Соединение 901: МС m/z (M+H⁺) 533. Соединение 902: МС m/z (M+H⁺) 533.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 659 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533 697 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533

Пример 11

A. 1-{4-[1-(6-Бром-3-хлор-бензо[b]тиофен-2-карбонил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифтор-этанон, 11b. К раствору соединения 1g (0,19 г, 0,61 ммоль) и Et₃N (0,51 мл, 3,67 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) при 0°C добавили раствор соединения 11a (полученного аналогично соединению 10b в примере 10) (0,69 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 11b (0,3 г).

B. (6-Бром-3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 11c. Раствор соединения 11b (0,3 г, 0,59 ммоль) в Et₃N (1 мл) и метаноле (9 мл) перемешивали 3 дня при комнатной температуре. Затем [раствор] концентрировали, получив соединение 11c, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

C. 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 326. К смеси соединения 11c (0,2 ммоль), соединения 5c (31 мг, 0,24 ммоль) и Et₃N (0,08 мл, 0,58 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при комнатной температуре добавили HATU (91 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавили диэтиловым эфиром, промыли водн. NaHCO₃ и водн. NaCl, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. После очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 326 (57 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (шс, 1H), 4,44 (шс, 1H), 4,30 (шс, 2H), 4,21(шс, 1H), 4,13 (шс,1H), 3,89 (шс, 1H), 3,84 (шс, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 525/527/529.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 11, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 327 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,60 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 2,56 (шс, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 481 328 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481 329 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,02 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,51 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,60 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,94 (шс, 1H), 3,76 (шс, 1H), 3,51 (шс, 2H), 3,33 (м, 1H), 2,60-2,30 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 474 330 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1S), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,59 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,92 (шс, 1H), 3,79 (шс, 1H), 3,51 (шс, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,60-2,30 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 474 331 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518/520/522 332 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,02 (д, J=8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,02 (шс, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,82 (шс, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 481 333 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 4,30 (м, 2H), 4,21 (шс, 1H), 4,12 (шс, 1H), 4,00 (шс, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,81 (шс, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,50- 2,30 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 525/527/529 334 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,05 (д, J=8Hz, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,10-3,80 (м, 4H), 3,36 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 481 335 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80 (д, J=2Hz, 1H), 8,13 (т, J=0,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=1,2 Гц, 8,6 Гц, 1H), 4,31 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,55-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 515 336 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508 337 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481 504 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488 543 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458 516 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 438 908 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481 897 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495 898 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495 929 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 465 930 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 465 810 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(пиридин-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 459 742 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 445 684 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 445

Пример 12

1-{1-[(5-Фенилнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 338. Смесь соединения 313 (48 мг, 0,1 ммоль), соединения 12a (24 мг, 0,2 ммоль), K₂CO₃ (27 мг, 0,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (4 мг, 0,005 ммоль) в EtOH (1 мл) и H₂O (0,2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили CH₂Cl₂ и промыли H₂O. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. После очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 338 (28 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,20 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,93 (т, J=9,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,66-7,43 (м, 9H), 4,52 (шс, 1H), 4,50-4,20 (м, 4H), 4,16 (м, 1H), 3,88 (шс, 1H), 3,83 (шс, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 483.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 12, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 339 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(6-фенилнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 476 340 7-Фенил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 477 341 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({6-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 550 342 1-{1-[(6-Фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,05 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,66-7,62 (м, 3H), 7,49-7,36 (м, 8H), 4,58 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,92 (шс, 1H), 3,76 (шс, 1H), 3,49 (шс, 2H), 3,31 (м, 1H), 2,60-2,25 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 482

Пример 13

1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, cоединение 343. Названное соединение получили аналогичным способом, описанным для соединения 338 в примере 12, используя 1 эквивалент соединения 12а с заменой соединения 313 соединением 326. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120 °C в течение 20 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3Hz, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 4,54 (шс, 1H), 4,46 (шс, 1H), 4,33 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,89 (шс, 1H), 3,84 (шс, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,50 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 523.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 13, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 344 1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516 (M+H⁺). 345 1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 523 591 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3-фенил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 550 515 1-(1-{[3-Циклопропил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 514 511 1-(1-{[3-(2-Метилпроп-1-ен-1-ил)-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 528

Пример 14

1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(5-фенилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин, соединение 346. Смесь соединения 322 (40 мг), соединения 12a (16 мг), Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (8 мг) и Na₂CO₃ (19 мг), в смеси диоксан (0,8 мл)/вода (0,2 мл) поместили в закрытый сосуд и нагревали при 80°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 5% MeOH/EtOAc), получив соединение 346 (17 мг). МС m/z (M+H⁺) 432,6.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 347 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({5-[4-(трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,0 924 1-Ацетил-6-фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС m/z (M+H⁺) 530,0 917 1-Ацетил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС m/z (M+H⁺) 598,0 919 1-Ацетил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС m/z (M+H⁺) 598,0 920 1-Ацетил-6-(5-хлортиофен-2-ил)2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС m/z (M+H⁺) 570,1 1157 1-(1-{[4-(4-Фторфенил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 457,0 1160 1-(1-{[4-(3-Фторфенил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 457,0 1321 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,0 605 1-{1-[(5-Фенил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 466 600 7-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 483 1342 1-{1-[(5-Фенил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473 1343 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({5-[3-(трифторметил)фенил]-1-бензофуран-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 541 1059 1-(1-{[4-(3-Фторфенил)-5-метилтиофен-2-ил]карбонил}; азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 471 1351 1-[1-({5-Метил-4-[(3-трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 521 1066 7-(3-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504 1101 7-(4-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504 1060 1-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-7-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1352 1-[1-({4-Метил-5-[(4-трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 521 1353 1-(1-{[5-(4-Фторфенил)-4-метилтиофен-2-ил]карбонил}; азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин 1065 1-(1-{[5-(3-Фторфенил)-4-метилтиофен-2-ил]карбонил}; азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 471 1354 1-[1-({4-Метил-5-[(3-трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 521 1183 7-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1096 1-(1-{[4-(4-Фторфенил)-5-метилтиофен-2-ил]карбонил}; азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 471

Пример 14а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя cоединение 682 из примера 5 вместо cоединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1075 5-(4-Фторфенил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,93 (ар, 1H); 7,82 (ар, 1H); 7,76 (ар, 1H); 7,64 (м, 2H); 7,46 (м, 2H); 7,15 (м, 2H); 4,47-4,0 (шм, 6H); 3,82 (ш, 2H); 2,5 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1149 5-(2-Фторпиридин-3-ил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,09-7,97 9м, 2H); 7,88 (ар, 1H); 7,82-7,72 (м, 2H); 7,42 (ар, 2H); 7,31 (м, 1H); 7,62 (шм, 1H); 4,48 (шм, 1H); 4,35 (шм, 2H); 3,96 (шм, 2H); 3,14 (м, 4H); 2,44 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1175 5-(5-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 517,2 1205 3-Метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 490,2

Пример 14b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя cоединение 792 из примера 5 вместо cоединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1204 6-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1241 6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 477,3 1244 6-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1211 6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1196 6-(5-Метоксипиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 503,1

Пример 14c

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя cоединение 864 из примера 5 вместо cоединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1213 5-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1209 5-Фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 474,1

Пример 14d

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя cоединение 315 из примера 5 вместо cоединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1443 5-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 415,2 1476 5-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1303 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 494,97 1294 5-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,1

Пример 15

1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(фенилэтинил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 348. К раствору соединения 322 (100 мг), соединения 15a (0,46 ммоль, 0,05 мл), CuI (4,4 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (16 мг) в THF (1 мл) добавили TEA (0,25 мл), смесь нагревали при 40°C в течение 1 часа. Далее реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 5% MeOH/EtOAc), получив соединение 348 (75 мг). МС m/z (M+H⁺) 456,6.

Пример 16

1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(2-фенилэтил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 349. К раствору соединения 348 (30 мг) в EtOH (20 мл) добавили 10% Pd/C (10 мг), смесь подвергли гидрированию (0,31 МПа (45 фунтов на кв.дюйм) H₂) в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получив соединение 349 (30 мг). МС m/z (M+H⁺) 460,6.

Пример 17

A. 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 17a. К раствору соединения 319 (500 мг) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавили TFA (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 1,5 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили CH₂Cl₂ и подщелочили 2N водного раствора NaOH. Органический слой промыли водой и насыщенным раствором соли, высушили над безводным K₂CO₃, отфильтровали, сконцентрировали, получив соединение 17a, которое использовали без дополнительной очистки.

B. 2-(Циклогексилкарбонил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 350. Смесь соединения 17a (31 мг, 0,03 мл), HATU (100 мг) и TEA (0,11 мл) в DCM (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и водой. Органический слой концентрировали, остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 8% MeOH/EtOAc), получив соединение 350 (65 мг). ¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,47-7,39 (м, 7H), 7,17 (д, J=0,02, 1H), 4,74 (с, 1,2H), 4,48 (с, 0,8H), 4,25 (м, 2H), 4,10 (м, 2H), 3,92-3,71 (м, 4H), 3,43 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 2,93 (м, 1,2H), 2,86 (м, 0,8H), 2,55 (м, 1H), 2,42-2,24 (м, 4H), 1,83-1,57 (м, 8H), 1,26 (м, 2H). МС m/z (M+H⁺) 515,7,

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 351 2-(3,3-Диметилбутаноил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 503,7 352 2-(3,3-Диметилбутаноил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 509,6 353 2-[(4,4-Дифторциклогексил)карбонил]-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 463,6 354 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 583,7 546 1-(1-{[4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 475,2 1486 1-[1-({2-[(3S)-1-Ацетилпирролидин-3-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,2 1437 2-(Фенилкарбонил)-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 516,2

Пример 17а

D. 6-{3-[4-(Тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбонил}-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 17c. К раствору соединения 5e (651 мг, 2 ммоль), 2-трет-бутилового эфира 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,6-дикарбоновой кислоты 17b (555 мг, 2 ммоль) и EDC (466 мг, 3 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавили Et₃N (0,84 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ и H₂O после подкисления водного слоя до рН~6 водным 1Н раствором HCl. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/EtOAc) и получили 17c (826 мг). МС m/z (M+H⁺) 512,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17а, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 538 Трет-бутил 4-[3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
МС m/z (M+H⁺) 533,4 903 Трет-бутил 4-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
МС m/z (M+H⁺) 540,1 861 Трет-бутил 8-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
МС m/z (M+H⁺) 512,2

Пример 17b

E. 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 916. К раствору соединения 17c (826 мг, 1,61 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ и H₂O после подщелачивания водного слоя до рН~8 водным 1N раствора NaOH. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив cоединение 916 (675 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц , 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,54 (шс, 1H), 4,44 (шс, 1H), 4,01-4,35 (м, 6H), 3,75-3,95 (м, 2H), 3,12-3,31 (м, 2H), 2,85 (т, J=5,8 Гц, 1H), 2,49 (шс, 4H). МС m/z (M+H⁺) 412,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Пример 18

2-Бензил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 355. К суспензии соединения 17a (100 мг) и K₂CO₃ (69 мг) в MeCN добавили соединение 18a (0,0353 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь сконцентрировали, остаток разбавили EtOAc и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 8% MeOH/EtOAc), получив соединение 355 (85 мг). МС m/z (M+H⁺) 495,6.

Пример 19

N-Трет-бутил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамид, соединение 356. К раствору соединения 17a (75 мг) в DCM (1 мл) по каплям добавили соединение 19a (0,026 мл) при 0°C. Через 30 мин к реакционной смеси добавили DCM и воду при 0^oC. Органическую часть сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 5% MeOH/EtOAc) для получения соединения 356 (60 мг). МС m/z (M+H⁺) 504,7,

Пример 20

A. 6-({3-[4-(Трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 20b. К раствору соединения 1g (308 мг, 1 ммоль), соединения 20а (177 мг, 1 ммоль) и Et₃N (0,42 мл, 3 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре добавили HATU (570 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водн. NaHCO₃. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N) получили соединение 20b (279 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 397,0.

B. 6-([3-Пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 20c. К раствору соединения 20b (529 мг, 1,33 ммоль) в MeOH (10 мл) добавили K₂CO₃ (368 мг, 2,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределили между CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и получили соединение 20с (370 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 301,0.

C. 6-(3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 357. К раствору соединения 20c (370 мг, 1,23 ммоль), соединения 5c (160 мг, 1,24 ммоль) и Et₃N (0,51 мл, 3,69 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавили HATU (703 мг, 1,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водн. NaHCO₃. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив cоединение 357 (483 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,24-7,30 (м, 1H), 6,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,97-4,66 (м, 6H), 3,86 (д, J=18,4 Гц, 2H), 3,35 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,16-3,26 (м, 1H), 2,77 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,39-2,59 (м, 4H), 1,94 (дт, J=11,8, 6,1 Гц, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 412,0.

Пример 21

6-(3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил 1-[3-(трифторметил)фенил]карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 358. К раствору соединения 357 (30 мг, 0,073 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл), при 0°C, добавили соединение 1f (0,013 мл, 0,088 ммоль), затем Et₃N (0,03 мл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Полученную смесь распределили между CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив cоединение 358 (42 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,52-7,59 (м, 3H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,12 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,35-4,59 (м, 2H), 4,18-4,26 (м, 2H), 4,01-4,16 (м, 2H), 3,75-3,95 (м, 4H), 3,17-3,26 (м, 1H), 2,90 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,37-2,57 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 584,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 21, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 359 1-(Циклопропилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,43-7,47 (м, 2H), 4,05-4,62 (м, 6H), 3,75 - 3,97 (м, 4H), 3,21 - 3,31 (м, 1H), 2,78 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,90-2,03 (м, 3H), 1,13-1,21 (м, 2H), 0,80-0,86 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 480,0. 360 1-(Циклогексилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 1H), 4,04-4,62 (м, 6H), 3,73-3,96 (м, 4H), 3,21-3,30 (м, 1H), 2,72-2,82 (м, 3H), 2,40-2,59 (м, 4H), 1,98 (квин, J=6,6 Гц, 2H), 1,71-1,83 (м, 4H), 1,49-1,70 (м, 2H), 1,10-1,36 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 522,2. 361 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 4,03-4,61 (м, 6H), 3,78-3,96 (м, 4H), 3,21-3,29 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,89 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,40-2,59 (м, 4H), 1,97-2,08 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 490,0. 362 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 3,72-4,37 (м, 10H), 3,19-3,30 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,33-2,56 (м, 4H), 1,96-2,04 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 490,0. 363 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,35-7,44 (м, 6H), 4,00-4,36 (м, 4H), 3,64-3,97 (м, 4H), 3,48 (шс, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,91-2,97 (м, 3H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,19-2,56 (м, 4H), 1,97-2,04 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 483,0. 364 1-(Циклобутилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 4,01-4,63 (м, 6H), 3,78-3,97 (м, 2H), 3,67-3,76 (м, 2H), 3,48 (квин., J=8,4 Гц, 1H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,76 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,34-2,60 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,83-2,02 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,0. 365 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(4-трифторметилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,52-7,61 (м, 4H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,12-7,18 (м, 1H), 6,75-6,85 (м, 1H), 4,00-4,60 (м, 6H), 3,76-3,95 (м, 4H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,90 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,37-2,57 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 584,0. 729 2-[(4,4-Дифторциклогексил)карбонил]-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 558,0 679 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,70-7,79 (м, 2H), 7,63-7,68 (м, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,45 (шс, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,94 (шс, 1H), 4,48-4,66 (м, 2H), 4,44 (шс, 1H), 3,97-4,36 (м, 5H), 3,75-3,96 (м, 2H), 3,65 (шс, 1H), 3,19-3,33 (м, 1H), 2,85-3,12 (м, 2H), 2,37-2,62 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 584,0 907 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 1H), 4,94 (шс, 1H), 4,48-4,65 (м, 2H), 4,43 (шс, 1H), 3,95-4,36 (м, 5H), 3,73-3,95 (м, 2H), 3,62 (шс, 1H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,85-3,10 (м, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 584,0 685 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 590,0 736 2-(Фенилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 516,0 665 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(тиофен-2-ил-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 522,0 690 2-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 505

Пример 22

1-(Фенилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 366. К раствору соединения 357 (60 мг, 0,015 ммоль) в пиридине (1 мл) добавили соединение 22a (0,023 мл, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив соединение 366 (66 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61-7,67 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,36-7,47 (м, 4H), 4,03-4,61 (м, 6H), 3,78-3,93 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,41-2,58 (м, 6H), 1,63-1,71 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 552,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 22, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 367 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,87-7,91 (м, 2H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,57-7,63 (м, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 4,07-4,61 (м, 6H), 3,77-3,95 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,41-2,59 (м, 6H), 1,70 (квин., J=6,3 Гц, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 620,0. 368 1-[(3-Фторфенил)сульфонил]-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,38-7,47 (м, 4H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,22-7,29 (м, 1H), 4,02-4,61 (м, 6H), 3,77-3,96 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,40-2,60 (м, 6H), 1,65-1,77 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 570,0. 369 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[(4-трифторметилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 4,02-4,61 (м, 6H), 3,77-3,95 (м, 4H), 3,21-3,29 (м, 1H), 2,39-2,59 (м, 6H), 1,65-1,73 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 620,0 927 2-(Фенилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 552,0 928 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 619,8 906 2-(Циклогексилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 558,0

Пример 23

1-Бензил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 370. К раствору соединения 357 (30 мг, 0,0073 ммоль) в CH₃CN (1 мл) добавили соединение 18a (0,01 мл, 0,0088 ммоль), и затем добавили K₂CO₃ (20 мг, 0,015 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь распределили между CH₂Cl₂и H₂O. Органический раствор сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 1% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив cоединение 370 (14 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,19-7,30 (м, 4H), 6,44 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,97-4,52 (м, 6H), 3,77-3,96 (м, 2H), 3,40-3,47 (м, 2H), 3,15-3,24 (м, 1H), 2,83 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 502,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 23, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 371 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)1-(4-трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23-7,29 (м, 1H), 6,35 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,97-4,54 (м, 6H), 3,74-3,97 (м, 2H), 3,39-3,49 (м, 2H), 3,15-3,26 (м, 1H), 2,85 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,99-2,10 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 570,0. 879 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)бензил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 570,0. 880 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)бензил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 570,0.

Пример 23а

2-Бензил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 680. Раствор соединения 916 (50 мг, 0,121 ммоль) и бензальдегида 23a (0,014 мл, 0,134 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавили натрия триацетоксиборогидрид (38,6 мг, 0,182 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. К полученной смеси добавили CH₂Cl₂ и H₂O; pH водного слоя довели до рН~8, добавляя 1Н водный раствор NaOH. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив cоединение 680 (38,6 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,32-7,44 (м, 6H), 7,3 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,33-4,63 (м, 2H), 3,99-4,34 (м, 4H), 3,75-3,98 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,16-3,30 (м, 1H), 2,93 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,76 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,37-2,60 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 502,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 23a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1458 2-Бензил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 502,3

Пример 24

1-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, cоединение 372. В сухой сосуд Шленка добавили смесь соединения l1 (30 мг, 0,0073 ммоль), ацетат палладия (II) (1 мг; 0,00037 ммоль), BINAP (3 мг; 0,00044 ммоль) и KO^tBu (12 мг, 0,01 ммоль). Из сосуда, снабженного резиновой пробкой с тефлоновым покрытием, удалили воздух и заполнили его аргоном. Бромбензол (14 мг, 0,0088 ммоль) и толуол (0,8 мл) добавили к реакционной смеси с помощью шприца. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 21 часа. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и последовательно промыли насыщенным NH₄Cl_(водн.) и H₂O. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили препаративной ТСХ (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив cоединение 372 (1,3 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 3H), 7,14-7,26 (м, 4H), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,98-4,64 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,61-3,72 (м, 2H), 3,16-3,27 (м, 1H), 2,88 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,37-2,61 (м, 4H), 2,05-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 488,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 24, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 373 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,01-4,62 (м, 6H), 3,75-3,98 (м, 2H), 3,64-3,73 (м, 2H), 3,18-3,30 (м, 1H), 2,87 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,36-2,62 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 556,0. 374 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,37-7,52 (м, 5H), 7,22 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,03-4,59 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,61-3,72 (м, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,89 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,37-2,60 (м, 4H), 2,03-2,14 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 556,0. 375 1-Пиримидин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,46 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,41 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,75 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,06-4,61 (м, 6H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,77-3,96 (м, 2H), 3,18-3,29 (м, 1H), 2,83 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,39-2,59 (м, 4H), 1,99-2,07 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 490,0. 883 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 488,1 668 2-Пиримидин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 490,0 661 2-Пиридин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 489,0 805 2-Фенил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 490,1

Пример 25

A. 1-Ацетил-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир, 25b. К раствору соединения 25а (100 мг, 0,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили ацетилхлорид (0,1 мл) и пиридин (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь распределили между CH₂Cl₂и H₂O. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали, концентрировали и получили соединение 25b (116 мг), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 312,0 (M+H⁺), 314,0 (M+2H⁺).

B. 1-Ацетил-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, 25c. К раствору соединения 25b (116 мг, 0,37 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (2/2/2 мл) добавили LiOH (62 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, распределяли между CH₂Cl₂ и H₂O; довели рН водной фазы до 5, добавляя 2N HCl (водн). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и получили соединение 25с, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 298,0 (M+H⁺), 300,0 (M+2H⁺).

C. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 25г. К раствору соединения 1g (228 мг, 0,74 ммоль), соединения 25c (22 мг, 0,74 ммоль) и Et₃N (0,3 мл, 2,22 ммоль) в CH₂Cl₂ (7 мл) добавили HATU (338 мг, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив соединение 25d (265 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺), 517,0 (M+2H⁺), 519,0.

D. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 25e. К раствору соединения 25d (261 мг, 0,505 ммоль) в MeOH (3 мл) добавили K₂CO₃ (140 мг, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределили между CH₂Cl₂и H₂O. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и получили соединение 25e (158 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,0, (M+2H⁺) 423,0.

E. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 376. Названное соединение получили способом, аналогичным способу получения соединения 357, используя соединение 25e вместо соединения 20c. ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 532,0, (M+2H⁺) 534,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 25, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 377 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 532,0, (M+2H⁺) 534,0. 378 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 525,0, (M+2H⁺) 527,0.

Пример 26

A. Трет-бутил 3-(4-бензоил-пиперазин-1-ил)-азетидин-1-карбоксилат, 4b. К раствору соединения 2а (5 г) и соединения 4а (6,75 г) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавили уксусную кислоту (1,0 мл) и молекулярные сита 4Å. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, добавив за это время NaBH(OAc)₃ (11 г) в три приема. Смесь перемешивали 18 часов, вылили в 2N КОН (водн., 50 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии (5% MeOH/CH₂Cl₂), получив соединение 4b (11,6 г).

B. 3-(4-Бензоил-пиперазин-1-ил)-азетидин, гидрохлорид 2c. К раствору соединения 4b (5,1 г) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавили TFA (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворители удалили при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в CH₂Cl₂ (5 мл) и добавили к смеси 4M HCl в диоксане (3,67 мл). Полученный осадок отфильтровали, промыли эфиром, высушили при пониженном давлении и получили соединение 2c в виде гидрохлорида (4,0 г).

C. 4-Ацетоксибензоилхлорид, 26b. К раствору соединения 26a (200 мг, 1,11 ммоль) в THF (5 мл) добавили оксалилдилорид (97 мкл, 1,11 ммоль) по каплям, при 0°C, и затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и затем нагрели до комнатной температуры в течение 18 часов. Растворители упарили при пониженном давлении и полученный остаток, неочищенное соединение 26b, сушили 2 часа при пониженном давлении, а затем использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

D. 4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенилацетат (26c). К смеси солянокислой соли соединения 2c (373 мг, 1,33 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (5 мл) добавили раствор соединения 26b вCH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток растворили в CH₂Cl₂ (1 мл), а затем очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 5% MeOH/CH₂Cl₂), получив соединение 26с (442 мг).

E. 4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенол, 26d. Смесь соединения 26c (420 мг, 1,03 ммоль) и LiOH (100 мг, 4,0 ммоль) в смеси растворителей THF/MeOH/H2O (2/2/2 мл) перемешивали 4 часа при комнатной температуре, а затем подкислили до pH 5 добавлением 2N HCl (водн). Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (неочищенное соединение 26d) сушили 18 часов при пониженном давлении и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

F. 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 379. Смесь соединения 26d (70 мг, 0,191 ммоль), K₂CO₃(53 мг, 0,382 ммоль), соединения 26e (68 мг, 0,287 ммоль) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии, элюирование проводилось 5% MeOH/CH₂Cl₂ для получения соединения 379 (83 мг). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,59-7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,455 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,23-7,28 (м, 2H), 6,955 (д, J=8,84 Гц, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,31 (шс, 1H), 4,11-4,27 (м, 2H), 4,00-4,10 (м, 1H), 3,91 (шс, 1H), 3,64-3,82 (м, 1H), 3,48 (шс, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,42 (шс, 4H). МС m/z (M+H⁺) 524,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 26, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 380 1-(1-{[4-(Нафталин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,80-7,88 (м, 4H), 7,59-7,64 (м, J=8,8 Гц, 2H), 7,45-7,53 (м, 3H), 7,36-7,43 (м, 5H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,24-4,32 (м, 1H), 4,08-4,24 (м, 2H), 4,03 (шс, 1H), 3,60-3,79 (м, 1H), 3,31-3,52 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 2,38 (шс, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 506,2 381 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,625 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 2H), 7,37-7,41 (м, 5H), 7,23 (т, J=8,1, 1H), 6,97(д, J=8,8 Гц, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,26-4,36 (м, 1H), 4,12-4,26 (м, 2H), 4,07 (шс, 1H), 3,88 (шс, 1H), 3,74 (шс, 1H), 3,47 (шс, 2H), 3,14-3,27 (м, 1H), 2,41 (шс, 3H), 2,22 (с, 1H).
МС m/z (M+H⁺) 524,0 382 1-[1-({4-[(4-фторбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 474,2 383 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 524,2 384 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 490,2 385 1-[1-({4-[(2,4-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 524,1 386 4-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 481,2 387 1-[1-({4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 504,2 388 1-[1-({4-[2-(4-Фторфенил)этокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,2 389 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-({4-[(трифторметил)сульфанил]бензил}окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 556,2 390 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 540,2 391 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 490,2 392 1-[1-({4-[(3-Хлор-4-фторбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508,2 393 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 540,2 394 4-[(4-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}фенил)сульфонил]морфолин
МС m/z (M+H⁺) 605,2 395 1-{1-[(4-{[3-Фтор-4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 542,2 396 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-4-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 457,2

Пример 27

A. Метил-4-(3-хлорбензилокси)-3-хлорбензоат, 27c. Смесь соединения 27а (500 мг, 2,7 ммоль), соединения 27b (0,53 мл, 4,03 ммоль) и K₂CO₃ (745 мг, 5,4 ммоль) в DMF перемешивали 18 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с использованием колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя [смесью] 30% EtOAc/гексан и получили соединение 27c (662 мг).

B. 4-(3-Хлорбензилокси)-3-хлорбензойная кислота, 27d. Смесь соединения 27c (662 мг, 2,0 ммоль) и LiOH (192 мг, 8 ммоль) в смеси растворителей THF/MeOH/H₂O (3/3/3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем подкислили раствором 15% лимонной кислоты в H₂O. Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза) и объединенные экстракты промыли последовательно водой и насыщенным раствором соли. Экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и упаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение 3b сушили при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

C. 4-(3-Хлорбензилокси)-3-хлорбензоилхлорид, 27e. К раствору соединения 27d (67 мг, 0,33 ммоль) в THF (2 мл) добавили оксалилдихлорид (43 мкл, 0,50 ммоль) по каплям при 0°C, и затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и затем нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Растворители удалили при пониженном давлении. Полученный остаток неочищенного соединения 27e сушили при пониженном давлении в течение 2 часов и использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.

D. 1-[1-({3-Хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 397. К смеси соединения 2c (84 мг, 0,30 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавили раствор соединения 27e в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в CH₂Cl₂(1 мл), нанесли на колонку с силикагелем и очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии, элюируя смесью 5% MeOH/CH₂Cl₂, получив соединение 397 (32 мг). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,695 (д, 1H, J= 2,0 Гц), 7,515 (дд, 1H, J1= 2,0 Гц, J2= 8,6 Гц), 7,44 (с, 1H), 7,38-7,43 (м, 5H), 7,30-7,35 (м, 3H), 6,91-6,97 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 5,15 (с, 2H), 4,26-4,37 (м, 1H), 4,15-4,26 (м, 2H), 3,84-3,98 (м, 1H), 3,68-3,82 (м, 1H), 3,48 (шс, 2H), 3,18-3,29 (м, 1H), 2,56-2,16 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 524,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 27, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 398 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,64 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,2(д, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J1s=2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 7H), 6,88-6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,11-4,27 (м, 2H), 3,99-4,08 (м, 1H), 3,81-3,96 (м, 1H), 3,73 (шс, 1H), 3,48 (шс, 2H), 3,17-3,30 (м, 1H), 2,41 (шс, 4H).МС m/z (M+H⁺) 498,0 399 1-[1-({3-Хлор-4-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,53 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,28-7,32 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,28-4,37 (м, 1H), 4,12-4,27 (м, 2H), 4,05 (шс, 1H), 3,91 (шс, 1H), 3,74 (шс, 1H), 3,49 (шс, 2H), 3,16-3,27 (м, 1H), 2,42 (шс, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 558,0 400 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 6,97 (т, J=8,3 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,52 (уш. д, J=33,8 Гц, 1H), 4,37-4,47 (м, 1H), 4,32 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,15-4,28 (м, 2H), 4,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,85 (д, J=17,4 Гц, 2H), 3,20-3,28 (м, 1H), 2,48 (т, J=4,8 Гц, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 549,0. 401 1-[1-({3-Хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,30-7,35 (м, 3H), 6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,43 (шс, 1H), 4,28-4,38 (м, 1H), 4,17-4,28 (м, 1H), 4,03-4,15 (м, 2H), 3,85 (д, J=19,5 Гц, 2H), 3,19-3,29 (м, 1H), 2,48 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 531,0 402 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (с, 1H), 8,61 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц), 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,52 (шс, 1H), 4,43 (ш. с, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,16-4,29 (м, 2Н), 4,03-4,16 (м, 1H), 3,76-3,95 (м, 2Н), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,57-2,36 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 498,0. 403 1-(1-{[4-(Пиридин-4-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,63 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=6,1 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,84 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,52 (шс, 1H), 4,43 (шс, 1H), 4,36-4,29 (м, 1H), 4,16-4,29 (м, 2H), 4,04-4,16 (м, 1H), 3,75-3,93 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 1H), 2,37-2,58 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 464,0 404 1-[1-({3-Хлор-4-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51-7,58 (м, 3H), 7,47 (дд, J=8,3, 4,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,52 (шс, 1H), 4,37 (шс, 1H), 4,29-4,37 (м, 1H), 4,22 (шс, 2H), 4,01-4,14 (м, 1H), 3,88 (шс, 2H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,40-2,55 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 564,6; 566,8 405 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,43-7,46 (м, 1H), 7,40 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,3 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,49 (д, J=33,2 Гц, 2H), 4,31-4,39 (м, 1H), 4,22 (шс, 2H), 4,03-4,16 (м, 1H), 3,88 (шс, 2H), 3,19-3,31 (м, 1H), 2,40-2,58 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 549,0 406 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,59 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=1,5, 7,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,25 (дд, J=6,9, 5,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,28-5,35 (м, 2H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,12-4,27 (м, 2H), 3,99-4,12 (м, 1H), 3,89 (шс, 1H), 3,74 (шс, 1H), 3,47 (шс, 2H), 3,17-3,27 (м, 1H), 2,42 (шс, 3H), 2,27 (шс, 1H). 407 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,54 (шс, 1H), 8,49 (шс, 1H), 7,62-7,68 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,29 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 4,17-4,32 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,00- 4,08 (м, 1H), 3,89 (шс, 1H), 3,74 (шс, 1H), 3,47 (шс, 2H), 3,15-3,28 (м, 1H), 2,41 (шс, 3H), 2,17 (шс, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 498,0 408 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-4-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,2 409 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-3-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,2 481 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508,2 482 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 542,1 483 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 542,1 484 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]-3-иодфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 616,1 972 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 496,0 560 2-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H⁺) 507,0 552 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 535,0 957 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,0 962 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503,0 967 2-{[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H⁺) 514,0 983 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 543,8 960 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,0 963 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503,0 970 2-{[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H⁺) 514,0 987 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 542,0

Пример 27а

E. Метиловый эфир 4-((5-хлорпиридин-3-ил)метокси)бензойной кислоты, 27b. К охлажденному на ледяной бане раствору метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты 29а (2,35 ммоль, 358 мг), (5-хлорпиридин-3-ил)метанола 27а (1,57 ммоль, 225 мг) и Ph₃P (2,35 ммоль, 616 мг) в 8 мл THF добавили DIAD (2,35 ммоль, 0,45 мл). Смесь перемешивали 1 час при 0ºС и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой, неочищенный продукт очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии (силикагель, смесь 20% EtOAc/гексан), получив 27b (300 мг, 68%).

F. 4-((5-Хлорпиридин-3-ил)метокси)бензойная кислота, 27c. Соединение 27b (1,22 ммоль, 340 мг) смешали с LiOH (4,9 ммоль, 118 мг) в 3 мл THF, 3 мл MeOH и 3 мл воды. Смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, добавили к ней 15% водный раствор лимонной кислоты, а затем экстрагировали EtOAc. Экстракты промыли водой и насыщенным раствором соли, высушили над Na₂SO₄, упарили в вакууме, получив 288 мг соединения 27c.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1 или примера 27, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 554 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,0 978 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 498,0 981 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 498,0

Пример 27b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 958 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 482,0 N-TFA 961 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,0 N-TFA 968 2-{[4-({3-[4-(Трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H⁺) 499,0 N-TFA 979 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин N-TFA 984 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 535,0 N-TFA

Пример 28

A. Метиловый эфир 4-(3-хлорбензилсульфанил)бензойной кислоты, 28b. Названное соединение 28c получили способом, описанным в примере 27, используя соединение 28а вместо соединения 27а на стадии А.

B. 4-(3-Хлорбензилсульфанил)бензойная кислота, 28c. Названное соединение 28c получили способом, описанным в примере 27, используя соединение 28b вместо соединения 27c на стадии B.

C. 4-(3-Хлорбензилсульфанил)бензоилхлорид, 28d. Названное соединение 28d получили способом, описанным в примере 27, используя соединение 28c вместо соединения 27d на стадии C.

D. 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетиди-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 410. Названное соединение 410 получили способом, описанным в примере 27, используя соединение 28d вместо соединения 27e на стадии D. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,18-7,24 (м, 3H), 4,18-4,33 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,01-4,08 (м, 1H), 3,92 (ш с, 1H), 3,74 (шс, 1H), 3,35-3,63 (м, 2Н), 3,17-3,29 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 4Н); MС m/z (M+H⁺) 506,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 28, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 411 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,52 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,38-7,43 (м, 5H), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,2 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (q, J=7,8 Гц, 1H), 4,24-4,38 (м, 4H), 4,22 (шс, 1H), 4,12-4,21 (м, 1H), 4,02-4,12 (м, 1H), 3,91 (шс, 1H), 3,77 (шс, 1H), 3,47 (с, 2H), 3,15-3,29 (м, 1H), 2,44 (шс, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 540,0 412 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49-7,57 (м, 3H), 7,25-7,30 (м, 3H), 7,18-7,25 (м, 3H), 4,51 (шс, 2H), 4,21-4,34 (м, 2H), 4,03-4,21 (м, 4H), 3,72-3,94 (м, 2H), 3,18- 3,29 (м, 1H), 2,35-2,59 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 513,0 413 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 3H), 7,38 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,22 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,44 (уш. д, J=32,6 Гц, 2H), 4,22-4,35 (м, 4H), 4,15-4,22 (м, 1H), 4,04-4,15 (м, 1H), 3,85 (д, J=17,4 Гц, 2H), 3,19-3,29 (м, 1H), 2,37-2,56 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 547,0. 414 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,3 Гц, 2H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,13-7,17 (м, 1H), 4,48-4,59 (м, 1H), 4,35-4,48 (м, 1H), 4,20-4,34 (м, 2H), 4,13-4,20 (м, 1H), 4,01-4,13 (м, 4H), 3,79-3,94 (м, 2H), 3,19- 3,29 (м, 1H), 2,37-2,57 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 547,0. 415 1-[1-({4-[(4-Хлоробензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбоил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,24-7,27 (м, 4H), 4,51 (шс, 1H), 4,35-4,47 (м, 1H), 4,20-4,33 (м, 2H), 4,02-4,20 (м, 4H), 3,76-3,93 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 1H), 2,38-2,54 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 513,0 416 1-[1-({4-[(Пиридин-3-илметил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,55(с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,82-7,93 (м, 1H), 7,65 (шс, 1H), 7,47-7,60 (м, 3H), 7,18-7,36 (м, 3H), 4,44 (д, J=33,9 Гц, 2H), 4,03-4,32 (м, 5H), 3,86 (шс, 2H), 3,23 (шс, 1H), 2,47 (шс, 4H) 417 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 540,1 418 1-[1-({4-[(4-Хлоробензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 506,2 555 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[(пиридин-3-илметил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473,0 550 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 540,0 973 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 547,0 975 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 531,8

Пример 28а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1с, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 974 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 532,0 N-TFA

Пример 29

A. Метил-4-(3-трифторметил-фенокси)-бензоат, 29c. К раствору соединения 29a (400 мг, 2,63 ммоль) и соединения 29b (1,0 г, 5,26 ммоль) в CH₂Cl₂ (24 мл) добавили Cu(OAc)₂(714 мг, 3,94 ммоль), сито 4Å (400 мг, порошок, активированный), пиридин (2 мл) и Et₃N (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К смеси добавили воду и отфильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза), объединенные органические фазы высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 20% EtOAc/гексана с получением соединения 29c (470 мг).

B. 4-(3-Трифторметил-фенокси)-бензойная кислота (29d). Смесь соединения 29c (577 мг, 1,95 ммоль) с LiOH (187 мг, 7,80 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (4/4/4 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (20 мл), затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток, соединение 29d, высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без очистки.

C. 4-(3-Трифторметил-фенокси)-бензоилхлорид, 29e. К раствору соединения 29d (100 мг, 0,35 ммоль) в THF (2 мл) добавили по каплям оксалилдихлорид (46 мкл, 0,53 ммоль) при 0^oC с последующим добавлением 2 капель DMF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов и оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворители удалили при пониженном давлении; остаток, соединение 29e, высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов и затем использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

D. 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин, соединение 419. К смеси соединения 2c (80 мг, 0,32 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавили раствор соединения 29e в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении, полученный остаток растворили в CH₂Cl₂(1 мл), загруженном непосредственно в колонку с силикагелем и очистили с использованием колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂, с получением соединения 419 (53 мг). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,41 (шс, 6H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,17-7,25 (м, 1H), 7,01 (д, J=7,3 Гц, 2H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,11 (шс, 1H), 3,92 (шс, 1H), 3,78 (шс, 1H), 3,49 (шс, 2H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,45 (шс, 4H). МС m/z (M+H⁺) 510,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 29, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 420 1-(1-{[4-(4-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 4H), 4,52 (шс, 1H), 4,38-4,48 (ш с, 1H); 4,15-4,37 (м, 3H); 4,10 (шс, 1H); 3,88 (шс, 1H); 3,82 (шс, 1H); 3,19-3,31 (м, 1H); 2,35-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 483,1 421 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65 (тт, J1=2 Гц, J2=8,8 Гц, 2H), 7,545 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,14 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 6,98-7,06 (м, 3H), 6,93-6,95 (м, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 4,56 (шс, 1H), 4,43 (шс, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,04-4,16 (м, 1H), 3,75-3,96 (м, 2H), 3,20-3,31 (м, 1H), 2,39-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 483,0 422 1-(1-{[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,46 (м, 6H), 7,12 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,89 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 4,16-4,37 (м, 3H), 4,10 (шс, 1H), 3,92 (шс, 1H), 3,68-3,84 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 3,19-3,30 (м, 1H), 2,44 (шс, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 510,0 423 1-(1-{[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,42 (d J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,0(д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 4,53 (шс, 1H), 4,44 (ш с, 1H); 4,17-4,38 (м, 3H); 4,11 (дд, J=9,0, 4,7 Гц, 1H); 3,88 (шс, 1H); 3,83 (шс, 1H); 3,20-3,32 (м, 1H); 2,50 (т, J=4,7 Гц, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 517,0 424 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,53 (шс, 1H), 4,44 (шс, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,16-4,05 (м, 1H), 3,86 (д, J=19,2 Гц, 2H), 3,20-3,33 (м, 1H), 2,37-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 517,0 425 1-(1-{[4-(4-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 476,2 426 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 476,2 662 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,8

Пример 29а

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 931 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,8 N-TFA

Пример 30

A. Метил 4-(3-хлорфенилсульфанил)-бензоат (30c). Смесь соединения 30a (400 мг, 1,86 ммоль), соединения 30b (321 мг, 2,23 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (215 мг, 0,186 ммоль), KOtBu (2,23 мл, 2,23 ммоль, 1M раствора в THF) и THF (3,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2 часов, а затем прилили к воде (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% EtOAc/гексана с получением соединения 30c (220 мг).

B. 4-(3-Хлорфенилсульфанил)бензойная кислота (30d). Смесь соединения 30c (320 мг, 1,15 ммоль) и LiOH (110 мг, 4,59 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (3/3/3 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% водный раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, отфильтровали, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (соединение 30d, 290 мг) высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 4-(1-{[4-(3-Хлорфенилсульфанил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-1-(фенилкарбонил)-пиперазин, соединение 427. Смесь соединения 30d (60 мг, 0,23 ммоль), соединения 2c (83 мг, 0,29 ммоль) и HATU (129 мг, 0,34 ммоль) в Et₃N и DMF (1 мл/3 мл) перемешивали в течение 18 часов и затем прилили к воде (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили на силикагеле, элюируя 5% MeOH/CH₂Cl₂ с получением соединения 427 (33 мг). МС m/z (M+H⁺) 492,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 30, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 428 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,1 429 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,1 430 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 526,2 431 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533,1 432 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533,1

Пример 30а

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 677 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,8 N-TFA 790 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 517,9 N-TFA

Пример 31

A. Метиловый эфир 4-(3-хлорбензолсульфонил)-бензойной кислоты (31a).

К раствору соединения 30c (200 мг, 0,72 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили mCPBA (320 мг, 1,43 ммоль) при 0°C. Через 2 часа смесь вылили в 2N раствора KOH (20 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% EtOAc/гексана с получением соединения 31a (138 мг).

B. 4-(3-Хлорбензолсульфонил)-бензойная кислота (31b). Смесь соединения 31a (138 мг, 0,44 ммоль) и LiOH (42 мг, 1,77 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (2/2/2 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток, соединение 31b (130 мг), высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 433. Смесь соединения 31b (40 мг, 0,14 ммоль), соединения 2c (49 мг, 0,18 ммоль) и HATU (80 мг, 0,20 ммоль) в Et₃N (1 мл) и DMF (2 мл) перемешивали в течение 18 часов и затем прилили к воде (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na₂SO₄,отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂с получением соединения 428 (29 мг). МС m/z (M+H⁺) 524,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 31, заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 508 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 558,0 876 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 530,8 651 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 564,8 1507 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 578,8 738 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 564,6

Пример 31а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 31, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 976 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,80-7,97 (м, 4H), 7,63-7,73 (м, 1H), 7,56 (дд, J=5,7, 2,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,34-4,60 (м, 3H), 4,20-4,33 (м, 2H), 4,03-4,20 (м, 2H), 3,86 (уш. с, 2H), 3,15-3,32 (м, 1H), 2,37-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 578,8 564 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 572,0 971 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65-7,77 (м, 4H), 7,52-7,65 (м, 2H), 7,35-7,52 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 4,39 (с, 4H), 4,17-4,33 (м, 2H), 4,12 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (шс, 2H), 3,19-3,34 (м, 1H), 2,38-2,59 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 578,8 977 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 578,6

Пример 31b

D. 10-Оксидофеноксатиин-2-карбоновая кислота, 31d. Смесь феноксатиин-2-карбоновой кислоты 31c (0,41 ммоль, 100 мг) и натрия пербората тетрагидрата (0,82 ммоль, 126 мг) в 3 мл HOAc перемешивали в течение 6 дней при комнатной температуре. ТСХ показала 90% превращение в 31d. Добавили воду, полученный осадок отфильтровали и высушили, получив 65 мг соединение 31d 90% чистоты.

Соед. Название и характеристики соединения 807 1-{1-[(10-Оксидофеноксатиин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495,1

Пример 31c

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 914 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516,8 N-TFA 1493 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 550,5 N-TFA 1498 1-(Трифторацетил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 563,8 N-TFA

Пример 32

Трет-бутил-(3S)-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат, соединение 434. К раствору соединения 26d (100 мг, 0,273 ммоль) и (R)-N-Boc-3-гидроксипролина в THF добавили DIAD при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. После разбавления водой и экстрагирования с помощью EtOAc (3 раза) объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, используя 5% MeOH/CH₂Cl₂, с получением соединения 434 (95 мг). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,18-7,24 (м, 3H), 4,18-4,33 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,01-4,08 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,35-3,63 (м, 2Н), 3,17-3,29 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 4Н); MС m/z (M+H⁺) 506,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 32, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 435 1-(1-{[4-(Циклогексилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,44 (м, 5H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,26-4,38 (м, 2H), 4,25-4,12 (м, 2H), 4,07 (уш. с, 1H), 3,82-3,99 (м, 1H), 3,48 (уш. с, 2H), 3,15-3,26 (м, 1H), 2,17-2,54 (м, 4H), 1,93-2,03 (м, 1H), 1,75-1,89 (м, 2H), 1,46-1,63 (м, 2H), 1,31-1,46 (м, 3H), 1,21-1,31 (м, 2H).
МС m/z (M+H⁺) 448,0 436 1-(1-{[4-(Циклопентилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,2 437 Трет-бутил 4-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
МС m/z (M+H⁺) 549,3 438 Трет-бутил (3R)-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат
МС m/z (M+H⁺) 535,3

Пример 33

A. (3S)-3-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин, 33a. К раствору соединения 434 (87,7 мг, 0,164 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавили TFA (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения 33a, которое использовали без дополнительной очистки.

B. (3S)-N,N-Диметил-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-сульфонамид, соединение 439. Раствор соединения 33a (0,164 ммоль) и Et₃N (0,5 мл) в CH₂Cl₂(2 мл) обработали N,N-диметилсульфамоилхлоридом (26 мкл, 0,246 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток напрямую загрузили в силикагелевую колонку и очистили колоночной флеш-хроматографией, элюирование проводили с применением 5% MeOH/CH₂Cl₂ для получения соединения 439 (51,5 мг). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,61 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,36-7,46 (м, 5H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,98 (м, 1H), 4,31 (уш.с, 1H), 4,11-4,26 (м, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 3,87-3,96 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,70-3,79 (м, 1H), 3,66 (дд, J=11,4, 4,8 Гц, 1H), 3,39-3,58 (м, 4H), 3,21-3,26 (м, 1H), 2,82 (с, 6H), 2,42 (уш.с, 4H), 2,19-2,29 (м, 2H); МС m/z (M+H⁺) 542,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 33, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 440 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[1-(фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 553,3 441 1-[1-({4-[(1-Ацетилпиперидин-4-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,3 442 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(фенилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 539,3 443 1-{1-[(4-{[(3R)-1-(Циклогексилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 545,3 444 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(фенилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 539,3 445 1-{1-[(4-{[(3R)-1-(2,2-Диметилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 519,3 446 (3S)-N,N-Диметил-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 506,3 447 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-сульфонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 568,3 448 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 532,3 449 4-({(3S)-3-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-ил}карбонил)морфолин
МС m/z (M+H⁺) 548,3

Пример 34

A. Трет-бутил 3-(2-йод-4-метоксикарбонилфенокси)-пирролидин-1-карбоксилат, 34b. К раствору соединения 34a (500 мг, 1,8 ммоль), соединения 32a (504 мг, 2,7 ммоль) и PPh₃ (707 мг, 2,7 ммоль) в THF (10 мл) добавили DIAD (0,52 мл, 2,7 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь прилили к воде и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией, элюируя с помощью 50% EtOAc/гексана, с получением соединения 34b (704 мг).

B. Метил 3-йод-4-[1-(пиролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензоат, 34d. К раствору соединения 34b (210 мг, 0,47 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавили TFA (1,5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов. К остатку добавили CH₂Cl₂ (3 мл) и Et₃N (1 мл) с последующим добавлением соединения 34c (77 мкл, 0,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем прилили к воде (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией, элюируя с помощью 80% EtOAc/гексана, с получением соединения 34d (180 мг).

C. 3-Йод-4-[1-(пирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензойная кислота, 34e. Смесь соединения 34d (180 мг, 0,41 ммоль), LiOH (39 мг, 1,62 ммоль), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H₂O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь подкислили 15% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов с получением соединения 34e (166 мг).

D. 3-Йод-4-[1-(пирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензоилхлорид, 34f. К раствору соединения 34e (166 мг, 0,39 ммоль) в THF (4 мл) добавили оксалилдихлорид (43 мкл, 0,50 ммоль) по каплям при 0°C и затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток, соединение 34f, высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

E. 1-{1-[(3-Йод-4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 450. К смеси соединения 2c (61 мг, 0,25 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавили раствор соединения 34f в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в CH₂Cl₂(1 мл), загруженном непосредственно в колонку с силикагелем, и очистили колоночной флеш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂ с получением соединения 451 (56 мг). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,34-7,48 (м, 5H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,01 (уш.с, 1H), 3,66-4,36 (м, 8H), 3,28-3,64 (м, 8H), 3,12-3,27 (м, 1H), 2,05-2,56 (м, 6H), 1,55-1,97 (м, 4H).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 34, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 451 (3S)-3-[2-Йод-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]-N,N-диметилпирролидин-1-карбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 632,2 452 1-{1-[(3-Йод-4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 665,2

Пример 35

A. Метил 4-[(3-хлорфенокси)метил]бензоат, 35c. К смеси соединения 35a (300 мг, 1,31 ммоль) и K₂CO₃ (400 мг, 2,88 ммоль) в DMF (1 мл) добавили соединение 35b (251 мг, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь прилили к воде (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 20% EtOAc/гексана, с получением соединения 35c (340 мг).

B. 4-[(3-Хлорфенокси)метил]бензойная кислота, 35d. Смесь соединения 35c (340 мг, 1,18 ммоль) и LiOH (114 мг, 4,74 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (3/3/3 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток, соединение 35d (230 мг), высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 453. Смесь соединения 35d (77 мг, 0,29 ммоль), соединения 5e (108 мг, 0,38 ммоль) и HATU (165 мг, 0,44 ммоль) в Et₃N (1 мл) и DMF (3 мл) перемешивали в течение 18 ч и затем прилили к воде (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флеш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂, с получением соединения 453 (67 мг). МС m/z (M+H⁺) 497,1. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,8(д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,90-6,98 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,32-4,45 (м, 2H), 4,15-4,25 (м, 2H), 4,00-4,10 (м, 1H), 3,70-3,82 (уш.с, 2H), 2,47 (уш.с, 4H).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 35, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 454 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 513,1 455 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 496,1 548 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 490,0 959 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,0

Пример 35а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 35 или примера 1, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие вещества, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 551 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 506,0 549 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 489,0 956 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 513,0 969 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 496,0

Пример 35b

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 955 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 498,0 N-TFA 964 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 N-TFA

Пример 36

1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(2-пирролидин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин, соединение 456. К раствору соединения 111 (300 мг, 0,58 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавили 6N раствора HCl (3 мл). После перемешивания в течение 4 часов растворитель выпарили в вакууме. Остаток распределили между EtOAc и 3N NaOH, органическую фазу отделили и высушили над MgSO₄. Смесь профильтровали, фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, остаток очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 456 (52,3 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 419,36 (расчет для C₂₅H₃₀N₄O₄, 418,54).

Пример 37

A. Трет-бутил 4-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат, 37b. Соединение 37a (811 мг, 3,21 ммоль) добавили к одной части для перемешивания суспензии безводного K₂CO₃ (1,07 г, 7,9 ммоль) в MeOH (4 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре, затем удалили MeOH при пониженном давлении до почти сухого состояния. Полученную белую суспензию растерли в порошок с CH₂Cl₂ (40 мл) и профильтровали через пористую стеклянную воронку средней пористости. Сухой остаток промыли дополнительным количеством CH₂Cl₂, объединенные фильтраты сконцентрировали и высушили при пониженном давлении с получением соединения 37a (733 мг) в виде белого твердого вещества-свободного основания соли 37a и HCl.

Вещество суспендировали в CH₃CN (8 мл) с соединением 1e (1,07 г, 3,37 ммоль). К суспензии добавили диизопропилэтиламин (1,23 мл, 7,06 ммоль), смесь нагревали при 60°C в течение 14 часов. Добавили EtOAc (100 мл) и промыли органическую фазу водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка (1,42 г) в виде бледно-оранжевой пены. Вещество очистили жидкостной хроматографией среднего давления (MPLC), используя систему ISCO CombiFlash (силикагель, 10-50% EtOAc/гексан), с получением соединения 37b (979 мг) в виде белой пены. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,39 (д, J=8,1 Гц, 4H), 7,23-7,33 (м, 4H), 7,14-7,23 (м, 2H), 4,34 (с, 1H), 3,28-3,58 (м, 8H), 2,76-2,95 (м, 2H), 2,26-2,75 (м, 4H), 2,20 (дт, J=12,3, 4,9 Гц, 1H), 1,44 (с, 9H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 438,5, (M+Na⁺) 460,5.

B. {1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-пиперазин-2-ил}метанол, 37c. Соединение 37b (450 мг, 1,03 ммоль) растворили в CH₂Cl₂ (6 мл) и TFA (3 мл) и перемешивали при 20°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением TFA-соли соединения 37c в виде оранжевой пены. Соединение 37c использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 338,2.

С. {1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол, 37е. Соединение 37c (1,03 ммоль) растворили в CH₂Cl₂ (5 мл) и охладили при 0ºC в емкости с ледяной водой. Добавили 10% водный раствор Na₂CO₃ (5 мл) и добавили по каплям раствор соединения 37d (143 мкл, 1,23 ммоль), растворенный в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученной смеси дали нагреться до температуры 20°C и затем перемешивали на высокой скорости в течение 62 часов. К реакционной смеси добавили CH₂Cl₂ (10 мл), затем водную фазу экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения 37e (465 мг) в виде белой пены. Соединение 37e использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,39 (м, 9H), 7,22-7,32 (м, 4H), 7,14-7,23 (м, 2H), 4,35 (с, 1H), 4,07 (уш.с, 1H), 3,30-3,71 (комплекс, 8H), 2,2-3,0 (комплекс, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 442,2.

D. [1-Азетидин-3-ил-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол, 37f. Соединение 37e (450 мг, 1,02 ммоль) поместили в реактор Парра объемом 500 мл и растворили в абсолютном EtOH (6 мл). Добавили 12N конц. HCl (95 мкл, 1,14 ммоль), емкость продули N₂. Добавили 10% раствор Pd/C (264 мг) и встряхивали смесь в атмосфере H₂ 0,41 МПа (60 фунтов на кв.дюйм) в течение 14 часов. Добавили дополнительную порцию 10% раствора Pd/C (430 мг), вернули смесь в атмосферу H₂ 0,41 МПа (60 фунтов на кв.дюйм) и продолжали встряхивание еще в течение 5 часов. Смесь профильтровали через диатомитовую прокладку, сухой остаток тщательно промыли с помощью MeOH. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением первичного соединения 37f в виде вязкой маслянистой жидкости (428 мг), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 276,3.

E. [1-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол, соединение 457. Соединение 3a (142 мг, 0,67 ммоль) и HATU (256 мг, 0,67 ммоль) суспендировали в CH₂Cl₂ (1 мл) и DMF (0,2 мл). Добавили Et₃N (195 мкл, 1,4 ммоль) и перемешивали раствор в течение 15 минут при 20°C. Неочищенное соединение 37f (214 мг, приблизительно 0,56 ммоль) растворили в смеси 1:1 CH₂Cl₂/DMF (3 мл) и добавили по частям к раствору соединения 3a, полученную смесь перемешивали в течение 64 часов. Органический раствор разбавили EtOAc (50 мл) и промыли последовательно водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением желтой маслянистой жидкости (310 мг). Первичное масло очистили при помощи ЖХСД (картридж Silicycle SiO₂ 4 г, 15-80% ацетон/гексан) с получением соединения 457 в виде белой пены (104 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,53 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,42 (уш.с, 5H), 7,11-7,37 (м, 7H), 4,26 (м, 5H), 4,00 (с, 2H), 3,71-3,89 (м, 1H), 3,54-3,71 (м, 3H), 3,25-3,54 (м, 3H), 2,92 (уш.с, 1H), 2,64 (уш.с, 1H), 2,41 (уш.с, 1H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 470,5.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 37, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 458 {1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,65-7,73 (м, 2H), 7,61 (дд, J=11,6, 8,1 Гц, 4H), 7,33-7,50 (м, 10H), 3,96-4,49 (м, 5H), 3,76-3,91 (м, 1H), 3,63 (м, 3H), 3,32-3,53 (м, 1H), 2,95 (уш. с, 1H), 2,64 (уш. с, 1H), 2,45 (уш. с, 1H)
ЖХМС m/z (M+H⁺) 456,5 459 [4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-1-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,35-7,46 (м, 5H), 7,10-7,34 (м, 7H), 4,82 (уш. с, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,72-4,40 (м, 5H), 3,52 (уш. с, 1H), 3,16 (уш. с, 1H), 2,54-3,04 (м, 2H), 1,93-2,30 (м, 4H)
ЖХМС m/z (M+H⁺) 470,5 460 {4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,67-7,75 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55-7,67 (м, 4H), 7,34-7,52 (м, 8H), 3,39-4,96 (м, 9H), 3,20 (квин., 1H), 2,51-3,05 (м, 3H), 2,22 (уш. с, 1H), 2,04 (уш. с, 1H)
ЖХМС m/z (M+H⁺) 456,5

Пример 38

4,4,4-Трифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бутанамид, соединение 497. Смесь соединения 495 (65 мг, получено согласно описанию в примере 9), 4,4,4-трифторбутановой кислоты (30 мг), HATU (116 мг) и TEA (0,12 мл) в DCM 1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили DCM и водой. Стандартное выполнение с последующей хроматографией привело к получению соединения 497 (71 мг). МС m/z (M+H⁺) 489,5.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 38, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 498 2-Фенил-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 483,6 499 N-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 475,6 500 2-Этил-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бутанамид
МС m/z (M+H⁺) 463,6⁺ 501 N-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бензамид
МСm/z (M+H⁺) 469,2

Пример 39

A. N-(Нафталин-2-ил-метил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин, соединение 495. Соединение 496 растворили в CH₂Cl₂ и TFA и перемешивали при 20°C. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении для получения соединения 495, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 365.

B. N-(Нафталин-2-ил-метил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин, соединение 491. Смесь соединения 495 (100 мг, 0,27 ммоль), соединения 39a (75 мг, 0,48 ммоль) и AcOH (0,5 мл) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивали в течение 1 часа, затем добавили NaBH(OAc)₃ (136 мг, 0,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, после чего прилили к 2N водного раствора KOH (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные фазы высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂ с получением 33,2 мг соединения 491. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,75-7,85 (м, 4H), 7,43-7,53 (м, 5H), 7,35-7,42 (м, 5H), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,27 (уш.с, 1H), 4,08-4,35 (м, 3H), 4,02 (с,1H), 3,89 (с, 1H), 3,71 (уш.с, 1H), 3,34-3,55 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 2,13-2,49 (м, 3H); МС m/z (M+H+) 505,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 39, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 492 N-(2-Хлорбензил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H⁺) 489,2 493 N-(3,4-Дихлорбензил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H⁺) 523,2 494 N-[4-Фтор-3-(трифторметил)бензил]-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H⁺) 541,2

Пример 40

1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[(1RS,2RS)-2-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}циклопропил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 645 (рацемическое, транс). Триметилсульфоксония иодид 40a (1,15 ммоль, 253 мг) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,1 ммоль, 44 мг) соединили в 3 мл высушенного DМСO и перемешивали 20 минут при комнатной температуре. К смеси добавили соединение 648, полученное в примере 5, и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 15 минут, затем нагревали при 50ºC в течение ночи. После охлаждения смесь распределили между EtOAc и водой, органический слой отделили и сконцентрировали с получением первичного продукта, который очистили препаративной обращенно-фазовой хроматографией с получением 9,1 мг (2%) соединения 645 в виде моно-соли TFA. МС m/z (M+H⁺) 497,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 40, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 642 1-(1-{[(1RS,2RS)-2-(2-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431,1

Пример 41

Данная страница оставлена пустой намеренно

Пример 42

A. Метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат, 42b. Через смесь метил-4-бромбензоата 42a (9,3 ммоль, 2,0 г), 2 мл THF и 4-трифторметилбензилцинкхлорида (0,5 M в THF, 46,5 ммоль, 93 мл) в течение 5 минут пропускали аргон. Добавили Pd(dffp)Cl₂ • CH₂Cl₂(0,5 моль, 409 мг), реакционную трубку запечатали и нагревали при 70ºC в течение 16 часов. Смесь охладили и профильтровали через целит. К фильтрату добавили воду, полученный осадок отфильтровали. Органический раствор высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Полученный продукт очистили флеш-хроматографией (силикагель, 0-10% EtOAc в гептане) с получением 1,5 г (55%) метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоата, 42b.

B. 4-(4-(Трифторметил)бензил)бензойная кислота, 42c. Следуя процедуре, описанной в примере 9i, стадия Р, метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат 42b (1,5 г, 5,1 ммоль) превратили в метиловый эфир 4-(4-(трифторметил)бензил)бензойной кислоты, 42c, 1,31 г (92%). MС m/z (M+H⁺) 279,1

Следуя процедуре, описанной выше для примера 42, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Промежуточные соединения были получены одним из альтернативных способов:

C. Метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат, 42b. Смесь метилового эфира 4-бромметил-бензойной кислоты 42d (1,0 г, 4,37 ммоль), 4-трифторфенилборной кислоты 42e (0,995 г, 5,24 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (50 мг, 0,044 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты. Затем добавили 4 мл 2 М водного раствора Na₂CO₃. Полученный раствор нагревали при 90ºC в течение 5 часов, затем охладили до комнатной температуры. К реакционной смеси добавили EtOAc и воду. Органические продукты сконцентрировали и очистили флеш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гексан) с получением метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоата, 42b.

Соед. Название и характеристики соединения 996 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,23 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,0-7,8 (м, 2H); 7,76-7,63 (м, 2H); 7,5 (д, 1H); 7,44-7,32 (м, 3H); 4,9-4,7 (м, 3H); 4,3-4,2 (м, 2H); 4,19-4,04 (м, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 515,1 997 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,12 (м, 2H); 7,68 (м, 2H); 7,5 (м, 2H); 7,4 (м, 4H); 4,85 (уш. с, 2H); 4,47-4,26 (уш. м, 3H); 3,52 (уш. с, 4H); 3,02 (уш. с, 2H).
МС m/z (M+H⁺) 495,1 1006 1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533,1 1016 1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2

Соед. Название и характеристики соединения 563 1-[1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 526,1 1007 1-[1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (с, 1H); 7,78 (с, 1H); 7,50 (м, 5H); 7,82 (м, 2H); 7,12 (т, 1H); 4,69 (уш. м, 2H); 4,48 (уш. м, 2H); 4,32 (уш. м, 2H); 4,0 (с, уш. м, 5H); 3,5 (уш. м, с 2H)
МС m/z (M+H⁺) 533,1 1008 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2 1009 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2 1013 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1Н-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,2 1014 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-[1-({2-метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2 1015 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2 995 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z 515 (M+H⁺) 985 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 998 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 999 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 771 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508 547 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 43

A. Метил 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоксилат, 43c. Раствор 4-фторбензоилхлорида 43b (2 ммоль, 0,24 мл) в 8 мл DCE по каплям добавили к ледяному раствору метил 1H-индол-6-карбоксилата 43a (1,43 ммоль, 250 мг) и диэтилалюминийхлорида (1 М в гексане, 1,86 ммоль, 1,86 мл) в 8 мл DCE. После выстаивания 2 часа при 0ºC смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К смеси добавили буфер pH 7, полученный осадок отфильтровали и промыли CH₂Cl₂с получением 162 мг (38%) метил 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоксилата 43c. МС m/z (M+H⁺) 298,0.

B. 3-(4-Фторбензоил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 43d. В соответствии с процедурой, описанной в примере 9i, стадия P, получили 110 мг (72%) 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 43, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 1025 (4-Фторфенил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)1Н-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 518,2 802 ((4,4-Дифторциклогексил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)1Н-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 542,1 949 (6-Хлорпиридин-3-ил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 535,0 950 Пиридин-3-ил[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 501,0

Пример 44

A. Метил 4-(пиридин-2-ил-окси)-бензоат, 44b. Смесь 29a (433 мг, 2,85 ммоль), 44a (300 мг, 1,90 ммоль), Cu(biPy)₂BF₄(88 мг, 0,19 ммоль), K₃PO₄ (805 мг, 3,80 ммоль) и DMF (1,5 мл) нагревали при 140^oC в течение 1 часа. Через 0,5 часа смесь прилили к воде (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Первичный продукт очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гексан) с получением 298 мг соединение 44b.

B. 4-(Пиридин-2-ил-окси)-бензойная кислота, 44c. Смесь соединения 44b (430 мг, 1,87 ммоль), LiOH (180 мг, 7,5 ммоль), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H₂O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь подкислили 15% лимонной кислотой (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением соединения 44c (350 мг).

C. 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 913. Смесь соединения 44c (60 мг, 0,28 ммоль), соединение 5e (105 мг, 0,36 ммоль), HATU (159 мг, 0,42 ммоль), Et₃N (1 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем прилили к воде (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 7% MeOH/CH₂Cl₂) с получением 98 мг соединения 913. МС m/z (M+H⁺) 450,0

Следуя процедуре, описанной выше для примера 44, стадии А и В, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 44 (стадия С), и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие вещества, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 527 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-3-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 443,0 507 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 545,0 533 1-[1-({4-[(5-Метоксипиридин-3-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,0 1484 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 443,0 875 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,8 663 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 551,8 734 1-(1-{[4-(Пиридин-3-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 450,0 904 1-[1-({4-[(5-Метоксипиридин-3-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 480,0 532 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 522,8 537 1-(1-{[3-Фтор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,0 520 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,0 525 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,0 522 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 504,0 518 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,0 877 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,8 765 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,8 909 1-(1-{[3-Фтор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 468,0 717 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 752 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 715 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 468,0 652 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,0

Пример 44а

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 837 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503,0 N-TFA 869 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 435,0 N-TFA 872 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 512,8 N-TFA 802 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 536,8 N-TFA

Пример 44b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 922 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 450,0 757 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 784 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 468,0 769 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,0 720 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 551,8

Пример 45

A. Метил 6-(3-хлорфенокси)-никотинат, 5c. Смесь соединения 45a (200 мг, 0,926 ммоль), соединения. 45b (178 мг, 1,39 ммоль), Cu(biPy)₂BF₄(43 мг, 0,09 ммоль), K₃PO₄ (392 мг, 1,85 ммоль) и DMF (1,0 мл) нагревали при 140^oC в течение 1 часа. Затем реакционную смесь прилили к воде (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Первичный продукт очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc /гексан) с получением 202 мг соединения 45c.

B. 6-(3-Хлорфенокси)-никотиновая кислота, 5d. Смесь соединения 45c (202 мг, 0,766 ммоль), LiOH (74 мг, 3,06 ммоль), THF (2 мл), MeOH (2 мл) и H₂O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкислили 15% лимонной кислотой (10 мл), а затем экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив 177 мг соединение 45d.

C. 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 519. Смесь соединения 45d (60 мг, 0,24 ммоль), соединения 2c (101 мг, 0,36 ммоль), HATU (137 мг, 0,36 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь влили в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Полученный остаток очистили испарительной колоночной хроматографией (силикагель, 5%MeOH/CH₂Cl₂), получив 50 мг соединения 519. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,35-8,49 (м, 1H), 8,06 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,32-7,49 (м, 6H), 7,14-7,27 (м, 2H), 6,94-7,11 (м, 2H), 4,24 (уш.с, 1H), 4,15 (уш.с., 2H), 4,00-4,14 (м, 2H), 3,65-3,94 (м, 2H), 3,37-3,60 (м, 2H), 3,16-3,33 (м, 1H), 2,44 (уш.с., 4H). МС m/z (M+H⁺) 477,0

Следуя процедуре, описанной выше для примера 45, стадии А и В, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 45, стадия С, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 514 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,0 521 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,0 683 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 660 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,0 708 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 878 1-[1-({6-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 536,0

Пример 45а

Соед. Название и характеристики соединения 803 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 504,0 689 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,0 811 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0

Пример 46

A. 1-(4-Хлорфенил)-2-метилпент-1-ен-3-он, 46b. К раствору 4-хлорбензальдегида 46a (99,6 ммоль, 14 г) в воде (44 мл) добавили KOH (44,6 ммоль, 2,5 г). Смесь нагревали при 65^oC в течение 10 минут и по каплям добавляли 3-пентанон (99,6 ммоль, 8,58 г). После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов реакционную смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем добавили 260 мл 1N водного HCl и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Полученный продукт очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гептан), получив 8,59 г соединения 46b.

B. Этил 6-(4-хлорфенил)-3,5-диметил-2,4-диоксогекс-5-енат, 46c. В раствор LiHMDS (1N раствора в THF, 5,48 ммоль, 5,17 мл) в THF (16 мл) при температуре -78^oC по каплям добавили раствор соединения 46b (4,98 ммоль, 1,04 г) в THF (2,5 мл). После перемешивания при температуре -78^oC в течение 1 часа смесь обработали раствором диэтилоксалата (4,98 ммоль, 0,73 г) в THF (2,5 мл). После перемешивания при температуре -78^oC в течение 1 часа смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпарили, а полученный продукт поместили в EtOAc и промыли 1N раствора HCl и соляного раствора. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив 1,5 г соединение. 46c.

С. 5-[2-(4-Хлорфенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-

метил-1H-пиразол-3-карбоксилат, 46e. Смесь соединения 46c (15,6 ммоль, 4,82 г), 2,4-дихлорфенилгидразина 46d (17,2 ммоль, 3,67 г), K₂CO₃ (17,2 ммоль, 2,37 г) и EtOH (137 мл) перемешивали при температуре 70^oC в течение ночи. Выпавший твердый осадок отфильтровали и промыли в EtOH. Фильтраты сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гептан), получив 2,25 г соединения 46е.

D. 5-[2-(4-Хлорфенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота, 46f. Смесь соединения 46e (3,34 ммоль, 1,5 г), LiOH (13,3 ммоль, 319 мг), THF (7 мл), MeOH (7 мл) и H₂O (37 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь подкислили 1N раствора HCl до pH = 5 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 46f (202 мг).

E. 5-[2-(4-Хлорфенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота, соединение 1010. К раствору соединения 46f (0,138 ммоль, 60 мг) в CH₂Cl₂и THF добавили SOCl₂(2N раствора в THF, 0,414 ммоль, 0,212 мл). После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов смесь сконцентрировали и высушили в вакууме в течение 1 часа. В другую колбу добавили соединение 5e (0,18 ммоль, 52 мг), CH₂Cl₂ (3 мл) и диизопропилэтиламин (0,69 ммоль, 0,12 мл). К этому раствору добавили полученный продукт из реакции SOCl₂, растворенный в CH₂Cl₂ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь разбавили CH₂Cl₂(15 мл), промыли водным раствором 3Н NaOH (30 мл) и соляным раствором (30 мл), высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 4% MeOH/CH₂Cl₂) для получения 74 мг соединения 1010. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=2,3 Гц, 2H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,41 (с, 1H), 4,49-4,62 (м, 2H), 4,41 (дд, J=10,4, 5,3 Гц, 2H), 4,22 (дд, J=10,0, 7,2 Гц, 1H), 4,04-4,10 (м, 1H), 3,87 (уш.с., 1H), 3,82 (уш.с., 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 2,41-2,58 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 1,88 (с, 3H). МС m/z (M+H⁺) 657,0

Следуя процедуре, описанной выше для примера 46 (стадии A-D или B-D), и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие промежуточные продукты.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 46 (стадия Е) или для примера 1, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие вещества, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 1011 1-[1-({5-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-1-метилэтиленил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 639,2 1018 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил-}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 669,0 1019 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидинил-1-}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 651,2 1021 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 671,0 1024 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 651,2 1267 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 645,2 1309 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 627,2 1023 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 669,1 1304 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 545,2

Пример 46а

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 1012 1-[1-({5-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-1-метилэтенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 642,9 N-TFA 1020 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 654,0 N-TFA 1022 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 654,1 N-TFA 1311 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 530,2 N-TFA

Пример 47

4-(((2-Фторфенил)амино)метил)бензойная кислота, 47с. Смесь 4-формилбензойной кислоты 47a (3,33 ммоль, 500 мг), 2-фтороанилина 47b (3,33 ммоль, 370 мг) и декаборана (1 ммоль, 122 мг) в 8 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученную смесь сконцентрировали и очистили препаративной обращенно-фазовой хроматографией, получив 0,81 г (99%) соединения 47c.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 47, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были подготовлены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1 или примера 9, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 553 2-Фтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 473,1 529 N-Бензил-2-хлор-5-метокси-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 520,2 530 N-(4,4-Дифторциклогексил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 483,2 561 2-Фтор-N-[3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 473,1 556 2,6-Дифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 491,0 542 N-Бензил-2-йод-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 581,0 557 2,3,4-Трифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 509,2 1005 2-Фтор-N-[3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 480,3

Пример 48

4-(Циклогексанкарбоксамидо)бензойная кислота, 48d. Смесь 4-аминобензойной кислоты 48a (1,98 ммоль, 300 мг), циклогексанкарбонилхлорида 48b (1,98 ммоль, 291 мг) и Et₃N (2,52 ммоль, 0,43 мл) в 6 мл THF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. 1N водного раствора NaOH (7,9 ммоль, 7,9 мл) добавили к смеси (содержащей метил 4-(циклогексанкарбоксамидо)бензоат 48c). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. THF удалили в роторном испарителе и добавили 1N водного раствора HCl для осаждения продукта, который отфильтровали для получения 480 мг (92%) соединения 48d.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 709 N-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидини-1-ил}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 482,1

Пример 49

2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота, 49d. Смесь 2-бромэтилбензо[d]тиазол-6-карбоксилата 49a (1,75 ммоль, 500 мг), 4,4-дифторпиперидина 49b (1,92 ммоль, 303 мг) и Cs₂CO₃ (5,24 ммоль, 1,71 г) в 15 мл CH₃CN нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Суспензию охладили до комнатной температуры и к смеси добавили 15 мл воды (содержащую этил 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат, 49с). Реакционную смесь нагревали при 60ºC в течение 18 часов. После охлаждения смесь подкислили 3N водного раствора HCl, полученный осадок отфильтровали для получения 575 мг (99%) соединения 49d. МС m/z (M+H⁺) 299,1

Соед. Название и характеристики соединения 671 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 533,2

Пример 50

3-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1365. К раствору соединения 487 (0,2 ммоль, 100 мг) в CCl₄ (4 мл) и CH₂Cl₂ (4 мл) добавили NCS (0,25 ммоль, 33 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем ее разбавили CH₂Cl₂и промыли 1N водного NaOH и H₂O, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Осадок очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂), получив 51 мг соединения 1365. МС m/z (M+H⁺) 524.

Пример 51

A. 1-(3-Циано-4-фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота (51a) и 1-(3-карбамоил-4-фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота (51b). Промежуточные соединения 51a и 51b получили способом, описанным в примере 9e в пропорции ~1:1.

B. 2-Фтор-5-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил, соединение 1417, и 2-фтор-5-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид, соединения 1418. Cоединение 1417 и соединение 1418 получили способом, описанным в примере 9 из дигидрохлорида соединения 5а (0,22 ммоль, 72 мг), смеси ~1:1 соединений 51a и 51b (0,19 ммоль, 54 мг), HATU (0,22 ммоль, 85 мг) и Et₃N (1,11 ммоль, 0,15 мл) в 4 мл CH₂Cl₂. После отработки и очистки колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 3-4% MeOH/CH₂Cl₂) получили 28 мг (59%) соединения 1417 с последующим образованием 15 мг (31%) соединения 1418. Соединение 1417: МС m/z (M+H⁺) 515. Соединение 1418: МС m/z (M+H⁺) 533.

Пример 52

A. Метил 5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 52b. Смесь соединения 52a (542,3 мг, 2 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (268,2 мг, 2,2 ммоль), Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (98 мг, 0,12 ммоль) и K₂CO₃ (414,6 мг, 3 ммоль) в смеси диоксан (4 мл)/вода (1 мл) поместили в закрытый сосуд и нагревали при 80°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептан), получив соединение 52b (510 мг). МС m/z (M+H⁺) 269,1

B. 5-Фенилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 52c. Раствор соединения 52b (510 мг, 1,9 ммоль) и LiOH.H₂O (319 мг, 7,6 ммоль) в THF/H₂O (10/10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1N водного раствора HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 52c (479 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 255,0

С. 3-Фтор-5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 52d. К раствору соединения 52c (507 мг, 1,99 ммоль) в THF (8 мл) при -70°C добавили н-бутиллитий (1,6 M в гексане, 2,62 мл, 4,19 ммоль). Смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа; затем медленно добавили раствор N-фторбензолсульфонимида (817,3 мг, 2,59 ммоль) в THF (2 мл). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc из разбавленной водной HCl. Органический раствор промыли водой и соляным раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли из CH₂Cl₂, отфильтровали и высушили выпавший осадок, получив соединение 52d (391,9 мг). МС m/z (M+H⁺) 273,0

D. 3-Фтор-5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 52e. К раствору соединения. 52d (136,2 мг, 0,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при комнатной температуре добавили (COCl)₂ (0,064 мл, 0,75 ммоль) с последующим образованием DMF (0,01 мл, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения соединения 52e (светло-розовый порошок), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

E. 1-{1-[(3-Фтор-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 1315. К раствору соединения 5e (42,7 мг, 0,131 ммоль) и Et₃N (0,07 мл, 0,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при 0°C медленно добавили раствор соединения 52e (36,3 мг, 0,125 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 1315 (16,7 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,98 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,80-7,86 (м, 1H), 7,73 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,62-7,68 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 1H), 4,22-4,67 (м, 5H), 4,05-4,20 (м, 1H), 3,77-4,01 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 1H), 2,42-2,68 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 507,0

Следуя процедуре, описанной выше для примера 52, заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1092 1-[1-({3-Фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 575,1 1063 1-[1-({3-Фтор-6-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 575,1

Пример 53

A. 1-Трет-бутил 6-метил-3-(4-фторфенил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 53c. Смесь соединения 53a (1,00 г, 2,49 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты 53b (523 мг, 3,74 ммоль), Pd(OAc)₂ (44,8 мг, 0,2 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диметоксибифенила (SPhoс, 204,7 мг, 0,5 ммоль) и K₃PO₄ (1,06 г, 4,99 ммоль) в толуоле (5 мл) поместили в закрытый сосуд и нагревали при 90°C в атмосфере N₂ в течение 3 часов. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой промыли в соляном растворе, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептан), получив соединение 53c в виде светло-желтого твердого вещества, которое затем перекристаллизовали из гептана, получив твердое соединение белого цвета (707 мг). МС m/z (M+H⁺) 370,2.

B. Метил 3-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоксилат, 53d. К раствору соединения 53с (705 мг, 1,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) при комнатной температуре добавили трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь сконцентрировали, получив соединение 53d (603,3 мг) в виде твердого вещества белого цвета. МС m/z (M+H⁺) 270,1.

С. 3-(4-Фторфенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 53e. Раствор соединения 53d (303 мг, 0,79 ммоль) и LiOH.H₂O (132,7 мг, 3,16 ммоль) в THF/H₂O (10 мл/10 мл) перемешивали при 45°C в течение 5 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1N водного раствора HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 53e (249 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 256,0.

D. 3-(4-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1317. К смеси соединения 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), соединения 53e (30,6 мг, 0,12 ммоль) и Et₃N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O, промыли водным NaHCO₃ и соляным раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 1317 (45,4 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,56 (уш.с, 1H), 7,83-7,94 (м, 3H), 7,57-7,65 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 4,07-4,66 (м, 6H), 3,76-4,01 (м, 2H), 3,21-3,36 (м, 1H), 2,38-2,64 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 490,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1316 3-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 472,2. 1319 3-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490,2.

Пример 53а

E. Метил 3-(4-фторфенил)-1-метил-1H-индол-6-карбоксилат, 53f. К раствору соединения 53d (300 мг, 0,78 ммоль) в DMF (3 мл) добавили NaH (60% в минеральном масле, 68,9 мг, 1,72 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем добавили CH₃I (0,053 мл, 0,86 ммоль) и продолжили перемешивание при 0°C еще в течение 1 часа. Полученную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой промыли в соляном растворе и сконцентрировали. Остаток перекристаллизовали из гептана, отфильтровали и промыли выпавший осадок, получив соединение 53f (265 мг) в форме светло-желтого твердого вещества. МС m/z (M+H⁺) 284,1.

F. 3-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-индол-6-карбоновая кислота, 53g. Раствор соединения 53f (264 мг, 0,93 ммоль) и LiOH.H₂O (156,4 мг, 3,73 ммоль) в THF/H₂O (10 мл/10 мл) перемешивали при 45°C в течение 5 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1N водного раствора HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 53g (252 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 270,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53а, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 1318 3-(4-Фторфенил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,79-7,87 (м, 2H), 7,51-7,63 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,21-4,67 (м, 5H), 4,08-4,21 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,77-3,98 (м, 2H), 3,19-3,35 (м, 1H), 2,36-2,65 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1142 3-(3-Фторфенил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504,1

Пример 54

A. Этил 1-метил-3-фенил-1H-индазол-5-карбоксилат, 54b. Смесь соединения 54a (300 мг, 0,91 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (133 мг, 1,09 ммоль), Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (40 мг, 0,055 ммоль) и K₂CO₃ (251,2 мг, 1,82 ммоль) в смеси толуол (2 мл)/вода (0,4 мл) поместили в закрытый сосуд и нагревали при 90°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептаны), получив соединение 54b (231 мг). МС m/z (M+H⁺) 281,1.

B. 1-Метил-3-фенил-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 54c. Раствор соединения 54b (230 мг, 0,58 ммоль) и LiOH.H₂O (98 мг, 2,33 ммоль) в THF/H₂O (10/10 мл) перемешивали при 45°C в течение 8 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1N водного раствора HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 54c (206 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 253,1.

С. 1-Метил-3-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол, соединение 1137. К смеси соединения 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), соединения 54c (30,3 мг, 0,12 ммоль) и Et₃N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O, промыли водным NaHCO₃ и соляным раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 1137 (48,1 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,32 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,49-7,58 (м, 3H), 7,39-7,48 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,09-4,62 (м, 6H), 3,86 (м, 2H), 3,21-3,33 (м, 1H), 2,39-2,63 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 487,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 54, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 54, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1170 3-(3-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1195 3-(4-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1130 4-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хиназолин
МС m/z (M+H⁺) 485 1086 7-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]хиназолин
МС m/z (M+H⁺) 553 604 4-Фенил-7-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хиназолин
МС m/z (M+H⁺) 478 597 7-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]хиназолин
МС m/z (M+H⁺) 546

Пример 55

A. Метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат, 55a. К раствору метил 1H-индол-5-карбоксилата 1j (2 г, 11,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) при 0°C медленно добавили натрия цианоборгидрид (1,08 г, 17,2 ммоль). Смеси дали нагреться и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной смеси при 0°C добавили воду и рН раствора довели до ~12, добавив 1N водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, органический слой промыли в соляном растворе и высушили над Na₂SO₄. Раствор сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан), получив соединение 55a (1,79 г). МС m/z (M+H⁺) 178,1.

B. Метил 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат (55b) и 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота (55c). Смесь соединения 55a (500 мг, 2,82 ммоль), 1-бром-4-фторбензола 1k (0,31 мл, 2,82 ммоль), Pd₂(dba)₃ (129 мг, 0,14 ммоль), BINAP (132 мг, 0,21 ммоль) и трет-бутоксида натрия (325 мг, 3,39 ммоль) в толуоле (25 мл) поместили в закрытый сосуд и нагревали при 80°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой; с помощью 1Н водного NaOH основность слоя воды была повышена до pH~8. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 5-30% EtOAc/гептан), получив соединение 55b (145 мг), МС m/z (M+H⁺) 272,1, и соединение 55c (232 мг), МС m/z (M+H⁺) 258,0.

С. 1-(4-Фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55d. Раствор соединения 55b (144 мг, 0,53 ммоль) и LiOH.H₂O (89,1 мг, 2,12 ммоль) в THF/H₂O (5 мл/5 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1N водного раствора HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 55d (138 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 258,0.

D. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1}-ил-карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 885. К смеси соединения 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), соединения 55d (30,9 мг, 0,12 ммоль) и Et₃N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавили HATU при комнатной температуре (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂и промыли H₂O, водным NaHCO₃ и солевым раствором, а затем высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 885 (44,4 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,03-7,12 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05-4,67 (м, 6H), 3,99 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,76-3,94 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,16 (т, J=8,6 Гц, 2H), 2,37-2,64 (м, 4H); МС m/z (M+H⁺) 492,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 884 1-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1081 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1099 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1

Пример 55а

E. Метил 1-бензил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат, 55e. Раствор метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилата соли гидрохлорида 55a (88,6 мг, 0,42 ммоль) и бензальдегида 23a (0,060 мл, 0,55 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавили триацетоксиборгидрид натрия (159 мг, 0,75 ммоль) и перемешивали еще в течение 2 часов. К полученной смеси при 0°C добавили воду и рН раствора довели до~8, добавив 1N водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, органический слой промыли в соляном растворе и высушили над Na₂SO₄. Раствор сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 10-25% EtOAc/гептаны), получив соединение 55е (81,3 мг). МС m/z (M+H⁺) 268,0.

F. 1-Бензил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55f. Раствор соединения 55e (80,2 мг, 0,3 ммоль) и LiOH.H₂O (50,4 мг, 1,2 ммоль) в THF/H₂O (1,2/1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1N водн. HCl до pH ~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 55f (60 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 254,1.

G. 1-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1}-ил-карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 994. К раствору соединения 5e (89,5 мг, 0,261 ммоль), соединения 55f (60 мг, 0,237 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (EDC) (68,1 мг, 0,356 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили Et₃N (0,1 мл, 0,711 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O; с помощью 1N водной HCl слой воды подкислили до pH ~6. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией, получив соединение 994 в виде трифторуксусной соли (40,4 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,36-7,44 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,22-7,29 (м, 1H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,39-4,91 (м, 6H), 4,38 (с, 2H), 3,99-4,23 (м, 3H), 3,48 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,42 (уш.с, 4H), 3,01 (т, J=8,6 Гц, 2H). МС m/z (M+H⁺) 488,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55а, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55a, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 881 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)бензил]-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 556,0 882 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)бензил]-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 556,0

Пример 55b

H. Метиловый эфир 1-бензоил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновой кислоты, 55g. К раствору метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилата хлороводородной соли 55a (64,1 мг, 0,3 ммоль) и бензоилхлорида 1t (0,042 мл, 0,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавили Et₃N (0,13 мл, 0,9 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Полученную смесь разделили между СН₂Cl₂ и H₂O. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. В результате очистки остатка колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 10-20% EtOAc/гептаны) получили соединение 55g (88 мг). МС m/z (M+H⁺) 282,0.

I. 1-Бензоил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55h. Раствор соединения 55g (87 мг, 0,31 ммоль) и LiOH.H₂O (52 мг, 1,24 ммоль) в THF/H₂O (2/2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Водный слой подкислили 1N водного раствора HCl до pH ~6 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 55h (82 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 268,0.

J. 1-(Фенилкарбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 724. К раствору соединения 5e (115,9 мг, 0,34 ммоль), соединения 55h (82 мг, 0,31 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (EDC) (87,9 мг, 0,46 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили Et₃N (0,13 мл, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O; с помощью 1Н водной HCl слой воды подкислили до pH ~6. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 724 (64,4 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,31-7,63 (м, 9H), 4,38-4,63 (м, 2H), 4,03-4,37 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,20-3,29 (м, 1H), 3,16 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,38-2,61 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 502,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55b, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55b, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 773 1-(Циклопропилкарбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 466,0

Пример 56

A. Метил 3-бензил-1-метил-1H-индол-6-карбоксилат, 56c. К раствору соединения 56a (500 мг, 2,64 ммоль) и бензилхлорида 56b (0,33 мл, 2,91 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили оксид серебра (673,6 мг, 2,91 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. Полученную смесь отфильтровали через целит и промыли EtOAc. Фильтрат сконцентрировали и остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 20-60% CH₂Cl₂/гептаны), получив соединение 56c (168 мг). МС m/z (M+H⁺) 280,2.

B. 3-Бензил-1-метил-1H-индол-6-карбоновая кислота, 56d. Раствор соединения 56c (168 мг, 0,60 ммоль) и LiOH.H₂O (101 мг, 2,41 ммоль) в THF/H₂O (3/3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Конечную смесь сконцентрировали, остаток экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, H₂O, cлой воды подкислили 1N HCl (водн.) до pH~4. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ сконцентрировали, получив соединение 56d (172,2 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 266,2.

C. 3-Бензил-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 753. К смеси соединения 5e (71,6 мг, 0,22 ммоль), соединения 56d (53,1 мг, 0,2 ммоль) и Et₃N (0,14 мл, 1,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (106,5 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O, промыли водным NaHCO₃ и соляным раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc) и получили cоединение 753 (20,8 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,55 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,15-7,35 (м, 6H), 6,89 (с, 1H), 4,06-4,60 (м, 8H), 3,79-3,98 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,17-3,31 (м, 1H), 2,35-2,64 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 500,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 56, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 56, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1026 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 518,1 1027 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 518,1 1028 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1Н-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 500,1 1033 3-(3-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
m/z (M+H⁺) 518,2

Пример 57

5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3,3-трис[3-(трифторметил)бензил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, соединение 1430. К раствору соединения 918 (из примера 9) (25 мг, 0,061 ммоль) и K₂CO₃ (16,9 мг, 0,122 ммоль) в DMF (0,8 мл) добавили 3-трифторметилбензил бромид (20,4 мг, 0,085 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и H₂O. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией, получив соединение 1430 в виде трифторуксусной соли (3,6 мг), МС m/z (M+H⁺) 885,9.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 57, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1431 1,3,3-Трибензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 682,0 992 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,3-ди[3-(трифторметил)бензил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 728,0

Пример 58

5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 911, и 1-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил-карбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 988. К раствору соединения 5e (300 мг, 0,92 ммоль), смеси 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновой кислоты хлороводородной соли 58a (101 мг, 0,51 ммоль) и 1H-индол-5-карбоновой кислоты хлороводородной соли 58b (100 мг, 0,51 ммоль) и EDC (265 мг, 1,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавили Et₃N (0,39 мл, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ и промыли H₂O. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией, получив соединение 911 в виде трифторуксусной соли (89,4 мг) и соединение 988 в виде трифторуксусной соли (13,8 мг).

Соединение 911: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 10,93 (уш.с, 1H), 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,36 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,25-4,84 (м, 6H), 3,91-4,15 (м, 4H), 2,80 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H⁺) 396,0.

Соединение 988: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,27-7,56 (м, 5H), 6,56 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,29-4,89 (м, 6H), 4,20 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,96-4,15 (м, 3H), 3,32-3,43 (м, 4H), 3,17 (т, J=8,3 Гц, 2H). МС m/z (M+H⁺) 541,0.

Пример 59

A. 3-Метил-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислота, 59b. Названное соединение 59b получили способом, описанным в примере 6 (стадия F), при использовании 4-бром-2-метилбензойной кислоты (59a) вместо соединения 173 и фенилборной кислоты 1х вместо соединения 6e. Полученное соединение 59b очистили обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 213,1.

B. 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 619. Названное соединение 619 получили способом, описанным в примере 9, при использовании соединения 59b вместо соединения 9c и соединения 2c вместо соединения 5e. Полученное соединение 619 очистили обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 440,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 59, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 59, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 613 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 440,2 614 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 444,1 615 1-{1-[(2-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 456,1 612 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 460,2 706 1-(1-{[4-(2,2,6,6-Тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495,3 1074 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,33-7,66 (м, 8H), 4,62-4,76 (м, 2H), 4,38-4,51 (м, 1H), 4,13-4,35 (м, 3H), 3,84-4,07 (м, 3H), 3,02-3,19 (м, 4H), 2,47 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 447,1 1322 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,27-7,49 (м, 6H), 4,61-4,78 (м, 3H), 4,39-4,61 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,88-4,11 (м, 3H), 3,10-3,26 (м, 4H), 2,30 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 447,1 1405 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,36-7,73 (м, 8H), 4,23-4,76 (м, 6H), 3,85-4,07 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 451,2 1377 1-{1-[(2-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 1323 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 467,1 1406 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,1 1108 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,38-7,71 (м, 8H), 4,28-4,53 (м, 4H), 3,94-4,25 (м, 5H), 3,16-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 451,1 1253 1-{1-[(2-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 1221 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 467,1 1185 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1278 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1250 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 563,0 1091 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,0 1093 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1124 1-{1-[(3'-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1117 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,66-7,75 (м, 2H), 7,50-7,64 (м, 2H), 7,05-7,16 (д, 1H), 4,24-4,75 (м, 6H), 3,83-4,06 (м, 3H), 3,02-3,18 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 469,0 1188 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1228 1-{1-[(3'-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1239 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,0 1172 1-{1-[(2-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1200 1-{1-[(4-Хлордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 467,0 1168 1-{1-[(6-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,0 1234 1-{1-[(2-Метилдифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,0 1240 1-{1-[(2-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1288 1-{1-[(4-Хлордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 467,0 1265 1-{1-[(6-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,0 1285 1-{1-[(2-Метилдифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,0 1208 1-{1-[(4-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1280 1-{1-[(4-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1144 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,12 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,67-7,74 (м, 2H), 7,42-7,57 (м, 3H), 4,57-4,74 (м, 3H), 4,38-4,55 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,91-4,02 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,01-3,13 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1104 1-{1-[(5-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,64-7,74 (м, 3H), 7,56-7,63 (дт, 1H), 7,35-7,53 (м, 4H), 4,31-4,83 (м, 6H), 3,94-4,10 (м, 3H), 3,19-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1259 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1273 1-{1-[(5-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1114 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,56 (д, 1H); 7,92 (д, 1H); 7,78-7,56 (м, 5H); 7,46 (м, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,41-4,19 (м, 3H); 3,94 (уш. с, 5H); 3,12 (уш. с, 4H); 2,5 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1138 1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 489 1268 1-(1,3-Тиазол-5-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,1

Пример 59а

Соед. Название и характеристики соединения 1212 1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,12 1136 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,05 1260 1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1161 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1162 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 489,2

Пример 60

A. Метил 4-((4-фторфенил)амино)-3-нитробензоат, 60c. Смесь метил 4-фтор-3-нитробензоата 60a (1 г, 5,02 ммоль), 4-фторанилина 60b (4,34 мл, 5,02 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,04 мл, 6,03 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В смесь добавили воду. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Полученное соединение 60с использовали в следующей реакции без очистки.

B. Метил 3-амино-4-((4-фторфенил)амино)бензоат, 60d. Смесь соединения 60c (1,4 г, 4,8 ммоль) и SnCl₂.2H₂O (4,9 г, 21,7 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при 80^oC. Через 4 ч смесь охладили до комнатной температуры и медленно добавили насыщенный водный раствор NaHCO₃. Выпавший осадок отфильтровали и промыли H₂O. Выпавший осадок измельчили с EtOAc, фильтрат сконцентрировали. Полученное соединение 60d использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 261,1.

C. Метил 1-(4-фторфенил)-1H-безо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60e. Смесь соединения 60d (0,18 г, 0,693 ммоль) и триметилортоформата (0,7 мл, 6,39 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 часов, а затем охладили до комнатной температуры. В смесь добавили воду. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Полученное соединение 60e использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 271,1.

D. 1-(4-Фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота, 60f. В раствор соединения 60e (0,18 г, 0,666 ммоль) в EtOH (10мл) добавили 1Н водного NaOH (2,5 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель выпарили и добавили 1N водн. HCl с последующим экстрагированием с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Полученное соединение 60f использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 257,1.

E. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол, соединение 1167. К раствору соединения 5e (0,058 г, 0,178 ммоль) и HATU (0,081 г, 0,214 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавили Et₃N (0,099 мл, 0,713 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавили соединение 60f (0,050 г, 0,196 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили воду (6 мл), после чего смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Полученное соединение 1167 очистили препаративной обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 491,2.

Следуя процедуре, описанной выше в примере 60, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 1186 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 509,2 1064 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): д 8,82 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,96-8,03 (м, 3H), 7,86-7,95 (м, 3H), 7,76-7,85 (м, 2H), 7,08 (д, 1H), 4,36-4,86 (м, 6H), 3,97-4,16 (м, 3H), 3,32-3,42 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 541,2 761 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 780 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 759 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1281 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,2 1274 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1270 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 509,1 1231 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 541,2 841 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол, МС m/z (M+H⁺) 479,1 851 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 834 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1207 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473

Пример 60а

F. Метил 2-метил-1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60g. Названное соединение 60g получили способом, описанным в примере 60, при использовании триметилортоформиата вместо триэтоксиэтана на стадии С. Полученное соединение 60g использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 285,1.

G. 2-Метил-1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60h. Названное соединение 60h получили способом, описанным в примере 60, использовав на стадии D соединение 60g вместо 60e. Полученное соединение 60h использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 271,2.

H. Соединение 1227. Названное соединение 1227 получили способом, описанным в примере 60, использовав соединение 60h вместо соединения 60f на стадии E. Полученное соединение 1227 очистили препаративной обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 505,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60a, и заменив соответствующие реактивы, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60a, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 1229 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487,2 1206 1-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 523,2 1215 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 555,2 789 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 777 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,2 798 1-(4,4-Дифторциклогексил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 529,2 1291 1-(4-Фторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1296 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487,2 1264 1-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 523,2 1289 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 555,2 858 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 866 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1506 1-(4,4-Дифторциклогексил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 529,2 635 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 480

Пример 60b

I. Метил 1-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]мидазол-5-карбоксилат, 60i. Cмесь соединения 60d (0,20 г, 0,826 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,535 г, 3,3 ммоль) в DMF (8 мл) нагревали при температуре 90^oC в течение 2 часов. Растворитель удалили, остаток измельчили в воде (15 мл). Образовавшийся осадок собрали фильтрованием и промыли водой несколько раз. Полученное соединение 60i использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 287,1.

J. 1-(4-Фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60j. Названное соединение 60j получили способом, описанным в примере 60, использовав на стадии D соединение 60i вместо 60e. Полученное соединение 60j использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 273,1.

K. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, соединение 934. Названное соединение 934 получили способом, описанным в примере 60, использовав на стадии E соединение 60j вместо 60f. Полученное соединение 934 очистили препаративной обращенно-фазовой хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 507,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60b, и заменив соответствующие реактивы, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие промежуточные соединения.

Соед. Название и характеристики соединения 933 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,56-7,66 (м, 2H), 7,46-7,55 (м, 4H), 7,42 (дд, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,26-4,81 (м, 6H), 3,93-4,10 (м, 3H), 3,18-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 489,1 932 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1}-ил-карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 531,0 935 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1}-ил-карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 525,1 936 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 557,0 937 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 495,1 938 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 509,1 939 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 489,1 940 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 507,1 941 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 525,2 942 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 557,2 943 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 495,2 944 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 509,2 945 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 531,2

Пример 61

A. 3-Фтор-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 61a. Раствор 6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты 10a (2,031 ммоль, 0,50 г) в THF (8 мл) обработали при температуре -70ºC 1,6-молярным раствором н-бутиллития в гексане (4,26 ммоль, 2,66 мл). Через 1 час при температуре -70ºC постепенно добавили N-фторбензолсульфонимид (2,64 ммоль, 0,833 г) в THF (2 мл) и реакционную смесь нагрели до комнатной температуры. Через 1 час смесь экстрагировали с помощью EtOAc из разбавленной водной HCl. Органический слой промыли водой и соляным раствором, а затем сконцентрировали. Остаток растерли в CH₂Cl₂. Осадок недостаточно белого цвета отфильтровали и собрали для получения соединения. 61a.

B. 3-Фтор-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 61b. Названное соединение 61b получили способом, описанным в примере 10, при использовании на стадии A соединения 61a вместо соединения 10a.

С. 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 895. Названное соединение 895 получили способом, описанным в примере 10, при использовании на стадии B соединения 61b вместо соединения 10b. МС m/z (M+H⁺) 499.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 61, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 653 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499 509 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 492

Пример 62

A. 1-Трет-бутил 6-метил 3-фенил-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 62b. Смесь 1-трет-бутил 6-метил 3-йод-1H-индол-1,6-дикарбоксилата 62a (5,02 ммоль, 2,016 г), фенилбороновой кислоты 1x (7,53 ммоль, 0,92 г), Pd(OAc)₂ (0,402 ммоль, 90 мг), Sphos (0,904 ммоль, 0,37 г) и K₃PO₄ (10,1 ммоль, 2,13 г) в толуоле (10 мл) в закрытом реакционном сосуд перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут и затем нагревали при 90ºC в атмосфере N₂ в течение 4 часов. Реакционную смесь погасили EtOAc и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 8% EtOAc/гексаны). Желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества промыли в небольшом количестве гексанов, получив соединение 62b в виде твердого вещества белого цвета.

B. Метил 3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилата трифторацетат, 62с. К раствору 1-третбутил 6-метил-3-фенил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата 62b(4,04 ммоль; 1,42 г) в СН₂Cl₂(8 мл) добавили 6 мл трифторуксусной кислоты. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов. Затем смесь сконцентрировали и промыли гексаном, получив соединение 62с.

C. Метил 1-метил-3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилат, 62d. NaH (60%-ая дисперсия в минеральном масле; 4,52 ммоль, 186 мг) порциями добавляли к раствору метил 3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилата трифторацетата, соединение 62с (2,07 ммоль, 757 мг), в DMF при температуре 0ºC и перемешивали в течение 20 минут. Далее к смеси добавляли йодистый метил (2,28 ммоль; 0,14 мл) и в течение часа выдерживали полученную реакционную смесь при температуре 0ºC. Затем добавили воду и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органические фракции сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 62d.

D. 1-Метил-3-фенил-1Н-индол-6-карбоновая кислота, 62е. Названное соединение 62е получили способом, описанным в примере 29, использовав соединение 62d вместо соединения 29с на стадии B.

E. 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1132. Названное соединение 1132 получили способом, описанным в примере 9, при использовании соединения 62d вместо соединения 9c на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 486.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62, и заменив соответствующие реактивы, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62, заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 701 3-Йод-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 536 1084 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1148 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1100 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1347 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1155 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 486 593 1-Метил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 547 585 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 479

Пример 62а

F. 1-Трет-бутил 6-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 62g. Названное соединение 62g получили способом, описанным в примере 62, при использовании на стадии A соединения 62f вместо соединения 1x.

G. Метил 3-(3-(трифторметил)фенил)-1H-индол-6-карбоксилата трифторацетат, 62h. Названное соединение 62h получили способом, описанным в примере 62, при использовании соединения 62g вместо соединения 62b на стадии B.

H. 3-(3-(Трифторметил)фенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 62i. Названное соединение получили способом, описанным в примере 62, при использовании соединения 62h вместо соединения 62e на стадии D.

E. 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол, соединение 1341. Названное соединение 1341 получили способом, описанным в примере 9, при использовании соединения 62i вместо соединения 9c на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 540.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62a, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62a, и заменив соответствующие реактивы, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие вещества, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 572 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 533 634 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 533 1340 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540 1344 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540 1345 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540

Пример 63

A. Метил 4-(гидрокси(4-(трифторметил)фенил)метил)бензоат, 63c. К раствору метил 4-йодбензоата 63a (8 ммоль, 2,1 г) в 10 мл безводного THF добавили i-пропилмагния хлорид (2M в THF, 8,4 ммоль, 4,2 мл) по каплям, в атмосфере N₂ при -20ºC. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем полученный реактив Гриньяра в THF постепенно добавили к раствору 4-трифторметилбензальдегида (8 ммоль; 1,1 мл) в THF (20 мл) при температуре -40ºC. Через 20 минут реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. Протекание реакции остановили насыщенным водным раствором NH₄Cl и готовое соединение экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 63с в виде белого твердого остатка.

B. 4-Метил 4-(фтор(4-(трифторметил)фенил)метил)бензоат, 63d. К раствору соединения 63c (0,97 ммоль, 300 мг) в CH₂Cl₂ по каплям добавили DAST (1,015 ммоль; 0,133 мл); реакцию проводили при температуре -78ºC в атмосфере N₂. Реакционную смесь выдержали 30 минут при температуре -78ºC и затем остановили реакцию водным раствором NaHCO₃ при низкой температуре. В реакционную смесь ввели дополнительное количество CH₂Cl₂, а затем органический раствор сконцентрировали. Сырой материал очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 63d.

C. 4-(Фтор(4-(трифторметил)фенил)метил)бензойная кислота, 63e. Названное соединение получили способом, описанным в примере 29, использовав на стадии B соединение 63d вместо соединения 29c.

D. 1-{1-[(4-{Фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-илкарбонил)пиперазин, соединение 982. Названное соединение 982 получили способом, описанным в примере 9, при использовании соединения 63e вместо соединения 9c на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 533.

Пример 64

A. Метил 4-(2-фенил-1,3-дитиолан-2-ил)бензоат, 64b. Метил 4-бензилбензоат 64a (2,08 ммоль, 0,50 г) и BF₃.(OAc)₂ (5,2 ммоль; 0,73 мл) растворили в сухом CH₂Cl₂ в атмосфере N₂. К смеси добавили этан-1,2-дитиол (3,95 ммоль; 0,333 мл) и раствор перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь разделили между CH₂Cl₂ и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 64b.

B. Метил 4-(дифтор(фенил)метил)бензоат, 64c. Selectfluor (1,07 ммоль, 381 мг) и HF-пиридиновый реактив (1,5 мл, HF: пиридин = 70:30 % по массе ) растворили в CH₂Cl₂ (4 мл) в полиэтиленовом флаконе и охладили до 0ºC. Раствор соединения 64b (0,512 ммоль, 162 мг) в CH₂Cl₂ (2 мл) постепенно добавили к реагентам и получившуюся смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Когда результаты TLC показали, что все соединение 64b прореагировало, реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции высушили над безводным Na₂SO₄ и сконцентрировали. Полученный материал очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 5% этилацетат/гексаны), получив соединение 64c в виде прозрачного масла.

C. 4-(Дифтор(фенил)метил)бензойная кислота, 64d. Названное соединение 64d получили способом, описанным в примере 29, использовав на стадии B соединение 64c вместо соединения 29c.

D. 1-[1-({4-[Дифтор(фенил)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 986. Названное соединение 986 получили способом, описанным в примере 9, при использовании соединения 64d вместо соединения 9c на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 483.

Пример 65

A. Метил 3-циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 65c. Смесь метил 3-хлор-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоксилата 65a (0,613 ммоль, 150 мг), циклопропилборной кислоты 65b (0,92 ммоль, 79 мг), Pd(OAc)₂ (0,09 ммоль, 20 мг), SPhos (0,215 ммоль, 88мг) и K₃PO₄ (1,23 ммоль; 0,26 г) в толуоле (2 мл) выдерживали в герметичном реакционном сосуде в течение 3 часов при температуре 100ºC. Реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 65c.

B. 3-Циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 65d. Названное соединение 65d получили способом, описанным в примере 29, при использовании на стадии B соединение 65c вместо соединения 29c.

C. 3-Циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 65e. Названное соединение 65e получили способом, описанным в примере 10, при использовании на стадии A соединения 65d вместо соединения 10a.

D. 1-{1-[(3-Циклопропил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 714. Названное соединение 714 получили способом, описанным в примере 10, при использовании соединения 65e вместо соединения 10b на стадии B. МС m/z (M+H⁺) 471.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 65, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 695 1-{1-[(3-Циклобутил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485 528 1-{1-[(3-Циклопропил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 464 513 1-{1-[(3-Циклобутил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 478 1346 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЯМР (CDCl₃) : δ 7,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,84-7,93 (м, 2H), 7,62-7,74 (м, 3H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,34-7,44 (м, 1H), 4,12-4,47 (м, 6H), 3,87 (м, 2H), 3,19-3,35 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 503 1058 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 503 691 1-(1-{[5-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495 737 1-(1-{[5-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495 707 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495 712 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495 1098 1-(1-{[6-Фенил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 557 1095 1-(1-{[6-Фенил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 557 570 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 496 510 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 488

Пример 66

A. Метил 4-тиоморфолинхиназолин-7-карбоксилат, 66c. Раствор метил 4-хлорхиназолин-7-карбоксилата 66a (1,01 ммоль, 225 мг) и тиоморфолина 66b (2,02 ммоль, 208 мг) в MeOH (1,6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После очистки соединение 66c было выделено в количестве 30 мг.

B. 4-Тиоморфолинхиназолин-7-карбоновая кислота, 66d. Названное соединение 66d получили способом, описанным в примере 29, использовав на стадии B соединение 66c вместо соединения 29c.

C. 7-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-тиоморфолин-4-ил-хиназолин, соединение 951. Названное соединение 951 получили способом, описанным в примере 9, при использовании соединения 66d вместо соединения 9c на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 510.

Пример 67

A. 1-(5-Хлор-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон, 67c. К раствору LDA (2,0 M в THF/гептан/этилбензол; 25,3 ммоль, 12,6 мл) в сухом THF постепенно добавили 1-фтор-4-хлорбензол 67a (23,0 ммоль; 2,45 мл); реакцию проводили при температуре -78ºC. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре -78ºC, а затем добавили этилтрифторацетат 67b (25,3 ммоль, 3,02 мл). Реакционную смесь прогревали в течение ночи до комнатной температуры, а затем реакцию остановили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические экстракты сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив смесь соединения 67c с регио-изомерным побочным продуктом, 1-(5-фтор-2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтаноном, в соотношении 5:1 (67c - основное соединение).

B. Метил 5-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67e. Раствор соединения 67c (6,62 ммоль; 1,5 г), метил-2-меркаптоацетата 67d (6,62 ммоль; 0,6 мл) и Et₃N (8,6 ммоль, 1,2 мл) в ацетонитриле (12 мл) выдержали в течение 4 часов при температуре 75ºC. Далее реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 67e.

C. 5-Хлор-3-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 67f. Названное соединение 67f получили способом, описанным в примере 29, использовав на стадии B соединение 67e вместо соединения 29c.

D. 5-Хлор-3-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 67g. Названное соединение 65e получили способом, описанным в примере 10, при использовании на стадии A соединения 67f вместо соединения 10a.

E. 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин. Названное соединение 896 получили способом, описанным в примере 10, при использовании соединения 67g вместо соединения 10b на стадии B. МС m/z (M+H⁺) 515.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 67, но заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известными специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 673 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 506 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 67а

F. 1-(4-Хлор-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон, 67i. К раствору н-бутиллития (1,6 M в гексане, 4,68 ммоль, 2,93 мл) в сухом THF постепенно добавили 4-хлор-2-фтор-1-йодбензол 67h (3,9 ммоль; 1,0 г); реакцию проводили при температуре -78ºC в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре -78ºC, а затем добавили этилтрифторацетат 67b (0,51 мл, 4,29 ммоль). Реакционную смесь прогревали в течение ночи до комнатной температуры, а затем реакцию остановили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 67i.

G. Метил 6-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67j. Названное соединение 67j получили способом, описанным в примере 67, использовав соединение 67i вместо соединения 67c на стадии B.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 67 (стадии С-E), и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 664 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 699 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 512 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 67b

H. Метил 6-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67l. Названное соединение 67l получили способом, описанным в примере 67, использовав соединение 67k вместо соединения 67c, NaH вместо Et₃N, а также THF и DMSO вместо CH₃CN на стадии B.

Соед. Название и характеристики соединения 692 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,41 (ар, 1H); 8,22 (ар, 1H); 7,98 (м, 1H); 7,65 (м, 1H); 7,48, (м, 1H); 3,83 (уш. м, 5H); 3,0 1(уш. м, 4H); 2,5 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 477,0 505 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488 899 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,11 (с, 1H), 7,83-7,95 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,1 Гц, 1H), 3,99-4,67 (м, 6H), 3,87 (уш. с, 2H), 3,16-3,41 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,50 (уш. с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 495 674 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,79 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 3,80-4,40 (м, 8H), 3,28 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,49 (уш. с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 495 657 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,33 (д, 1H); 8,09 (д, 1H); 7,72 (д, 1H); 6,95 (с, 1H); 6,67 (с, 1H); 6,23 (дд, 1H); 4,59 (уш. м, 3H); 4,26 (м, 1H); 3,40 (м, 3H); 2,68 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 477,1

Пример 68

A. Метил 3-гидрокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 68b. LiOH (4,5 ммоль, 0,11 г) добавили к раствору метил 2-фтор-4-трифторметилбензоата 68a (2,25 ммоль, 0,50 г) и метил 2-меркаптоацетата 67d (2,25 ммоль, 0,21 мл) в DMF (3 мл) при 0^oC. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 30 минут, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 час. Затем добавили воду и конечный раствор подкислили 1N водного раствора HCl. Полученный осадок профильтровали, промыли водой и высушили, получив соединение 68b.

B. Метил 3-метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 68c. Смесь соединения 68b (0,543 ммоль, 150 мг), диметилсульфата (0,608 ммоль; 0,058 мл) и бикарбоната натрия (0,57 ммоль, 48 мг) в ацетоне кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический раствор сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 68c.

C. 3-Метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 68d. Названное соединение 68d получили способом, описанным в примере 29, использовав на стадии B соединение 68c вместо соединения 29c.

D. 3-Метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 68e. Названное соединение 68e получили способом, описанным в примере 10, при использовании на стадии A соединения 68d вместо соединения 10a.

E. 1-(1-{[3-Метокси-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 649. Названное соединение 649 получили способом, описанным в примере 10, при использовании соединения 68e вместо соединения 10b на стадии B. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,05 (с, 1H), 7,83-7,96 (м, 2H), 7,62 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 2H), 4,24-4,37 (м, 2H), 4,11-4,24 (м, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,88 (м, 2H), 3,29 (м, 1H), 2,50 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 511.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 68, но заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известными специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 700 1-(1-{[3-Метокси-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511

Пример 68а

Соед. Название и характеристики соединения 705 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495,1 704 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495,1

Пример 69

A. Метил 3-фтор-1H-индол-6-карбоксилат, 69a. Раствор метил 1H-индол-6-карбоксилата 1j (11,4 ммоль; 2,0 г) и N-фтор-2,4,6-триметилпиридинийтрифлата (14,8 ммоль; 4,3 г) в MeOH (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15-20% этилацетат/гексаны), получив соединение 69a в виде серовато-белого твердого вещества.

B. Метил 3-фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоксилат, 69c. Смесь соединения 69a (0,264 ммоль, 51 мг), CuI (0,0264 ммоль, 5 мг) и K₃PO₄ (0,66 ммоль, 40 мг) поместили в закрытый реакционный сосуд, который затем промыли обратным потоком N₂. Используя шприц, в смесь ввели 4-фторйодбензол 69b (0,264 ммоль; 0,0394 мл) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,0792 ммоль; 0,0125 мл), с последующим добавлением толуола. Полученную смесь выдерживали при температуре 95ºC в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 20% этилацетат/гексаны), получив соединение 69c.

C. 3-Фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 69d. Названное соединение 69d получили способом, описанным в примере 29, использовав на стадии B соединение 69c вместо соединения 29c.

D. 3-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 574. Названное соединение 574 получили способом, описанным в примере 9, использовав соединение 69d вместо соединения 9c и соединение 2с вместо соединения 5е на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 501.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 69, но заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки известными специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 589 3-Фтор-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490

Пример 70

A. Метил 4-фтор-1-триизопропилсиланил-1H-индол-5-карбоксилат, 70b. К раствору 4-фтор-1-триизопропилсиланил-1H-индол-5-карбоновой кислоты 70a (8,08 ммоль; 2,71 г), полученной способом, описанным в работе Eur. J. Org. Chem., Chem. 2006, 2956, в сухом CH₂Cl₂ (20 мл) добавили оксалилхлорид (9,69 ммоль; 0,82 мл) с последующим введением DMF (0,81 ммоль; 0,063 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем сконцентрировали. Остаток растворили в CH₂Cl₂ (20 мл) и охладили до 0^oC. Добавили Et₃N (40,4 ммоль, 5,6 мл), затем медленно добавили MeOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре 0^oC, затем сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 5% этилацетат/гексаны), получив соединение 70b.

B. Метил 4-фтор-1H-индол-5-карбоксилат, 70c. TBAF (1 М раствора в THF, 15,8 ммоль, 15,8 мл) добавили к раствору соединения 70b (7,9 ммоль, 2,76 г) в THF при 0^oC. После выстаивания при комнатной температуре в течение 10 минут реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли солевым раствором, насыщенным NaHCO₃ и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 35% этилацетат/гексаны), получив соединение 70c.

C. Метил 4-фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-5-карбоксилат, 70d. Названное соединение 70d получили способом, описанным в примере 69, использовав на стадии B соединение 70c вместо соединения 69a.

D. 4-Фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 70e. Названное соединение 70е получили способом, описанным в примере 29, использовав на стадии B соединение 70d вместо соединения 29c.

E. 4-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1348. Названное соединение 1348 получили способом, описанным в примере 9, при использовании соединения 70e вместо соединения 9c на стадии D. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,36-7,47 (м, 3H), 7,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 3H), 6,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,52-4,43 (м, 2H), 4,28 (дд, J=9,9, 7,7 Гц, 1H), 4,16-4,24 (м, 1H), 4,05-4,16 (м, 2H), 3,75-3,95 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,38-2,58 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 508.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, но заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки известными специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, но заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известными специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1069 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 508 1349 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 508 631 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501 632 4-Фтор-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501

Пример 70а

F. 7-Фтор-1H-индол-5-карбоновая кислота, 70h. К раствору 5-бром-7-фториндола 70f (1,71 ммоль, 365 мг) в THF добавили н-бутиллитий (1,6 M раствора в гексане; 5,2 ммоль; 3,2 мл); реакцию проводили при температуре -60ºC. Раствор выдержали 4 часа при температуре -60ºC и затем вылили в емкость с большим количеством только что измельченного сухого льда. В смесь добавили воду и подкислили среду до pH = 4. Органическую фазу сконцентрировали, остаток очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 35% этилацетат/гексаны), получив соединение 70h.

Соед. Название и характеристики соединения 1350 7-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,22-7,31 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 2H), 6,69-6,81 (м, 1H), 4,53-4,27 (м, 5H), 4,12 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 508 1111 7-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 70b

G. Метил 7-метил-1H-индол-5-карбоксилат, 70k. Названное соединение получили способом, описанным в примере 65, использовав соединение 70i вместо соединения 65a и соединение 70j вместо соединения 65b на стадии А.

Соед. Название и характеристики соединения 1355 1-(4-Фторфенил)-7-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,10-7,21 (м, 3H), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,55-4,26 (м, 5H), 4,12 (м, 1H), 3,89 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,50 (м, 4H), 2,02 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 504 1076 1-(4-Фторфенил)-7-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504

Пример 70с

H. Метил 4-амино-2-хлорбензоат, 70m. Ацетилхлорид (35,2 ммоль; 2,5 мл) добавили по каплям к перемешиваемому раствору 4-амино-2-хлорбензойной кислоты 70l (12,9 ммоль; 2,22 г) в метаноле (50 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охладили и сконцентрировали под вакуумом. Полученный остаток поместили в этилацетат, промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃и насыщенным солевым раствором, затем высушили и сконцентрировали под вакуумом. Полученный продукт очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 30% этилацетат/гексаны), получив соединение 70m.

I. Метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоат, 70n. К суспензии соединения 70m (1,18 г; 6,38 ммоль) и CaCO₃ (12,8 ммоль; 1,28 г) в MeOH (13 мл) при комнатной температуре по каплям добавили раствор монохлорида йода (6,70 ммоль; 1,09 г) в CH₂Cl₂ (6 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов при комнатной температуре. Затем смесь сконцентрировали и разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 20-25% этилацетат/гексаны), получив метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоат 70n в качестве главного соединения и метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоат 70o в качестве побочного соединения.

J. Метил 4-амино-2-хлор-5-((триметилсилил)этинил)бензоат, 70p. К смеси соединения 70n (0,642 ммоль, 200 мг), CuI (0,064 ммоль; 12,2 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,064 ммоль, 45мг) в THF (2 мл) добавили этинилтриметилсилан (0,963 ммоль, 95 мг), а затем ввели Et₃N (7,19 ммоль, 1 мл); реакцию проводили в атмосфере N₂. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов при комнатной температуре, а затем разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 70p.

K. Метил 6-хлор-1H-индол-5-карбоксилат, 70q. Смесь соединения 70p (0,532 ммоль, 150 мг) и CuI (0,32 ммоль, 60 мг) в DMF (1,5 мл) выдерживали в течение 5 часов при температуре 110^oC, а затем охладили до комнатной температуры. Реакцию остановили водой и провели экстракцию этилацетатом. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 70q.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70c и 70, но заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известными специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 1416 6-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 525 1415 1-(4-Фторфенил)-6-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504 1414 4-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,19-7,29 (м, 3H), 6,83 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,35-4,48 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,9, 7,5 Гц, 1H), 4,08-4,18 (м, 1H), 3,75-4,05 (м, 4H), 3,23-3,33 (м, 1H), 2,37-2,57 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 525.

Пример 71

A. Метил 1-(2,2-дифторэтил)-1H-индол-5-карбоксилат, 71b. К суспензии NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,48 ммоль, 59 мг) в DMF (2 мл) медленно добавили раствор метилового эфира 1H-индол-5-карбоновой кислоты 1j (1,14 ммоль, 200 мг) в DMF (1 мл) при 0^oC. Полученный раствор перемешивали при 0^oC в течение 20 минут, затем добавили 1,1-дифтор-2-йодэтан 71a (1,37 ммоль, 263 мг). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию остановили водой и провели экстракцию этилацетатом. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 20% этилацетат/гексаны), получив соединение 71b.

B. 1-(2,2-Дифторэтил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 71c. Названное соединение 71c получили способом, описанным в примере 29, использовав на стадии B соединение 71b вместо соединения 29c.

C. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 711. Названное соединение 711 получили способом, описанным в примере 9, при использовании соединения 71с вместо соединения 9c на стадии D. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,94 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,01 (м, 1H), 4,51-4,24 (м, 7H), 4,12 (м, 1H), 3,85(м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,49 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 460.

Следуя процедуре, описанной выше в примере 71, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и методы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 813 1-(2,2-Дифторэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 460 1031 N-Метил-N-фенил-2-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1илl]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 543 1032 N-Метил-N-фенил-2-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 543 1035 1-(2-Оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 507 1046 1-(Пиридин-4-ил-метил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487 1047 1-(Пиридин-4-ил-метил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487 1048 1-(Пиридин-3-ил-метил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487

Пример 72

A. Этил 1-(4-фторбензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72c, и этил 2-(4-фторбензил)-2H-индазол-5-карбоксилат, 72d. Этил 1H-индазол-5-карбоксилат 72a (0,79 ммоль, 150 мг) и Cs₂CO₃ (0,96 ммоль, 312 мг) смешали с 2 мл DMF, получив прозрачный красно-коричневый раствор. В раствор по каплям добавили чистый 1-(бромметил)-4-фторбензол 72b (0,87 ммоль; 0,11 мл) и смесь оставили на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Затем добавили этилацетат, органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив 260 мг твердого вещества оранжевого цвета. Полученный продукт очистили колоночной флеш-хроматографией (силикагель, 15-50% этилацетат/гексаны), получив 133 мг (57%) соединения 72c в виде твердого вещества оранжевого цвета и 67 мг (28%) соединения 72d в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 72c: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,40 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 6,99 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 2H), 7,36 (дт, J=8,9, 0,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,9, 1,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=1,5, 0,8 Гц, 1H). МС m/z (M+H⁺) 299,1.

Соединение 72d: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H⁺) 299,1.

B. 1-(4-Фторбензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72e. К перемешиваемому раствору соединения 72c (0,43 ммоль, 128 мг) в 2,5 мл THF и 0,5 мл MeOH добавили 3N водного раствора NaOH (2,62 ммоль; 0,87 мл) и 0,5 мл воды. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем сконцентрировали под вакуумом. Полученный желтый остаток растворили в 10 мл воды и подкислили водным раствором HCl до pH 2-3. Получившийся осадок отфильтровали под вакуумом на бумажном фильтре и промыли водой. Оставшийся материал просушили под высоким вакуумом, получив 108 мг (93%) соединения 72e в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H⁺) 271,2.

C. 1-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол, соединение 1029. Названное соединение 1029 получили способом, описанным в примере 9, использовав соединение 72е вместо соединения 9c и HBTU вместо HATU на стадии D. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H⁺) 505,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 72, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 1030 2-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,19-3,30 (м, 4H); 4,05 (д, J=5,6 Гц, 3H); 4,25-4,88 (м, 6H); 5,66 (с, 2H); 7,09 (т, J=8,4 Гц, 2H); 7,33-7,43 (м, 2H); 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H); 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H); 7,88 (м, J=2,9 Гц, 1H); 7,97 (д, J=2,7 Гц, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,49 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1036 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)бензил]-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,24 (уш. с., 4H); 3,89-4,12 (м, 3H); 4,25-4,85 (м, 6H); 5,78 (с, 2H); 7,37 (м, J=8,1 Гц, 2H); 7,60 (м, J=8,1 Гц, 2H); 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,72 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H); 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H); 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H); 8,18 (с, 1H); 8,23 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 555,2 1037 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)бензил]-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,18-3,41 (м, 4H); 3,92-4,18 (м, 3H); 4,27-4,86 (м, 6H); 5,79 (с, 2H); 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,58 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H); 7,66 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,70 (д, 1H); 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H); 7,97 (д, J=3,0 Гц, 1H); 8,14 (с, 1H); 8,56 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 555,2 1038 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,25 (уш. с., 4H); 3,89-4,13 (м, 3H); 4,22-4,82 (м, 6H); 5,78 (с, 2H); 7,40-7,54 (м, 3H); 7,58 (м, J=7,3 Гц, 1H); 7,69 (м, J=8,6 Гц, 1H); 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H); 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H); 8,18 (с, 1H); 8,24 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 555,2 1039 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)бензил]-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,30 (уш. с., 4H); 4,04 (д, J=6,8 Гц, 3H); 4,29-4,84 (м, 6H); 5,78 (с, 2H); 7,58 (т, J=7,1 Гц, 3H); 7,64 (уш. с., 2H); 7,70 (д, J=9,1 Гц, 1H); 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H); 7,97 (д, J=3,0 Гц, 1H); 8,14 (с, 1H); 8,56 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 555,2 1411 1-(1-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-д₆): δ 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3H); 3,35 (уш. с., 4H); 4,07 (уш. с., 2H); 4,11-4,19 (м, 1H); 4,25-4,53 (м, 2H); 6 4,60 (уш. с., 1H); 4,68-4,96 (м, 3H); 6,07 (к, J=7,1 Гц, 1H); 7,24 (д, J=7,1 Гц, 1H); 7,30 (т, J=7,3 Гц, 2H); 7,33-7,39 (м, 2H); 7,58-7,68 (м, 2H); 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 7,98 (д, J=3,0 Гц, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,18 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 501,1 1040 2-(1-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,04 (д, J=7,1 Гц, 3H); 3,20 (уш. с., 4H); 3,91-4,05 (м, 3H); 4,25-4,63 (м, 4H); 4,72 (уш. с., 2 4H); 5,94 (к, J=6,9 Гц, 1H); 7,25-7,39 (м, 5H); 7,57 (дд, J=9,0; 1,4 Гц, 1H); 7,69 (д, J=9,1 Гц, 1H); 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H); 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,51 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 501,3 1043 1-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,49 (уш. с., 4H); 4,12 (уш. с., 2H); 4,23-4,33 (м, 1H); 4,34-5,17 (м, 6H); 5,56 (с, 2H); 6,61 (д, J=3,5 Гц, 1H); 7,08 (т, J=8,7 Гц, 2H); 7,38 (дд, J=8,6; 5,6 Гц, 2H); 7,63 (д, J=3,5 Гц, 1H); 7,93 (д, J=3,3 Гц, 1H); 7,99 (д, J=3,3 Гц, 1H); 8,27 (д, J=1,8 Гц, 1H); 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1049 1-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-д₆): δ 3,24 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,40 (уш. м., 4H); 4,09 (уш. с., 2H); 4,16-4,23 (м, 1H); 4,31-4,65 (м, 4H); 6 4,69 (т, J=7,2 Гц, 2H); 4,85 (уш. с., 2H); 6,96 (т, J=8,8 Гц, 2H); 7,19 (дд, J=8,3, 5,6 Гц, 2H); 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,62 (дд, J=8,8; 1,3 Гц, 1H); 7,93 (д, J=3,0 Гц, 1H); 8,00 (д, J=3,0 Гц, 1H); 8,09 (с, 1H); 8,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 519,2 1050 2-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-д₆): δ 3,35 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,38-3,43 (м, 4H); 4,09 (уш. с., 2H); 4,12-4,20 (м, 1H); 4,31-4,69 (м, 4 6H); 4,74 (т, J=7,2 Гц, 2H); 4,84 (уш. с., 2H); 7,01 (т, J=8,7 Гц, 2H); 7,21 (дд, J=8,3, 5,6 Гц, 2H); 7,55 (дд, J=9,1; 1,5 Гц, 1H); 7,66 (д, J=9,1 Гц, 1H); 7,93 (д, J=3,0 Гц, 1H); 8,00 (д, J=3,3 Гц, 1H); 8,03 (с, 1H); 8,23 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 519,2 1051 1-(4-Фторбензил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-д₆): δ 3,14-3,23 (м, 4H); 3,91-4,00 (м, 1H); 4,01-4,12 (м, 2H); 4,26-4,56 (м, 3H); 4,57-4,92 (м, 3 6H); 5,74 (с, 2H); 7,09 (т, J=8,8 Гц, 2H); 7,37-7,46 (м, 3H); 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,89-7,95 (м, 2H); 7,99 (д, J=3,0 Гц, 1H); 8,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1052 2-(4-Фторбензил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-д₆): δ 3,21-3,30 (м, 4H); 3,94-4,15 (м, 3H); 4,28-4,52 (м, 2H); 4,52-4,68 (м, 1H); 4,68-4,93 (м, 3 6H); 5,72 (с, 2H); 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2H); 7,34 (дд, J=8.6; 1,3 Гц, 1H); 7,45-7,52 (м, 2H); 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,91 (с, 1H); 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 7,99 (д, J=3,3 Гц, 1H); 8,42 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2

Пример 72а

D. Метил 1-(4-цианобензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72f. Названное соединение 72f получили способом, описанным в примере 72, при использовании метил 1H-индазол-5-карбоксилата вместо соединения 72a и 4-(бромметил)бензонитрила вместо соединения 72b. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,95 (с, 3H); 5,67 (с, 2H); 7.26 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,33 (д, J=8,9 Гц, 1H); 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H); 8,06 (дд, J=8,9; 1,4 Гц, 1H); 8,18 (с, 1H); 8,55 (с, 1H). (M+H⁺) 292,2

E. 1-(4-Цианобензил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 72g, и 1-(4-карбамоилбензил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 72h. К перемешиваемому раствору соединения 72f (0,35 ммоль, 102 мг) в 2 мл THF и 0,5 мл MeOH добавили 3N водного раствора NaOH (2,45 ммоль; 0,82 мл). Смесь оставили на ночь перемешиваться при комнатной температуре, а затем сконцентрировали под вакуумом. Полученный желтый остаток растворили в 15 мл воды и подкислили водным раствором HCl до pH 1-2. Получившийся осадок отфильтровали под вакуумом на бумажном фильтре и промыли водой. Оставшийся материал просушили под высоким вакуумом, получив 87 мг смеси 3:1 соединений 72g и 72h (по результатам ЖХ/МС) в виде твердого вещества серовато-белого цвета.

Соединение 72g (с меньшей полярностью): МС m/z (M+H⁺) 278,1. Соединение 72h (с большей полярностью): МС m/z (M+H⁺) 296.

F. 4-{[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол-1-ил]метил}бензонитрил, соединение 1045, и 4-{[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол-1-ил]метил}бензамид, соединение 1044. Названные соединения 1045 и 1044 получили способом, описанным в примере 9, использовав смесь соединений 72g и 72h, синтезированных ранее на стадии Е, вместо соединения 9c, а также HBTU вместо HATU на стадии D. Полученные соединения разделили методом препаративной хроматографии на обращенной фазе, получив 64 мг соединения 1045 (с меньшей полярностью) и 6,4 мг соединения 1044 (с большей полярностью).

Соединение 1045: ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-д₆): δ 3,24-3,49 (м, 4H); 4,00-4,11 (м, 2H); 4,11-4,20 (м, 1H); 4,26-4,96 (м, 6H); 5,85 (с, 2H); 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,66-7,72 (м, 2H); 7,74 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 7,99 (д, J=3,0 Гц, 1H); 8,16 (с, 1H); 8,20 (с, 1H).

Соединение 1044: ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-в₆): δ 3,14 (уш.с., 4H); 3,87-3,96 (м, 1H); 3,96-4,08 (м, 2H); 4,35 (уш.с., 2H); 4,47-4,85 (м, 4H); 5,78 (с, 2H); 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,66 (с, J=8,8 Гц, 1H); 7,70 (д, J=8,6; 1,5 Гц, 1H); 7,88 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,91 (д, J=3,3 Гц, 1H); 7,98 (д, J=3,3 Гц, 1H); 8,16 (с, 1H); 8,18 (с, 1H)

Биологические исследования

Способы исследования In Vitro

Пример 1

Анализ активности фермента MGL

Все представленные исследования проводились в 384-луночных черных полипропиленовых микропланшетах для полимеразной цепной реакции (ПЦР) компании Abgene с суммарным объемом 30 мкл. Субстрат, 4-метилумбеллиферил-бутират (4MU-B; Sigma), и либо очищенный мутантный фермент MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S), либо очищенный исходный фермент MGL (wt-MGLL 6H-11-313) по отдельности растворили в 20 ммоль буферного раствора (pH = 7,0) 1,4-пиперазиндиэтансульфоновой кислоты (PIPES), содержащем 150 ммоль NaCl и 0,001% полисорбата 20. Соединения формулы (I) предварительно поместили (по 50 нл) в планшет для анализа, используя систему Cartesian Hummingbird, и затем добавили 4MU-B (25 мкл 1,2X раствора до конечной концентрации 10 мкM) и затем фермент (5 мкл 6X раствора до конечной концентрации 5 нМ) для инициирования реакции. Концентрация конечного продукта находилась в диапазоне от 17 до 0,0003 мкM. Было зафиксировано изменение спектра флюоресценции, обусловленное расщеплением 4MU-B; длины волн возбуждения и эмиссии составили 335 нм и 440нм, соответственно, при ширине полосы 10 нм (спектрометр Safire², Tecan); исследование проводили при температуре 37°C в течение 5 минут.

Величины IC₅₀ для соединений формулы (I) определяли с помощью программы Excel по результатам подгонки уравнения к концентрационной зависимости дробной активности в зависимости от концентрации ингибитора.

Таблица 1
Биологические данные Соед. Химический
пример Мутантный фермент MGL, IC₅₀ ингибирования (мкM) Исходный фермент MGL, IC₅₀ ингибирования (мкM) 1 1 0,0283 2 1 0,0081 3 1 5,20 4 1 0,731 5 1 0,0657 0,523 6 1 0,0080 7 1 0,0346 0,131 8 1 0,101 9 1 0,0087 0,0174 10 1 0,329 11 1 2,86 12 1 0,0470 13 1 0,0200 0,0192 14 1 1,22 15 1 2,18 16 1 0,828 17 1 14,3 18 1 0,124 19 1 0,979 20 1 1,89 21 1 2,35 22 1 4,81 23 1 2,78 24 1 2,45 25 1 2,29 26 1 15,4 567 1 0,018 0,015 579 1 0,065 581 1 0,080 587 1 0,014 0,119 595 1 0,098 0,500 598 1 0,979 1061 1 0,006 1071 1 0,008 1139 1 0,027 1147 1 0,032 1163 1 0,009 0,048 1174 1 <0,005 0,066 1201 1 0,007 0,151 1248 1 0,559 1356 1 <0,005 <0,005 1357 1 <0,005 <0,005 1358 1 <0,005 <0,005 1359 1 <0,005 <0,005 1360 1 <0,005 <0,005 1361 1 <0,005 1362 1 <0,005 1363 1 <0,005 1364 1 <0,005 1366 1 <0,005 1382 1 0,069 1408 1 <0,005 586 1b 0,112 596 1b 0,543 603 1b 1,722 630 1b 0,714 1062 1b 0,007 1072 1b 0,008 1073 1b 0,034 1089 1b 0,010 1097 1b 0,012 1105 1b 0,013 1107 1b 0,014 1120 1b 0,018 1121 1b 0,018 1126 1b 0,019 1127 1b 0,020 1128 1b 0,021 1134 1b 0,025 1135 1b 0,025 1176 1b 0,070 1181 1b 0,077 1189 1b 0,097 1192 1b 0,109 1197 1b 0,133 1216 1b 0,216 1219 1b 0,235 1230 1b 0,307 1247 1b 0,539 1263 1b 0,968 1312 1b <0,00500035 1314 1b <0,00500035 1337 1b <0,00500035 1338 1b <0,00500035 1339 1b <0,00500035 1410 1b 0,089 656 1c 0,008 1079 1c 0,009 1184 1c 0,086 1199 1c 0,146 1141 1d 0,010 0,028 1151 1d 0,037 1158 1d 0,042 592 1e 0,078 0,253 1125 1e <0,00500035 0,019 1187 1e <0,00500035 0,092 629 1f 0,053 1180 1f 0,075 1313 1f <0,00500035 1409 1g 27 2 14,5 487 1a <0,005 0,0104 28 2 1,63 29 2 0,363 30 2 0,670 31 2 5,07 32 2 0,761 33 2 0,633 34 2 1,38 35 2 0,459 36 2 0,115 37 2 0,117 5,99 38 2 0,666 39 2 0,0317 0,0147 40 2 0,0491 41 2 0,0322 42 2 0,354 43 2 0,0310 1,26 44 2 0,0700 45 2 3,42 46 2 3,43 47 2 0,129 0,129 48 2 0,551 49 2 5,78 50 2 8,71 51 2 0,227 52 2 1,94 53 2 0,988 54 2 0,223 55 2 0,307 56 2 13,8 57 2 5,24 58 2 2,63 59 2 3,38 60 2 2,66 461 2 5,28 462 2 5,05 463 2 9,63 464 2 5,82 465 2 8,27 466 2 10,9 467 2 9,82 468 2 2,70 469 2 2,25 470 2 7,06 471 2 3,38 472 2 9,73 531 2 0,766 539 2 11,476 541 2 13,059 559 2 1,287 562 2 13,474 565 2 11,392 622 2 1,360 627 2 13,225 628 2 13,502 954 2 2,743 1266 2 1,083 1284 2 2,292 1404 2 13,286 1482 2 >16,9981 1483 2 >16,6686 1485 2 >16,6686 1464 2 >16,6686 61 3 0,0385 676 3 <0,005 0,021 703 3 0,014 0,088 716 3 0,023 0,140 722 3 0,051 0,180 741 3 0,038 0,298 753 3 0,075 0,434 921 3 6,331 1067 3 <0,005 0,007 1166 3 0,052 1235 3 0,030 0,360 1236 3 0,042 0,390 1242 3 0,146 0,461 1243 3 0,463 1246 3 0,207 0,506 1276 3 0,650 1,764 1283 3 0,063 2,171 1292 3 0,244 3,070 1383 3 0,081 1400 3 5,929 1401 3 8,843 1402 3 9,972 62 4 2,95 63 4 4,84 64 4 2,29 65 4 0,893 66 4 1,40 67 4 0,134 68 4 12,7 69 4 4,31 70 4 4,83 71 4 7,58 72 4 0,0270 0,326 73 4 1,54 74 4 3,34 75 4 0,0939 76 4 2,43 77 4 0,0478 78 4 0,607 79 4 0,125 80 4 4,85 81 4 0,227 82 4 0,466 83 4 0,0989 474 4 4,68 473 4 9,79 84 4 4,67 85 4 4,17 86 4 3,92 87 4 4,81 88 4 1,95 89 4 1,76 90 4 14,7 91 4 1,87 92 4 13,6 93 4 3,93 94 4 1,88 95 4 0,669 96 4 14,0 97 4 0,920 98 4 4,58 99 4 6,36 100 4 3,50 101 4 0,299 102 4 3,04 103 4 8,93 104 4 3,90 105 4 2,97 106 4 0,539 107 4 1,12 108 4 8,63 109 4 0,0385 110 4 1,22 111 4 14,0 496 4 1,30 558 4 0,410 618 4 0,140 619 4 0,142 620 4 0,153 621 4 0,271 623 4 2,423 624 4 4,687 625 4 9,761 626 4 12,74 133 5 <0,005 0,0673 134 5 0,0114 135 5 <0,005 136 5 <0,005 137 5 0,0073 138 5 <0,005 139 5 0,968 140 5 0,653 141 5 0,412 142 5 1,55 143 5 7,14 144 5 4,68 145 5 2,69 146 5 0,518 147 5 <0,005 148 5 <0,005 <0,005 149 5 0,249 0,0769 150 5 0,0058 <0,005 151 5 0,114 152 5 3,51 153 5 0,355 154 5 0,127 155 5 3,75 156 5 1,54 157 5 0,853 158 5 0,0339 0,657 159 5 0,682 160 5 2,54 161 5 0,0050 0,0117 162 5 <0,005 163 5 0,0239 164 5 0,0100 165 5 0,451 166 5 <0,005 <0,005 167 5 0,0500 0,0152 168 5 0,0059 <0,005 169 5 5,55 170 5 0,0679 171 5 0,380 172 5 0,0088 0,0073 475 5 0,234 476 5 0,0443 0,338 477 5 1.38 478 5 3,12 479 5 2,82 298 5 1,16 112 5 1,08 113 5 0,587 114 5 0,840 115 5 0,0180 0,0117 116 5 1,49 117 5 0,396 4,23 489 5 <0,005 0,0090 490 5 <0,005 0,0223 485 5 <0,005 0,102 502 5 6,091 503 5 0,152 517 5 0,073 1,340 523 5 3,135 524 5 4,368 526 5 8,102 610 5 10,347 611 5 13,253 636 5 0,021 637 5 0,041 638 5 0,189 639 5 0,419 640 5 15,944 641 5 <0,005 643 5 0,411 644 5 3,086 646 5 7,158 648 5 0,018 655 5 0,008 658 5 0,009 667 5 0,014 669 5 0,015 672 5 0,017 675 5 0,019 678 5 0,022 682 5 0,030 687 5 0,044 688 5 0,044 693 5 0,047 694 5 0,047 696 5 0,059 698 5 0,065 702 5 0,303 710 5 0,123 719 5 0,154 721 5 0,173 726 5 0,218 727 5 0,219 728 5 0,231 730 5 0,238 731 5 0,238 732 5 0,239 733 5 0,240 735 5 0,268 739 5 0,290 740 5 0,294 743 5 0,324 744 5 0,335 746 5 0,373 747 5 0,377 748 5 0,384 750 5 0,395 751 5 0,402 754 5 0,447 755 5 0,468 756 5 0,519 758 5 0,535 760 5 0,581 762 5 0,632 763 5 0,635 764 5 0,636 766 5 0,680 768 5 0,697 770 5 0,740 772 5 0,799 774 5 0,848 776 5 0,902 779 5 0,944 781 5 1,042 782 5 1,066 783 5 1,086 785 5 1,190 786 5 1,203 787 5 1,209 788 5 1,227 791 5 1,448 792 5 1,458 793 5 1,460 794 5 1,469 795 5 1,502 796 5 1,529 797 5 1,596 799 5 1,667 800 5 1,696 804 5 0,058 1,993 808 5 2,076 809 5 2,104 814 5 2,434 815 5 2,492 816 5 2,636 818 5 2,702 821 5 2,847 823 5 2,970 824 5 3,120 825 5 3,148 826 5 3,287 827 5 3,308 828 5 3,733 830 5 3,942 831 5 4,097 835 5 4,705 836 5 4,756 838 5 5,113 839 5 5,135 840 5 5,155 842 5 5,526 843 5 5,531 844 5 6,104 845 5 6,421 846 5 6,448 848 5 6,902 849 5 7,011 850 5 7,278 852 5 8,078 853 5 8,344 854 5 >16,6686 8,414 855 5 8,435 857 5 8,724 859 5 8,815 860 5 8,819 862 5 9,510 863 5 10,158 864 5 10,221 865 5 10,287 868 5 12,112 871 5 13,323 873 5 14,703 874 5 15,209 886 5 <0,005 887 5 <0,005 888 5 <0,005 889 5 <0,005 890 5 <0,005 891 5 <0,005 892 5 <0,005 893 5 <0,005 894 5 <0,005 905 5 0,015 910 5 0,194 912 5 0,472 915 5 0,944 923 5 8,756 925 5 9,968 926 5 10,457 946 5 1,001 947 5 1,065 952 5 0,012 953 5 >16,6686 965 5 0,037 966 5 0,222 993 5 1,514 1000 5 0,111 1001 5 1,403 1002 5 5,292 1003 5 1,613 1004 5 0,167 1017 5 0,035 1041 5 0,019 1042 5 5,274 1053 5 0,018 1082 5 0,009 1083 5 0,009 1103 5 0,013 1119 5 0,017 1122 5 0,018 1123 5 0,019 1146 5 0,032 1150 5 <0,005 0,036 1156 5 0,041 1164 5 0,048 1179 5 0,073 1194 5 0,118 1202 5 0,152 1203 5 0,153 1214 5 0,209 1218 5 0,222 1223 5 0,267 1225 5 0,273 1245 5 0,500 1249 5 0,605 1271 5 1,568 1272 5 1,608 1287 5 2,450 1293 5 3,172 1297 5 3,311 1298 5 3,850 1299 5 3,856 1300 5 4,135 1301 5 4,608 1305 5 6,676 1307 5 8,776 1326 5 <0,005 1327 5 <0,005 1328 5 <0,005 1329 5 <0,005 1330 5 <0,005 1331 5 <0,005 1332 5 <0,005 1333 5 <0,005 1334 5 <0,005 1378 5 0,009 1379 5 0,022 1381 5 0,065 1384 5 0,092 1385 5 0,152 1386 5 0,180 1392 5 0,693 1395 5 0,866 1396 5 1,159 1397 5 1,165 1403 5 12,331 1407 5 <0,005 1412 5 0,087 1442 5 >16,6686 1444 5 >16,6686 1445 5 >16,6686, 1491 5 >16,6686 1460 5 >16,6686 1434 5 >16,6686 1477 5 >16,6686 1432 5 >16,6686 1489 5 >16,6686 >16,6686 1490 5 >16,6686 1481 5 >16,6686 1436 5 >16,6686 >16,6686 1473 5 >16,6686 1475 5 >16,6686 1446 5 >16,6686 1447 5 >16,6686 1448 5 >16,6686 1449 5 >16,6686 1450 5 >16,6686 1451 5 >16,6686 1452 5 >16,6686 1453 5 >16,6686 173 6 0,532 174 6 0,0062 175 6 <0,005 <0,005 176 6 <0,005 177 6 0,0088 178 6 <0,005 179 6 0,0069 180 6 <0,005 181 6 <0,005 182 6 <0,005 183 6 <0,005 184 6 0,0385 185 6 2,63 186 6 0,0068 0,0184 187 6 0,546 188 6 0,0409 189 6 0,651 190 6 2,51 191 6 1,46 192 6 2,36 193 6 0,460 194 6 0,553 195 6 0,0824 196 6 0,0159 0,216 197 6 0,931 198 6 0,211 199 6 5,46 200 6 0,168 201 6 1,57 202 6 0,477 203 6 1,05 204 6 0,371 205 6 0,0189 206 6 1,36 207 6 0,0098 208 6 0,0190 0,0920 209 6 0,0170 210 6 0,0101 211 6 0,0143 212 6 <0,005 <0,005 213 6 <0,005 214 6 <0,005 215 6 0,0540 216 6 0,0113 217 6 0,561 218 6 0,0200 219 6 0,0145 0,0320 220 6 <0,005 221 6 <0,005 222 6 0,242 223 6 0,0164 224 6 <0,005 225 6 0,0523 0,0547 226 6 0,0696 227 6 <0,005 0,0070 228 6 0,0204 <0,005 229 6 <0,005 <0,005 230 6 0,0116 231 6 0,516 232 6 <0,005 0,0829 233 6 1,78 234 6 0,157 235 6 1,70 236 6 0,499 237 6 <0,005 <0,005 238 6 0,0516 239 6 <0,005 0,0100 240 6 <0,005 0,0508 241 6 0,0070 242 6 <0,005 243 6 0,0057 244 6 <0,005 245 6 <0,005 0,0164 246 6 0,0200 247 6 <0,005 248 6 <0,005 0,0070 249 6 0,0120 250 6 <0,005 <0,005 251 6 <0,005 0,0170 252 6 0,0125 0,0808 253 6 <0,005 0,0494 254 6 <0,005 <0,005 255 6 0,0102 256 6 0,0110 0,0134 257 6 <0,005 <0,005 258 6 <0,005 259 6 0,0060 260 6 0,0089 261 6 <0,005 0,0084 262 6 <0,005 <0,005 263 6 <0,005 0,0285 264 6 0,0050 265 6 <0,005 0,0190 266 6 <0,005 0,0498 267 6 <0,005 268 6 0,0544 488 6 0,0173 0,382 1070 6 <0,005 0,008 1102 6 <0,005 0,013 269 7 0,215 270 7 0,289 271 7 0,210 272 7 2,71 273 7 0,0872 274 7 0,0705 275 7 1,07 276 7 0,341 277 7 4,70 278 7 4,18 279 7 0,640 280 7 0,141 281 7 0,0930 282 7 <0,005 283 7 0,0222 284 7 4,88 285 7 13,2 286 7 0,150 287 7 6,81 288 7 3,54 289 7 6,56 290 7 0,0600 291 7 0,0071 292 7 2,59 293 7 0,380 294 7 0,638 295 7 2,13 296 7 1,04 297 7 0,358 299 8 0,683 300 8 6,99 301 8 0,326 302 8 0,143 303 8 0,314 0,173 304 8 0,358 305 8 0,132 306 8 0,666 307 8 0,408 308 8 6,07 309 8 1,17 310 8 0,0842 311 8 0,0640 312 8 0,0065 480 8 3,38 1057 8 0,006 1078 8 0,009 1085 8 0,009 1087 8 0,009 1094 8 0,011 1112 8 0,016 1118 8 0,016 1140 8 0,027 1143 8 0,030 1145 8 0,031 1169 8 0,055 1217 8 0,220 1222 8 0,266 1232 8 0,326 1256 8 0,808 1258 8 0,829 1262 8 0,950 1269 8 1,264 1308 8 9,277 1310 8 11,649 1324 8 <0,005 1325 8 <0,005 1335 8 <0,005 1336 8 <0,005 1398 8 1,222 1423 8 0,278 1424 8 0,075 1425 8 0,009 1426 8 <0,005 1427 8 0,006 1428 8 0,014 1429 8 0,036 186-A 8 0,010 567-A 8 0,028 1478 8 >16,6686 1465 8 >16,6686 313 9 <0,005 314 9 0,0100 <0,005 315 9 5,00 316 9 <0,005 <0,005 317 9 0,0050 <0,005 318 9 <0,005 0,0139 319 9 0,0088 320 9 8,53 321 9 0,0378 322 9 13,7 606 9 2,038 647 9 12,723 654 9 0,007 681 9 0,027 713 9 0,135 718 9 0,148 723 9 0,181 745 9 0,342 767 9 0,691 775 9 0,862 806 9 2,052 812 9 2,192 817 9 2,700 820 9 2,815 822 9 2,856 829 9 3,905 832 9 4,239 856 9 8,486 918 9 2,891 1054 9 0,005 1055 9 0,005 1056 9 0,006 1068 9 0,007 1077 9 0,008 1088 9 0,010 1090 9 0,010 1106 9 0,014 1110 9 0,015 1116 9 0,016 1129 9 0,021 1131 9 0,022 1152 9 0,038 1153 9 0,039 1178 9 0,071 1198 9 0,143 1224 9 0,270 1226 9 0,282 1233 9 0,343 1261 9 0,932 1275 9 1,722 1277 9 1,834 1279 9 1,902 1286 9 2,417 1295 9 3,278 1302 9 4,948 1306 9 8,151 1320 9 <0,005 1367 9 <0,005 1368 9 <0,005 1369 9 <0,005 1370 9 <0,005 1371 9 <0,005 1372 9 <0,005 1373 9 <0,005 1413 9 0,015 1492 9 >16,6686 1499 9 >16,6686 118 9b 0,664 119 9b 3,17 120 9b 0,0783 121 9b 1,91 122 9b 5,97 123 9b 0,591 124 9b 0,118 0,321 125 9b 0,322 126 9b 0,0510 0,0200 127 9b 0,499 128 9b 0,0045 129 9b 0,281 130 9b 0,823 131 9b 0,0767 132 9b 0,880 568 9b 0,072 569 9b 0,021 571 9b 0,028 573 9b 0,046 577 9b 0,052 578 9b 0,063 580 9b 0,069 583 9b 0,104 584 9b 0,105 590 9b 0,186 599 9b 1,031 617 9b 0,102 566 9c 0,014 1375 9c <0,005 1421 9c <0,005 582 9d 0,097 588 9d 0,142 594 9d 0,449 1109 9d 0,015 1113 9d 0,016 1133 9d 0,024 1159 9d 0,045 1171 9d 0,063 1177 9d 0,063 1182 9d 0,079 633 9e 0,062 1115 9e 0,016 575 9f 0,051 576 9f 0,051 1080 9f 0,009 1374 9f <0,005 1376 9f <0,005 1419 9f <0,005 1420 9f 0,005 1422 9f 0,014 1165 9g 0,051 1210 9g 0,195 819 9h 2,790 601 9i 0,490 1,552 602 9i 0,302 1,717 607 9i 0,894 2,905 608 9i 0,766 4,166 609 9i 0,735 4,332 980 9i 2,442 6,792 989 9i 1,566 990 9i 3,870 991 9i 0,564 1252 9i 0,136 0,706 1255 9i <0,005 0,769 1290 9i 0,187 2,700 1387 9i 0,300 1388 9i 0,351 1389 9i 0,379 1390 9i 0,461 1391 9i 0,505 1393 9i 0,726 1394 9i 0,756 1399 9i 2,373 1154 9j <0,005 0,040 1173 9j 0,065 1190 9j 0,099 1191 9j 0,105 1193 9j 0,116 1220 9j 0,255 1237 9j 0,393 1238 9j <0,005 0,437 1251 9j 0,684 1254 9j 0,023 0,765 1257 9j 0,827 1282 9j 0,019 2,072 323 10 0,0110 324 10 <0,005 <0,005 325 10 0,0150 0,0695 686 10 0,039 749 10 0,387 778 10 0,933 801 10 1,712 833 10 4,562 650 10а 0,006 666 10а 0,013 670 10а 0,015 900 10а <0,005 659 10b 0,009 697 10b 0,062 901 10b <0,005 902 10b <0,005 326 11 <0,005 <0,005 327 11 0,0089 328 11 0,0540 329 11 0,0358 1,22 330 11 0,0440 0,308 331 11 <0,005 0,0457 332 11 0,0117 333 11 <0,005 0,0162 334 11 0,0143 0,363 335 11 0,0060 0,0121 336 11 <0,005 <0,005 337 11 <0,005 0,0130 504 11 <0,005 0,010 516 11 0,465 543 11 <0,005 684 11 0,031 742 11 0,306 810 11 2,143 897 11 <0,005 <0,005 898 11 <0,005 <0,005 908 11 0,031 929 11 <0,005 930 11 <0,005 338 12 <0,005 <0,005 339 12 0,113 340 12 0,843 341 12 3,63 342 12 0,0440 343 13 0,0059 344 13 0,0270 345 13 <0,005 <0,005 511 13 0,240 515 13 0,455 591 13 0,212 346 14 2,83 347 14 0,0877 600 14 1,154 605 14 1,861 917 14 2,107 919 14 4,004 920 14 4,427 924 14 9,685 1059 14 0,006 1060 14 0,006 1065 14 0,007 1066 14 0,007 1096 14 0,011 1101 14 0,012 1157 14 0,041 1160 14 0,045 1183 14 <0,085 1321 14 <0,005 1342 14 <0,005 1343 14 <0,005 1351 14 <0,005 1352 14 <0,005 1353 14 <0,005 1354 14 <0,005 1075 14а 0,008 1149 14а 0,035 1175 14а 0,066 1205 14а 0,168 1196 14b 0,123 1204 14b 0,166 1211 14b 0,200 1241 14b 0,460 1244 14b 0,463 1209 14c 0,193 1213 14c 0,206 1294 14d 3,229 1303 14d 5,112 1443 14d >16,6686 1476 14d >16,6686 348 15 1,16 349 16 1,03 350 17 0,0991 351 17 1,97 352 17 1,67 353 17 3,97 354 17 1,56 546 17 1437 17 >16,6686 1486 17 >16,6686 >16,6686 538 17a 8,813 861 17a 9,221 903 17a 0,009 690 17b 0,046 916 17b 1,683 355 18 2,05 356 19 1,62 357 20 0,0385 3,75 358 21 0,0670 359 21 0,0094 360 21 0,0060 361 21 0,0355 362 21 0,542 363 21 3,12 364 21 0,0085 0,210 365 21 0,0332 665 21 0,013 679 21 0,010 0,024 685 21 0,029 0,033 729 21 0,236 736 21 <0,005 0,273 907 21 0,029 366 22 <0,005 367 22 0,0080 368 22 0,0050 369 22 0,165 370 23 <0,005 371 23 <0,005 879 23 0,006 <0,005 880 23 0,025 <0,005 680 23a 0,025 1458 23a >16,6686 372 24 <0,005 373 24 <0,005 374 24 <0,005 375 24 0,0414 661 24 0,010 668 24 0,015 805 24 1,995 883 24 <0,005 376 25 1,08 377 25 3,35 378 25 5,06 379 26 0,0367 380 26 0,0542 381 26 0,0099 <0,005 382 26 0,913 383 26 0,476 384 26 0,349 385 26 0,110 386 26 1,25 387 26 0,348 388 26 0,429 389 26 9,27 390 26 2,43 391 26 0,227 392 26 0,558 393 26 0,141 394 26 0,434 395 26 0,437 396 26 0,790 397 27 0,0180 398 27 0,0254 399 27 0,0312 400 27 <0,005 401 27 <0,005 402 27 0,0476 403 27 0,0958 404 27 0,0418 405 27 0,0067 406 27 0,0831 407 27 <0,005 0,0506 408 27 0,239 409 27 1,39 481 27 0,244 482 27 0,236 483 27 0,338 484 27 0,696 552 27 0,147 560 27 1,978 957 27 <0,005 <0,005 960 27 0,007 962 27 <0,00500035 963 27 0,190 967 27 0,020 0,009 970 27 0,805 972 27 0,013 0,023 983 27 0,006 987 27 0,071 554 27а 0,179 978 27а <0,00500035 0,007 981 27а 0,186 958 27b 0,313 961 27b 1,122 968 27b 0,019 979 27b 0,648 984 27b 2,497 410 28 0,0253 411 28 0,0478 412 28 0,0249 413 28 0,0406 414 28 0,0144 415 28 0,0110 416 28 0,0129 417 28 0,197 418 28 0,315 550 28 0,114 555 28 0,196 973 28 <0,005 975 28 1,174 0,162 974 28а 0,177 419 29 0,0070 0,170 420 29 0,0112 421 29 0,0060 422 29 0,0568 423 29 0,0050 424 29 <0,005 <0,005 425 29 0,160 426 29 0,278 662 29 0,021 0,011 931 29а 427 30 0,0334 428 30 <0,005 429 30 <0,005 430 30 0,0180 0,0236 431 30 <0,005 432 30 <0,005 <0,005 677 30а 0,021 790 30а 1,417 433 31 0,0249 508 31 0,006 0,107 651 31 <0,005 0,007 738 31 0,065 0,289 876 31 <0,005 <0,005 1507 31 >16,6686 564 31а 4,633 5,400 971 31а 1,536 976 31а 0,566 0,574 977 31а 5,563 807 31b 2,075 914 31c 0,760 1493 31c >16,6686 1498 31c >16,6686 434 32 0,0647 435 32 0,0267 436 32 0,331 437 32 1,52 438 32 0,977 439 33 0,672 440 33 4,07 441 33 10,3 442 33 3,78 443 33 3,35 444 33 3,22 445 33 2,28 446 33 2,36 447 33 0,667 448 33 1,90 449 33 8,12 450 34 0,0088 451 34 0,652 452 34 0,288 453 35 <0,005 454 35 0,0060 455 35 <0,005 548 35 0,027 959 35 0,005 <0,005 549 35a 0,104 551 35a 0,125 956 35a 0,048 969 35a 0,077 955 35b 0,713 964 35b 1,701 456 36 1,98 457 37 0,876 458 37 3,72 459 37 0,950 460 37 0,548 497 38 2,36 498 38 0,679 499 38 0,418 500 38 1,18 501 38 >16,7 495 39 >16,7 491 39 0,254 492 39 0,0788 493 39 0,169 494 39 0,0771 642 40 0,069 645 40 5,207 1488 41 >16,6686 1457 41 >16,6686 996 42 <0,005 997 42 <0,005 1006 42 0,374 1016 42 0,085 547 42 <0,005 563 42 2,493 985 42 0,008 995 42 <0,005 998 42 <0,005 999 42 0,008 1007 42 0,027 1008 42 <0,005 1009 42 0,065 1013 42 0,161 1014 42 0,257 1015 42 0,777 771 42 0,007 948 43 0,011 949 43 0,163 950 43 1,501 1025 43 0,019 507 44 0,013 0,052 518 44 1,605 520 44 2,027 522 44 2,680 525 44 6,995 527 44 3,512 8,566 532 44 1,419 533 44 1,804 537 44 7,588 652 44 0,007 663 44 <0,005 0,011 715 44 0,135 717 44 0,147 734 44 0,163 0,256 752 44 0,421 765 44 0,236 0,667 875 44 <0,005 <0,005 877 44 0,012 <0,005 904 44 0,011 909 44 0,074 913 44 0,516 1484 44 >16,6686 802 44a 1,721 837 44a 5,036 869 44a 12,871 872 44a 13,954 720 44b 0,173 757 44b 0,530 769 44b 0,725 784 44b 1,125 922 44b 6,494 514 45 0,454 519 45 1,620 521 45 2,190 660 45 0,010 683 45 0,031 708 45 0,106 878 45 <0,005 1494 45a >16,6686 689 45b 0,045 803 45b 1,868 811 45b 2,151 1010 46 <0,005 1011 46 <0,005 1018 46 0,101 1019 46 0,006 1021 46 0,015 1023 46 0,041 1024 46 0,069 1267 46 1,125 1304 46 6,035 1309 46 9,363 1012 46a 0,013 1020 46a 0,063 1022 46a 0,067 1311 46a 14,615 529 47 0,147 530 47 0,165 542 47 <0,005 553 47 0,176 556 47 0,293 557 47 0,340 561 47 2,745 1005 47 0,237 709 48 0,118 671 49 0,016 1365 50 <0,005 1417 51 <0,005 1418 51 0,016 1063 52 0,007 1092 52 0,011 1315 52 <0,005 1316 53 <0,005 1317 53 <0,005 1319 53 <0,005 1142 53a 0,029 1318 53a <0,005 597 54 0,600 604 54 1,841 1086 54 0,009 1130 54 0,022 1137 54 0,026 1170 54 0,059 1195 54 0,120 884 55 <0,005 885 55 <0,005 1081 55 0,009 1099 55 0,012 881 55a <0,005 882 55a <0,005 994 55a 0,013 724 55b 0,206 773 55b 0,845 1026 56 0,016 1027 56 0,014 1028 56 0,016 1033 56 <0,005 1034 56 <0,005 992 57 7,761 1430 57 9,892 1431 57 0,589 911 58 0,272 988 58 0,036 612 59 0,016 613 59 0,019 614 59 0,025 615 59 0,026 616 59 0,076 706 59 0,103 1074 59 0,014 0,008 1091 59 0,011 0,011 1093 59 <0,005 0,011 1104 59 <0,005 0,013 1108 59 0,019 0,014 1114 59 0,016 1117 59 <0,005 0,016 1124 59 <0,005 0,019 1138 59 0,026 1144 59 0,006 0,031 1168 59 <0,005 0,053 1172 59 0,010 0,063 1185 59 0,007 0,088 1188 59 0,027 0,094 1200 59 0,020 0,151 1208 59 <0,005 0,190 1221 59 0,008 0,258 1228 59 0,249 0,295 1234 59 0,024 0,356 1239 59 0,338 0,449 1240 59 0,139 0,459 1250 59 0,174 0,638 1253 59 0,031 0,725 1259 59 0,062 0,847 1265 59 0,072 1,050 1268 59 1,220 1273 59 0,234 1,609 1278 59 1,392 1,863 1280 59 0,239 1,978 1285 59 1,041 2,317 1288 59 1,123 2,511 1322 59 <0,005 <0,005 1323 59 0,012 <0,005 1377 59 0,004 1405 59 <0,005 1406 59 <0,005 1136 59a 0,025 1161 59a 0,046 1162 59a 0,047 1212 59a 0,204 1260 59a 0,862 759 60 0,579 761 60 0,583 780 60 0,978 834 60 4,595 841 60 5,257 851 60 7,870 1064 60 0,007 1167 60 0,053 1186 60 0,088 1207 60 0,179 1231 60 0,316 1270 60 1,429 1274 60 1,660 1281 60 2,023 635 60a 0,838 777 60a 0,913 789 60a 1,366 798 60a 1,630 858 60a 8,772 866 60a 10,325 1206 60a 0,171 1215 60a 0,216 1227 60a 0,287 1229 60a 0,306 1264 60a 0,986 1289 60a 2,603 1291 60a 2,785 1296 60a 3,299 1506 60a >16,6686 932 60b 0,104 933 60b 0,191 934 60b 0,174 935 60b 0,100 936 60b 0,013 937 60b 0,250 938 60b 0,698 939 60b 2,357 940 60b 2,237 941 60b 1,372 942 60b 0,216 943 60b 10,387 944 60b 7,322 945 60b 1,476 509 61 0,136 653 61 0,007 895 61 <0,005 585 62 0,107 593 62 0,311 701 62 0,077 1084 62 0,009 1100 62 0,012 1132 62 <0,005 0,023 1148 62 0,033 1155 62 0,041 1347 62 <0,005 572 62a 0,031 634 62a 0,057 1340 62a <0,005 1341 62a <0,005 1344 62a <0,005 1345 62a <0,005 982 63 0,010 <0,005 986 64 0,005 510 65 0,181 513 65 0,371 528 65 0,125 570 65 0,022 691 65 0,046 695 65 0,057 707 65 0,105 712 65 0,127 714 65 0,135 737 65 0,285 1058 65 0,006 1095 65 0,011 1098 65 0,012 1346 65 <0,005 951 66 0,540 506 67 0,048 673 67 0,017 896 67 <0,005 512 67a 0,260 664 67a 0,011 699 67a 0,069 505 67b <0,005 0,039 657 67b 0,009 674 67b <0,005 0,019 692 67b 0,047 899 67b <0,005 <0,005 649 68 0,006 700 68 0,072 704 68a 0,096 705 68a 0,099 574 69 0,049 589 69 0,146 631 70 0,040 632 70 0,281 1069 70 0,007 1348 70 <0,005 1349 70 <0,005 1111 70a 0,016 1350 70a <0,005 1076 70b 0,008 1355 70b <0,005 1414 70c 0,011 1415 70c 0,115 1416 70c 0,039 711 71 0,127 813 71 2,422 1031 71 0,111 1032 71 3,020 1035 71 4,622 1046 71 0,288 1047 71 4,628 1048 71 0,695 1029 72 <0,005 1030 72 0,013 1036 72 <0,005 1037 72 0,005 1038 72 <0,005 1039 72 0,005 1040 72 0,025 1043 72 0,016 1049 72 0,010 1050 72 0,024 1051 72 0,128 1052 72 0,028 1411 72 0,012 1044 72a 0,718 1045 72a 0,021 1508 0,046

Пример 2

Исследование накопления 2-AG

Для измерения накопления 2-AG вследствие ингибирования MGL 1 грамм ткани мозга крысы гомогенизировали на гомогенизаторе Polytron (компании Brinkmann, PT300) в 10 мл буферного раствора HEPES (20 ммоль, pH = 7,4), содержащего 125 ммоль NaCl, 1 ммоль EDTA, 5 ммоль KCl и 20 ммоль глюкозы. Соединения формулы (I) (10 мкM) предварительно инкубировали в среде гомогената мозговой ткани крысы (50 мг). После 15-минутной инкубации при температуре 37°C добавили CaCl₂ (до конечной концентрации 10 ммоль) и продолжили инкубацию еще 15 минут при температуре 37°C с общим объемом смеси 5 мл. Протекание реакций останавливали добавлением 6 мл раствора для экстракции органическими растворителями, содержащего хлороформ и метанол в соотношении 2:1. Накопленный 2-AG в органической фазе измеряли по методу ВЭЖХ/МС согласно следующему уравнению:

процент содержания в несущей среде = (аккумуляция 2-AG в присутствии соединения/аккумуляция 2-AG в несущей среде)×100.

Таблица 2
Биологические данные % содержания 2AG в мозговой ткани крысы в несущей среде Соединение Химический
пример (%) @0,01 мкM (%) @0,1 мкM (%) @1 мкM (%) @10 мкM 2 1 911 5 1 122 123 156 279 6 1 75 238 554 623 7 1 216 238 568 9 1 99 184 529 1026 12 1 448 13 1 730 567 1 455 579 1 265 581 1 140 587 1 148 595 1 128 1061 1 618 1071 1 552 1139 1 654 1147 1 892 1163 1 244 1174 1 1021 1201 1 475 1356 1 1420 1357 1 2570 1358 1 1183 1359 1 1016 1360 1 576 1361 1 994 1362 1 635 1363 1 628 1364 1 944 1366 1 586 1382 1 293 1408 1 1475 487 1a 463 2081 2182 1062 1b 451 1072 1b 839 1073 1b 749 1089 1b 545 1097 1b 422 1105 1b 734 1107 1b 838 1120 1b 867 1126 1b 850 1134 1b 774 1135 1b 884 1176 1b 378 1181 1b 288 1312 1b 963 1337 1b 979 1338 1b 877 1339 1b 574 1184 1c 401 1141 1d 148 442 996 1151 1d 482 1158 1d 1623 1125 1e 1228 1187 1e 319 1313 1f 851 39 2 173 168 277 40 2 490 41 2 544 43 2 215 44 2 238 61 3 604 676 3 437 703 3 346 716 3 326 722 3 240 741 3 182 753 3 173 1067 3 408 1166 3 176 1235 3 100 1236 3 167 1283 3 62 72 4 334 75 4 193 77 4 231 83 4 105 133 5 623 134 5 582 135 5 592 136 5 612 137 5 441 138 5 661 147 5 676 148 5 744 150 5 1104 158 5 126 213 161 5 335 1280 162 5 1099 163 5 923 164 5 969 166 5 509 167 5 481 168 5 813 170 5 205 172 5 217 476 5 272 115 5 579 485 5 208 396 818 489 5 119 235 790 950 490 5 208 343 756 886 636 5 296 637 5 272 641 5 397 648 5 126 655 5 359 658 5 351 667 5 856 669 5 583 672 5 268 675 5 330 678 5 234 682 5 390 687 5 698 688 5 373 693 5 299 696 5 444 702 5 848 886 5 823 887 5 270 888 5 940 889 5 683 890 5 823 891 5 422 892 5 948 893 5 626 894 5 534 905 5 119 965 5 591 1017 5 307 1082 5 742 1083 5 299 1103 5 698 1122 5 143 1150 5 139 459 715 1156 5 681 1164 5 250 1179 5 996 1326 5 944 1327 5 966 1328 5 1086 1329 5 834 1330 5 589 1331 5 803 1332 5 1168 1333 5 824 1378 5 493 1379 5 282 1381 5 604 1384 5 313 1407 5 1287 174 6 1258 175 6 330 706 1180 176 6 1124 177 6 768 178 6 1192 179 6 910 180 6 703 181 6 1236 182 6 1500 183 6 1090 184 6 956 186 6 123 199 260 521 188 6 506 195 6 365 196 6 516 205 6 1172 207 6 402 208 6 480 324 209 6 1681 210 6 122 211 6 725 212 6 831 213 6 104 214 6 769 215 6 1091 216 6 625 218 6 764 219 6 851 220 6 993 221 6 945 223 6 1261 224 6 906 225 6 656 226 6 652 227 6 938 228 6 710 229 6 276 552 1304 230 6 567 232 6 152 427 237 6 1044 1182 239 6 153 290 1097 1353 240 6 184 538 639 243 6 120 245 6 224 518 829 248 6 312 250 6 180 472 1011 1327 251 6 144 586 791 253 6 107 319 624 254 6 544 255 6 115 256 6 157 257 6 285 259 6 156 260 6 140 261 6 148 525 856 262 6 386 263 6 199 264 6 172 265 6 126 162 643 266 6 395 267 6 130 268 6 110 488 6 219 247,5 681 1070 6 551 1102 6 878 273 7 623 274 7 876 281 7 201 282 7 1775 283 7 605 291 7 1019 310 8 141 311 8 125 312 8 198 1140 8 200 1325 8 575 186-A 8 149 1465 8 110 313 9 814 314 9 175 237 512 553 316 9 243 265 760 694 317 9 417 318 9 537 319 9 396 321 9 230 654 9 389 681 9 406 713 9 718 9 723 9 745 9 767 9 775 9 806 9 812 9 817 9 820 9 822 9 829 9 832 9 856 9 918 9 1054 9 1008 1055 9 701 1056 9 498 1068 9 849 1077 9 667 1088 9 760 1090 9 1106 9 784 1110 9 807 1116 9 828 1129 9 437 1131 9 563 1152 9 394 1153 9 404 1178 9 292 1198 9 1224 9 1226 9 1233 9 1261 9 1275 9 1277 9 1279 9 1286 9 1295 9 1302 9 1306 9 1320 9 823 1367 9 798 1368 9 859 1369 9 874 1370 9 773 1371 9 827 120 9b 483 126 9b 128 138 328 715 128 9b 688 129 9b 499 131 9b 1406 569 9b 198 571 9b 307 573 9b 277 577 9b 207 580 9b 179 582 9d 169 1109 9d 680 1113 9d 819 1133 9d 296 1159 9d 654 1171 9d 839 1177 9d 895 1182 9d 547 1255 9i 147 1154 9j 558 1173 9j 133 1190 9j 126 1254 9j 187 1282 9j 128 323 10 494 324 10 941 1215 1265 325 10 478 686 10 552 650 10а 960 666 10а 359 670 10а 650 900 10а 543 659 10b 576 697 10b 431 901 10b 816 902 10b 585 326 11 1336 327 11 904 2005 328 11 378 329 11 520 330 11 197 331 11 310 332 11 182 333 11 291 334 11 259 335 11 170 438 839 1059 336 11 223 337 11 103 166 272 671 504 11 178,5 543 11 158 684 11 645 897 11 1234 898 11 520 908 11 217 929 11 301 930 11 807 338 12 2111 791 342 12 288 343 13 1371 344 13 238 345 13 744 347 14 125 1059 14 507 1060 14 671 1065 14 531 1066 14 609 1096 14 449 1101 14 501 1157 14 252 1160 14 260 1183 14 549 1342 14 346 1343 14 838 1351 14 718 1352 14 548 1353 14 545 1354 14 750 1075 14a 833 350 17 498 903 17a 908 690 17b 367 357 20 152 358 21 556 359 21 176 360 21 819 361 21 186 364 21 581 365 21 971 665 21 507 679 21 751 685 21 756 736 21 499 907 21 867 366 22 432 367 22 701 368 22 434 906 22 896 927 22 850 928 22 1207 370 23 888 371 23 1138 879 23 1027 880 23 945 680 23a 356 661 24 764 668 24 679 883 24 767 379 26 760 380 26 773 381 26 520 397 27 243 398 27 392 400 27 1076 401 27 762 402 27 97 403 27 188 405 27 1591 406 27 99 407 27 127 441 743 957 27 1442 960 27 896 962 27 1213 967 27 1373 972 27 683 983 27 194 987 27 320 978 27а 570 968 27b 360 410 28 720 411 28 741 412 28 1271 413 28 1693 414 28 1608 415 28 1629 416 28 228 973 28 806 419 29 109 422 29 120 423 29 529 424 29 436 662 29 274,5 427 30 163 428 30 734 429 30 318 430 30 114 431 30 703 432 30 321 677 30a 141 433 31 159 508 31 119 651 31 258 876 31 363 434 32 737 435 32 198 453 35 917 454 35 1066 455 35 1013 548 35 280 959 35 861 956 35a 514 969 35a 515 494 39 1121 642 40 170 996 42 458 997 42 761 1016 42 536 547 42 652 985 42 1116 995 42 1080 998 42 639 999 42 458 1007 42 180 1008 42 1125 1009 42 706 771 42,9 465 1025 43 851 507 44 190 518 44 86 663 44 588 875 44 232 499 1285 877 44 475 904 44 392 909 44 144 660 45 410 683 45 335 878 45 288 689 45b 136 1010 46 1953 1011 46 994 1019 46 287 1021 46 232 1023 46 262 1024 46 281 1012 46a 173 1020 46a 135 1022 46a 189 542 47 366 671 49 1035 1365 50 909 1063 52 846 1092 52 838 1315 52 486 1316 53 602 1317 53 722 1319 53 1276 1142 53a 1314 1318 53a 1282 1086 54 488 1130 54 553 1137 54 582 1170 54 258 884 55 425 885 55 722 1081 55 622 1099 55 508 881 55a 847 882 55a 697 994 55a 1014 1026 56 1014 1027 56 785 1028 56 647 612 59 106 613 59 165 614 59 87 615 59 123 616 59 92 1074 59 303 1091 59 450 1093 59 472 1104 59 334 1108 59 117 204 456 1114 59 293 1117 59 437 1124 59 506 1138 59 271 1144 59 212 1168 59 780 1172 59 931 1185 59 241 1188 59 187 1200 59 231 1208 59 212 1221 59 198 197,5 522 1234 59 226 1253 59 110 190 407 1259 59 159 1265 59 192 1322 59 457 1323 59 297 1405 59 197 1406 59 169 1136 59a 325 1161 59a 459 1162 59a 237 1064 60 570 1167 60 345 1186 60 393 509 61 242 653 61 861 895 61 1207 701 62 475 1084 62 1165 1100 62 1133 1132 62 1259 1148 62 344 1155 62 617 1347 62 741 572 62a 397 634 62a 301 1340 62a 761 1341 62a 1149 1344 62a 543 1345 62a 459 982 63 762 986 64 626 570 65 210 691 65 840 695 65 497 1058 65 590 1095 65 484 1098 65 296 1346 65 406 506 67 132 673 67 280 896 67 648 664 67a 498 699 67a 253 505 67b 236,5 657 67b 581 674 67b 891 692 67b 284 899 67b 1092 649 68 1017 700 68 547 705 68a 487 574 69 207 1069 70 696 1348 70 1428 1349 70 846 1111 70a 508 1350 70a 873

Пример 3

Исследование мутантного фермента MGL методом ThermoFluor^®

Метод исследования ThermoFluor (TF) представляет собой анализ связывания, проводимый с помощью 384-луночного планшета и определяющий термостойкость белков.^1,2 Эксперименты проводили с использованием инструментов, поставляемых компанией Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC. Во всех экспериментах использовали TF краситель 1,8-ANS (Invitrogen: A-47). TF-исследования фермента MGL проводили при следующих конечных условиях: 0,07 мг/мл мутантного фермента MGL, 100 мкM ANS, 200 ммоль NaCl, 0,001% полисорбат-20 в 50 ммоль PIPES (pH = 7,0).

Подготовленные для анализа планшеты содержали 1Х растворы исследуемых соединений в 100% DMSO. Для последующих концентрационных исследований соединения помещали в лунки планшета (Greiner Bio-one: 781280) в последовательных разведениях в 100% DMSO, используя 11 колонок лунок для каждой из серии исследований. Столбцы 12 и 24 использовали как DMSO-контроль, и они не содержали соединений. Как в однократных, так и во множественных экспериментах определения зависимости от концентрации аликвоты соединения (46 нл) автоматически распределяли непосредственно в черный 384-луночный планшет для исследований (Abgene: TF-0384/k) с помощью робота для распределения жидкостей Hummingbird. Далее туда же поместили растворы белка и красителя, в результате чего конечный исследуемый объем составил 3 мкл. Растворы, предназначенные для анализа, были покрыты 1 мкл силиконового масла (Fluka, тип DC 200: 85411) для предотвращения испарения.

Планшеты для анализа, снабженные штрих-кодом, автоматически подавали в термоблок ПЦР-типа с регулируемой температурой и нагревали до температуры от 40 до 90°C со скоростью 1°C в минуту для всех экспериментов. Флюоресценцию измеряли с помощью непрерывного источника ультрафиолетового излучения (Hamamatsu LC6), подаваемого через оптоволокно и пропускаемого через полосовой фильтр (380-400 нм; граница пропускания >6 ОП). Флуоресцентные эмиссии всей 384-луночной пластины определялись путем измерения интенсивности света с использованием ПЗС-камеры (Sensys, Roper Scientific) с применением фильтров для обнаружения 500±25 нм, что позволяло одновременно и независимо считывать все 384 лунки. Для каждого значения температуры получали один снимок со временем экспозиции 20 сек., сумму интенсивности пикселей в данной области исследуемого планшета подставляли в стандартное уравнение, получая величину T_m ¹.

1. Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P. и Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40.

2. Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R. и Todd, M. (2005) J. Biochemistry 44, 5258-66.

Величины K_d для соединений формулы (I) определяли на основе результатов подгонки уравнения к концентрационной зависимости дробной активности в зависимости от величины T_m. В некоторых экспериментах для измерения концентраций исходных растворов веществ в 100% DMSO использовали метод количественной ЯМР спектроскопии (кЯМР), и величины qK_d были определены с использованием того же способа подгонки уравнения.

Таблица 3
Биологические данные Соед. Пример Значение Kd (мкM) для мутантного фермента MGL, метод ThermoFluor Значение qKd (мкM) для мутантного фермента MGL, метод ThermoFluor (исп. кЯМР конц.) 1 1 0,00590 2 1 0,00049 3 1 2,50 4 1 0,143 5 1 0,0548 6 1 0,00360 7 1 0,0466 8 1 0,111 9 1 0,00248 10 1 0,556 11 1 0,454 12 1 0,0143 13 1 0,00300 14 1 0,250 15 1 0,286 22 1 >76,7 23 1 5,00 24 1 5,00 25 1 10,0 26 1 3,33 567 1 0,051 579 1 0,067 581 1 0,100 587 1 0,473 595 1 0,404 598 1 0,249 1071 1 0,025 1139 1 0,017 1147 1 0,003 1163 1 0,073 1174 1 0,015 1201 1 0,179 1248 1 0,043 1356 1 0,002 1357 1 0,002 1358 1 0,007 1359 1 0,008 1360 1 0,008 1361 1 0,003 1362 1 0,001 1363 1 0,014 1364 1 0,001 1366 1 0,012 1382 1 0,197 1408 1 0,012 487 1a 0,00240 586 1b 0,086 596 1b 0,628 603 1b 0,448 630 1b 0,195 1062 1b 0,100 1072 1b 0,007 1073 1b 0,087 1089 1b 0,009 0,006 1097 1b 0,032 1105 1b 0,023 1107 1b 0,003 1120 1b 0,020 1121 1b 0,042 1126 1b 0,008 1127 1b 0,098 1128 1b 0,018 1134 1b 0,009 1135 1b 0,015 1176 1b 0,161 1181 1b 0,278 1189 1b 0,153 1192 1b 0,035 1197 1b 0,065 1216 1b 0,022 1219 1b 0,025 1230 1b 0,009 1247 1b 0,650 1263 1b 0,215 1312 1b 0,008 1314 1b 0,001 1337 1b 0,040 1338 1b 0,015 1339 1b 0,013 1410 1b 0,014 656 1c 0,101 1079 1c 0,272 1184 1c 0,244 1199 1c 0,264 1141 1d 0,088 1151 1d 0,048 1158 1d 0,008 592 1e 0,500 1125 1e 0,037 1187 1e 0,197 629 1f 0,145 1180 1f 0,019 1313 1f 0,003 0,001 1409 1g 27 2 4,55 28 2 0,370 29 2 0,100 30 2 0,118 31 2 1,43 32 2 0,192 33 2 0,00910 34 2 0,588 35 2 0,0833 36 2 0,0370 37 2 0,100 38 2 0,182 39 2 0,0250 40 2 0,0242 41 2 0,00400 42 2 0,0833 47 2 0,0909 48 2 1,00 49 2 6,67 50 2 10,0 51 2 0,250 52 2 3,33 53 2 0,100 55 2 25,0 470 2 2,94 471 2 2,50 472 2 6,67 531 2 2,733 539 2 >31,2464 541 2 1,662 559 2 100,000 562 2 >31,2464 565 2 >31,2464 622 2 3,601 627 2 10,000 628 2 100,000 954 2 3,438 1266 2 0,032 1284 2 0,041 1404 2 >31,2464 1482 2 >31,2464 1483 2 >31,2464 1485 2 10,000 1464 2 >31,2464 61 3 0,0290 676 3 0,029 703 3 0,050 716 3 0,040 722 3 0,082 741 3 0,200 753 3 0,515 921 3 4,260 1067 3 0,007 1166 3 0,010 1235 3 0,124 1236 3 0,031 1242 3 0,197 1243 3 0,033 1246 3 0,042 1276 3 0,807 1283 3 0,523 1292 3 0,631 1383 3 0,108 1400 3 4,071 1401 3 1,250 1402 3 2,000 76 4 0,333 77 4 0,00909 78 4 0,0800 79 4 0,0266 80 4 49,5 81 4 0,0667 82 4 0,571 83 4 0,111 474 4 5,00 103 4 6,25 104 4 5,00 105 4 5,00 106 4 0,154 107 4 0,556 108 4 1,25 109 4 0,0333 110 4 5,00 111 4 10,0 496 4 0,287 558 4 0,333 618 4 0,080 619 4 0,172 620 4 0,154 621 4 0,263 623 4 1,000 624 4 0,880 625 4 >31,2464 626 4 5,018 150 5 0,00330 151 5 0,0250 158 5 0,476 161 5 0,0112 162 5 0,00067 163 5 0,00345 164 5 0,00111 166 5 0,00500 167 5 0,0558 168 5 0,0100 169 5 30,3 170 5 0,0606 171 5 0,708 172 5 0,100 475 5 0,0250 476 5 0,0667 477 5 2,00 478 5 2,00 479 5 6,67 298 5 2,91 113 5 1,11 114 5 0,00333 115 5 0,0370 116 5 2,00 489 5 0,0104 490 5 0,00840 485 5 0,0257 502 5 >76,6655 503 5 0,254 517 5 0,050 523 5 0,686 524 5 1,667 526 5 4,984 610 5 1,295 611 5 5,152 636 5 0,119 637 5 0,053 638 5 0,172 0,264 639 5 0,132 640 5 24,998 641 5 0,118 0,136 643 5 1,000 644 5 >76,6655 646 5 1,608 648 5 0,146 655 5 0,029 658 5 0,402 667 5 0,013 669 5 0,005 672 5 0,016 675 5 0,025 678 5 0,031 682 5 0,014 687 5 0,004 688 5 0,046 693 5 0,060 694 5 0,048 696 5 0,063 698 5 0,085 702 5 0,207 710 5 0,197 719 5 0,119 721 5 1,138 726 5 0,127 727 5 0,251 728 5 730 5 0,146 731 5 0,016 732 5 0,002 733 5 0,453 735 5 0,160 739 5 0,265 740 5 0,035 743 5 0,133 744 5 746 5 0,263 747 5 0,111 748 5 0,040 750 5 0,025 751 5 1,320 755 5 0,328 756 5 0,383 758 5 0,500 760 5 0,199 762 5 1,000 763 5 0,083 766 5 0,378 770 5 1,132 772 5 0,185 774 5 0,254 776 5 0,257 779 5 0,100 782 5 0,463 783 5 0,732 785 5 0,500 786 5 0,665 787 5 0,247 788 5 1,980 791 5 0,402 792 5 0,973 793 5 0,198 794 5 2,113 795 5 1,105 796 5 0,099 797 5 0,489 799 5 0,661 800 5 1,100 804 5 0,105 808 5 62,503 809 5 0,769 814 5 >31,0027 815 5 0,250 816 5 2,842 818 5 1,000 823 5 1,251 824 5 0,074 825 5 4,855 826 5 0,663 827 5 0,500 828 5 2,633 830 5 1,963 831 5 0,270 835 5 2,454 836 5 2,252 838 5 0,978 839 5 2,500 840 5 2,000 842 5 0,986 843 5 2,134 844 5 62,503 845 5 1,619 848 5 0,833 849 5 2,697 850 5 1,000 852 5 1,977 853 5 1,000 854 5 100,000 857 5 3,334 859 5 1,429 860 5 1,759 862 5 >21,8726 863 5 4,367 864 5 2,410 865 5 2,500 868 5 >23,126 873 5 9,198 874 5 8,461 887 5 0,009 888 5 0,000 889 5 0,002 890 5 0,001 891 5 0,008 892 5 0,007 893 5 0,005 894 5 0,006 905 5 0,044 910 5 1,331 912 5 1,319 915 5 5,000 923 5 9,931 925 5 >62,5029 926 5 9,443 946 5 1,693 947 5 0,653 952 5 0,019 953 5 >26,872 965 5 0,035 966 5 0,334 993 5 0,333 1017 5 0,049 1041 5 0,397 1042 5 5,000 1053 5 0,247 1082 5 0,003 1083 5 0,065 1119 5 0,020 1122 5 0,027 1123 5 1,351 1146 5 0,080 1150 5 0,013 1156 5 0,090 1179 5 0,005 1194 5 0,100 1202 5 0,065 1203 5 0,015 1223 5 0,111 1225 5 0,042 1245 5 0,317 1249 5 0,241 1271 5 1,000 1272 5 0,399 1287 5 0,495 1293 5 1,667 1298 5 0,474 1299 5 1,100 1300 5 3,334 1305 5 0,833 1307 5 4,207 1326 5 0,004 1327 5 0,005 1328 5 0,002 1329 5 0,006 1330 5 0,002 0,005 1331 5 0,010 1332 5 0,008 1333 5 0,040 1334 5 0,080 1378 5 0,025 1379 5 0,042 1381 5 0,083 1384 5 0,061 1385 5 0,206 1386 5 0,133 1392 5 0,659 1395 5 1,805 1396 5 0,317 1397 5 0,500 1403 5 1,688 1407 5 0,005 1412 5 0,241 1444 5 >31,0027 1445 5 >31,2464 1491 5 12,500 1434 5 53,753 1477 5 >31,2464 1432 5 >28,4381 1489 5 100,000 1490 5 >31,2464 1481 5 >31,2464 1436 5 100,000 1473 5 6,667 1475 5 >31,2464 1446 5 62,503 1447 5 3,334 1448 5 7,091 1449 5 3,194 1450 5 12,639 1451 5 >16,248 1452 5 5,424 1453 5 10,000 223 6 0,00670 225 6 0,0200 226 6 0,0200 229 6 0,0125 231 6 0,143 233 6 1,32 234 6 0,0476 235 6 0,588 236 6 0,200 237 6 0,00100 238 6 0,0333 239 6 0,00500 240 6 0,0232 241 6 0,00050 242 6 0,00400 243 6 0,0167 244 6 0,00200 245 6 0,00950 246 6 0,0167 247 6 0,00040 248 6 0,00670 249 6 0,0100 250 6 0,00170 251 6 0,0143 252 6 0,0500 253 6 0,0215 254 6 0,00590 255 6 0,0270 256 6 0,0333 257 6 0,00330 258 6 0,00330 259 6 0,00770 260 6 0,0200 261 6 0,00910 262 6 0,00250 263 6 0,00500 264 6 0,0100 265 6 0,0198 266 6 0,0160 267 6 0,0125 268 6 0,0250 488 6 0,321 1070 6 0,006 1102 6 0,006 295 7 0,833 296 7 0,476 297 7 0,333 308 8 10,0 309 8 0,253 310 8 0,250 311 8 0,0800 312 8 0,0250 480 8 >76,7 1057 8 0,016 1078 8 0,005 1085 8 0,008 1087 8 0,023 1094 8 0,012 1112 8 0,046 1118 8 0,053 1140 8 0,112 1143 8 0,070 1145 8 0,061 1169 8 0,053 1217 8 0,104 1222 8 0,068 1232 8 0,345 1256 8 0,393 1258 8 0,020 1262 8 0,278 1269 8 1,165 1308 8 2,056 1310 8 8,348 1324 8 0,016 1325 8 0,006 1335 8 0,011 1336 8 0,002 1398 8 0,182 1423 8 0,176 1424 8 0,124 1425 8 0,019 1426 8 0,029 1427 8 0,010 1428 8 0,018 1429 8 0,097 186-A 8 0,016 567-A 8 0,124 1478 8 >31,2464 1465 8 >31,2464 314 9 0,0392 316 9 0,0165 317 9 0,0100 318 9 0,0165 606 9 0,067 647 9 >31,2464 654 9 0,040 681 9 0,067 713 9 0,100 718 9 0,072 723 9 0,292 745 9 0,283 767 9 775 9 0,333 806 9 0,989 812 9 0,644 817 9 820 9 0,996 822 9 829 9 0,500 832 9 0,059 856 9 0,855 918 9 2,500 1054 9 0,001 0,001 1055 9 0,020 1056 9 0,012 1068 9 0,002 1077 9 0,020 1088 9 0,001 1090 9 0,010 1106 9 0,006 0,005 1110 9 0,010 1116 9 0,001 1129 9 0,074 1131 9 0,016 1152 9 0,007 1153 9 0,004 1178 9 0,238 1198 9 0,030 1224 9 0,189 1226 9 0,193 1233 9 0,190 1261 9 0,831 1277 9 2,722 1279 9 1,864 1286 9 0,032 1295 9 1,509 1302 9 2,500 1306 9 12,193 1320 9 0,015 1367 9 0,002 1368 9 0,001 1369 9 0,002 1370 9 0,013 1371 9 0,003 1372 9 0,002 1373 9 0,004 1413 9 0,003 1492 9 18,763 1499 9 60,618 126 9b 0,0921 128 9b 0,00400 129 9b 0,0100 130 9b 0,250 131 9b 0,0941 132 9b 0,250 568 9b 0,099 569 9b 0,059 571 9b 0,046 0,080 573 9b 0,100 577 9b 0,026 578 9b 0,195 580 9b 0,118 583 9b 0,051 590 9b 0,182 599 9b 0,481 566 9c 0,031 1375 9c 0,003 1421 9c 0,044 582 9d 0,119 588 9d 0,512 594 9d 0,743 1109 9d 0,022 1113 9d 0,010 1133 9d 0,036 1159 9d 0,003 1171 9d 0,024 1177 9d 0,088 1182 9d 0,210 633 9e 0,157 1115 9e 0,005 575 9f 0,083 576 9f 0,088 1080 9f 0,006 1374 9f 0,007 1376 9f 0,013 1419 9f 0,004 1420 9f 0,080 1422 9f 0,195 1165 9g 0,090 1210 9g 0,097 601 9i 0,527 602 9i 0,500 607 9i 1,000 608 9i 1,674 609 9i 1,000 980 9i 5,000 989 9i 1,250 990 9i 1,000 991 9i 0,200 1252 9i 0,386 1255 9i 0,048 1290 9i 0,643 1389 9i 0,422 1154 9j 0,006 1173 9j 0,007 1190 9j 0,008 1191 9j 0,011 1193 9j 0,017 1220 9j 0,015 1237 9j 0,064 1238 9j 0,125 1251 9j 0,146 1254 9j 0,100 1257 9j 0,009 1282 9j 0,200 1380 9j 0,246 323 10 0,00130 324 10 0,00040 325 10 0,0927 686 10 0,002 749 10 0,036 778 10 1,195 801 10 52,505 833 10 3,334 666 10A 0,002 0,003 670 10A 0,001 0,001 900 10A 0,001 0,001 659 10b 0,006 697 10b 0,024 901 10b 0,001 902 10b 0,004 326 11 0,00040 327 11 0,0137 328 11 0,0816 329 11 0,0626 330 11 0,438 331 11 0,00690 332 11 0,109 333 11 0,00390 334 11 0,132 335 11 0,00193 336 11 0,00950 337 11 0,0498 504 11 0,024 516 11 0,040 543 11 0,038 684 11 0,004 742 11 0,020 810 11 0,290 897 11 0,002 898 11 0,009 908 11 0,093 929 11 0,020 930 11 0,005 338 12 0,00110 343 13 0,00040 344 13 0,0100 345 13 0,00310 511 13 0,002 515 13 0,011 591 13 0,007 347 14 0,125 600 14 1,968 605 14 1,892 917 14 4,995 919 14 100,000 920 14 100,000 924 14 100,000 1059 14 0,066 1060 14 0,032 1065 14 0,036 1066 14 0,031 1096 14 0,080 1101 14 0,044 1157 14 0,179 1160 14 0,139 1183 14 0,067 1321 14 0,067 1342 14 0,136 1343 14 0,077 1351 14 0,043 1352 14 0,008 1353 14 0,018 1354 14 0,009 1075 14a 0,010 1149 14a 0,004 1175 14a 0,010 1205 14a 0,008 1196 14b 0,370 1204 14b 0,249 1211 14b 0,106 1241 14b 0,638 1244 14b 0,589 1209 14c 0,942 1213 14c 0,765 1294 14d 4,412 1303 14d 7,115 1443 14d >31,2464 1476 14d 7,208 546 17 12,365 1437 17 33,335 1486 17 >31,2464 538 17a 2,594 861 17a 2,625 903 17a 0,078 690 17b 0,104 357 20 0,238 358 21 0,0650 359 21 0,0829 360 21 0,0680 361 21 0,144 362 21 2,40 363 21 6,76 665 21 0,058 685 21 0,067 729 21 0,185 736 21 0,067 366 22 0,0353 367 22 0,0853 368 22 0,0551 370 23 0,00100 680 23a 0,053 1458 23a 100,000 372 24 0,0494 373 24 0,00550 374 24 0,00220 375 24 0,229 661 24 0,047 668 24 0,025 805 24 6,405 883 24 0,059 376 25 7,14 377 25 >76,7 378 25 >76,7 379 26 0,0400 393 26 0,0909 394 26 0,846 395 26 0,159 396 26 4,27 397 27 0,0333 398 27 0,0869 399 27 0,0408 401 27 0,00167 402 27 0,141 403 27 0,338 404 27 0,00170 405 27 0,00200 406 27 0,932 407 27 0,0988 408 27 1,94 409 27 2,03 483 27 0,0200 552 27 0,400 560 27 0,652 957 27 0,008 960 27 0,036 962 27 0,005 963 27 0,102 967 27 0,044 970 27 0,535 972 27 0,080 983 27 0,019 987 27 0,327 554 27а 1,985 978 27а 0,066 981 27а 0,937 958 27b 0,216 961 27b 0,576 968 27b 1,462 979 27b 1,143 984 27b 1,429 410 28 0,0333 411 28 0,0333 412 28 0,0100 413 28 0,00200 414 28 0,0250 415 28 0,00800 416 28 0,160 417 28 0,0667 418 28 0,500 555 28 2,000 975 28 2,000 974 28a 1,776 419 29 0,123 420 29 0,00500 421 29 0,00400 422 29 0,0532 423 29 0,00690 424 29 0,00941 425 29 0,200 426 29 0,250 662 29 0,100 427 30 0,0335 428 30 0,00330 429 30 0,0331 430 30 0,0667 432 30 0,0250 677 30a 0,432 790 30a 2,494 508 31 0,162 651 31 0,025 738 31 0,291 564 31a 10,000 976 31a 1,837 977 31a 19,999 807 31b 3,652 450 34 0,0500 452 34 0,200 453 35 0,0120 454 35 0,0147 455 35 0,00850 548 35 0,062 959 35 0,044 549 35a 0,060 551 35a 0,180 956 35a 0,081 969 35a 0,069 955 35b 1,111 964 35b 3,198 456 36 >76,7 457 37 4,82 458 37 6,67 459 37 3,33 460 37 9,10 491 39 0,100 492 39 0,167 493 39 0,0250 494 39 0,100 642 40 0,499 645 40 5,443 1488 41 >31,2464 1457 41 >31,2464 997 42 0,041 1006 42 0,667 1016 42 0,460 547 42 0,072 563 42 2,106 985 42 0,005 995 42 0,002 1007 42 0,259 1008 42 0,089 1009 42 0,589 1013 42 0,760 1014 42 0,903 1015 42 1,183 771 42 0,050 948 43 0,030 949 43 0,178 950 43 0,883 1025 43 0,066 507 44 0,317 520 44 2,000 522 44 4,708 525 44 2,500 527 44 10,000 532 44 2,331 533 44 10,000 537 44 3,334 663 44 0,020 715 44 0,167 717 44 0,067 734 44 1,255 752 44 0,095 765 44 3,094 875 44 0,010 877 44 0,100 904 44 0,633 909 44 0,325 913 44 1,000 1484 44 19,999 802 44a 1,667 837 44a 19,999 869 44a 6,202 872 44a 10,000 720 44b 0,347 757 44b 0,781 769 44b 2,000 784 44b 2,149 922 44b 3,890 514 45 0,727 519 45 0,962 660 45 0,065 683 45 0,039 878 45 0,088 1494 45a 7,377 803 45b 2,126 811 45b 3,334 1010 46 0,017 0,040 1011 46 0,124 1018 46 0,207 1019 46 0,166 0,132 1021 46 0,239 1023 46 0,143 1024 46 0,135 1267 46 0,741 1304 46 7,903 1309 46 6,540 1012 46a 3,337 1020 46a 3,004 1022 46a 0,228 1,061 1311 46a 67,499 529 47 0,317 530 47 0,089 542 47 0,014 553 47 0,372 556 47 0,097 557 47 0,114 561 47 0,542 1005 47 0,083 709 48 0,015 671 49 0,018 1365 50 0,002 1417 51 0,025 1418 51 0,054 1063 52 0,003 1092 52 0,005 1315 52 0,002 1316 53 0,002 1317 53 0,002 1319 53 0,001 1142 53a 0,001 1318 53a 0,000 597 54 0,153 1137 54 0,010 1170 54 0,014 1195 54 0,023 884 55 0,017 885 55 0,001 1081 55 0,019 1099 55 0,020 881 55a 0,006 882 55a 0,012 994 55a 0,002 724 55b 0,050 773 55b 0,040 1026 56 0,001 1027 56 0,012 1028 56 0,011 1033 56 0,000 1034 56 0,000 992 57 0,561 1430 57 50,003 1431 57 0,035 911 58 0,333 988 58 0,040 612 59 0,078 613 59 0,051 614 59 0,066 615 59 0,097 616 59 >76,6655 706 59 0,001 1074 59 0,011 1091 59 1,644 1093 59 0,240 1104 59 0,199 1108 59 0,063 1114 59 0,049 1117 59 0,214 1124 59 0,250 1138 59 0,018 1144 59 0,181 1168 59 0,067 1172 59 0,178 1185 59 1,318 1188 59 0,855 1200 59 0,500 1208 59 1,000 1221 59 0,081 1228 59 1,422 1234 59 0,394 1239 59 3,040 1240 59 2,488 1250 59 2,000 1253 59 0,088 1259 59 0,667 1265 59 0,660 1268 59 0,039 1273 59 1,827 1278 59 5,192 1280 59 6,422 1285 59 2,450 1288 59 2,159 1322 59 0,002 1323 59 0,004 1377 59 0,006 1405 59 0,002 1406 59 0,029 1161 59a 0,025 1162 59a 0,014 1260 59a 0,221 759 60 0,037 761 60 0,092 780 60 0,128 834 60 0,234 841 60 0,917 851 60 0,883 1064 60 0,018 1167 60 0,025 1186 60 0,035 1207 60 0,014 1231 60 0,131 1270 60 0,265 1274 60 0,248 1281 60 0,194 777 60a 0,048 789 60a 0,043 798 60a 0,004 858 60a 0,561 866 60a 0,824 1206 60a 0,018 1215 60a 0,006 1227 60a 0,011 1229 60a 0,011 1264 60a 0,251 1289 60a 0,130 1291 60a 0,179 1296 60a 0,197 932 60b 0,008 933 60b 0,034 934 60b 0,025 935 60b 0,034 936 60b 0,012 937 60b 0,096 938 60b 0,091 939 60b 0,302 940 60b 0,259 941 60b 0,389 942 60b 0,135 943 60b 1,045 944 60b 0,802 945 60b 0,083 509 61 0,033 653 61 0,011 895 61 0,000 593 62 0,010 701 62 0,008 1132 62 0,002 572 62a 0,030 634 62a 0,054 1340 62a 0,001 1341 62a 0,001 1344 62a 0,010 1345 62a 0,006 982 63 0,010 986 64 0,005 510 65 0,068 513 65 0,009 528 65 0,049 570 65 0,030 691 65 0,004 695 65 0,001 707 65 0,002 712 65 0,028 714 65 0,005 737 65 0,031 1058 65 0,007 1095 65 0,011 1098 65 0,031 1346 65 0,002 951 66 0,117 506 67 0,059 673 67 0,050 896 67 0,008 512 67a 0,050 664 67a 0,006 699 67a 0,041 505 67b 0,010 657 67b 0,002 0,002 674 67b 0,003 692 67b 0,005 899 67b 0,000 649 68 0,001 700 68 0,006 704 68a 0,017 705 68a 0,012 574 69 0,048 631 70 0,052 632 70 0,037 1069 70 0,028 1348 70 0,000 0,002 1349 70 0,005 0,006 1111 70a 0,009 1350 70a 0,001 1076 70b 0,020 1355 70b 0,002 1414 70c 0,003 1415 70c 0,011 1416 70c 0,015 711 71 0,050 813 71 0,499 1031 71 0,134 1032 71 1,100 1035 71 1,008 1046 71 0,064 1047 71 0,471 1048 71 0,146 1029 72 0,006 1030 72 0,033 1036 72 0,005 1037 72 0,022 1038 72 0,002 1039 72 0,007 1040 72 0,014 1043 72 0,055 1049 72 0,050 1050 72 0,085 1051 72 0,175 1052 72 0,065 1411 72 0,001 1044 72a 0,945 1045 72a 0,190 534 >76,6655 535 10,000 536 10,000 540 >31,2464 725 0,293 847 5,000 867 >31,2464 870 100,000 1487 >31,2464 1454 >31,2464 1505 >31,2464 1455 >31,2464 1456 >31,2464 1435 20,012 1504 1503 >31,2464 1502 >31,2464 1461 9i 100,000

Способы исследования in vivo

Пример 4

Измерение вызванной реагентом CFA гиперчувствительности крыс к тепловому воздействию.

Каждую крысу поместили в камеру для проведения исследований на теплую стеклянную поверхность и оставили приблизительно на 10 минут для привыкания к новым условиям. Затем на подошвенную поверхность каждой из задних лапок крыс по очереди подействовали сквозь стекло тепловым раздражителем (лучом света). Тепловое воздействие автоматически прекращали фотоэлектрическим реле, если лапка двигалась или если завершался период воздействия (20 с теплового облучения при ~5 амп.). Для каждой из крыс был зафиксирован начальный (естественный) период ответа на термический раздражитель, после чего животным был введен полный адъювант Фрейнда (CFA). По прошествии 24 часов после введения CFА период реагирования животных на термический раздражитель снова был измерен и сравнен с начальным. Анализ продолжали только для крыс, у которых имело место по меньшей мере 25%-ное сокращение латентного периода реакции (то есть имела место гипералгезия). Сразу по завершении оценки продолжительности латентного периода после введения CFA крысам перорально вводили указанное исследуемое лекарственное вещество или несущую среду. Затем, по прошествии определенных промежутков времени (обычно 30, 60, 120, 180 и 300 минут) оценивали латентный период реакции (отдергивания лапы) после прекращения введения указанного вещества.

Процент обращения (%R) гиперчувствительности рассчитывали одним из двух способов: 1) используя среднегрупповые показатели или 2) используя индивидуальные показатели животного. А именно:

Способ 1. Для всех соединений в каждый конкретный момент времени величину %R гиперчувствительности вычисляли на основе средних показателей по группе животных, используя следующую формулу:

% обращения = [(реакция группы после введения соединения - реакция группы после введения CFA)/(начальная реакция группы - реакция после введения CFA)]×100

Представлены результаты для максимального процентного обращения для каждого соединения в конкретный момент времени.

Способ 2. Для ряда соединений величину %R гиперчувствительности вычисляли отдельно для каждого животного, используя следующую формулу:

% обращения = [(индивидуальная реакция после введения соединения - индивидуальная реакция после введения CFA)/(начальная индивидуальная реакция - индивидуальная реакция после введения CFA)]×100.

Результаты представлены в виде средних величин максимального процентного обращения, рассчитанного для каждого индивидуального животного.

Таблица 4
Биологические данные
CFA-термическая гиперчувствительность Соед. Доза
(мг/кг, перорально) Несущая среда К-во животных Последняя временная точка (мин) Способ 1: максимальный % обращения Способ 2: максимальный % обращения 5 30 HPβCD 9 180 96,6 100,5 7 30 HPβCD 8 180 77,8 76,2 9 30 HPβCD 8 180 75,4 77,4 39 30 HPβCD 8 180 39,1 39,7 126 10 HPβCD 8 300 40,8 40,4 126 30 HPβCD 8 300 51 79,5 229 30 HPβCD 8 300 55,8 56,6 232 30 HPβCD 8 180 9,6 8 239 30 HPβCD 8 300 81,8 87,5 240 30 HPβCD 8 300 43 44,4 250 30 HPβCD 8 300 41,7 41,9 251 30 HPβCD 8 300 35,1 38,5 253 30 HPβCD 8 300 64,3 87,2 261 30 HPβCD 8 300 26,4 27,5 266 30 HPβCD 8 300 50,5 56,1 314 30 HPβCD 8 180 41 41,2 316 30 HPβCD 8 180 69,3 70,8 317 30 HPβCD 8 300 43 318 30 HPβCD 8 300 44,7 324 30 HPβCD 8 300 48,7 55,8 325 30 HPβCD 9 300 62,1 63,1 326 30 HPβCD 8 300 17,3 17,5 331 30 HPβCD 8 300 14,3 333 30 HPβCD 8 300 27,7 335 30 HPβCD 8 300 108,2 135,2 337 30 HPβCD 9 300 14,3 17,6 345 30 HPβCD 8 300 25 26,3 407 30 HPβCD 8 300 1,6 1,4 485 30 HPβCD 8 300 34,4 32,3 487 30 HPβCD 8 300 109,2 166,5 488 30 HPβCD 8 300 78 85,5 489 30 HPβCD 8 180 27,1 43,5 490 30 HPβCD 8 300 18,4 19,7 509 30 HPβCD 8 300 17,8 567 30 HPβCD 8 300 63,1 571 30 HPβCD 8 300 133,2 572 30 HPβCD 8 300 -5,1 650 30 HPβCD 8 300 29,9 653 30 HPβCD 8 300 -10,7 657 30 HPβCD 8 300 66 662 30 HPβCD 8 300 21 24 663 30 HPβCD 8 300 33,9 666 30 HPβCD 8 300 -3,1 670 30 HPβCD 8 300 20,9 674 30 HPβCD 8 300 57,7 895 30 HPβCD 8 300 23,4 899 30 HPβCD 8 300 80,1 900 30 HPβCD 8 300 8,5 1010 30 HPβCD 8 300 23,4 1054 30 HPβCD 8 300 27,6 1070 30 HPβCD 8 300 25,7 23,1 1088 30 HPβCD 8 300 35,3 1102 30 HPβCD 8 300 38 45,3 1106 30 HPβCD 8 300 45 1108 30 HPβCD 8 300 84,9 99,2 1117 30 HPβCD 8 300 23,2 1124 30 HPβCD 8 300 88,1 1125 30 HPβCD 8 300 64,5 90,3 1132 30 HPβCD 8 300 0 1139 30 HPβCD 8 300 43,8 1141 30 HPβCD 8 300 5,7 1174 30 HPβCD 8 300 13,6 1187 30 HPβCD 8 300 16,3 1221 30 HPβCD 8 300 44,7 46,7 1337 30 HPβCD 8 300 6,7 1338 30 HPβCD 8 300 86,3 1340 30 HPβCD 8 300 13,1 1341 30 HPβCD 8 300 7,5 1357 30 HPβCD 8 300 51 46,1 1358 30 HPβCD 8 300 25,4 1359 30 HPβCD 8 300 5,1 12,7 1360 30 HPβCD 8 300 40,5 40,5 1362 30 HPβCD 8 300 185,9 1363 30 HPβCD 8 300 69,7 1364 30 HPβCD 8 300 17 1366 30 HPβCD 8 300 47,1

Пример 5

Индуцированная CFA гиперчувствительность к надавливанию на лапу

Перед проведением эксперимента крыс приучали к будущей процедуре дважды в день на протяжении двух дней. Эксперимент заключался в размещении левой задней лапы животного на платформе с тефлоновым (политетрафторэтиленовым) покрытием и надавливании на нее с линейно растущим усилием (скорость увеличения 1,67 кПа/с ( 12,5 мм рт. ст./с)) между третьей и четвертой плюсневой костью с тыльной стороны инструментом с куполовидным наконечником (радиусом 0,7 мм), измеряя аналгезию с помощью специального прибора (компания Stoelting, Чикаго, штат Иллинойс), известного как аппарат Рэндалла-Селитто. Конечная точка была автоматически достигнута при снятии задней лапы, при этом фиксировали предельную силу (в граммах). Перед введением полного адъюванта Фрейнда (CFA) для каждого животного фиксировали начальный (базовый) порог чувствительности к механическим раздражителям. Через 40 часов после введения CFA снова определяли порог реакции животного на механический раздражитель и сравнивали его с начальным значением. Реакцией считалось отдергивание лапы, попытка одернуть лапу или подача голоса. Анализ продолжали только для крыс, у которых имело место по меньшей мере 25%-ное сокращение порога реакции (то есть имела место гипералгезия). Сразу по завершению оценки порога реакции после введения CFA крысам вводили указанное соединение или несущую среду. Пороги реакции (заключающейся в отдергивании лапы) после прекращения введения соединения оценивали спустя 1 час. Изменение порога реакции (отдергивания лапы) пересчитывали в процент изменения гиперчувствительности, используя следующую формулу:

% обращения = [(реакция после введения соединения - реакция до введения соединения)/(начальная реакция - реакция до введения соединения)]×100.

Таблица 5
Биологические данные
CFA-индуцированная гиперчувствительность лапы к давлению Соединение Н Доза Способ введения Несущая среда Время (ч) Процент обращения 487 8 30 подкожно HPβCD 1 61,8 1362 10 30 подкожно HPβCD 1 56,7

Пример 6

Модель индуцирования невропатической боли посредством хронического компрессионного повреждения нерва (CCI); тест на гиперчувствительность с использованием холодного ацетона

Для оценки способности анализируемых соединений изменять вызванную CCI гиперчувствительность к холоду проводили эксперимент с крысами-самцами линии Sprague-Dawley (225-450 г). Вокруг левого седалищного нерва под ингаляционной анестезией делали нетугую перевязку с помощью 4 швов хромированного кетгута, как описано в работе Bennett et al. (Bennett GJ, Xie YK. Pain 1988, 33(1): 87-107). Через 14-35 дней после операции CCI экспериментальное животное помещали в приподнятую клетку для наблюдения с проволочным дном, после чего с интервалом примерно в 5 минут пять раз на подошвенную часть лапы с помощью многодозового шприца наносили по 0,05 мл ацетона. Положительной реакцией считалось резкое отдергивание или поднятие лапы. Для каждого животного фиксировали количество положительных реакций на 5 доз ацетона. После определения начальной реакции указанным способом вводили исследуемое соединение в указанной несущей среде (см. табл. 6). Через 1-4 часа после введения соединения снова определяли количество отдергиваний лапы. Результаты фиксировали в виде процента уменьшения реакции, который вычисляли для каждого животного по формуле: [1-(количество отдергиваний после введения исследуемого соединения/количество отдергиваний до введения соединения)]×100, после чего находили среднее значение между показателями всех животных, получивших соединение.

Таблица 6
Биологические данные
CCI-индуцированная чувствительность к холоду Соед. Н Доза (мг/кг) Способ введения Несущая среда Последняя временная точка (ч) Макс. процент уменьшения реакции 5 9 30 перорально HPβCD 4 26,7 335 9 30 перорально HPβCD 4 100 487 9 30 перорально HPβCD 4 100 1362 6 3 перорально HPβCD 4 70,0

Пример 7

Модель индуцирования невропатической боли посредством лигирования спинномозгового нерва (SNL); эксперимент с тактильной аллодинией

Для исследований с лигированием пятого (L₅) корешка спинномозгового нерва проводили анестезию с помощью ингаляции изофлурана. Со спинной области таза срезали шерсть и выполняли 2-см разрез кожи слева от срединной линии над спинной частью корешков L₄-S₂ спинномозгового нерва с последующим отделением параспинальных мышц от остистого отростка. Затем аккуратно удаляли поперечный отросток корешка L₆ и открывали корешок L₅ спинномозгового нерва. После этого туго лигировали левый корешок L₅ спинномозгового нерва с помощью шелковой нити 6-0; на мышцу накладывали шов из Викрила 4-0, а разрез кожи затягивали с помощью скоб для соединения краев раны. После операции подкожно вводили физраствор (5 мл).

Через 4 недели после лигирования проводили поведенческий тест. После начальной оценки чувствительности по методу фон Фрея для проверки наличия механической аллодинии крысам с SNL (L₅) перорально вводили указанную несущую среду или соединение. Тактильную аллодинию определяли через 30, 60, 100, 180 и 300 мин после введения вещества, фиксируя усилие, при котором происходило отдергивание лапы, ипсилатеральной по отношению к области лигирования, в ответ на стимулирование различными нитями фон Фрея (0,4, 0,6, 1,0, 2.0, 4, 6, 8 и 15 г; компания Stoelting; Вуд-Дейл, штат Иллинойс). Начиная с нитей средней плотности (2,0 г), нити прикладывали к середине подошвенной области задней лапы примерно на 5 секунд для определения порога реакции; в случае резкого отдергивания лапы продолжали использовать менее жесткие нити, а при отсутствии реакции - более плотные. После определения начального порога реакции порог фиксировали еще четыре раза. 50% порогов отдергивания лапы были интерполированы по методу Диксона, описанному в обзоре Efficient analysis of experimental observations. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462(1980), модифицированному Chaplan et.al. как описано в Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods. 53(1):55-63 (1994); когда порог ответа попадал выше или ниже диапазона обнаружения, были определены значения 15,0 или 0,25 г, соответственно. Результаты оценки порога реакции по методу нитей фон Фрея приводятся как пороги отдергивания лапы в граммах. Данные были нормированы, а результаты представлены в виде % MPE (максимально возможный эффект) соединения, который вычисляли по следующей формуле:

$% М Р Е = \frac{χ г/силы - начальн . г/силы}{15 г/силы - начальн . г/силы} \times 100$

Таблица 7
Биологические данные
Лигирование спинномозгового нерва - тактильная аллодиния Соед. Н Доза (мг/кг) Способ введения Несущая среда Последняя временная точка (ч) Макс. % MPE 335 6 30 перорально HPβCD 4 50,1 487 6 30 перорально HPβCD 4 61,2 1362 6 30 перорально HPβCD 4 84,3

Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако необходимо понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и (или) модификации в соответствии с приведенными ниже пунктами формулы и их аналогами.

Реферат патента 2015 года АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ

Изобретение относится к соединению формулы (I)

где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С_6-10арил; ii) С_3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С_6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-7циклоалкилкарбонила; С_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С_1-4)алкила; С_1-6алкилкарбонила; С_1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R¹ представляет собой С_6-10арил, С_1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С_1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С_1-3)алкил; или когда s равно 2 и R¹ представляет собой С_1-3алкил, заместители С_1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 7 табл., 72 пр.

Формула изобретения RU 2 549 547 C2

1. Соединение формулы (I)

где
Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b);
группа а) представляет собой
i) замещенный С_6-10арил;
ii) С_3-8циклоалкил;
iii) трифторметил или
iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила;
при этом С_6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, С_1-4алкила, циано и трифторметила;
группа b) представляет собой
i) С_6-10арил;
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила;
iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-7циклоалкилкарбонила; С_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С_1-4)алкила; С_1-6алкилкарбонила; С_1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями;
и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, тиенила, брома и С_1-4алкила; при этом фенил и тиенил каждый необязательно замещен трифторметилом или хлор-заместителем;
iv) феноксатиинил;
vi) флуорен-9-он-2-ил;
vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил;
viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;
ix) ксантен-9-он-3-ил;
х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил;
xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил;
xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или
xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или
xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил;
где С_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
i) С_1-8алкила;
ii) С_2-4алкенила;
iii) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;
iv) 4,4-дифторциклогексилкарбонила;
v) С_1-4алкокси;
vi) 2-метоксиэтокси;
viii) трифторметила;
ix) 2,2,2-трифторэтила;
х) 2,2-дифторэтила;
xi) 3,3,3-трифторпропила;
xii) трифторметокси;
xiii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;
xiv) 2,2,2-трифторэтокси;
xviii) пиперидин-1-ил-сульфонила;
xix) хлора;
хх) циано;
xxi) гидрокси;
xxii) фтора;
xxiii) брома;
xxiv) йода;
xxv) NR^aR^b, где R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо-, 1-2 фтор-заместителей и C_1-3алкила; и необязательно содержащего один дополнительный гетероатом с образованием морфолинила или тиоморфолинила;
xxvi) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси, в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-карбонил;
xxvii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен С_1-4алкилкарбонилом;
xxviii) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;
xxix) пиридинилкарбонила, необязательно замещенного хлор-заместителем;
ххх) фенилкарбонила;
xxxi) N-фенил-N-метиламиносульфонила;
xxxii) пиперидин-1-ил-сульфонила;
xv) фенилсульфонила;
xxxiii) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, трифторметила и хлора;
xxxviii) 2-метилкарбониламинэтокси; и
xl) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила;
при условии, что не более одного заместителя на С_6-10ариле или гетероариле представляют собой С_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси или С_3-8циклоалкилокси;
s равно 0, 1 или 2; при условии, что когда s равно 2, R¹независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, С_1-3алкила и С_6-10арил (С_1-3) алкила;
R¹ представляет собой С_6-10арил, С_1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С_1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С_1-3)алкил; или когда s равно 2 и R¹ представляет собой С_1-3алкил, заместители С_1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы;
при условии, что гетероарил группы b) не замещен С_1-4алкокси;
при условии, что когда фенил замещен в пара-положении группой NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в положении 5 или 6, соответственно, группой NR^aR^b, то R^b отличен от C_1-6алкила, фенила или C_6-10арил (С_1-2) алкила;
и при условии, что когда R^a представляет собой C_1-6алкил и фенил замещен в пара-положении группой NR^aR^b или 2- или 3-пиридинил замещен в положении 5 или 6, соответственно, группой NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила; или
при условии, что соединение формулы (I) отлично от
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 2-метоксифенил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3Н-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, из равно 0;
соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилсульфонил)фенил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 6-(2-хлорфенилокси)пиридин-3-ил, из равно 0;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где
группа а) представляет собой
i) замещенный C_6-10арил;
ii) трифторметил; или
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила и [1,2,3]тиадиазолила;
где C_6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила.

3. Соединение по п. 2, где
группа а) представляет собой
i) замещенный C_6-10арил;
ii) трифторметил или
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и пирролила;
где C_6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила.

4. Соединение по п. 3, где
группа а) представляет собой
i) замещенный C_6-10арил; или
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и пирролила;
где C_6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила.

5. Соединение по п. 1, где
группа b) представляет собой
i) C_6-10арил;
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила и бензимидазолила;
iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; С_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; С_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;
и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, брома и С_1-4алкила; при этом фенил и тиенил каждый необязательно замещен трифторметилзаместителем;
iv) феноксатиинил;
v) флуорен-9-он-2-ил;
vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;
vii) ксантен-9-он-3-ил;
viii) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил;
ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил или
х) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил;
где C_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
i) C_1-8алкила;
ii) С_2-4алкенила;
iii) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;
iv) С_1-4алкокси;
v) 2-метоксиэтокси;
vii) трифторметила;
viii) 2,2,2-трифторэтила;
ix) 2,2-дифторэтила;
х) 3,3,3-трифторпропила;
xi) трифторметокси;
xii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;
xiii) 2,2,2-трифторэтокси;
xvi) хлора;
xvii) циано;
xviii) фтора;
xix) брома;
xx) йода;
xxi) NR^aR^b, где R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей;
xxii) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси, в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-карбонил;
xxiii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкилкарбонилом;
xxiv) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;
xv) фенилсульфонила;
xxv) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора;
xxvii) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила;
при условии, что не более одного заместителя на C_6-10ариле или гетероариле представляют собой С_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси или С_3-8циклоалкилокси.

6. Соединение по п. 5, где
группа b) представляет собой
i) C_6-10арил;
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила и бензимидазолила;
iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и если гетероциклильный компонент содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4) алкила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилсульфонила;пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;
и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, брома и C_1-4алкила;
iv) феноксатиинил;
v) флуорен-9-он-2-ил;
vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;
vii) ксантен-9-он-3-ил;
viii) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил;
ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил или
х) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил;
где С_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
i) С_1-8алкила;
ii) С_2-4алкенила;
iii) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;
iv) С_1-4алкокси;
vi) трифторметила;
vii) 2,2,2-трифторэтила;
viii) 2,2-дифторэтила;
ix) 3,3,3-трифторпропила;
x) трифторметокси;
xi) 2,2,2-трифторэтоксиметила;
xii) 2,2,2-трифторэтокси;
xv) хлора;
xvi) циано;
xvii) фтора;
xviii) брома;
xix) йода;
хх) NR^aR^b, где R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей;
xxi) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-карбонил;
xxii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен С_1-4алкилкарбонилом;
xxiii) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;
xv) фенилсульфонила;
xxiv) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, трифторметила и хлора;
при условии, что не более одного заместителя на C_6-10ариле или гетероариле представляют собой С_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси; или С_3-8циклоалкилокси.

7. Соединение по п. 6, где
группа b) представляет собой
i) С_6-10арил;
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензотиазолила, бензотиенила, пирроло[2,3-b]пиридинила и тиено[2,3-b]пиридинила;
iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и если гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-7циклоалкилкарбонила; С_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил (С_1-4) алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;
и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен одним или двумя дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила;
iv) феноксатиинил;
v) флуорен-9-он-2-ил;
vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил или
vii) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил;
где С_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
i) С_1-8алкила;
ii) С_2-4алкенила;
iii) С_3-6циклоалкила;
iv) С_1-4алкокси;
v) трифторметила;
vi) трифторметокси;
vii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;
ix) хлора;
х) фтора;
xi) брома;
xii) йода;
xiii) NR^aR^b, где R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей;
xiv) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен С_1-4алкилкарбонилом;
xv) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-2алкокси, брома, трифторметила и хлора;
xvi) фенилсульфонила; и
xvii) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, трифторметила и хлора;
при условии, что не более одного заместителя на С_6-10ариле или гетероариле представляют собой С_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси; или С_3-8циклоалкилокси.

8. Соединение по п. 1, где s равно 1 или 0.

9. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой С_6-10арил, С_1-3алкил или трифторметил.

10. Соединение по п. 9, где R¹ представляет собой фенил, С_1-3алкил или трифторметил.

11. Соединение по п. 10, где R¹ представляет собой фенил.

12. Соединение формулы (I):

где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b);
группа а) представляет собой
i) трифторметил; или
ii) гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пирролил, пиридинил и [1,2,3]тиадиазолил;
при этом гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;
группа b) представляет собой
i) С_6-10арил;
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила и бензимидазолила;
iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и если гетероциклильный компонент содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-7циклоалкилкарбонила; С_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом С_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;
и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, брома и С_1-4алкила; при этом фенил и тиенил каждый необязательно замещен трифторметилзаместителем;
iv) феноксатиинил;
v) флуорен-9-он-2-ил;
vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;
vii) ксантен-9-он-3-ил;
viii) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил;
ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил или
х) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил;
где С_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из;
i) С_1-8алкила;
ii) С_2-4алкенила;
iii) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;
iv) С_1-4алкокси;
v) 2-метоксиэтокси;
vii) трифторметила;
viii) 2,2,2-трифторэтила;
ix) 2,2-дифторэтила;
х) 3,3,3-трифторпропила;
xi) трифторметокси;
xii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;
xiii) 2,2,2-трифторэтокси;
xvi) хлора;
xvii) циано;
xviii) фтора;
xix) брома;
xx) йода;
xxi) NR^aR^b, где R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей;
xxii) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-карбонил;
xxiii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен С_1-4алкилкарбонилом;
xxiv) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;
xxv) фенилсульфонила;
xxv) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, трифторметила и хлора;
xxvii) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила;
при условии, что не более одного заместителя на С_6-10ариле или гетероариле представляют собой С_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²) пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси или С_3-8циклоалкилокси;
s равно 0 или 1;
R¹ представляет собой С_6-10арил, С_1-3алкил или трифторметил;
при условии, что гетероарил группы b) не замещен С_1-4алкокси;
при условии, что когда фенил замещен в пара-положении группой NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в положении 5 или 6, соответственно, группой NR^aR^b, то R^b отличен от C_1-6алкила, фенила или С_6-10арил (С_1-2) алкила;
и при условии, что когда R^a представляет собой C_1-6алкил и фенил замещен в пара-положении группой NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в положении 5 или 6, соответственно, группой NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила; или
при условии, что соединение формулы (I) отлично от
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3Н-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-пирроло [2, 3-b] пиридин-2-ил, s равно 0;
соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0;
или его фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение формулы (I):

где
Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b);
группа а) представляет собой
i) трифторметил; или
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, пиридинила и [1,2,3]тиадиазолила;
при этом гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;
группа b) представляет собой
i) С_6-10арил;
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила и бензимидазолила;
iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-7циклоалкилкарбонила; С_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом С_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;
и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, брома и С_1-4алкила;
iv) феноксатиинил;
v) флуорен-9-он-2-ил;
vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;
vii) ксантен-9-он-3-ил;
viii) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил;
ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил или
х) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил;
где С_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
i) C_1-8алкила;
ii) С_2-4алкенила;
iii) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;
iv) С_1-4алкокси;
vi) трифторметила;
vii) 2,2,2-трифторэтила;
viii) 2,2-дифторэтила;
ix) 3,3,3-трифторпропила;
х) трифторметокси;
xi) 2,2,2-трифторэтоксиметила;
xii) 2,2,2-трифторэтокси;
xv) хлора;
xvi) циано;
xvii) фтора;
xviii) брома;
xix) йода;
хх) NR^aR^b, где R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей;
xxi) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-карбонил;
xxii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен С_1-4алкилкарбонилом;
xxiii) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;
xv) фенилсульфонила;
xxiv) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, трифторметила и хлора;
xxvi) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила;
при условии, что не более одного заместителя на С_6-10ариле или гетероариле представляют собой С_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²) пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси или С_3-8циклоалкилокси;
s равно 0 или 1;
R¹ представляет собой фенил, С_1-3алкил или трифторметил;
при условии, что гетероарил группы b) не замещен С_1-4алкокси;
при условии, что когда фенил замещен в пара-положении группой NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в положении 5 или 6, соответственно, группой NR^aR^b, то R^b отличен от C_1-6алкила, фенила или С_6-10арил (C_1-2) алкила;
и при условии, что когда R^a представляет собой C_1-6алкил и фенил замещен в пара-положении группой NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в положении 5 или 6, соответственно, группой NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила;
при условии, что соединение формулы (I) отлично от
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3Н-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло [2,3-b] пиридин-2-ил, s равно 0;
соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0;
и его фармацевтически приемлемые соли.

14. Соединение формулы (I):

где
Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b);
группа а) представляет собой
i) трифторметил или
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила и пирролила;
при этом гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;
группа b) представляет собой
i) С_6-10арил;
ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензотиазолила, бензотиенила, пирроло[2,3-b]пиридинила и тиено[2,3-b]пиридинила;
iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-7циклоалкилкарбонила; С_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил (C_1-4)алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом С_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;
и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен одним или двумя дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила;
iv) феноксатиинил;
v) флуорен-9-он-2-ил;
vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил или
vii) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил;
где С_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
i) С_1-8алкила;
ii) С_2-4алкенила;
iii) С_3-6циклоалкила;
iv) С_1-4алкокси;
v) трифторметила;
vi) трифторметокси;
vii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;
ix) хлора;
х) фтора;
xi) брома;
xii) йода;
xiii) NR^aR^b, где R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей;
xiv) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен С_1-4алкилкарбонилом;
xv) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-2алкокси, брома, трифторметила и хлора;
xv) фенилсульфонила; и
xvi) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, трифторметила и хлора;
при условии, что не более одного заместителя на С_6-10ариле или гетероариле представляют собой С_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²) пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси или С_3-8циклоалкилокси;
s равно 0 или 1;
R¹ представляет собой фенил;
при условии, что гетероарил группы b) не замещен С_1-4алкокси;
при условии, что когда фенил замещен в пара-положении группой NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в положении 5 или 6, соответственно, группой NR^aR^b, то R^b отличен от C_1-6алкила, фенила или С_6-10арил (С_1-2) алкила;
и при условии, что когда R^а представляет собой C_1-6алкил и фенил замещен в пара-положении группой NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в положении 5 или 6, соответственно, группой NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила;
при условии, что соединение формулы (I) отлично от
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3Н-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-2-ил, s равно 0;
соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0;
и его фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение формулы (I):

выбранное из группы, состоящей из:
соединения, где Y представляет собой фуран-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бром-3-метоксифенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бром-2-хлорфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-феноксифенил, и s равно 1, и R¹ представляет собой 2-метил;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-феноксифенил, и s равно 0, и R¹ представляет собой 3-метил;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-феноксифенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бромфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой бензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-бромнафт-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-1Н-бензимидазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-3-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-трифторметилбензотиен-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 7-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-бром-3-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1Н-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(циклопропилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метансульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(метансульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(циклобутилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(фенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(фенилметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, из равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенилметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-хлорфенокси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенокси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3,4-дихлорфенокси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенокси)фенил, и s равно 0;
соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-йод-4-(1-(пирролидин-1-ил-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-4-окси-2-фенилхромен-8-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метокси-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметил-7-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилсульфонил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой феноксатиин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-н-пропилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-5-трифторметил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-4-(3-хлорфенокси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4 - (3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил-окси) фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-5-фтор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пирролидин-1-ил-фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметил-7-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензотиазол-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-трет-бутилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-5-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-бром-6-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил), и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой пиррол-2-ил, Z представляет собой феноксатиин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-бром-1-метил-1Н-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-бром-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(3-хлорфенокси)- пиридин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилциклогексилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилтиено[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-н-пропилиндол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-хлор-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиррол-2-ил-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-метилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-4-трифторметоксифенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-циклобутил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фтор-7-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой флуорен-9-он-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-хлорбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-йодиндол-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой изотиазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-метилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(2-хлорфенокси)- пиридин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой ксантен-9-он-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,2-дифторэтил)-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-метилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-циклопропил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(6-фторпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4 -(5-хлорпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-трифторметилбензотиазол-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-фтор-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-метоксибензофуран-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой (1-фенилкарбонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-этилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-метил-6- трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бром-3-метилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-хлорбензотиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4,4-дифторциклогексилкарбонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4 -(2,2,2-трифторэтокси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, Z представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пиридин-3-ил-оксифенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилкарбонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-5-метилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилсульфонил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 3-бром-6-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-2-ил), и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6,7-дихлорхинолин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2,3-диметилфениламино)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бром-5-метилтиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-бром-6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметил-1H-индол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилтиено[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 9-метил-9Н-карбазол-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-фторбензофуран-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 1,2,3-тиадиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфениламино)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-5-хлор-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(5-хлорпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4,4-дифторциклогексил)бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-7-метокси-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-хлорбензотиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(5-бромпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 9-метил-9Н-карбазол-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфениламино)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметил-1Н-индол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(циклопропилкарбонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-бром-6-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3,5-ди-трет-бутилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 2-трифторметил;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2-метоксиэтокси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метилбензотиазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4 -(б-фторпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бром-2-метилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-хлорхинолин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2,б-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиррол-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-хлор-2-метилхинолин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1-циклогексил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-фтор-3-метилбензофуран-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1,2-диметил-1Н-индол-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-хлорхинолин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 2(R,S)-трифторметил;
соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-(3-хлорфенокси)- пиридин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-в-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 10-оксо-10Н-10λ4-феноксантиин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-(2-хлорфенокси)- пиридин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-бромбензофуран-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,2-дифторэтил) -1Н-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-трифторметилтиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1Н-индазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-хлорбензотиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(фенилсульфонил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5,7-дихлор-2-метилхинолин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-хлор-2-метилхинолин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 2-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2, 3-дигидро-1Н-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(изопропил)-2-трифторметилбензимидазол-5-ил, из равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(циклогексил)-2-метилбензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-трифторметил;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4,4-дифторциклогексил)бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-хлор-2-метилхинолин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метилиндол-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1,3-диметил-5-хлориндол-2-ил, Z представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-7-метокси-1Н-индол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-7-метоксихинолин-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-метил-7-метокси-1Н-индол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-гидроксифенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метокси-5-трет-бутилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-6-метоксибензофуран-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 2-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-хлорбензотиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1Н-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 3-метил-7-метокси-1Н-индол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)-2-метилбензимидазол-5-ил, из равно 0;
соединения, где Y представляет собой 4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-трет-бутоксикарбонил-3,4-дигидро-1Н- изохинолин-8-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3-метилбензофуран-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-трифторметил-1H-пирроло [3, 2-b] пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(пиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 7-фтор-3-метилбензофуран-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(5-бромпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-фенилкарбонил-1Н-пиррол-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенокси)-3-фторфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенилсульфонил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-бромпиридин-2-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(2-фтор-5-трифторметилфенокси)-пиридин-3-ил, из равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенилметил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенилметил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил) -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой феноксатиин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(1,1-диметилпропил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-азепан-1-ил-фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-изобутилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-гептилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пентилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-н-бутилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-хлор-3-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-5-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-5-фтор-6-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-5-трифторметил-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фтор-7-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4- ил) фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-метоксипиридин-3-ил-окси)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(циклогексилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пиридин-2-ил-окси-3-фторфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-бром-5-трифторметилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1Н-индол-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-бром-5-фторфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-пиридин-2-ил-оксифенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенилсульфонил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-5-бромфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой 5-трифторметилбензотиен-2-ил, Z представляет собой фуразан-3-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-пиридин-2-ил-оксифенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-бром-5-трифторметилфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(метилкарбонил)-6-фенил-3,4-дигидрохинолин-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-5-бромфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-5-бромфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилсульфонил)-3,4-дигидроизохинолин-6-ил, из равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенилсульфонил)-3,4-дигидроизохинолин-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фторбензотиен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенокси)-3-фторфенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4,4-дифторциклогексил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-!,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4,4-дифторциклогексил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4 -(N-фенил-N-метиламиносульфонил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(пиперидин-1-ил-сульфонил)фенил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4,4-дифторциклогексилкарбонил)-1H-индол-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(6-хлорпиридин-3-илкарбонил)-1H-индол-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиридин-3-ил-карбонил)-1H-индол-6-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-тиоморфолин-4-ил-хиназолин-7-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 9,9-диметил-9Н-флуорен-2-ил, и s равно 0;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, s равно 2, и R¹ представляет собой цис-2,6-диметил;
соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, s равно 2, и R¹ представляет собой цис-3,5-диметил;
или их фармацевтически приемлемых солей.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении моноацилглицеринлипазы (MGL), содержащая соединение по п. 1 или 14 и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента или фармацевтически приемлемого разбавителя.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где композиция представляет собой твердую дозированную форму для перорального введения.

18. Фармацевтическая композиция по п. 16, где композиция представляет собой сироп, эликсир или суспензию.

19. Способ лечения воспалительной боли у нуждающегося в лечении пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 14.

20. Способ по п. 19, где воспалительная боль связана с воспалительным заболеванием кишечника, висцеральной болью, мигренью, послеоперационными болями, остеоартрозом, ревматоидным артритом, болями в спине, в пояснице, в суставах, в животе, в груди, родовыми схватками, заболеванием опорно-двигательного аппарата, кожным заболеванием, зубной болью, пирексией, ожогом, солнечным ожогом, укусом змеи, укусом ядовитой змеи, паука или насекомого, нейрогенным мочевым пузырем, интерстициальным циститом, инфекцией мочевыводящих путей, ринитом, контактным дерматитом/гиперчувствительностью, зудом, экземой, фарингитом, мукозитом, энтеритом, синдромом раздраженной толстой кишки, холециститом, панкреатитом, болевым синдромом после мастэктомии, менструальными болями, эндометриозом, болями по причине физической травмы, головной болью, синусовой головной болью, головной болью напряжения или арахноидитом.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2549547C2

Способ приготовления мыла	1923	Петров Г.С. Таланцев З.М.	SU2004A1
3-АЗЕТИДИНИЛАЛКИЛПИПЕРИДИНЫ ИЛИ ПИРРОЛИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ТАХИКИНИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ	1996	Александр Родерик Маккензи Аллан Патрик Марчингтон Дональд Стюарт Миддлетон Сандра Дора Медоус	RU2158264C2
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов	1917	Гордон И.Д.	SU2A1
FR 2915199, A1, 22.01.2008

RU 2 549 547 C2

Авторы

Биан Хайан

Шевалье Кристен М.

Коннолли Питер Дж.

Флорес Кристофер М.

Линь Шу-Чэнь

Лю Ли

Мейбус Джон

Мэсилаг Марк Дж.

Макдоннелл Марк И.

Питис Филип М.

Чжан Суй-По

Чжан Юэ-Мэй

Чжу Бинь

Клементе Хосе

Даты

2015-04-27—Публикация

2010-04-22—Подача

название	год	авторы	номер документа
АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ	2010	Биан Хайан Шевалье Кристен М. Коннолли Питер Дж. Флорес Кристофер М. Линь Шу-Чэнь Лю Ли Мейбус Джон Мэсилаг Марк Дж. Макдоннелл Марк И. Питис Филип М. Чжан Суй-По Чжан Юэ-Мэй Чжу Бинь Клементе Хосе	RU2569298C2
ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ И АРОМАТИЧЕСКИЕ ПИПЕРАЗИНИЛАЗЕТИДИНИЛАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ	2010	Шевалье Кристен М. Дакс Скотт Л. Флорес Кристофер М. Лю Ли Мэсилаг Марк Дж. Макдоннелл Марк И. Нелен Марина И. Праути Стефен Тодд Мэттью Чжан Суй-По Чжу Бинь Налтон Эрика Л. Клементе Хосе	RU2558141C2
ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН О-АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ ТИПА 1	2008	Джадд Эндрю С. Мульхерн Мэтью М. Ийенгар Раджеш Р. Ким Филип Р. Сауэрс Эндрю Дж.	RU2497816C2
ПИРАЗИНЫ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2010	Коннолли Питер Дж. Линь Шу-Чэнь Мэсилаг Марк Дж. Чжан Юэ-Мэй	RU2543484C2
АЗААДАМАНТАНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ	2007	Скримпф Майкл Р. Нерсесян Диана Л. Сиппи Кевин Б. Цзи Цзяньго Ли Тао Сканио Марк Ши Лэй Ли Чих-Хунг Баннелл Уилльям Х. Чжан Джиофф Дж. З. Брэкмейер Пол Дж. Чэнь Шуан Генри Роджер Ф.	RU2450002C2
ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2010	Коутс Стивен Дж. Биан Хайан Коннолли Питер Дж. Биньян Жилль Цай Чаочжун Дакс Скотт Л. Де Корт Барт Л. Линь Шу-Чэнь Лю Ли Мэсилаг Марк Дж. Питис Филип М. Чжан Юэ-Мэй Чжу Бинь Хе Вей	RU2568434C2
ХИНОКСАЛИНЫ И АЗАХИНОКСАЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА CRTH	2011	Бойс Кристофер В. Деградо Сильвия Джоанна Чэнь Сяо Цинь Цзюнь Маццола Роберт Д. Мл. Юй Юнун Маккормик Кевин Д. Палани Анандан Сяо Дун Асланян Роберт Джордж У Цзе Рао Ашвин Умеш Силипхаиванх Пхиенг Метот Джои Ли Чжан Хунцзюнь Келли Элизабет Хелен Браун Уилльям Колби Цзян Цинь Гоуан Холисия Поливина Лихейн Эндрю Дж. Биджу Пураккаттле Джони Дхонди Паван К. Дун Ли Февриер Салем Хуан Сяньхай Ваккаро Генри М.	RU2589709C2
4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-2-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2010	Коутс Стивен Дж. Биан Хайан Цай Чаочжун Де Корт Барт Л. Лю Ли Мэсилаг Марк Дж. Дакс Скотт Л. Питис Филип М. Коннолли Питер Дж. Хе Вей	RU2553453C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ХРОМАНЫ	2015	Ким Филип Р. Ван Сюцин Сирл Ксения Б. Лю Бо Еунг Мин С. Альтенбеч Роберт Дж. Войт Эрик Богдан Эндрю Кениг Джон Р. Гресзлер Стивен Н.	RU2718060C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АМИНОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ХЕМОКИНОВ	2003	Сюэ Чу-Бяо Меткаф Брайан Фэн Хао Цао Ганьфэн Хуан Тайшинг Чжэн Чаншэн Робинсон Дариус Дж Хань Эми Ци	RU2355679C2

Описание патента на изобретение RU2549547C2

Похожие патенты RU2549547C2

Реферат патента 2015 года АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ

Формула изобретения RU 2 549 547 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2549547C2

RU 2 549 547 C2