ХИНОКСАЛИНЫ И АЗАХИНОКСАЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА CRTH Российский патент 2016 года по МПК C07D241/36 C07D401/06 C07D401/12 C07D403/06 C07D403/12 C07D403/14 C07D471/04 A61K31/498 A61K31/4985 A61P11/02 A61P11/06 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к некоторым хиноксалинам и азахиноксалинам формулы (I) (также называемым в описании изобретения "соединениями формулы (I)"), к композициям, включающим эти соединения, и способам применения этих соединений для лечения воспалительного заболевания или другого расстройства, опосредованного молекулой, гомологической хемотактическому рецептору, экспрессируемому на Т-клетках-хелперах 2 типа (CRTH₂).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Простагландин D₂ (PGD₂) принадлежит к классу химических медиаторов, синтезируемых клетками в ответ на раздражающее воздействие, такое как местное повреждение ткани, гормональные раздражающие воздействия или в результате активации клеточных путей. Клетки синтезируют PGD₂ из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназы и других специфических синтаз в результате каскада реакций.

При стимулировании тучные клетки высвобождают в больших количествах PGD₂, и это высвобождение играет важную роль в этиологии респираторного заболевания, такого как астма, и застойных явлений. PGD₂ обеспечивает этот эффект путем связывания одного из двух сопряженных с G-белком рецепторов, которые представляют собой D-простаноидный (DP) рецептор и рецептор CRTH₂. TH-2 клетки, эозинофилы и базофилы экспрессируют рецептор CRTH₂, который опосредует хемоаттрактантное действие PGD₂.

В результате научных исследований подтверждена очевидная роль PGD₂ в ответной аллергической воспалительной реакции. Высокие концентрации PGD₂ обнаруживают и бронхоальвеолярных выделениях астматиков. Ингаляция PGD₂ усиливает эозинофильное и лимфоцитарное воспаление дыхательных путей в моделях аллергии на животных. При исследовании CRTH₂ нокаутных мышей было доказано, что PGD₂ обеспечивает это усиление в результате связывания рецептора CRTH₂. Следовательно, можно ожидать, что антагонисты рецептора CRTH₂ должны снижать ответную аллергическую воспалительную реакцию, вызываемую PGD₂, и эти соединения могли бы применяться для лечения или предотвращения аллергических/иммунных расстройств.

В настоящее время для лечения хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, применяют лекарственные средства, представляющие собой синтетические глюкокортикоиды; примеры этих соединений, которые в настоящий момент рекомендуют для лечения этих расстройств, включают флутиказон и мометазон. При лечении пациентов с помощью соединений этого класса сталкиваются с проблемой, которая заключается в том, что эти соединения обладают рядом системных побочных эффектов, включающих угнетение надпочечников, нарушение метаболизма костной ткани и задержку роста у детей. Эти побочные эффекты ограничивают дозу, которая может быть введена пациенту в течение суток. Несмотря на то, что существуют нестероидные лекарственные средства, которые предотвращают бронхоконстрикцию (CysLT₁ антагонисты), тем не менее, этот класс соединений имеет ограниченную эффективность с точки зрения ожидаемого уменьшения воспаления и улучшения функции легких по сравнению с глюкокортикоидами. Поэтому предпочтительным являлось бы такое лекарственное средство, которое обладает эффективностью ингалируемых глюкокортикоидов, но не имеет побочных эффектов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, где

J¹ и J² представляют собой независимо C(H), C(R¹), C(R²²) или N, где выполняются следующие условия:

(i) не более чем один из J¹ и J² представляет собой N,

(ii) не более чем один из J¹ и J² представляет собой C(R²²); и

(iii) только один R¹ замещен на изображенном кольце, содержащем J¹ и J²;

R¹ выбирают из группы, состоящей из:

(i) -C(O)-N(R^6a)(R^6b),

(ii) -S(O)₂-N(R^6a)(R^6b),

(iii) -C(O)-C(R^7a)(R^7b)(R^7c),

(iv) -N(H)-C(O)-C(R^7a)(R^7b)(R^7c),

(v) -C(O)-O-C(R^7a)(R^7b)(R^7c) и

(vi) -N(H)-S(O)₂-C(R^7a)(R^7b)(R^7c);

R^6a и R^6b представляют собой независимо:

a. H,

b. C₁-C₆ алкил,

c. C₃-C₆ алкенил,

d. C₃-C₆ алкинил,

e. -O-(C₁-C₃ алкил),

f. -Q-R^AH, где R^AH представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S,

и где R^AH является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R⁸, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ фторалкила, -O-(C₁-C₃ фторалкила), гидроксила, фенила и -CN;

Q выбирают из группы, состоящей из

(a) связи;

(b) C₁-C₆ алкилена, где указанный C₁-C₆ алкилен является незамещенным или замещен 1-2 атомами фтора, C₁-C₃ алкилами, C₁-C₃ гидроксиалкилами или C₁-C₃ фторалкилами; и

(c) , где t равен 1, 2, 3 или 4;

g. -Q-R^HC, где R^HC представляет собой

(i) 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O, S, S(O) и S(O)₂, где указанный гетероциклил R^HC необязательно образует конденсированный цикл с бензолом, пиридильным кольцом; или

(ii) C₃-C₇ циклоалкил, где указанный циклоалкил R^HC необязательно образует конденсированный цикл с бензолом или пиридильным кольцом;

и где R^HC является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R¹², независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ фторалкила, -O-(C₁-C₃ фторалкила), гидроксила, -CN, и -S(O)₂-(C₁-C₃ алкила), или когда два фрагмента R¹² геминально замещены на одном и том же углеродном атоме, два геминально замещенных фрагмента R¹² вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют -C(O)-;

h. или R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) 4-9-членного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероциклил R^6H необязательно образует конденсированный цикл с фенилом, C₃-C₆ циклоалкилом или 5-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 3 атомов N;

(ii) 4-7-членного гетероцикленила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероцикленил R^6H необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; и

(iii) 6-8-членного аза- или диазабициклогетероциклоалкильного кольца;

где R^6H является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R⁹, где каждый

фрагмент R⁹ представляет собой независимо C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₃ фторалкил, фтор, гидроксил, -CN, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), или

R⁹ представляет собой -Z-R^CY, где

Z представляет собой

(i) связь,

(ii) -C(O)-,

(iii) -C(=N-OH)-,

(iv) -S(O)₂,

(v) C₁-C₃ алкилен, где указанный C₁-C₃ алкилен Z необязательно замещен 1-2 атомами фтора или C₁-C₃ алкилами;

(vi) -O-;

(vii) -O-(C₁-C₃ алкилен)- или

(viii) -C(O)-O-CH₂-;

R^CY выбирают из группы, состоящей из:

(i) фенила

(ii) 5-10-членного моно- или бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; или

(iii) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R^CY необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^CY является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R¹⁰;

каждый фрагмент R¹⁰ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, C_1-C₃ фторалкил, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₃-C₃ алкокси), -S(O)₂-(C_1-C₃ алкил), -C(O)-(C₁-C₃ алкил), -CN или пиридил, или циклопропил или, когда два фрагмента R¹⁰ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

или, необязательно, когда два фрагмента R⁹ геминально замещены на общем углеродном атоме R^6H, два фрагмента R⁹ вместе с кольцевым углеродом, на котором они замещены, образуют R^YC, где R^YC представляет собой

(i) 4-7-членный циклоалкил, где указанный циклоалкил R^YC необязательно образует конденсированный цикл с фенилом или пиридилом; или

(ii) 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R^YC необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^YC является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R¹¹; каждый фрагмент R¹¹ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), -S(O)₂-(C₁-C₃ алкил), -C(O)-(C₁-C₃ алкил), фенил или пиридил, или, когда два фрагмента R¹¹ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

R^7a и R^7b представляют собой независимо

a) H,

b) C₁-C₆ алкил,

c) R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют R^PC, где R^PC представляет собой

(i) C₃-C₇ циклоалкил, или

(ii) фенил, где указанный фенил R^PC является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила и трифторметокси;

R^7c представляет собой

a) H, или

b) отсутствует, когда R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют фенил;

R²² представляет собой галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ фторалкил;

b равен 0 или 1;

X представляет собой связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или N(H);

Y выбирают из группы, состоящей из

(i) связи, (ii) , (iii) , (iv) -O-, (v) -S-, (vi) -S(O)- и (vii) -S(O)₂-;

где

a равен 0, 1, 2 или 3;

r равен 0, 1 или 2;

s равен 0, 1 или 2;

в каждом случае R⁴ представляет собой независимо галоген, С₁-C₆ алкил или С₁-C₆ фторалкил;

R^a, R^b, R^c и R^d представляют собой независимо H, фтор, гидроксил, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ фторалкил или C₁-C₆ алкокси;

R² выбирают из группы, состоящей из:

(i) фенила;

(ii) 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

(iii) 5-6-членного гетероцикленила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; и

(iv) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

где R² является незамещенным или замещен 1-5 группами R⁵, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ фторалкила, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, -CN, -OCF₃, -C(O)-(C₁-C₃ алкила) и -S(O)₂-(C₁-C₃ алкила);

R³ представляет собой -C(O)OH, или -N(H)-SO₂-R^e,

где R^e представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ фторалкил, C₁-C₆ алкокси и фенил;

n равен 1, 2, 3, 4 или 5; и

q равен 0, 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ выбирают из группы, состоящей из:

(i) -C(O)-N(R^6a)(R^6b),

(ii) -S(O)₂-N(R^6a)(R^6b),

(iii) -C(O)-C(R^7a)(R^7b)(R^7c),

(iv) -N(H)-C(O)-C(R^7a)(R^7b)(R^7c),

(v) -C(O)-O-C(R^7a)(R^7b)(R^7c) и

(vi) -N(H)-S(O)₂-C(R^7a)(R^7b)(R^7c);

R^6a и R^6b представляют собой независимо:

a. H,

b. C₁-C₆ алкил,

c. C₃-C₆ алкенил,

d. C₃-C₆ алкинил,

e. -O-(C₁-C₃ алкил),

f. -Q-R^AH, где R^AH представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S,

и где R^AH является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R⁸, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ фторалкила, -O-(C₁-C₃ фторалкила), гидроксила, фенила и -CN;

Q выбирают из группы, состоящей из

(a) связи;

(b) C₁-C₆ алкилена, где указанный C₁-C₆ алкилен является незамещенным или замещен 1-2 атомами фтора, C₁-C₃ алкильными группами, C₁-C₃ гидроксиалкильными группами или C₁-C₃ фторалкильными группами; и

(c) , где t равен 1, 2, 3 или 4;

g. -Q-R^HC, где R^HC представляет собой

(i) 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и O, где указанный гетероциклил R^HC необязательно образует конденсированный цикл с бензольным кольцом; или

(ii) C₅-C₇ циклоалкил, где указанный циклоалкил R^HC необязательно образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;

и где R^HC является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R¹², независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ фторалкила, -O-(C₁-C₃ фторалкила), гидроксила и -CN, или когда два фрагмента R¹² геминально замещены на одном и том же углеродном атоме, два геминально замещенных фрагмента R¹² вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют -C(O)-;

h. или R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) 4-7-членного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероциклил R^6H необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; и

(ii) 4-7-членного гетероцикленила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероцикленил R^6H необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^6H является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R⁹, где каждый фрагмент R⁹ представляет собой независимо C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, фтор, гидроксил, -CN, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), или

R⁹ представляет собой -Z-R^CY, где

Z представляет собой

(i) связь,

(ii) -C(O)-,

(iii) -C(=N-OH)-,

(iv) -S(O)₂-, или

(v) C₁-C₃ алкилен, где указанный C₁-C₃ алкилен Z необязательно замещен 1-2 атомами фтора или C₁-C₃ алкилами;

R^CY выбирают из группы, состоящей из:

(i) фенила

(ii) 5-10-членного моно- или бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; или

(iii) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R^CY необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^CY является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R¹⁰;

каждый фрагмент R¹⁰ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), -S(O)₂-(C₁-C₃ алкил), -C(O)-(C₁-C₃ алкил), -CN или пиридил, или, когда два фрагмента R¹⁰ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

или, необязательно, когда два фрагмента R⁹ геминально замещены на общем углеродном атоме R^6H, два фрагмента R⁹ вместе с кольцевым углеродом, на котором они замещены, образуют R^YC, где R^YC представляет собой

(i) 4-7-членный циклоалкил, где указанный циклоалкил R^YC необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; или

(ii) 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R^YC необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^YC является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R¹¹; каждый фрагмент R¹¹ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси), -S(O)₂-(C_1-C₃ алкил), -C(O)-(C₁-C₃ алкил), фенил или пиридил, или, когда два фрагмента R¹¹ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

R^7a и R^7b представляют собой независимо

a) H,

b) C₁-C₆ алкил,

c) R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют R^PC, где R^PC представляет собой

(i) C₃-C₇ циклоалкил, или

(ii) фенил, где указанный фенил R^PC является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила и трифторметокси;

R^7c представляет собой

a) H, или

b) отсутствует, когда R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют фенил; и

J¹, J², Y, R^a, R^b, R^c, R^d, R², R³, R²², b, n и q указаны в п.1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Используемые в описании изобретения термины имеют их обычные значения, и значение этих терминов не зависит от того, в каком случае и сколько раз их применяют. И, тем не менее, за исключением того, когда заявлено иное, в описании и формуле изобретения используют следующие определения. Для описания одной и той же структуры могут применяться взаимозаменяемо химические названия, тривиальные названия и химические структуры. Если химическое соединение описывают путем использования как химической структуры, так и химического названия, и при этом имеет место противоречие между структурой и названием, то приоритет имеет структура. Эти определения имеют силу независимо от того, используется ли термин сам по себе или в комбинации с другими терминами, если не указано иначе. Следовательно, определение "алкил" относится к "алкилу", а также к "алкильным" фрагментам "гидроксиалкила", "фторалкила", "-O-алкила" и других подобных групп.

Следует иметь в виду, что, если не указано иначе, то используемые в описании изобретения следующие термины имеют следующие значения.

Термин "пациент" подразумевает человека или не относящегося к человеку млекопитающего. В одном варианте осуществления пациентом является человек. В другом варианте осуществления пациентом является шимпанзе.

Используемый в описании изобретения термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы (I) и/или дополнительного лекарственного средства, или его композиции, которое является эффективным для обеспечения требуемого терапевтического, облегчающего, ингибирующего или профилактического действия при введении пациенту, страдающему от боли или воспалительного заболевания или расстройства. В случае комбинированных терапий настоящего изобретения терапевтически эффективное количество может относиться к каждому индивидуальному лекарственному средству или к комбинации в целом, в которой количества всех вместе лекарственных средств являются эффективными, но в которой компонент комбинации может присутствовать в неэффективном количестве.

Используемый в описании изобретения термин "профилактика", применительно к боли или воспалительному заболеванию или расстройству, означает снижение вероятности возникновения боли или воспалительного заболевания или расстройства.

Используемый в описании изобретения термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, в которой один из ее атомов водорода заменен на связь. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкильная группа содержит от приблизительно 1 до приблизительно 12 углеродных атомов. В различных вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов (C₁-C₆ алкил) или от приблизительно 1 до приблизительно 3 углеродных атомов (C₁-C₃ алкил). Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. В одном варианте осуществления алкильная группа является линейной. В другом варианте осуществления алкильная группа является разветвленной. Если не указано иначе, то алкильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкилен" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-. В одном варианте осуществления алкиленовая группа имеет от 1 до приблизительно 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиленовая группа имеет от 1 до 3 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкиленовая группа является линейной. В одном варианте осуществления алкиленовая группа является -CH₂-. Термин "C₁-C₃ алкилен" относится к алкиленовой группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкиленовая группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и имеющей один из ее атомов водорода, замененный на связь. Алкенильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 2 до приблизительно 15 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкенильная группа содержит от приблизительно 3 до приблизительно 6 углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил. Термин "C₂-C₆ алкенил" относится к алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкенильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкенилен" относится к описанной выше алкенильной группе, в которой один из атомов водорода алкенильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкениленовых групп включают -CH₂CH=CH-, -CH₂CH=CHCH₂- и -CH(CH₃)CH=CH-. В одном варианте осуществления алкениленовая группа имеет от 3 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкениленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкениленовая группа является линейной. Термин "C₃-C₆ алкенилен" относится к алкениленовой группе, имеющей от 3 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкениленовая группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкинил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод и имеющей один из ее атомов водорода, замененный на связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 2 до приблизительно 15 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкинильная группа содержит от приблизительно 3 до приблизительно 6 углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этенил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил. Если не указано иначе, то алкинильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкинилен" относится к описанной выше алкинильной группе, в которой один из атомов водорода алкинильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкиниленовых групп включают -CH₂C≡C-, -CH₂C≡CCH₂- и -CH(CH₃)C≡C-. В одном варианте осуществления алкиниленовая группа имеет от 3 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиниленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкиниленовая группа является линейной. Термин "C₃-C₆ алкинилен" относится к алкиниленовой группе, имеющей от 3 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкениленовая группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "алкокси" относится к -O-алкильной группе, в которой алкильная группа определена выше. Неограничивающие примеры алкоксильных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксильная группа присоединяется через ее атом кислорода.

Используемый в описании изобретения термин "арил" относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 6 до приблизительно 14 углеродных атомов. В одном варианте осуществления арильная группа содержит от приблизительно 6 до приблизительно 10 углеродных атомов (C₆-C₁₀ арил). В другом варианте осуществления арильная группа представляет собой фенил. Арильная группа может быть необязательно замещенной одним или более "заместителями, соединенными с кольцевой системой", которые могут быть одинаковыми или различными, и определение которых приводится в описании изобретения ниже. В одном варианте осуществления арильная группа может необязательно образовывать конденсированный цикл с циклоалкильной или циклоалканоильной группой. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Если не указано иначе, то арильная группа является незамещенной.

Термины "аза- или диазабициклогетероциклоалкил" относятся к насыщенным или мононенасыщенным циклическим системам, имеющим первое кольцо, которое представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, имеющее один или два кольцевых атома азота, при этом остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами, и второе кольцо, образованное из алкиленового мостика, имеющего 1 или 2 углеродных атома, которые соединены с двумя несмежными кольцевыми углеродными атомами первого кольца. В одном варианте осуществления аза- или диазабициклогетероциклоалкил представляет собой группу, выбранную из 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и 2,5-диазабицикло[2.2.2]октана, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октана и 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ена.

Используемый в описании изобретения термин "карбамил" относится к фрагменту -C(O)NH₂, в котором точка присоединения расположена на атоме карбонильного углерода.

Используемый в описании изобретения термин "циклоалкил" относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых углеродных атомов. В одном варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых углеродных атомов. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 3 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Неограничивающие примеры полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил и адамантил. Термин "C₃-C₇ циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 7 кольцевых углеродных атомов. Если не указано иначе, то циклоалкильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I. В одном варианте осуществления галогеновой группой является -F или -Cl. В другом варианте осуществления галогеновой группой является -F.

Используемый в описании изобретения термин "фторалкил" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один или более из атомов водорода алкильной группы заменены на фтор. В одном варианте осуществления фторалкильная группа имеет от 1 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления фторалкильная группа замещена 1-3 атомами F. Неограничивающие примеры фторалкильных групп включают -CH₂F, -CHF₂ и -CF₃. Термин "C₁-C₃ фторалкил" относится к фторалкильной группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов.

Используемый в описании изобретения термин "гидроксиалкил" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один или более из атомов водорода алкильной группы заменены на гидроксильный фрагмент. В одном варианте осуществления гидроксиалкильная группа имеет от 1 до 3 углеродных атомов. Неограничивающие примеры гидроксиалкильных групп включают -CH₂OH, -CH₂CH₂OH и -CH₂CH(CH₃)CH₂OH, и -CH(CH₃)CH₂OH. Термин "C₁-C₃ гидроксиалкил" относится к гидроксиалкильной группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов.

Используемый в описании изобретения термин "гетероарил" относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 5 до приблизительно 14 кольцевых атомов, в которой от 1 до 4 из кольцевых атомов являются независимо O, N или S, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. В одном варианте осуществления гетероарильная группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероарильная группа является моноциклической и имеет 5 или 6 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероарильная группа является бициклической. Гетероарильная группа присоединена через кольцевой углеродный атом, и любой атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Термин "гетероарил" также охватывает определенную выше гетероарильную группу, которая образует конденсированный цикл с бензольным кольцом. Неограничивающие примеры гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, бензимидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и другие подобные гетероарилы. В одном варианте осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарильная группа представляет собой 6-членный гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарильная группа включает 5-6-членную гетероарильную группу, образующую конденсированный цикл с бензольным кольцом. Если не указано иначе, то гетероарильная группа является незамещенной.

Используемый в описании изобретения термин "гетероциклил" относится к неароматической насыщенной моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от 3 до приблизительно 11 кольцевых атомов, в которой от 1 до 4 из кольцевых атомов представляют собой независимо O, S или N, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. Гетероциклильная группа может быть присоединена через атом кольцевого углерода или атом кольцевого азота. В одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет от приблизительно 3 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет от приблизительно 4 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является бициклической и имеет от приблизительно 7 до приблизительно 11 кольцевых атомов. В еще одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет 5 или 6 кольцевых атомов. В одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является бициклической. Термин "гетероциклил" также включает в себя определенную выше гетероциклильную группу, которая образует конденсированный цикл с арилом (например, бензолом) или гетероарильным кольцом. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,S-диоксид. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных колец включают оксетанил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дельта-лактам, дельта-лактон и другие подобные кольца.

В одном варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил. Термин "5-6-членный гетероциклил" относится к моноциклической гетероциклильной группе, имеющей от 5 до 6 кольцевых атомов. Если не указано иначе, то гетероциклильная группа является незамещенной.

"Гетероцикленил" обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, включающую от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых атомов, в которой один или более из атомов в кольцевой системе представляет собой элемент, не являющийся углеродом, например, атом азота, кислорода или серы, сам по себе или в комбинации, и которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-азот. В конкретных вариантах осуществления кольцевой системы, от 1 до 4 из кольцевых атомов представляют собой независимо O, S или N, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. В кольцевой системе отсутствуют смежные атомы кислорода и/или атомы серы. Предпочтительные гетероцикленильные кольца содержат от приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Префикс аза-, окса- или тиа- перед корневым названием гетероцикленила означает, что в качестве кольцевого атома присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно. Если не указано иначе, то гетероцикленильная группа является незамещенной. Атом азота или серы гетероцикленила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих гетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидрооксадиазолил, дигидротиазолил, 3,4-дигидро-2H-пиранил, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил и другие подобные гетероцикленильные группы.

Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на обозначенном атоме заменены заместителем, который выбирают из указанной группы, при условии, что при данных обстоятельствах не нарушается разрешенная валентность обозначенного атома и замещение дает в результате стабильное соединение. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в том случае, если такие комбинации дают в результате стабильные соединения. Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевается соединение, которое является достаточно устойчивым при выделении из реакционной смеси при приемлемой степени чистоты и в процессе приготовления из него эффективного терапевтического средства.

Когда любой заместитель или переменная встречается более чем один раз в любой составной части или в соединении формулы (I), его определение в каждом одном случае не зависит от его определения в каждом другом случае, если не указано иначе.

Используемый в описании изобретения термин "в чистой форме" относится к физическому состоянию соединения после того, как соединение выделяют в процессе его синтеза (например, из реакционной смеси), из природного сырья или их комбинации. Термин "в чистой форме" также относится к физическому состоянию соединения после того, как соединение получают в результате процесса очистки или процессов, хорошо известных специалисту в этой области (например, хроматографии, перекристаллизации и других подобных процессов), с достаточной чистотой, для того чтобы его можно было идентифицировать с помощью стандартных аналитических методов, описанных в изобретении или хорошо известных специалисту в этой области.

Следует также отметить, что предполагается, что любой изображенный в тексте, схемах, примерах и таблицах изобретения углерод, так же как и гетероатом, с неиспользованными валентностями, имеет достаточное число атомов водорода для заполнения валентностей.

Одно или более соединений изобретения могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и другие подобные растворители, и предполагается, что изобретение включает в себя как сольватированные, так и несольватированные формы. "Сольват" означает физическую ассоциацию соединения настоящего изобретения с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает изменение степеней ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя входят в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры сольватов включают этанолаты, метанолаты и другие подобные сольваты. "Гидрат" представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является H₂O.

Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические или хиральные центры, и поэтому они могут существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий с помощью методов, хорошо известных специалистам в этой области, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений формулы (I) могут являться атропоизомерами (например, замещенные биарилы), и их считают частью настоящего изобретения. Энантиомеры могут также быть разделены с помощью методов колоночной хиральной ВЭЖХ.

Кроме того, также возможно существование соединений формулы (I) в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем изобретения.

Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и другие подобные изомеры) настоящих соединений (включая изомеры солей, сольватов, гидратов, эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и эфиров пролекарств), такие как изомеры, которые могут существовать вследствие наличия асимметрических углеродных атомов на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметрических углеродных атомов), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, входят в объем настоящего изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений изобретения могут, например, практически не содержать других изомеров, или могут представлять собой смеси, например, в виде рацематов, или со всеми другими, или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры настоящего изобретения могут иметь S или R конфигурацию, определяемую в соответствии с рекомендациями Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC 1974 Recommendations).

Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. В описании изобретения подразумевается, что ссылка на соединение формулы (I) включает ссылку на его соли, если не указано иначе. Используемый в описании изобретения термин "соль (соли)", обозначает соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также соли присоединения оснований, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы (I) содержит, как основной фрагмент, такой как, но этим не ограничивая, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, такой как, но этим не ограничивая, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттер-ионы ("внутренние соли"), которые включаются в термин "соль (соли)", используемый в описании изобретения. Такие соли присоединения кислоты и соли присоединения основания, применяемые в объеме изобретения, являются фармацевтически приемлемыми (то есть нетоксичными, физиологически приемлемыми) солями. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем реакции соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры солей присоединения кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, скуцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (известные также как тозилаты) и другие подобные соли. Кроме того, кислоты, которые обычно применяют для образования фармацевтически подходящих солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в публикациях P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food и Drug Administration, Washington, D.C. на их сайте). Содержание этих публикаций приводится в описании изобретения путем ссылки на них.

Примеры солей присоединения основания включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламин, трет-бутиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и другие подобные органические основания. Группы, содержащие основной азот, могут быть квартенизированы с помощью реагентов, таких как галогениды низших алкилов (например, метил-, этил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие подобные реагенты.

Настоящее изобретение дополнительно включает соединения формулы (I) во всех их выделяемых формах. Например, предполагается, что упомянутые выше соединения охватывают все формы соединений, такие как любые их сольваты, гидраты, стереоизомеры и таутомеры.

Предполагается, что используемый в описании изобретения термин "композиция" обозначает продукт, включающий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который является прямым или косвенным результатом комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах.

В соединениях общей формулы (I) атомы могут иметь их природный изотопный состав, или один или более из атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обнаруживаемых преимущественно в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные разновидности соединений общей формулы (I). Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (¹H) и дейтерий (²H). Протий является основным изотопом водорода, обнаруживаемым в природе. Обогащение дейтерием дает определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение in vivo периода полувыведения или снижение необходимой дозы, или может позволять применять соединение в качестве стандарта для исследования биологических образцов.

Изотопнообогащенные соединения формулы (I) могут быть получены без проведения дополнительных экспериментов с помощью традиционных методов, хорошо известных специалистам в этой области, или с помощью методов, аналогичных описанным в схемах и примерах изобретения, используя соответствующие изотопнообогащенные реагенты и/или промежуточные соединения.

Соединения изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, где J¹, J², R¹, R², R³, R²², R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, b, n и q определены выше для соединения формулы (I). Соединения формул (IA), (IB) и (IC), описанные подробно ниже, являются вариантами осуществления соединения формулы (I). В показанной ниже структурной формуле указана круговая нумерация кольцевой системы.

Следует иметь в виду, что в конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I), где R¹ представляет собой -C(O)-N(R^6a)(R^6b) или -S(O)₂-N(R^6a)(R^6b); и R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, два фрагмента R⁹ могут быть геминально замещены на общем кольцевом углеродном атоме R^6H с образованием R^YC, так что R¹ образует группу:

где R^6H и R^YC описаны выше, и R¹¹ или отсутствует, или присутствует.

Следует иметь в виду, что в конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I), где Y представляет собой , связи, соединяющие показанное циклоалкильное кольцо с цепью, могут быть образованы или на различных кольцевых углеродных атомах, например, на вицинальных кольцевых углеродных атомах, или на одном и том же кольцевом углеродном атоме. Например, в некоторых вариантах осуществления группа представляет собой .

В варианте осуществления № 1 соединения формулы (I) R¹ замещен в 6 или 7 положении показанного бициклического кольца формулы (I).

В варианте осуществления № 2 R¹ замещен в 7 или 8 положении показанного бициклического кольца формулы (I) и J² представляет собой C(H), C(R¹) или C(R²²). Другими словами, R¹ замещен на кольцевом углеродном атоме, который является бета по отношению к конденсированному кольцу показанного ниже бициклического кольца.

В варианте осуществления № 3 соединение имеет формулу (IA)

где J¹ и J² представляют собой независимо C(H) или C(R²²) или N, и где выполняются следующие условия:

(i) не более чем один из J¹ и J² представляет собой N, и

(ii) не более чем один из J¹ и J² представляет собой C(R²²).

В варианте осуществления № 4 R¹ выбирают из группы, состоящей из:

(i) -C(O)-N(R^6a)(R^6b), и

(ii) -S(O)₂-N(R^6a)(R^6b).

В варианте осуществления № 5 R¹ описывается так же, как в варианте осуществления № 4, и

(i) R^6a представляет собой H и

R^6b представляет собой -Q-R^AH или -Q-R^HC; или

(ii) R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H.

В варианте осуществления № 6 R¹ представляет собой -C(O)-N(R^6a)(R^6b).

В варианте осуществления № 7 R¹ представляет собой -C(O)-N(R^6a)(R^6b), где R^6a представляет собой H, и R^6b представляет собой -Q-R^AH или -Q-R^HC. В конкретных вариантах осуществления № 7 R^6b представляет собой -Q-R^HC, где Q отсутствует и R^HC представляет собой , где v равен 1 или 2, и R¹² присутствует или отсутствует.

В варианте осуществления № 8 R¹ представляет собой -C(O)-N(R^6a)(R^6b), где R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H. В конкретных вариантах осуществления № 8 R^6H представляет собой , где u равен 1, 2 или 3, и R⁹ присутствует или отсутствует.

В варианте осуществления № 9 соединения формулы (I) R¹ представляет собой -C(O)C(R^7a)(R^7b)(R^7c). В конкретных вариантах осуществления № 9 R¹ представляет собой -C(O)C(H)(R^7a)(R^7b), где R^7a и R^7b вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют R^PC, где R^PC представляет собой C₃-C₇ циклоалкил. Например, в одном варианте осуществления № 9 R¹ представляет собой .

В варианте осуществления № 10 соединения формулы (I) R¹ представляет собой -C(O)-O-C(R^7a)(R^7b)(R^7c). Например, в одном варианте осуществления № 10 R¹ представляет собой -C(O)-O-CH₃.

В варианте осуществления № 11 Y выбирают из группы, состоящей из

(i) связи, (ii) , (iii) , (iv) и (v) .

В варианте осуществления № 12 группу выбирают из группы, состоящей из:

, , , , , , , и .

В варианте осуществления № 13 соединение имеет формулу (IA), описанную выше в варианте осуществления № 3, и группу , описанную выше в варианте осуществления № 12.

В варианте осуществления № 14 R² представляет собой фенил, пиридил или тиенил; где R² является незамещенным или замещен 1-2 группами R⁵, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, C₁-C₃ алкокси, -CN и -OCF₃.

В варианте осуществления № 15 b равен 0, так что R²² отсутствует.

В варианте осуществления № 16 соединение имеет формулу (IA), описанную выше в варианте осуществления № 3, R¹ описан выше в варианте осуществления № 4, группа описана выше в варианте осуществления № 12, R² описан в варианте осуществления № 14 и b равен 0.

В варианте осуществления № 17 соединение имеет формулу (IA), описанную выше в варианте осуществления № 3, R¹ описан выше в варианте осуществления № 5, группа описана выше в варианте осуществления № 12, R² описан в варианте осуществления № 14 и b равен 0.

В варианте осуществления № 18 соединение формулы (I) имеет формулу (IB)

где

J¹ представляет собой C(H) или N;

R¹ представляет собой -C(O)-N(R^6a)(R^6b);

I) R^6a представляет собой H, и R^6b представляет собой

a) -Q-R^AH, где R^AH представляет собой фенил или пиридил,

и где R^AH является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R⁸, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, трифторметила, трифторметокси и -CN;

Q выбирают из группы, состоящей из:

(i) связи;

(ii) , где R^e и R^f представляют собой независимо H, C₁-C₃ алкил или трифторметил;

(iii) C₂-C₄ алкилен, где указанный C₂-C₆ алкилен является незамещенным;

b) -Q-R^HC, где R^HC представляет собой

(i) 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и O; или

(ii) C₅-C₇ циклоалкил, где указанный C₅-C₇ циклоалкил необязательно образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;

и где R^HC является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R¹², независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃ алкила, галогена и гидроксила, или когда два фрагмента R¹² геминально замещены на одном и том же углеродном атоме, два геминально замещенных фрагмента R¹² вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют -C(O)-;

II) R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H независимо выбирают из группы, состоящей из:

a) 4-6-членного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; и

b) 5-6-членного гетероцикленила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^6H является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R⁹, где каждый

фрагмент R⁹ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, F, Cl, -CN, или

R⁹ представляет собой -Z-R^CY, где

Z представляет собой связь или -CH₂-;

R^CY выбирают из группы, состоящей из:

(i) фенила;

(ii) 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 атомов N; или

(iii) 5-6-членного гетероциклила, содержащего 2 атома N,

где указанный 5-6-членный гетероциклил R^CY образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^CY является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R¹⁰;

каждый фрагмент R¹⁰ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкилен)-(C₁-C₃ алкокси) или -CN, или, где два фрагмента R¹⁰ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

или, необязательно, когда два фрагмента R⁹ геминально замещены на общем углеродном атоме R^6H, два фрагмента R⁹, вместе с кольцевым углеродом, на котором они замещены, образуют R^YC, где R^YC представляет собой

(i) 5-6-членный циклоалкил, где указанный 5-6-членный циклоалкил образует конденсированный цикл с фенилом; или

(ii) 4-6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;

где R^YC является незамещенным или замещен 1-3 фрагментами R¹¹; каждый фрагмент R¹¹ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, -C(O)-(C₁-C₃ алкил) или фенил, или где два фрагмента R¹¹ геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;

Y выбирают из группы, состоящей из

(i) связи, (ii) и (iii) ;

R^c представляет собой H или метил;

R^d представляет собой H;

R² представляет собой фенил, пиридил или тиенил;

где R² является незамещенным или замещен 1-2 группами R⁵, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, C₁-C₃ алкокси, -CN и -OCF₃;

q равен 0, 1 или 2.

В варианте осуществления № 19 J¹ представляет собой CH и структурная формула и остальные переменные описаны выше в варианте осуществления № 18.

В варианте осуществления № 20 R² является незамещенным или замещен фенилом и структурная формула и остальные переменные описаны выше в варианте осуществления № 18.

В варианте осуществления № 21 группа представляет собой и структурная формула и остальные переменные описаны выше в варианте осуществления № 18.

В варианте осуществления № 22 соединение формулы (I) имеет формулу (IB)

J¹ представляет собой C(H);

R¹ представляет собой -C(O)-N(R^6a)(R^6b);

I) R^6a представляет собой H, и R^6b представляет собой:

a) -Q-R^AH, где R^AH представляет собой фенил,

и где R^AH является незамещенным или замещен 1 фрагментом R⁸, выбранным из группы, состоящей из фтора и хлора;

Q выбирают из группы, состоящей из:

(i) связи;

(ii) , где R^e представляет собой H, и R^f представляет собой H или метил;

b) -Q-R^HC, где R^HC представляет собой C₅-C₆ циклоалкил, где указанный C₅-C₆ циклоалкил образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;

и где R^HC является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R¹², независимо выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора;

II) или R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил:

где R^6H замещен -Z-R^CY;

где

Z представляет собой связь;

R^CY представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 фрагментами R¹⁰, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора;

группа представляет собой ;

R² представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 атомами фтора или хлора.

В варианте осуществления № 23 соединение формулы (I) имеет формулу (IC)

где

R¹ представляет собой -C(O)-N(R^6a)(R^6b);

I) R^6a представляет собой H, и R^6b представляет собой:

a) -Q-R^AH, где R^AH представляет собой фенил,

и где R^AH является незамещенным или замещен 1 фрагментом R⁸, выбранным из группы, состоящей из галогена и -CN;

Q выбирают из группы, состоящей из:

(i) связи;

(ii) , где R^e представляет собой H, и R^f представляет собой H или метил;

b) -Q-R^HC, где R^HC представляет собой C₅-C₆ циклоалкил, где указанный C₅-C₆ циклоалкил образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;

и где R^HC является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R¹², независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -CN;

II) или R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил;

где R^6H замещен -Z-R^CY, где

Z представляет собой связь; и

R^CY представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 фрагментами R¹⁰, выбранными из группы, состоящей из галогена и -CN;

R^6H необязательно замещен 1-2 фрагментами R⁹, где каждый фрагмент R⁹ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген или -CN, и

R² является незамещенным или замещен 1-2 группами R⁵, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, C₁-C₃ алкила, трифторметила, C₁-C₃ алкокси, -CN и -OCF₃.

В варианте осуществления № 24 соединение формулы (I) имеет формулу (IC), где

R¹ представляет собой -C(O)-N(R^6a)(R^6b);

I) R^6a представляет собой H, и R^6b представляет собой:

a) -Q-R^AH, где R^AH представляет собой фенил,

и где R^AH является незамещенным или замещен 1 фрагментом R⁸, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN;

b) -Q-R^HC, где R^HC представляет собой C₅-C₆ циклоалкил, где указанный C₅-C₆ циклоалкил образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;

и где R^HC является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R¹², независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -CN;

II) или R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H представляет собой пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил;

где R^6H замещен -Z-R^CY, где

R^CY представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 фрагментами R¹⁰, выбранными из группы, состоящей из галогена и -CN;

R^6H необязательно замещен 1-2 фрагментами R⁹, где каждый фрагмент R⁹ представляет собой независимо C₁-C₃ алкил, галоген или -CN,

R² представляет собой незамещенный фенил; и

Q и Z описаны выше в варианте осуществления № 23.

В варианте осуществления № 25 R^6a и R^6b вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6H, где R^6H представляет собой пиперазинил, и структурная формула и остальные переменные описаны выше в варианте осуществления № 24.

Изобретение также предлагает любое одно из соединений, указанных в таблицах A и B в разделе примеров ниже, где таблицы включают соединения 3, 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3Z, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 3AG, 4, 4D, 4E, 4F, 4G, 5, 5G, 5N, 5o, 5P, 5Q, 5R, 5S, 6, 6F, 6G, 7, 7C, 8, 8G, 9, 10, 10C, 10D, 10E, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 13, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15G, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15U, 15V, 15X, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AQ, 15AR, 15AS, 15AT, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BG, 15BH, 15Bi, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16G, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16M, 16N, 16o, 16P, 16Q, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16Z, 16AA, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AF, 16AG, 16AH, 16Ai, 16AJ, 16AK, 16AL, 16AM, 16AN, 16Ao, 16AP, 16AQ, 16AR, 16AS, 17, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 18, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 19, 19F, 19G, 19H, 19i, 19J, 19K, 20, 20F, 20G, 20H, 21, 22, 22D, 23, 24, 24H, 24i, 25, 26, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26Z, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 30E, 31, 31C, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 44D, 44E, 44F, 44G, 44H, 44i, 44J, 44K, 44L, 44M, 44N и 100-728, или его фармацевтически приемлемую соль. Структурные формулы и названия этих соединений приводятся в разделе примеров ниже.

В другом варианте осуществления изобретение также предлагает любое одно из соединений, указанных в таблице A в разделе примеров ниже, где таблица включает соединения 3, 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3Z, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 3AG, 4, 4D, 4E, 4F, 4G, 5, 5G, 5N, 5o, 5P, 5Q, 5R, 5S, 6, F, 6G, 7, 7C, 8, 8G, 9, 10, 10C, 10D, 10E, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 13, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15G, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 1ST, 15U, 15V, 15X, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AQ, 15AR, 15AS, 15AT, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BG, 15BH, 15Bi, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16G, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16M, 16N, 16o, 16P, 16Q, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16Z, 16AA, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AF, 16AG, 16AH, 16Ai, 16AJ, 16AK, 16AL, 16AM, 16AN, 16Ao, 16AP, 16AQ, 16AR, 16AS, 17, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 18, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 19, 19F, 19G, 19H, 19i, 19J, 19K, 20, 20F, 20G, 20H, 21, 22, 22D, 23, 24, 24H, 24i, 25, 26, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26Z, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 30E, 31, 31C и 100-253, или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом конкретном варианте осуществления изобретение предлагает любое одно из соединений, выбранных из группы, состоящей из 14, 14D, 14G, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15K, 15N, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AB, 15AC, 15AD, 15AF, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BF, 15BH, 15BK, 15BM, 15BN, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16Y, 16AB, 16AC, 16AE, 16AG, 16AH, 16AK, 16AQ, 17, 17D, 17M, 17S, 18, 19, 19G, 20, 24i, 26E, 26J, 26K, 26L, 26N, 26ο, 26P, 26S, 26Y, 39, 40, 41, 44H, 44i, 100, 102-107, 109-113, 117, 119-132, 135, 136, 142, 143, 145, 147, 148, 162, 163, 164, 166, 167, 172, 174, 217, 231, 251, 254, 255, 256, 375, 412, 426, 457, 491, 507, 512, 585 и 628, или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом конкретном варианте осуществления изобретение предлагает любое одно из соединений, выбранных из группы, состоящей из 14, 14D, 14G, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15K, 15N, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AB, 15AC, 15AD, 15AF, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BF, 15BH, 15BK, 15BM, 15BN, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16Y, 16AB, 16AC, 16AE, 16AG, 16AH, 16AK, 16AQ, 17, 17D, 17M, 17S, 18, 19, 19G, 20, 24i, 26E, 26J, 26K, 26L, 26N, 26ο, 26P, 26S, 26Y, 100, 102-107, 109-113, 117, 119-132, 135, 136, 142, 143, 145, 147, 148, 162, 163, 164, 166, 167, 172, 174, 217, 231, 251, 254 и 255, или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение также предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в чистой форме.

Композиции и их введение

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

Предпочтительная доза соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела/сутки. Особенно предпочтительная доза соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения составляет от приблизительно 0,01 до 10 мг/кг массы тела/сутки.

Предполагается, что термин "фармацевтическая композиция" охватывает как нерасфасованную композицию, так и конкретные лекарственные формы, состоящие из более чем одного (например, двух) фармацевтически активных средств, таких как, например, соединение настоящего изобретения и дополнительное лекарственное средство, выбранное из перечня дополнительных лекарственных средств, описанных ниже, вместе с любыми фармацевтически неактивными вспомогательными веществами. Нерасфасованная композиция и каждая конкретная лекарственная форма могут содержать фиксированные количества упомянутого выше "более чем одного фармацевтически активного средства". Нерасфасованная композиция представляет собой материал, который еще не использовали для приготовления индивидуальных лекарственных форм. Примером лекарственной формы является пероральная лекарственная форма, такая как таблетка, пилюля и другие подобные формы. Аналогично, предполагается, что описываемый в изобретении способ лечения пациента путем введения фармацевтической композиции настоящего изобретения также охватывает введение указанной выше нерасфасованной композиции и конкретных лекарственных форм.

При приготовлении фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми, или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут состоять из от приблизительно 5 до приблизительно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в технике и представляют собой, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактозу. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут использоваться в качестве твердых лекарственных форм, применяемых для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в монографии A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. Примеры материалов, применяемых для приготовления таких жидких препаратов, включают воду или растворы вода-пропиленгликоль для парентеральной инъекции, или подсластители и замутнители для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие препараты могут также включать растворы или суспензии для интраназального введения.

Аэрозольные препараты, применяемые для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые могут находиться в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный газ под давлением, например, азот.

Кроме того, применяются твердые препараты, которые предназначены для превращения сразу перед использованием в жидкие препараты или для перорального, или для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения изобретения могут также доставляться трансдермально. Трансдермальные композиции могут принимать форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть введены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, который обычно применяют для этой цели.

Соединения настоящего изобретения могут также быть введены подкожно.

Предпочтительно, чтобы соединение вводилось перорально.

Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат находился в дозированной лекарственной форме. В такой форме препарат разделяют на подходящие по размеру разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента, например, эффективное количество для достижения требуемой цели.

Количество активного соединения в разовой дозе препарата может изменяться или корректироваться от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на кг массы млекопитающего, предпочтительно, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 10 мг на кг. Реально используемая доза может изменяться в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Определение соответствующего режима дозирования в конкретной ситуации находится в компетенции специалистов в этой области. Для удобства суммарная суточная доза при необходимости может быть разделена и введена порциями в течение суток.

Композиции изобретения могут дополнительно включать одно или более дополнительных лекарственных средств, обсуждаемых более подробно ниже. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает композиции, включающие: (i) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; (ii) одно или более дополнительных лекарственных средств, которые не являются соединениями формулы (I); и (iii) фармацевтически приемлемый носитель, где количества в композиции суммарно являются эффективными для лечения одного из обсуждаемых выше заболеваний или состояний.

Применение соединений

Соединения формулы (I) связывают CRTH₂ и поэтому применяются для характеристики тканей, содержащих CRTH₂, и для выявления дополнительных соединений, которые связывают CRTH₂. Общая оценка соединений изобретения по их способности связывать рецептор CRTH₂ может быть осуществлена, например, с помощью исследования радиолигандного связывания, описанного ниже в разделе примеров.

Соединения формулы (I) могут также применяться в качестве модуляторов функции рецептора CRTH₂. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) являются антагонистами рецептора CRTH₂. Общая оценка соединений изобретения в качестве антагонистов функции рецептора CRTH₂ может быть осуществлена, например, с помощью хемилюминесцентного анализа циклического аденозинмонофосфата (cAMP), анализа c β-аррестином или исследования изменения формы эозинофилов, описанного ниже в разделе примеров.

Не приводя в доказательство никакой конкретной теории, тем не менее, заявители изобретения считают, что соединения формулы (I) могут применяться при лечении симптомов заболеваний или состояний, связанных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH₂, в силу того, что они обладают свойствами антагонистов рецептора CRTH₂. Соответственно, в одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения заболевания или состояний, связанных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH₂, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, который нуждается в таком лечении. В конкретных вариантах осуществления применяемое в способе соединение формулы (I) выбирают из одного из типичных соединений, перечисленных в таблице A, приведенной в разделе примеров.

Заболевания или состояния, связанные с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH₂, включают (но этим не ограничивая) астму, застойные явления, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), дерматит, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, аллергический нефрит, конъюнктивит, бронхиальную астму, пищевую аллергию, системный мастоцитоз, анафилактический шок, крапивницу, экзему, зуд, воспаление, ишемическое-реперфузионное повреждение, церебрально-васкулярные расстройства, плеврит, неспецифический язвенный колит, связанные с эозинофилами заболевания, такие как синдром Черджа-Стросса и синусит, и связанные с базофилами заболевания, такие как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз, у людей и других млекопитающих. Примеры церебрально-васкулярных расстройств включает инсульт.

В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения астмы, застойных явлений, аллергического ринита или хронического обструктивного заболевания легких, который включает введение терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, если ему необходимо такое лечение. В конкретном варианте осуществления подвергаемым лечению заболеванием или состоянием является астма. В другом варианте осуществления подвергаемое лечению заболевание или состояние представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких.

Кроме того, соединения формулы (I), которые действуют в качестве антагонистов рецептора CRTH₂, могут ингибировать вызываемое простаноидами сокращение гладкой мышцы в результате антагонистического воздействия на сократительные простаноиды или имитации расслабляющих простаноидов, и, следовательно, могут применяться при лечении дисменореи, преждевременных родов и связанных с эозинофилами расстройств.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, застойных явлений, аллергического ринита, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, дерматита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, аллергического нефрита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, пищевой аллергии, системного мастоцитоза, анафилактического шока, крапивницы, экземы, зуда, воспаления, ишемического-реперфузионного повреждения, церебрально-васкулярных расстройств, плеврита, неспецифического язвенного колита, связанных с эозинофилами заболеваний, таких как синдром Черджа-Стросса и синусит, и связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз. В конкретных вариантах осуществления применения, соединение формулы (I) выбирают из одного из типичных соединений, перечисленных в таблице A, приведенной в разделе примеров.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, застойных явлений, аллергического ринита, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, дерматита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, аллергического нефрита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, пищевой аллергии, системного мастоцитоза, анафилактического шока, крапивницы, экземы, зуда, воспаления, ишемического-реперфузионного повреждения, церебрально-васкулярных расстройств, плеврита, неспецифического язвенного колита, связанных с эозинофилами заболеваний, таких как синдром Черджа-Стросса и синусит, и связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз. В конкретных вариантах осуществления применения, соединение формулы (I) выбирают из одного из типичных соединений, перечисленных в таблице A, приведенной в разделе примеров.

В конкретных вариантах осуществления описанных выше способов и применений, соединение, используемое в описанном выше способе или применении, выбирают из одного из соединений 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 4, 4D, 4E, 4F, 5N, 5P, 5R, 5S, 6F, 7C, 8, 8G, 10, 10C, 10D, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BH, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AG, 16AH, 16AJ, 16AK, 16AQ, 16AR, 17, 17D, 17E, 17G, 17M, 17S, 17Y, 17Z, 18, 19, 19F, 19G, 19J, 20, 20F, 20G, 20H, 22, 22D, 23, 24H, 24i, 25, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 31, 31C, 100, 102, 104-128, 130-136, 143, 145, 148, 155, 156, 160, 162-164, 166, 167, 169, 170, 172, 174-176, 180, 182-191, 198, 199, 204-212, 215, 217-222, 224-229, 231, 232, 234-243, 245-249 и 251-255 или его фармацевтически приемлемой соли.

Комбинированная терапия

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в комбинации, или в одной лекарственной форме, или совместно вводиться в виде раздельных лекарственных форм, по меньшей мере, с одним дополнительным лекарственным средством для лечения или предотвращения описанных в изобретении заболеваний и состояний. Эти дополнительные лекарственные средства включают, но этим не ограничивая: (1) антагонист рецептора DP, такой как S-5751 и ларопипрант; (2) кортикостероид, такой как триамцинолона ацетонид, будезонид, беклометазон, флутиказон и мометазон; (3) β2-адренергический агонист, такой как салметерол, формотерол, арформотерол, тербуталин, метапротеренол, альбутерол и другие подобные агонисты; (4) модификатор лейкотриена, включающий антагонист лейкотриенового рецептора, такой как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст, или ингибитор липооксигеназы, включающий ингибиторы 5-липооксигеназы и ингибиторы FLAP (5-липооксигеназ-активирующего белка), такие как зилеутон; (5) антигистамин, такой как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин и другие подобные антигистамины; (6) противозастойное средство, включающее фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево- десоксиэфедрин; (7) средство от кашля, включающее кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстрометорфан; (8) другой простагландиновый лиганд, включающий агонист простагландина F, такой как латанопрост; мизопростол, энпростил, риопростил, орнопростол или розапростол; (9) диуретик; (10) нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, тольметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (11) ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; (12) ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (PDE-IV), например, арифло, рофлумиласт; (13) антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности CCR-1, CCR-2 и CCR-3; (14) средства, снижающие холестерин, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), усилители экскреции (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота, производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол; (15) противодиабетические средства, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), инигибиторы α-глюкозидазы (акарбоза) и глитазоны (троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, розиглитазон и другие подобные средства); (16) препараты β-интерферона (β-Ia интерферон, β-Ib интерферон); (17) антихолинергические средства, такие как антагонисты мускариновых рецепторов (ипратропия бромид и тиотропия бромид), а также селективные антагонисты мускариновых M3 рецепторов; (18) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон; (19) триптаны, обычно используемые для лечения мигрени, такие как сумитриптан и ризатриптан; (20) алендронат и другие средства для лечения остеопороза; (21) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства, антиметаболиты, такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин, цитотоксические химиопрепараты для лечения рака, антагонисты брадикинина (BK2), такие как FK-3657, антагонисты TP рецептора, такие как сератродаст, антагонисты нейрокинина (NK1/NK2), антагонисты VLA-4, такие как описанные в патентных документах US 5510332, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 96/40781, WO 96/22966, WO 96/20216, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 95/15973 и WO 96/31206. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя способ лечения опосредованных простагландином D2 заболеваний, включающий: введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), необязательно вводимого совместно с одним или несколькими из таких ингредиентов, перечисленными непосредственно выше.

При применении комбинированной терапии в отношении пациента, нуждающегося в такой терапии, лекарственные средства в комбинации, или фармацевтическая композиция или композиции, включающие лекарственные средства, могут быть введены в любом порядке, например, последовательно, параллельно, совместно, одновременно и другим подобным образом.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) вводят в течение периода времени, когда дополнительное лекарственное средство (средства) оказывает свое профилактическое или терапевтическое действие, или наоборот.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное лекарственное средство (средства) вводят в дозах, которые обычно применяют, когда такие лекарственные средства используются в качестве монотерапии для лечения расстройства.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное лекарственное средство (средства) вводят в более низких дозах, чем дозы, которые обычно применяют, когда такие лекарственные средства используются в качестве монотерапии для лечения расстройства.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное лекарственное средство (средства) присутствуют в одной и той же композиции, что удобно при пероральном введении.

Соединение формулы (I) и дополнительное лекарственное средство (средства) могут оказывать аддитивное или синергетическое действие. Синергетическая комбинация дает возможность применять более низкие дозы одного или более лекарственных средств и/или меньшую частоту введения одного или более лекарственных средств при комбинированной терапии. Более низкая доза или менее частое введение одного или более лекарственных средств позволяет уменьшить токсичность терапии без снижения ее эффективности.

Дозы и режим дозирования дополнительного лекарственного средства (средств), используемого в комбинированных терапиях настоящего изобретения для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, могут быть определены лечащим врачом с учетом рекомендованных доз и режима дозирования, приводимых во вложенной в упаковку инструкции, возраста, пола и общего состояния здоровья пациента и типа и тяжести вирусной инфекции или связанного с ней заболевания или расстройства.

Другим аспектом настоящего изобретения является набор, включающий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, необязательно, по меньшей мере, одного указанного выше дополнительного лекарственного средства, и фармацевтически приемлемый носитель, среду или разбавитель.

Способ получения соединений формулы (I)

В общем случае соединения изобретения могут быть получены с помощью различных методов, известных специалистам в этой области, и кроме того, с помощью методов, аналогичных известным методам. Раскрываемое изобретение иллюстрируется следующими синтезами и примерами, которые не следует считать ограничением объема изобретения. Для специалиста в этой области является очевидным возможность существования альтернативных подходов и аналогичных структур. Примеры практического применения не являются ограничениями для этих способов.

Для специалиста в этой области является очевидным, что одно направление синтеза должно быть оптимизировано в зависимости от выбора вводимых заместителей. Кроме того, для специалиста в этой области является очевидным, что в ряде случаев следует тщательно контролировать порядок стадий, для того чтобы исключить явление несовместимости функциональной группы.

Синтезируемые соединения могут быть подвергнуты анализу на их состав и чистоту, а также охарактеризованы стандартными аналитическими методами, такими как, например, элементный анализ, ЯМР, масс-спектроскопия и ИК-спектроскопия.

Для специалиста в этой области является очевидным, что обычно используемые реагенты и растворители могут быть выбраны из различных реагентов и растворителей, которые известны в технике как пригодные эквиваленты. Следовательно, когда упоминается конкретный растворитель или реагент, то подразумевается, что он является иллюстративным примером условий, требуемых для конкретной реакционной схемы или для синтеза, описываемых ниже.

В случае приведения данных ЯМР, спектры ¹H получали или на спектрометрах Varian VXR-400 (400 МГц, ¹H), Varian Gemini-300 (300 МГц), Varian Mercury VX-400 (400 МГц), Bruker-Biospin AV-500 (500 МГц), или Bruker Avance DRX-500 (500 МГц), и химические сдвиги приводятся в ppm (миллионные доли (м.д.), с числом протонов и мультиплетностями, указанными в скобках.

В случае приведения данных ЖХ/МС (хроматомасс-спектрометрии), исследования проводили с использованием системы 1200 series Agilent 6140 Quadrupole ЖХ/МС с колонкой 1,8 мкΜ Zorbax SB-C18 (10-95% MeCN-H₂O с 0,1% TFA в течение 2,7 минуты, расход 1 мл/мин) или с использованием масс-спектрометра Applied Biosystems API-150 и колонки Gemini C18 (50×4,6 мм, 10-95% CH₃CN·H₂O с 0,05% TFA в течение 5 минут, расход 1 мл/мин).

Следующие растворители и реагенты могут быть обозначены с помощью сокращений, применяемых для их названий, в скобках:

Me = метил

Et = этил

Pr = пропил

Bu = бутил

t-Bu = трет-бутил

Ph = фенил

Ac = ацетил

мкл = микролитры

Acac = ацетилацетон

AcOEt или EtOAc = этилацетат

AcOH или HOAc = уксусная кислота

ACN = ацетонитрил

водн. = водный

Ar = арил

атм = атмосфера

9-BBN = 9-борабицикло[3.3.1]нонан

Bn = бензил

Boc или BOC = трет-бутоксикарбонил

Bz = бензоил

Boc = трет-бутоксикарбонил

βIΝΑΡ = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-биснафтил

кат. = катализатор или каталитический

Cbz = бензилоксикарбонил

DAST = диэтиламиносеры трифторид

DBU = 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен

DCM или CH₂Cl₂ = дихлорметан

DMAP = 4-диметиламинопиридин

DIBAL = диизобутилалюминия гидрид

DIPEA или основание Хунига = N,N-диизопропилэтиламин

DME = 1,2-диметоксиэтан

ДМФА = диметилформамид

DMS = диметилсульфид

ДМСО = диметилсульфоксид

Dppf = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен

EDCI или DEC = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

г = грамм

ч = час

HetAr = гетероарил

HMDS = 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан

HATU = N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урана гексафторфосфат

HOBt = 1-гидроксибензотриазол

Im = имидазол

LAH = алюмогидрид лития

LDA = лития диизопропиламид

ЖХ/МС = жидкостная хроматомасс-спектрометрия

LG = уходящая группа

мин = минута

мг = миллиграмм

мл = миллилитр

ммоль = миллимоль

MeOH = метанол

МС = масс-спектрометрия

NBS = N-бромсукцимид

ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса

PG = защитная группа

Pyr = пиридин

rac или (±) = рацемическая смесь или энантиомеры

RT или rt = комнатная температура (температура окружающей среды, около 25°C)

насыщ. = насыщенный

SM = исходный материал

TBSCl = трет-бутилдиметилсилилхлорид

TBS = трет-бутилдиметилсилил

TEA = триэтиламин (Et₃N)

TFA = трифторуксусная кислота

TFAA = трифторуксусный ангидрид

ТГФ = тетрагидрофуран

ТСХ = тонкослойная хроматография

TMS = триметилсилил

Tos или Ts = п-толуолсульфонил (тозил)

Tol - толуол

IβΜΧ = 3-изобутил-1-метилксантин

HBSS = сбалансированный солевой раствор Хенкса

HEPES = 1-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этан-2-сульфоновая кислота

Соединения настоящего изобретения могут быть получены на основании общего подхода, изображенного на следующих схемах. Эти схемы приводятся для иллюстрации настоящего изобретения. Обычному специалисту хорошо известны такие литературные источники, как Chemical Abstracts; Beilstein, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition T. W. Greene, P.G.M. Wuts 1991, Wiley and Sons; Comprehensive Organic Transformations, Advanced Organic Chemistry и другие публикации, в которых он может найти подробную информацию по осуществлению этих синтезов.

На схеме 1 показан способ, в котором аминоанилин S1 подвергается воздействию замещенной оксоуксусной кислоты (R² = арил или гетероарил; R = H; предварительно активированной хлорформиатом, оксалилхлоридом или другими подобными соединениями) или сложного оксоуксусного эфира S4 (R² = арил или гетероарил; R = алкил) с получением хиноксалина S2a (R' = OH). Из этого промежуточного соединения затем получают соединение S2b (где R' = OTf, Cl, Br или другая подходящая группа) путем его обработки POCl₃, SOCl₂, P₂O₅/Bu₄NCl, P₂O₅/Bu₄NBr, Tf₂O, PhNTf₂ и т.д. и проводят реакцию сочетания с соединением S5 (которое предварительно активируют с помощью реакции гидроборирования с участием 9-BBN или аналогичного реагента на основе бора; Y^S = подходящее алкильное, циклоалкильное, арильное или гетероциклическое связующее звено; R^3S = сложноэфирная или другая подходящая группа, такая как нитрильная или спиртовая) с получением соединения S3a. Окончательное превращение в соединение S3b затем достигается путем использования одного из множества известных специалисту в этой области методов синтеза (таких как кислотный или щелочной гидролиз, в случае, когда R^3S = сложный эфир, окисление, в случае, когда R^3S = спирт, гидролиз, в случае, когда R^3S = нитрил, и другие методы). Кроме того, когда R^3S является нитрилом, превращение в связанный с углеродом тетразол может осуществляться в результате проведения реакции с соответствующим азидом.

Трансформация в левой части схемы, в которой A представляет собой функциональную группу, такую как сложный эфир, нитрил, галоген, необязательно функционализированный спирт, сульфоновая кислота или другая группа, в A = одно из различных определений R¹, такое как амид, кетон или сульфонамид), происходит в результате известного специалисту в этой области процесса. Например, активированный спирт или галоген может быть карбонилирован с помощью катализируемого металлом процесса или процесса, протекание которого облегчается в присутствии металла, с получением сложного эфира или кислоты, которые могут затем быть трансформированы в амид или кетон. При превращении кислоты в амид, может быть использован соответствующий амин и реагент сочетания (такой как EDCl, HOBt, PyBop, HATU и другие) или метод активации (оксалилхлорид, тионилхлорид и другие).

Схема 1

На схеме 2 показан способ, в котором соединение S1 подвергается воздействию необязательно замещенной оксоуксусной кислоты или сложного оксоуксусного эфира S7 (Y = подходящее алкильное, циклоалкильное, арильное или гетероциклическое связующее звено). Из полученного продукта S6a затем получают соединение S6b (где R' = OTf, Cl, Br или другая подходящая группа) и последнее используют в реакции сочетания с соответствующим активированным и необязательно замещенным партнером с помощью катализируемого металлом реакции или реакции, протекание которой облегчается в присутствии металла (такой как реакция сочетания Стилла, реакция сочетания Сузуки, реакция сочетания Негиши) с получением соединения S3a.

Схема 2

На схеме 3 показан способ, в котором соединение S2a взаимодействует с соединением S9 (в котором X^S представляет собой уходящую группу, такую как галоген, активированный спирт и другие) и соответствующим основанием (таким как LiOtBu, Cs₂CO₃ DIPEA, LDA, NaH или другой соответствующий реагент) с получением соединения S8a.

Схема 3

На схеме 4 приведена альтернативная последовательность реакций, в которой синтез хиноксалина осуществляется постадийно. Нитроанилин S10 взаимодействует с соединением S4 (R² = арил или гетероарил; предварительно активированный хлорформиатом, оксалилхлоридом или другим подобным реагентом). Полученный кетамид S11 подвергают нитровосстановлению (гидрированием, или обработкой SnCl₂, или другим методом) с сопутствующей циклизацией с получением соединения S2a.

Схема 4

На схеме 5 показан способ, в котором замещенный аминобензальдегид S12 подвергают реакции получения хинолина по Фридлендеру с кетоном S14 (в котором R² представляет собой арил или гетероарил, и Y представляет собой связующее звено) и основанием в виде гидроксида с получением соединения S13.

Схема 5

На схеме 6 показан способ, в котором замещенный аминобензальдегид S12 обрабатывают кетоном S16 (в котором R² представляет собой арил или гетероарил, и Y^S представляет собой алкильное связующее звено) и основанием в виде гидроксида с получением соединения S15.

Схема 6

На схеме 7 показан способ, в котором замещенный аминобензальдегид S12 взаимодействует с замещенной уксусной кислотой S19 (в которой R² представляет собой арил или гетероарил, активированный уксусным альдегидом или другим подобным соединением) с получением S17a (R' = OH). Это промежуточное соединение затем превращают в соединение S17b (где R' = OTf, Cl, Br), проводят реакцию сочетания с соединением S5 (Y^S = подходящее связующее звено; R^3S = сложный эфир) и гидролизуют с получением кислоты S18, показанной на схеме 1.

Схема 7

Исходные материалы (такие как соединения S1, S4, S5, S7, S9, S10, S12, S14, S16 и S19) и реагенты, используемые при получении описанных соединений, или приобретают у фирм-производителей, таких как Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) и Acros Organics Co. (New Jersey, USA), или синтезируют с помощью описанных в литературе методов, известных специалистам в этой области.

Соединения, такие как соединения, описываемые формулами S3b, S3c, S8b, S13, S15 и S18b, могут быть получены с помощью общих методов, указанных выше. Примеры соединений получали, как описано в примерах ниже, или из известных из уровня техники исходных материалов. В случае, когда исходные материалы было невозможно приобрести у фирм-производителей, их синтезировали методами, известными из уровня техники. Эти примеры приводятся с целью дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Они являются только иллюстрациями, и их ни в коей мере не следует считать ограничениями объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Раствор пент-4-еновой кислоты 1A (8,00 г, 80,0 ммоль) в DCM (50 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере азота. Добавляли TFAA (25 мл, 180 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при 0°C. Добавляли трет-бутанол (86 мл, 896 ммоль), и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакцию останавливали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и разбавляли Et₂O. Водный слой отделяли и экстрагировали Et₂O. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 20% Et₂O/пентан) с получением соединения 1 (4,47 г, выход=18%):

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 5,92-5,76 (м, 1H), 5,12-4,96 (м, 2H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,36-2,27 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

Пример 2

Стадия 1

2-(3-фторфенил)-2-оксоуксусная кислота

К перемешиваемому раствору этил 2-(3-фторфенил)-2-оксоацетата (2A) (3,14 г, 16,0 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляли LiOH (1,64 г, 31,9 ммоль) в воде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли водой и гептаном. Водный слой отделяли, охлаждали до 0°C, подкисляли 1 н. HCl до pH 3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением соединения 2B (2,32 г, выход=86%):

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (шир.с, 1H), 8,18-8,12 (м, 1H), 8,05-7,96 (м, 1H), 7,60-7,51 (м, 1H), 7,45-7,39 (м, 1H).

Стадия 2

Метил 2-(3-фторфенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору соединения 2B (1,65 г, 9,81 ммоль) и триэтиламина (1,37 мл, 9,82 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли этилхлорформиат (0,93 мл, 9,76 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, и медленно добавляли раствор метил 3,4-диаминобензоата (1,79 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (27 мл) в течение 50 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток растирали с помощью Et₂O и воды. Твердые вещества отфильтровывали в вакууме, и осадок на фильтре промывали Et₂O и сушили в вакууме с получением соединения 2C (2,56 г, выход=87%):

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,82 (с, 1H), 8,26-8,05 (м, 2H), 8,01-7,91 (м, 2H), 7,90-7,80 (м, 1H), 7,64-7,51 (м, 1H), 7,46-7,36 (м, 1H), 3,91 (с, 3H).

Стадия 3

Метил 3-хлор-2-(3-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат

Суспензию соединения 2C (2,56 г, 8,58 ммоль) и POCl₃ (23 мл) перемешивали при 110°C в атмосфере азота в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в DCM, и медленно добавляли лед. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением соединения 2D (2,00 г, выход=74%): МС (M+H)=317.

Стадия 4

Метил 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(3-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат

К раствору соединения 1 (1,14 г, 7,30 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 9-BBN (0,5 M в ТГФ, 14,6 мл, 7,30 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и подогревали до комнатной температуры в течение 3 часов. Добавляли соединение 2D (1,00 г, 3,16 ммоль), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (310 мг, 0,380 ммоль) и K₃PO₄ (1,88 г, 8,86 ммоль). Суспензию дегазировали (3× вакуум/азот) и нагревали при 60°C в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли DCM и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% EtOAc/гептан) с получением соединения 2E (1,43 г, выход=>99%): МС (M+H)=439.

Стадия 5

3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил-2-(3-фторфенил)хиноксалин-6-карбоновая кислота

Раствор соединения 2E (1,43 г, 3,16 ммоль) и LiOH (265 мг, 6,32 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали гептаном. Водный слой подкисляли 1 н. HCl, затем экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением соединения 2 (1,13 г, выход=84%): МС (M+H)=425.

Способом, аналогичным описанному выше способу, соединение 2F обрабатывали LiOH с получением соединения 2G (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃ δ 8,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 2H)) и затем подвергали взаимодействию с метил 3,4-диаминобензоатом. Полученный 3-оксохиноксалин 2H (МС: M+H=349) последовательно подвергали взаимодействию с POCl₃ (с получением соединения 2i, МС: M+H=367), проводили реакцию сочетания с соединением 1 (с получением соединения 2J, МС: M+H=489), и подвергали гидролизу с LiOH с получением соединения 2K (МС: M+H=475).

Пример 3

Стадия 1

Трет-бутил 5-{3-(3-фторфенил)-7-[метокси(метил)карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентаноат

Раствор соединения 2 (304 мг, 0,716 ммоль), O,N-диметилгидроксиламина гидрохлорида (175 мг, 1,79 ммоль), диизопропилэтиламина (0,62 мл, 3,56 ммоль) и BOP-Cl (547 мг, 2,15 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 30% до 50% EtOAc/гептан) с получением соединения 3A (308 мг, выход=92%); МС: (M+H)=468.

Стадия 2

Трет-бутил 5-[7-(циклопропанкарбонил)-3-(3-фторфенил)хиноксалин-2-ил]пентаноат

К перемешиваемому раствору соединения 3A (150 мг, 0,321 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли циклопропилмагнийбромид (0,5 M в ТГФ, 1,93 мл, 0,965 ммоль) при -40°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь подогревали до 10°C в течение 1 часа. Затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc/гептан) с получением соединения 3B (102 мг, выход=71%): МС (M+H)=449.

Стадия 3

5-[7-(Циклопропанкарбонил)-3-(3-фторфенил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота

К раствору соединения 3B (102 мг, 0,227 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл), и раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток растирали со смесью воды (0,1 мл), DCM (3 мл) и гептана (20 мл). Твердые вещества отфильтровывали в вакууме, и осадок на фильтре растворяли в 2:2:0,2 CH₃CN/H₂O/1 M NH₄OH (2,2 мл) и лиофилизировали с получением соединения 3 (70 мг, выход=75%): МС (M+H)=393.

Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3A, соединение 2 подвергали реакции сочетания с соответствующим амином с получением следующих соединений:

Номер соединения Реагент для реакции сочетания Соединение M+H 3C 518 3D 518

3E 518

Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3A, соединение 2K подвергали реакции сочетания с соответствующим амином с получением следующих соединений:

Номер соединения Реагент для реакции сочетания Соединение M+H 3F 578 3G 578 3H 619 3i 518 3J 579 3K 579

3L 656 3M 656 3N 656 3o 565 3P 565 3Q 565 3R 633

Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3B, соединение 3i подвергали взаимодействию с циклопропилмагнийбромидом с получением следующего соединения:

Номер соединения Исходный материал Соединение M+H 3S 3i 499

Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3, получали следующие соединения в результате снятия защиты с помощью TFA с указанных исходных материалов (SM):

№ SM Соединение Название M+H 3T 3C 3-(3-фторфенил)-7-[[(4-фторфенил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 462 3U 3D 3-(3-фторфенил)-7-[[(3-фторфенил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 462 3V 3E 3-(3-фторфенил)-7-[[(2-фторфенил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 462 3W 3F 7-[[(1(S)-фенил-этил)амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 522 3X 3G 7-[[(1(R)-фенил-этил)амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 522

3Y 3H 7-[(4-фенил-1-
пиперазинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 563 3Z 3S 7-(циклопропил-карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 443 3AA 3J 7-[[[1-(4-пиридинил)этил]-амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 523 3AB 3K 7-[[[1-(2-пиридинил)-этил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 523 3AC 3o 7-[[(4-пиридинил-метил)амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 509 3AD 3P 5-(7-(пиридин-3-ил-метилкарбамоил)-3-(4-(трифторметил)-фенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 509 3AE 3Q 7-[[(2-пиридинил-метил)амино]карбонил]- 3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 509

3AF 3R 3-[4-(трифторметил)-фенил]-7-[[[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 577 3AG 2J 7-(метоксикарбонил)-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 433

Пример 4

Стадия 1

(S)-трет-бутил 5-{7-[1-(бифенил-3-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(трифторметил)фенил]хиноксалин-2-ил}пентаноат

Перемешиваемый раствор соединения 3L (59 мг, 0,090 ммоль), фенилбороновой кислоты (11 мг, 0,090 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0,46 мг, 0,005 ммоль) и карбоната натрия (25 мг, 0,225 ммоль) в толуоле (2 мл) и воде (0,1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через небольшой слой целита, и осадок на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением соединения 4A (47 мг, выход=79%): МС (M+H)=654.

Стадия 2

(S)-5-{7-[1-(бифенил-3-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(трифторметил)фенил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота

К перемешиваемому раствору соединения 4A (47 мг, 0,071 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл), и раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток растирали со смесью воды (0,1 мл), DCM (3 мл) и гептана (20 мл). Твердые вещества отфильтровывали в вакууме, и осадок на фильтре растворяли в 2:2:0,2 CH₃CN/H₂O/1 M NH₄OH (2,2 мл) и лиофилизировали с получением соединения 4 (21 мг, выход=47%): МС (M+H)=598.

Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 4A, получали следующие соединения:

Номер соединения Исходный материал Соединение M+H 4B 3M 654

4C 3N 654

Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 4, получали следующие соединения в результате снятия защиты с помощью TFA с указанных исходных материалов (SM):

№ SM Соединение Название M+H 4D 4B 7-[[[1(R)-[1,1'-бифенил]-3-илэтил]-амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 598 4E 4C 7-[[(1-[1,1'-бифенил]-4-ил-этил)амино]- карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 598

Рацемическую смесь 4E разделяли на полупрепаративной колонке Chiralpak IC (15% этанол-гексаны-0,1% диэтиламин) с получением чистых энантиомеров 4F (энантиомер 1, >99% ee, ЖХ/МС: M+H=598) и 4G (энантиомер 2, >99% ee, ЖХ/МС: M+H=598).

Пример 5

Стадия 1

Метил 2-(4-фторфенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилат

К раствору 2-(4-фторфенил)-2-оксоуксусной кислоты (507 мг, 3,02 ммоль, полученной из этил 2-(4-фторфенил)-2-оксоацетата, описанного в примере 2) и триэтиламина (0,42 мл, 3,0 ммоль), охлажденному до 0°C, добавляли этилхлорформиат (0,29 мл, 3,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, и медленно добавляли в течение 50 минут метил 3,4-диаминобензоат (551 мг, 3,32 ммоль) в виде раствора в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части ТГФ. Твердое вещество разбавляли Et₂O и водой и охлаждали до 0°C. Твердое вещество фильтровали и промывали Et₂O (1×20 мл) и DCM (1×20 мл) с получением метил 2-(4-фторфенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилата (5A, 665 мг; выход=73,9%).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,77 (с, 1H), 8,50-8,38 (м, 2H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,84 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 2H), 3,91 (с, 3H).

Стадия 2

Метил 3-хлор-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат

Суспензию метил 2-(4-фторфенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилата (5A, 2,20 г, 7,38 ммоль), фосфорилхлорида (20 мл, 200 ммоль) дегазировали и перемешивали при 110°C в течение 40 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли некоторый избыток POCl₃, концентрировали и затем охлаждали до 0°C. Смесь разбавляли DCM, и медленно добавляли лед. Эту смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 50% EtOAc/гексаны) с получением метил 3-хлор-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилата (5B, 2,1 г; выход=90%), МС (M+H)=317.

Стадия 3

Метил 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат

К раствору трет-бутил пент-4-еноата (1, 1,5 г, 9,8 ммоль) в ТГФ (10 мл, 100 ммоль), охлажденному до 0°C, добавляли 0,5 M 9-борабицикло[3.3.1]нонана в ТГФ (19,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. К этому раствору добавляли метил 3-хлор-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат (5B, 1,33 г, 4,20 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (0,423 г, 0,518 ммоль) и фосфат калия (2,5 г, 12 ммоль). Полученный раствор дегазировали и перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Фильтрат разбавляли DCM и водой. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (2×). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 60% EtOAc/гексаны) с получением метил 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилата (5C, 1,82 г; выход=98%), МС (M+H)=439.

Стадия 4

3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоновая кислота

К раствору метил 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилата (5C, 1,82 г, 4,15 ммоль) в ТГФ (30 мл, 400 ммоль) и воде (15 мл, 830 ммоль) добавляли моногидрат гидроксида лития (352 мг, 8,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и реакцию останавливали 0,1 н. HCl. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, и органический слой удаляли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×), и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением соединения 5D (1,67 г; выход=94,8%, МС: M+H=425). Материал использовали без очистки.

Стадия 5

Трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(метокси(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентаноат

К раствору неочищенной 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоновой кислоты (5D, 1,67 г, 3,93 ммоль), Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (534 мг, 5,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,40 мл, 13,8 ммоль) в DCM (40 мл, 600 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазол (0,802 г, 5,94 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,53 г, 7,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли 0,3 н. HCl. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 100% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(метокси(метил)карбамоил)-хиноксалин-2-ил)пентаноата (5E, 1,50 г; выход=81,5%), МС (M+H)=468.

Стадия 6

Трет-бутил 5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентаноат

К раствору трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(метокси(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентаноата (5E, 80 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл, 20 ммоль), охлажденному до -40°C, добавляли 0,5 M циклопропилмагнийбромида в ТГФ (0,530 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут, постепенно повышая температуру до 10°C. Реакцию останавливали разбавленной HCl и разбавляли DCM. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 70% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил 5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентаноата (5F, 58 мг; выход=80%), МС (M+H)=449.

Стадия 7

5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота

Раствор трет-бутил 5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентаноата (5F, 57 мг, 0,13 ммоль) и TFA (0,4 мл, 5 ммоль) в DCM (1,6 мл, 25 ммоль) перемешивали в течение 2 часов. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (от 10:90 до 100:00 CH₃CN/H₂O (0,1% TFA)) с получением 5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановой кислоты (5). МС (M+H)=393.

Таким же способом, как способ, описанный выше, получали соединение 5G (МС, M+H=429) из соединения 5E:

Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3A, подвергали реакции сочетания соединение 5D с соответствующим амином с получением следующих соединений:

Номер соединения Реагент для реакции сочетания Соединение M+H 5H 518 5i 518 5J 518 5K 452 5L 466 5M 464

Таким же способом, как способ, описанный выше, получали следующие соединения в результате снятия защиты с помощью TFA с указанных исходных материалов (SM):

№ SM Соединение Название M+H 5N 5H 3-(4-фторфенил)-7-[[(3-фторфенил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 462

5o 5i 3-(4-фторфенил)-7-[[(4-фторфенил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 462 5P 5J 3-(4-фторфенил)-7-[[(2-фторфенил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 462 5Q 5K 7-[(диметиламино)-карбонил]-3-(4-фтор-фенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 396 5R 5L 3-(4-фторфенил)-7-[[(1-метилэтил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 410 5S 5M 7-(1-азетидинилкарбонил)-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 408

Пример 6

Таким же способом, как способ, описанный в примере 5, метил 3,4-диаминобензоат подвергали взаимодействию с 2-оксо-2-фенилуксусной кислотой. Полученный продукт 6A затем был превращен в соединение 6E, которое использовали для получения следующих соединений:

№ Соединение Название M+H 6 7-(1-оксопропил)-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 363 6F 7-бензоил-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 411 6G 7-(циклопропилкарбонил)-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 375

Таким же способом, как описанный ранее способ, снимали защиту с соединения 6C с помощью TFA с получением 7-(метоксикарбонил)-3-фенил-2-хиноксалинпентановой кислоты 6H (МС, M+H=365).

Пример 7

Стадия 1

Трет-бутил 5-[3-(4-фторфенил)-7-(метилкарбамоил)хиноксалин-2-ил]пентаноат

К перемешиваемому раствору соединения 5E (154 мг, 0,329 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли трет-бутилмагнийхлорид (2 M в ТГФ, 0,330 мл, 0,660 ммоль) при -20°C в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно подогревали до 10°C в течение 40 минут, и затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали DCM. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 50% до 70% EtOAc/гептан) с получением соединения 7A (58 мг, выход=40%): МС (M+H)=438.

Стадия 2

5-[3-(4-фторфенил)-7-(метилкарбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота

Раствор соединения 7A (58 мг, 0,133 ммоль) и TFA (1 мл) в DCM (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (от 2% до 10% MeOH/DCM) и лиофилизировали из CH₃CN (2 мл), H₂O (1 мл) и 1 M ΝH₄ΟΗ (0,2 мл) с получением 3-(4-фторфенил)-7-[(метиламино)карбонил]-2-хиноксалинпентановой кислоты 7 (43 мг, выход=81%): МС (M+H)=382.

Таким же способом, как способ, описанный выше, подвергали взаимодействию соединение 5E с изопропилмагнийбромидом с получением соединения 7B (МС, M+H=451), и затем снимали защиту с помощью TFA с получением 3-(4-фторфенил)-7-(2-метил-1-оксопропил)-2-хиноксалинпентановой кислоты 7C (МС, M+H=395):

Пример 8

Стадия 1

Метил 3-нитро-4-{[оксо(фенил)ацетил]амино}бензоат

После добавления ДМФА (0,030 мл, 0,382 ммоль) к охлажденному раствору бензоилмуравьиной кислоты (1,26 г, 8,41 ммоль) в ТГФ (19 мл) при 0°C, добавляли по каплям оксалилхлорид (0,74 мл, 8,4 ммоль) (до интенсивного выделения пузырьков), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем подогревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Затем реакционный раствор добавляли по каплям к охлажденному раствору метил 4-амино-3-нитробензоата (8A, 1,5 г, 7,7 ммоль) и триэтиламина (2,1 мл, 15 ммоль) в ТГФ (57 мл) при 0°C и подогревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу затем промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желтого твердого соединения 8B.

Стадия 2

Метил 2-оксо-3-фенил-1,2-дигидрохиноксалин-6-карбоксилат

Раствор желтого твердого соединения 8B (2,45 г, 7,46 ммоль) и Pt/V (0,73 г, 0,037 ммоль) в ТГФ (50 мл) и MeOH (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до образования желтого твердого вещества. Очистка хроматографией на SiO₂ (0-20% EtOAc/DCM) давала соединение 8C.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,85 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H).

МС (M+H)=281.

Стадия 3

Метил 2-хлор-3-фенилхиноксалин-6-карбоксилат

Суспензию соединения 8C (300 мг, 1,1 ммоль) в POCl₃ (3 мл) перемешивали в течение ночи при 110°C и концентрировали досуха. Остаток растворяли в DCM и экстрагировали 1 н. NaOH, водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка хроматографией на SiO₂ (0-50% EtOAc/DCM) давала соединение 8D.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (с, 1H), 8,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,87-7,89 (м, 2H), 7,55-7,56 (м, 3H), 4,02 (с, 3H).

МС (M+H)=299.

Стадия 4

Метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилхиноксалин-6-карбоксилат

В охлажденный раствор трет-бутил пент-4-еноата (1, 230 мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°C добавляли 0,5 M раствор 9-BBN в ТГФ (3,0 мл, 1,47 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2,5 часа, затем добавляли в колбу, содержащую соединение 8D (110 мг, 0,368 ммоль), PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂ (39 мг, 0,048 ммоль) и K₃PO₄ (190 мг, 0,88 ммоль). Полученный раствор дегазировали в течение 15 минут путем барботирования газообразного водорода, нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и водой, и затем слои разделяли. Водный слой затем экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Хроматография на SiO₂ (0-50% EtOAc/гексаны) давала соединение 8E. МС (M+H)=421.

Стадия 5

2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилхиноксалин-6-карбоновая кислота

В раствор метилового эфира 8E (85 мг, 0,20 ммоль) в 1 мл ТГФ добавляли 1 M раствор LiOH в воде (1 мл). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь разбавляли EtOAc, экстрагировали 1 н. HCl, водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением соединения 8F. МС (M+H)=407.

Стадия 6

5-(6-{[(3-хлорбензил)окси]карбонил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота

Раствор кислоты 8F (20 мг, 0,049 ммоль), 3-хлорбензиламин (9 мкл, 0,07 ммоль), HOBt (11 мг, 0,074 ммоль) и EDC (19 мг, 0,098 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли TFA (160 мкл) и перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Хроматография с обращенной фазой (MeCN/вода) давала требуемый конечный продукт 8.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,44 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,55 (м, 3H), 7,30-7,40 (м, 3H), 4,53 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,02 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,14 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,71 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,46 (м, 2H).

МС (M+H)=474.

Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 8, получали соединение 8G (МС, M+H=472) в результате реакции сочетания кислоты 8F с (R)-1-(4-фторфенил)этанамином с последующим снятием защиты с помощью TFA:

Пример 9

Стадия 1

Метил 3-(4-трет-бутокси-4-оксобутокси)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат

Суспензию соединения 6A (300 мг, 1,1 ммоль) и Cs₂CO₃ (500 мг, 1,5 ммоль) в 5 мл ДМФА обрабатывали трет-бутил 4-бромбутаноатом (300 мг, 1,3 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при 100°C. Разбавляли DCM, экстрагировали 2 н. HCl, водой, сушили, концентрировали. Хроматография на SiO₂ (0-100% EtOAc/гексаны) давала требуемый продукт O-алкилирования 9A вместе с небольшим количеством побочного N-алкилированного продукта. МС (M+H)=423.

Стадия 2

4-{[7-(Метоксикарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил]окси}бутановая кислота

Трет-бутиловый сложный эфир 9A (100 мг) растворяли в 1 мл DCM и 1 мл TFA, перемешивали 1 час и концентрировали. Хроматография с обращенной фазой (MeCN/вода) давала требуемый названный продукт 9.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,2 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,06-8,14 (м, 4H), 7,54 (м, 3H), 4,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,41 (т, J=7,3 Гц, 2H).

МС (M+H)=367.

Пример 10

Стадия 1

3-(4-трет-бутокси-4-оксобутокси)-2-фенилхиноксалин-6-карбоновая кислота

Раствор метилового сложного эфира 9A (200 мг, 0,47 ммоль) в 3 мл ТГФ и 1 мл воды обрабатывали LiOH (20 мг, 0,84 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали 1 н. HCl, водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением промежуточного соединения кислоты 10A.

Стадия 2

Трет-бутил 4-({3-фенил-7-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]хиноксалин-2-ил}окси)бутаноат

Раствор кислоты 10A (20 мг, 0,05 ммоль), 1-(пиридин-3-ил)метанамина (15 мг, 0,14 ммоль), EDC (20 мг, 0,10 ммоль) и HOBt (10 мг, 0,065 ммоль) в 1 мл DCM перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали 2 н. HCl, 2 н. NaOH и водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением соединения 10B.

Стадия 3

4-({3-фенил-7-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]хиноксалин-2-ил}окси)бутановая кислота

Раствор промежуточного соединения трет-бутилового сложного эфира 10B (24 мг) в 1 мл DCM и 1 мл TFA перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (MeCN/вода) с получением конечной кислоты 10. МС (M+H)=443.

Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 10, получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 10A с соответствующим аминным реагентом и последующего снятия защиты с помощью TFA:

№ Реагент Структура соединения Название M+H 10C 4-({7-[(4-хлорбензил) карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}окси)бутановая кислота 476 10D 4-[(3-фенил-7-{[(1S)-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)окси]бутановая кислота 456 10E 4-({7-[бензил(метил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}окси)-бутановая кислота 456

10F 4-{[7-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил]окси}бутановая кислота 468

Пример 11

Стадия 1

Трет-бутил 5-{7-[трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентаноат

В колбу, содержащую 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоновую кислоту 6D (0,8 г, 1,97 ммоль), добавляли tBuOH (13 мл), Et₃N (6,0 экв.) и дифенилфосфорилазид (2,0 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления большей части tBuOH, затем разбавляли EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄. Концентрирование и флэш-хроматография (0-15% EtOAc/CH₂Cl₂) давали соединение 11A. МС (M+H)=478.

Стадия 2

Метил 5-(7-амино-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноат

К раствору трет-бутил 5-{7-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилхиноксалин-2-ил]пентаноата 11A (0,5 г, 1,1 ммоль) в DCM (6 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный остаток помещали в MeOH (0,15 M). Затем добавляли SOCl₂ (3 экв.) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часа. Смесь затем разбавляли EtOAc, и реакцию медленно останавливали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали H₂O, солевым раствором и сушили над MgSO₄. Концентрирование давало названное соединение, которое было загрязнено некоторыми примесями в незначительных количествах. Этот материал 11B использовали на следующей стадии без очистки. МС (M+H)=336.

Стадия 3

Метил 5-(7-{[(3,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноат

К раствору метил 5-(7-амино-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноата 11B (50 мг, 0,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту (1,0 экв.), основание Хунига (3,0 экв.), HOBt (1,2 экв.) и EDC (1,4 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, и очищали без выделения продукта реакции методом флэш-хроматографии с получением соединения 11C. МС (M+H)=522.

Стадия 4

5-(7-{[(3,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота

К раствору метил 5-(7-{[(3,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноата 11C (68 мг, 0,13 ммоль) в смеси ТГФ (1,5 мл) и MeOH (0,7 мл) добавляли 1 н. NaOH (3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем подкисляли 1 н. HCl. Смесь очищали методом хроматографии с обращенной фазой (MeCN/вода) с получением требуемой кислоты 11.

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,0 (шир.с, 1H), 10,72 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,62-7,70 (м, 4H), 7,52-7,60 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,4Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 2,99 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,17 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,69-1,74 (м, 2H), 1,45-1,51 (м, 2H).

МС (M+H)=508.

Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 11, получали следующие соединения в результате реакции сочетания анилина 11B с соответствующим кислотным реагентом с последующим гидролизом сложного эфира:

№ Реагент Структура соединения Название M+H 11D 5-[3-фенил-7-({[4-(трифторметокси)-фенил]карбониламино)-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота 510 11E 5-(7-{[(4-хлор-фенил)карбонил]-амино}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 460 11F 5-[3-фенил-7-({[4-(трифторметил)-фенил]ацетиламино)-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота 508

Пример 12

Триэтиламин (0,083 мл, 0,596 ммоль) и альфа-толуолсульфонилхлорид (56,8 мг, 0,298 ммоль) добавляли к метил 5-(7-амино-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноату (11B, 50 мг, 0,149 ммоль), перемешиваемому в CH₂Cl₂ (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрировали. Остаток затем разбавляли ТГФ и NaOH (0,5 мл, 0,500 ммоль), и затем добавляли MeOH (0,05). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь концентрировали в вакууме, и затем добавляли 1 н. HCl (0,5 мл), и опять концентрировали реакционную смесь. Остаток затем разбавляли MeOH и очищали (обращенная фаза C18 ВЭЖХ, элюируя смесью 1% TFA/ацетонитрил/вода и затем колоночная хроматография на силикагеле Biotage SNAP KP-Sil 10g, элюируя смесью EtOAc/гексаны и промывая 5% MeOH/этилацетат) с получением 5-{7-[(бензилсульфонил)амино]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановой кислоты (12).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,44-7,50 (м, 3H), 7,42 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,20-7,36 (м, 6H), 4,44 (с, 2H), 3,02 (дд, J=17,3, 9,5 Гц, 2H), 2,22-2,35 (м, 2H), 1,72-1,83 (м, 2H), 1,56-1,67 (м, 2H).

МС (M+H)=476.

Пример 13

Стадия 1

7-бром-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он

К раствору бензоилмуравьиной кислоты (4,0 г, 27 ммоль) в CH₂Cl₂ добавляли каталитическое количество ДМФА (0,05 экв.), затем медленно добавляли оксалилхлорид (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в ТГФ (20 мл), и полученный раствор медленно добавляли в смесь 5-бромпиридин-2,3-диамина (13A, 1,0 экв.) и Et₃N (1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) при 0°C. Реакционную смесь непрерывно перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов, затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водным раствором NaHCO₃ и CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали H₂O, солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. К полученному вязкому темному маслу добавляли CH₂Cl₂ (~80 мл), энергично перемешивали в течение 15 минут. Смесь фильтровали, и полученное коричневое твердое вещество промывали CH₂Cl₂ с получением соединения 13B, которое было загрязнено незначительным количеством примесей. Этот материал использовали на следующей стадии без очистки.

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,7 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,28-8,30 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H).

МС (M+H)=302.

Стадия 2

7-бром-2-хлор-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин

В колбу, содержащую 7-бром-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (13B, 1,2 г, 4,0 ммоль), добавляли оксихлорид фосфора (20 экв.), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, медленно выливали в лабораторный стакан, содержащий водный раствор NaHCO₃, и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO₄. Концентрирование и очистка методом флэш-хроматографии давали соединение 13C, которое было загрязнено незначительным количеством примесей. Чистое соединение, указанное в звголовке, получали в результате перекристаллизации из EtOAc. МС (M+H)=320.

Стадия 3

Метил 2-хлор-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат

В колбу, содержащую раствор 7-бром-2-хлор-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин (13C, 1 г, 3,1 ммоль) в диоксане (20 мл), добавляли Et₃N (10 мл) и MeOH (10 экв.). Смесь дегазировали путем барботирования N₂ в течение 10 минут. Затем добавляли Pd(OAc)₂ (0,1 экв.) и ксанфос (0,2 экв.), и реакционную колбу соединяли с помощью трехходового крана с баллоном, заполненным газообразным CO. Колбу со смесью три раза вакуумировали и опять заполняли газообразным CO из баллона. Затем смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли CH₂Cl₂ и водным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄. Концентрирование и флэш-хроматография давали соединение 13D.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 9,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,01-8,03 (м, 2H), 7,54-7,60 (м, 3H), 4,07 (с, 3H).

МС (M+H)=300.

Стадия 4

Метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат

К раствору трет-бутил пент-4-еноата (0,47 г, 3,0 ммоль) в 3 мл ТГФ при 0°C добавляли по каплям 0,5 M 9-BBN в ТГФ (1,05 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 3 часов.

В сосуд для проведения реакций при микроволновом излучении, содержащий этил 2-хлор-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат (13D, 0,28 г, 0,95 ммоль) в ТГФ (0,3 M), добавляли K₃PO₄·H₂O (2,5 экв.) и раствор алкил 9-BBN из упомянутой выше колбы (1,8 экв.). Смесь дегазировали путем барботирования аргона в течение 10 минут. Затем добавляли Pd(OAc)₂ (0,08 экв.) и S-Phos (0,16 экв.), и смесь нагревали при 70°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄. Концентрирование и флэш-хроматография давали соединение 13E. МС (M+H)=422.

Стадия 5

5-[7-(метоксикарбонил)-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил]пентановая кислота

К раствору метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилата (13E, 35 мг, 0,08 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,0 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и добавляли незначительное количество ТГФ. Осаждали названное соединение 13 и собирали его фильтрацией. МС (M+H)=366.

Пример 14

Стадия 1

Метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилперидо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат

К раствору метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилата (13E, 0,25 г, 0,60 ммоль) в смеси ТГФ/H₂O (3,0 мл/1,5 мл) добавляли LiOH (2,0 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь затем разбавляли EtOAc и H₂O и подкисляли 1 н. HCl до pH=3-4. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄. Концентрирование давало требуемую карбоновую кислоту 14A, которую использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 2

Трет-бутил 5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметил)бензил]карбамоил}пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентаноат

В колбу, содержащую карбоновую кислоту 14A (40 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (0,05), добавляли амин (1,5 экв.), основание Хунига (3,0 экв.), HOBt (1,7 экв.) и EDC (1,3 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь очищали методом флэш-хроматографии с получением соединения 14B.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 9,49 (с, 1H), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,46-7,63 (м, 10H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,74 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,08 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,15 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,75-1,80 (м, 2H), 1,54-1,58 (м, 2H).

МС (M+H)=565.

Стадия 3

5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметил)бензил]карбамоил}пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентановая кислота

К раствору [трет-бутил 5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметил)бензил]карбамоил}пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентаноата (14B, 41 мг, 0,07 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали, и названное соединение 14 осаждалось после добавления незначительного количества Et₂O, которое собирали фильтрацией. МС (M+H)=509.

Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 14, получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 14A с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:

№ Реагент Структура соединения Название M+H 14C 5-(3-фенил-7-{[(1S)-1-фенилэтил]-карбамоил}- пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентановая кислота 455 14D 5-{7-[(4-хлорбензил)-карбамоил]-3-фенил-пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}пентановая кислота 475 14E 5-{3-фенил-7-[(1-фенилциклопропил)-карбамоил]пиридо[2,3-b]-пиразин-2-ил}пентановая кислота 467 14F 5-(3-фенил-7-{[(1R)-1-фенилэтил]-карбамоил}-пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентановая кислота 455

14G 5-{3-фенил-7-[(4-фенил-пиперазин-1-ил)карбонил]-пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}пентановая кислота 496 14H 5-{3-фенил-7-[(1-пиридин-4-илэтил)карбамоил]-пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}пентановая кислота 456

Пример 15

Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 3A, получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 6D с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:

№ Реагент Структура соединения Название M+H 15A 5-(3-фенил-7-{[(1R)-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 454 15B 5-(3-фенил-7-{[(1S)-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 454 15C 5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметил)-бензил]карбамоил}-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 508 15D 5-(7-{[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 472

15E 5-(7-{[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-карбамоил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 472 15F 5-(3-фенил-7-{[(1S)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 508 15G 5-(3-фенил-7-{[(1R)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 508 15H 5-[7-(2,7-диазаспиро-[3.5]нон-7-ил-карбонил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота 459 15i 5-[7-(2,7-диазаспиро-[3.5]нон-2-ил-карбонил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота 459 15J 5-{3-фенил-7-[(3-фенилпиперазин-1-ил)-карбонил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота 495 15K 5-{7-[(3-бензил-пиперазин-1-ил)-карбонил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 509 15L 5-{7-[(4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 447

15M 5-(7-{[4-(2-метокси-этил)пиперазин-1-ил]-карбонил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 477 15N 5-(7-{[3-(4-метокси-фенил)пирролидин-1-ил]карбонил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 510 15o 5-(3-фенил-7-{[4-(фенилсульфонил)-пиперазин-1-ил]-карбонил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 559 15P 5-(7-{[3-(3-хлор-фенил)пирролидин-1-ил]карбонил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 514 15Q 5-(3-фенил-7-{[2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-фенил)этил]-карбамоил}-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 526 15R 5-{7-[(3-бензил-пирролидин-1-ил)-карбонил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 494 15S 5-(7-{[3-(4-фтор-фенил)пирролидин-1-ил]карбонил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 498 15T 5-{7-[(4-хлорбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 474

15U 5-{7-[(3-хлорбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 474 15V 5-{7-[(2-хлорбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 474 15X 5-{7-[(1-метил-1-фенилэтил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 468 15Y 5-{3-фенил-7-[(3-фенилпиперидин-1-ил)-карбонил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота 494 15Z 5-[7-(бензил-карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота 440 15AA 5-[3-фенил-7-(фенил-карбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота 426 15AB 5-{7-[(2-фторбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 458 15AC 5-{7-[(3-фторбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 458 15AD 5-{7-[(4-фторбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 458

15AE 5-{3-фенил-7-[(1-фенилциклопропил)-карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота 466 15AF 5-{3-фенил-7-[(пиридин-2-илметил)-карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота 441 15AG 5-{3-фенил-7-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 441 15AH 5-{3-фенил-7-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота 441 15Ai 5-{3-фенил-7-[(4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 494 15AJ 5-{3-фенил-7-[(2-фенилпиперидин-1-ил)-карбонил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота 494 15AK 5-{3-фенил-7-[(3-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 480 15AL 5-{3-фенил-7-[(2-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 480

15AM 5-{3-фенил-7-[(1-фенилциклобутил)-карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота 480 15AN 5-{3-фенил-7-[(4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 495 15Ao 5-{7-[бензил-(метил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 454 15AP 5-[7-(3,4-дигидро-изохинолин-2(1H)-илкарбонил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 466 15AQ 5-{7-[(2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 482 15AR 5-[3-фенил-7-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил-карбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота 480 15AS 5-[7-(этил-карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота 378 15AT 5-[7-(2,3-дигидро-1H-инден-1-илкарбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил]пентановая кислота 466 15AU 5-(7-{[1-(4-метокси-фенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 484

15AV 5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметокси)-бензил]карбамоил}-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 524 15AW 5-{7-[(4-метил-бензил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 454 15AX 5-(7-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 488 15AY 5-(7-{[(1R)4-(4-метилфенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 468 15AZ 5-{7-[(4-этил-бензил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 468 15BA 5-{7-[(4-метокси-бензил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 470 15BB 5-{7-[(4-циано-бензил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 465 15BC 5-(7-{[(1S)-1-(4-метилфенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 468 15BD 5-[3-фенил-7-({1-[4-(трифторметокси)-фенил]этил}-карбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота 538

15BE 5-[3-фенил-7-(пирролидин-1-ил-карбонил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота 404 15BF 5-[3-фенил-7-(пиперидин-1-ил-карбонил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота 418 15BG 5-[7-(метил-карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота 364 15BH 5-(7-{[1-(2-фтор-фенил)этил]-карбамоил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 472 15Bi 5-[7-(3,4-дигидро-хинолин-1(2H)-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил]пентановая кислота 466 15BJ 5-{7-[метокси-(метил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота 394 15BK 5-[7-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил-карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота 466 15BL 5-[3-фенил-7-({(1R)-1-[2-(трифторметил)-фенил]этил}-карбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота 522 15BM 5-(7-{[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 488

15BN 5-(7-{[3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-пропил]карбамоил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 475 15Bo 5-{7-[метил(тетра-гидрофуран-3-ил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота 434 15BQ 5-(7-{[4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-карбонил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 499 15BR 5-(7-{[4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-карбонил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 499 15BS 5-(3-фенил-7-[(4-пиразин-2-ил-пиперидин-1-ил)-карбонил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота 496 15BT 5-(7-{[(4-хлор-пиридин-2-ил)метил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 475 15BU 5-(7-{[(6-хлор-пиридин-2-ил)метил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 475

Препаративный пример 16

Таким же способом, как способ, описанный выше, метил 3,4-диаминобензоат подвергали реакции сочетания с 2-(4-фторфенил)-2-оксоуксусной кислотой (полученной из этил 2-(4-хлорфенил)-2-оксоацетата, как описано в примере 2) с получением соединения 16A (МС: M+H=315).

Смесь соединения 16A (13,43 г, 42,67 ммоль), SOCl₂ (70 мл, 1000 ммоль) и ДМФА (0,4 мл, 5 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 4 часов и затем при 40°C в течение ночи.

Избыток SOCl₂ удаляли. Полученный остаток перемешивали с холодной водой в течение 2 часов. Твердое вещество затем отфильтровывали и сушили в течение ночи в вакууме с получением метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилата (16B, 12,94 г; выход=91,04%). ЖХ/МС (M+H)=333.

Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 16B подвергали последовательно реакции сочетания с соединением 1, гидролизу с LiOH (с получением соединения 16D), реакции сочетания с 4-хлорбензиламином, реакции снятия защиты с помощью TFA с получением названного соединения 16. ЖХ/МС (M+H)=508

Аналогичным способом получали следующие соединения путем реакции сочетания кислоты 16D с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:

№ Соединение Название M+H 16F 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3-хлорфенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 508 16G 3-(4-хлорфенил)-7-[[(фенилметил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 474 16H 3-(4-хлорфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 16i 3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542 16J 3-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 528

16K 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-цианофенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 499 16L 3-(4-хлорфенил)-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 16M 3-(4-хлорфенил)-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 16N 3-(4-хлорфенил)-7-[(3(R)-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 528 16o 3-(4-хлорфенил)-7-[(3(S)фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 528 16P 3-(4-хлорфенил)-7-[[[[4-(трифтор-метокси)фенил]-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 558 16Q 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3,5-дихлор-фенил)метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542

16R 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-фторфенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 492 16S 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 506 16T 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 506 16U 3-(4-хлорфенил)-7-[[[[4-(трифторметил)фенил]-метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542 16V 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-хлор-фенил)-2,2,2-трифторэтил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 576 16W 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(1(S)-(4-хлор-фенил)-2,2,2-трифторэтил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 576 16X 3-(4-хлорфенил)-7-[[[2,2,2-трифтор-1(R)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 560

16Y 3-(4-хлорфенил)-7-[[[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 560 16Z 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(2-пиридинил)этил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 489 16AA 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(2-пиридинил)этил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 489 16AB 3-(4-хлорфенил)-7-[[[[3-(трифтор-метил)фенил]-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542 16AC 3-(4-хлорфенил)-7-[[[[3-(трифтор-метокси)фенил]-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 558 16AD 3-(4-хлорфенил)-7-[[[[1(R)-(4-хлор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 522 16AE 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-хлор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 522

16AF 3-(4-хлорфенил)-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 500 16AG 3-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 529 16AH 3 -(4-хлорфенил)-7-[[(2,2,2-трифтор-1(R)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542 16Ai 3-(4-хлорфенил)-7-[[(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 16AJ 3-(4-хлорфенил)-7-[(3,6-дигидро-4-фенил-1(2H)-пиридинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 526 16AK 3-(4-хлорфенил)-7-[(4-циано-4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 553 16AL 3-(4-хлорфенил)-7-[[(1(R)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 488 16AM 3-(4-хлорфенил)-7-[[(1(S)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 488

16AN 3 -(4-хлорфенил)-7-[[(1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 16Ao 3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-1(R)-ил)амино]- карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 500 16AP 3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-1(S)-ил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 500 16AQ 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-метилфенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 488 16AR 3-(4-хлорфенил)-7-[[(3-гидрокси-1(S)-фенилпропил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 518 16AS 3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 500

Пример 17

Таким же способом, как способ, описанный выше, метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат (16B) подвергали реакции сочетания с трет-бутил 3-метилпент-4-еноатом (полученным из 3-метил-4-пентеновой кислоты, TFAA, и tBuOH таким же способом, как способ, описанный для соединения 1) с получением соединения 17A (ЖХ/МС: M+H=469), которое последовательно подвергали гидролизу с LiOH (с получением соединения 17B, ЖХ/МС: M+H=455), реакции сочетания с 4-фенилпиперидином и реакции снятия защиты с помощью TFA с получением 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановой кислоты 17. ЖХ/МС (M+H)=542.

Аналогичным способом получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 17B с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:

№ Соединение Название M+H 17D 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-хлор-фенил)этил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 536 17E 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-хлор-фенил)этил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 536 17F 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 17G 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[[[2,2,2-трифтор-1(R)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 574 17H 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-метоксифенил)-метил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 518 17i 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3(S)-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542 17J 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3(R)-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542

17K 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 528 17L 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 528 17M 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[[[2,2,2-трифтор-(1S)-фенилэтил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 556 17N 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[[(2,2,2-трифтор-1(R)-фенилэтил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 556 17o 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-метокси-фенил)этил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалин-пентановая кислота 532 17P 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-метокси-фенил)этил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 532

Таким же способом, как способ, описанный выше, получали следующие соединения из метил-3-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-6-карбоксилата (2i) и трет-бутил 3-метилпент-4-еноата, с последующим последовательным проведением гидролиза с LiOH, реакции сочетания с соответствующим амином, снятия защиты с помощью TFA.

№ Соединение Название M+H 17Q 7-[[[(3-хлор-фенил)метил]амино]-карбонил]-бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 556 17R бета-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 576 17S бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 590 17T 7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-карбонил]-бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 548 17U бета-метил-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 562 17V бета-метил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 562

17W бета-метил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 548 17X 7-[[[(4-хлор-фенил)метил]амино]-карбонил]-бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 556 17Y бета-метил-7-[[[[4-(трифторметокси)-фенил]метил]амино]-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 606 17Z 7-[[[(4-цианофенил)-метил]амино]-карбонил]-бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 547

Пример 18

Таким же способом, как способ, описанный выше, метил 3-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-6-карбоксилат (2i) подвергали реакции сочетания с трет-бутил 2-метилпент-4-еноатом (полученным из 2-метилпент-4-еновой кислоты, TFAA и tBuOH таким же способом, как способ, описанный для соединения 1) с получением соединения 18A, которое последовательно подвергали гидролизу с LiOH, реакции сочетания с 4-фенилпиперидином и реакции снятия защиты с помощью TFA с получением альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановой кислоты 18. ЖХ/МС (M+H)=576.

Аналогичным способом получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 18B с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:

№ Соединение Название M+H 18D 7-[[[(3-хлор-фенил)метил]амино]-карбонил]-альфа-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 556 18E альфа-метил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 562 18F альфа-метил-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 562

18G 7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-карбонил]-альфа-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 548 18H альфа-метил-3-[4-(трифторметил)фенил]-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 590

Пример 19

Стадии 1-2

Трет-бутил 2-(3-винилфенил)ацетат

Таким же способом, как способ, описанный для соединения 1, 2-(3-бромфенил)уксусную кислоту подвергали взаимодействию с TFAA и tBuOH с получением трет-бутил 2-(3-бромфенил)ацетата (19A).

Раствор соединения 19A (600 мг, 2,21 ммоль), винилтрифторборат калия (296 мг, 2,21 ммоль), Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂ (180 мг, 0,221 ммоль) и карбонат цезия (2,16 г, 6,63 ммоль) в воде (1 мл) и 1,4-диоксане (9 мл) в атмосфере азота перемешивали при 90°C в течение 8 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и DCM. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 20% EtOAc/гептан) с получением соединения 19B (268 мг, выход=56%):

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,24 (м, 3H), 7,18-7,15 (м, 1H), 6,70 (дд, J=23,5, 14,5 Гц, 1H), 5,75 (д, J=23,5 Гц, 1H), 5,24 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,52 (с, 2H), 1,44 (с, 9H).

Стадии 3-6

2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)фенил)уксусная кислота

Таким же способом, как способ, описанный выше, трет-бутил 2-(3-винилфенил)ацетат (19B) последовательно подвергали реакции сочетания с метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилатом (16B) и гидролизу с LiOH. Полученную кислоту 19C (3-(3-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)фенетил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоновую кислоту) подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином и снимали защиту с помощью TFA с получением [2-[3-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусной кислоты 19. ЖХ/МС (M+H)=590.

Аналогичным способом получали следующие соединения реакцией сочетания кислоты 19C с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:

№ Соединение Название M+H 19F 3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-цианофенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота 561 19G 3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота 568 19H 3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота 568 19i 3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3-хлорфенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота 570 19J 3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота 604 19K 3-[2-[3-(4-хлор-фенил)-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]-этил]бензолуксусная кислота 562

Пример 20

Стадия 1

Этил 2-винилциклопропанкарбоксилат

Смесь метилтрифенилфосфония бромида (60,3 г, 168,8 ммоль, 2,4 экв.) в 500 мл ТГФ охлаждали до °C и медленно обрабатывали KOtBu (18,9 г, 168,8 ммоль, 2,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при °C в течение 30 минут, добавляли по каплям этил 2-формил-1-циклопропанкарбоксилат (10 г, 70,34 ммоль, 1,0 экв.) в 200 мл ТГФ и затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь затем охлаждали до °C, обрабатывали водой и экстрагировали эфиром (2×). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Хроматография (от 0% до 25% эфира в пентане) давала олефин 20A (8,15 г).

Стадия 2

(2-винилциклопропил)метанол

Раствор этил 2-винилциклопропанкарбоксилата (20A, 4,26 г, 30,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл, безводный) охлаждали до 0°C и медленно обрабатывали LAH (1,60 г, 38,0 ммоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь затем медленно подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, и затем реакцию останавливали водой. Осадок фильтровали и промывали ТГФ. Хроматография фильтрата (от 0% до 60% эфир/гексаны) давала спирт 20B (2,0 г).

Стадия 3

Метил 3-(2-(2-(гидроксиметил)циклопропил)этил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат

К раствору (2-винилциклопропил)метанола (20B, 0,5 г, 5,10 ммоль, 2,0 экв.) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли 9-BBN (0,5 M в ТГФ, 20 мл, 10,2 ммоль, 4 экв.) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и подогревали до комнатной температуры в течение 4 часов. Добавляли метил 3-хлор-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат 6B (0,76 г, 2,55 ммоль, 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (310 мг, 0,380 ммоль, 0,15 экв.) и K₃PO₄ (1,62 г, 7,65 ммоль, 3,0 экв.). Суспензию дегазировали (3× вакуум/азот) и нагревали при 68°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли DCM и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (20-50% EtOAc/гексан) с получением соединения 20C (0,84 г). Последующая очистка смеси (методом сверхкритической жидкостной хиральной хроматографии) давала 4 стереоизомера, каждый высокой чистоты.

Стадии 4-6

2-(2-(3-фенил-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота

Таким же способом, как способ, описанный выше, каждый чистый стереоизомер соединения 20C индивидуально гидролизовали с LiOH и подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином с получением (3-(2-(2-(гидроксиметил)циклопропил)этил)-2-фенилхиноксалин-6-ил)(4-фенилпиперидин-1-ил)метанона (20E). Первый стереоизомер затем подвергали окислению следующим образом:

Смесь спирта 20E (103 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.), перйодата натрия (135 мг, 0,629 ммоль, 3,0 экв.) и тригидрата хлорида рутения (3 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.) объединяли в 3 мл CCl₄ - 4 мл H₂O - 3 мл CH₃CN. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию останавливали 10 мл насыщенного водного раствора NH₄Cl и фильтровали. Осадок фильтровали и промывали EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (1×). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Хроматография (от 0 до 10% MeOH/CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение 20 (74 мг, ЖХ/МС: M+H=506).

Другие три стереоизомера соединения 20E подвергали аналогичному окислению с получением соединения 20F (ЖХ/МС: M+H=506), соединения 20G (ЖХ/МС: M+H=506) и соединения 20H (ЖХ/МС: M+H=506).

Пример 21

Стадии 1-2

(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(метил(1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота

Раствор (R)-трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(1-фенилэтилкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентаноата (21A, 62 мг, 0,118 ммоль, полученного в результате описанной выше реакции сочетания соединения 5D и (R)-1-фенилэтанамина), в ДМФА (5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали NaH (60%, 7 мг, 0,176 ммоль, 1,5 экв.). Через 20 минут при 0°C добавляли MeI (15 мкл), и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли CH₂Cl₂ и H₂O. Слой H₂O экстрагировали CH₂Cl₂ (1×). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Хроматография (от 0 до 50% EtOAc/гексан) давала (R)-трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(метил(1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентаноат (21B, 46 мг).

Таким же способом, как способ, описанный выше, с соединения 21B снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 21. ЖХ/МС (M+H)=486.

Энантиомер (4-фторфенил)-7-[[метил(1(S)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановой кислоты 21C синтезировали аналогичным образом. ЖХ/МС (M+H)=486.

Пример 22

Стадия 1

Метил 3-(3-цианопропил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат

Таким же способом, как способ, описанный в примере 2, осуществляли следующую реакцию. К раствору 3-бутеннитрила в ТГФ, охлажденному до 0°C, добавляли 9-BBN. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. К этому раствору добавляли метил 3-хлор-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат (6B), Ρd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ и K₃PO₄. Полученный раствор дегазировали и перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Фильтрат разбавляли DCM и водой. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (2×). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с получением 22A.

Стадии 2-4

N-(3-хлорбензил)-3-(3-цианопропил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксамид

Таким же способом, как способ, описанный выше (например, в примерах 2-3), соединение 22A подвергали гидролизу с LiOH и затем обрабатывали 3-хлорбензиламином, DIPEA и Bop-Cl с получением соединения 22C.

К раствору нитрила 22C и триметилсилилазида в толуоле добавляли оксид дибутилолова, и реакционную смесь нагревали при 110 градусах Цельсия в течение ночи до тех пор, пока полностью не израсходовался нитрил. Смесь концентрировали, растворяли в метаноле и повторно концентрировали, затем распределяли между EtOAc (20 мл) и 10% раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой экстрагировали дополнительной порцией 10% раствора NaHCO₃ (20 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли до pH 2 10% HCl и затем экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушили, концентрировали и очищали хроматографией с обращенной фазой (C18, 5-95% MeCN·H₂O с 0,1% TFA) с получением 5-замещенного тетразола 22. ЖХ/МС (M+H)=484.

Аналогичным способом синтезировали N-[(3-хлорфенил)метил]-2-фенил-3-[4-(1H-тетразол-5-ил)бутил]-6-хиноксалинкарбоксамид 22D путем использования 4-пентеннитрила на Стадии 1, и затем следуя описанной последовательности реакций. ЖХ/МС (M+H)=498

Пример 23

Таким же способом, как способ, описанный в примерах 6 и 10, синтезировали 7-[[[(3-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинбутановую кислоту 23 (ЖХ/МС, M+H=460) в результате реакции сочетания трет-бутил 3-бутеноата с соединением 6B и затем подвергая продукт описанной последовательности реакций.

Пример 24

Стадия 1

Аммония 4-амино-2-фтор-5-нитробензоат

Раствор 2,4-дифтор-5-нитробензойной кислоты (24A, 10,0 г, 49,2 ммоль) в 250 мл 0,5 NH₃/диоксан нагревали в герметизированной колбе при 90°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и собранное соединение сушили в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества 24B (8,3 г, 77%).

Стадия 2

Аммония 4,5-диамино-2-фторбензоат

В суспензию соединения 24B (3,5 г, 16,1 ммоль) в MeOH/CH₂Cl₂ (4:1 по объему, 50 мл) добавляли 10% Pd/C (влажный, 0,88 г) и перемешивали в атмосфере H₂ из баллона в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта 24C (3,3 г), который использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 3

3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-фтор-2-гидроксихиноксалин-6-карбоновая кислота

К неочищенному продукту 24C (3,3 г) в EtOH (50 мл) добавляли диэтил 2-оксогептан-1,7-дикарбоксилат (5,6 г, 24,2 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1 н. HCl до pH=5 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (CH₂Cl₂/MeOH) с получением соединения 24D в виде серого твердого вещества (1,9 г, 35% за две стадии).

Стадия 4

(S)-этил 5-(6-фтор-3-гидрокси-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентаноат

К раствору соединения 24D (509 мг, 1,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли (S)-3-фенилпирролидина гидрохлорид (220 мг, 1,2 ммоль), HATU (912 мг, 2,4 ммоль) и DIPEA (1,0 мл, 6,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее разбавляли CH₂Cl₂ и промывали H₂O, солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта 24E в виде бесцветного масла (500 мг, 90%).

Стадия 5

(S)-этил 5-(6-фтор-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-3-(трифторметилсульфонилокси)хиноксалин-2-ил)пентаноат

К раствору соединения 24E (700 мг, 1,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли PhNTf₂ (591 мг, 1,7 ммоль) и DBU (252 мг, 1,7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее разбавляли EtOAc и промывали H₂O, солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта 24F в виде бесцветного масла (400 мг, 45%).

Стадия 6

(S)-этил 5-(3-(4-хлорфенил)-6-фтор-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентаноат

К раствору соединения 24F (100 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (10 мл) в герметизированной колбе добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (52 мг, 0,33 ммоль), K₃PO₄ (71 мг, 0,33 ммоль) и KBr (40 мг, 0,33 ммоль), и смесь дегазировали в течение 5 минут. Затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (53 мг, 0,046 ммоль), и полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Затем ее помещали в EtOAc и промывали H₂O, солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта 24G в виде бесцветного масла (90 мг, 95%).

Стадия 7

3-(4-хлорфенил)-6-фтор-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота

Смесь соединения 24G (90 мг, 0,16 ммоль) и LiOH·H₂O (10 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ/H₂O (3:1 по объему, 4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подкисляли 1 н. HCl до pH=5 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта 24 в виде бесцветного масла (50 мг, 59%). МС (M+H)=532,0.

Аналогичным способом получали следующие соединения путем реакции сочетания соответствующей бороновой кислоты с соединением 24F и последующего гидролиза.

№ Соединение Название M+H 24H 6-фтор-3-(4-фтор-фенил)-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 516 24i 6-фтор-3-фенил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 498

Пример 25

Стадия 1

3-(5-этокси-5-оксопентил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-6-сульфоновая кислота

Смесь 3,4-диаминобензолсульфоновой кислоты 25A (4,6 г, 24,6 ммоль) и диэтил 2-оксогептан-1,7-дикарбоксилата (7,4 г, 32,0 ммоль) в EtOH (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее концентрировали в вакууме, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (CH₂Cl₂/MeOH) с получением соединения 25B в виде коричневого твердого вещества (4,5 г, 52%).

Стадия 2

Этил 5-(3-оксо-7-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)пентаноат

Раствор соединения 25B (1,2 г, 3,45 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивали в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением соли пиридина и соединения 25B. В другой колбе к раствору Ph₃PO (2,1 г, 7,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли Tf₂O (0,58 мл, 3,45 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем упомянутый выше раствор канюлировали в раствор соли пиридина и соединения 25B, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем в указанную выше смесь медленно добавляли раствор 4-фенилпиперидина (1,1 г, 6,9 ммоль) и Et₃N (4,2 мл, 15,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°C и перемешивали в течение ночи. Затем ее разбавляли CH₂Cl₂, промывали H₂O, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (CH₂Cl₂/MeOH) с получением соединения 25C в виде коричневатого масла (300 мг, 17%).

Стадия 3

Этил 5-(7-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)-3-(трифторметилсульфонилокси)хиноксалин-2-ил)пентаноат

Смесь соединения 25C (300 мг, 0,6 ммоль), PhNTf₂ (268 мг, 0,75 ммоль) и DBU (114 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивали в течение ночи. Затем ее разбавляли EtOAc, промывали H₂O, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением соединения 25D в виде бесцветного масла (170 мг, 45%).

Стадия 4

Этил 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)хиноксалин-2-ил)пентаноат

К раствору соединения 25D (170 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (6 мл) в герметизированной колбе добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (84 мг, 0,54 ммоль), K₃PO₄ (115 мг, 0,54 ммоль) и KBr (64 мг, 0,54 ммоль), и смесь дегазировали в течение 5 минут. Затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (94 мг, 0,08 ммоль), и смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Затем ее помещали в EtOAc и промывали H₂O, солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта 25E в виде бесцветного масла (40 мг, 25%).

Стадия 5

5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота

Смесь соединения 25E (34 мг, 0,057 ммоль) и LiOH·H₂O (3,6 мг, 0,086 ммоль) в ТГФ/H₂O (3:1 по объему, 2,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подкисляли 1 н. HCl до pH=5 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта 25 в виде белого твердого вещества (10 мг). МС (M+H)=564.

Пример 26

Стадия 1

3-(5-этокси-5-оксопентил)-2-гидроксихиноксалин-6-карбоновая кислота

Суспензию 3,4-диаминобензойной кислоты (0,5 г, 3,29 ммоль) и диэтил 2-оксогептан-1,7-дикарбоксилата (0,757 г, 3,29 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл AcOH/EtOH (1:1) нагревали до 100°C. Через 2 часа нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в результате чего происходило выпадение осадка. Твердый осадок отфильтроввыали, растирали с холодным EtOH (2×5 мл) и сушили с получением 0,35 г требуемого соединения 26A в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 2

Этил 5-(3-гидрокси-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентаноат

Смесь соединения 26A (0,25 г, 0,785 ммоль), 3-фенилпирролидина HCl (0,144 г, 0,785 ммоль), HATU (0,597 г, 1,57 ммоль, 2,0 экв.) и DIPEA (0,273 мл, 1,57 ммоль, 2,0 экв.) в 5 мл CH₂Cl₂ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения перемешивания добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (2×10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (3% MeOH/CH₂Cl₂) с получением 0,2 г соединения 26B.

Стадия 3

Этил 5-(7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-3-(трифторметилсульфонилокси)хиноксалин-2-ил)пентаноат

К смеси соединения 26B (0,1 г, 0,22 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0°C добавляли DBU (37 мкл, 0,25 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания при этой температуре, в течение 30 минут добавляли N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (0,094 г, 0,26 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, после чего добавляли воду (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и испаряли досуха. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (40% EtOAc/гексаны) давала 0,1 г требуемого продукта 26C в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 4

Этил 5-(7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2-ил)пентаноат

Смесь соединения 26C (100 мг, 0,17 ммоль), 4-трифторметилбензолбороновой кислоты (49 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), Pd(PPh₃)₄ (20 мг, 0,017 ммоль, 10 моль.%) и K₃PO₄ (55 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.) в 2,0 мл 1,4-диоксан/H₂O (4:1) нагревали до 90°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь загружали в колонку для флэш-хроматографии и очищали, элюируя смесью 40% EtOAc/гексаны, с получением 72 мг соединения 26D.

Стадия 5

5-(7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота

К смеси соединения 26D (72 мг, 0,13 ммоль) в 3 мл ТГФ добавляли LiOH (22 мг, 0,25 ммоль, 4,0 экв.) в 1 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 часов, после чего добавляли еще 11 мг LiOH и перемешивали в течение еще 30 минут. После завершения перемешивания реакционную смесь нейтрализовывали 4 н. HCl, экстрагировали EtOAc, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Очистка методом прапаративной ТСХ (60% CH₂Cl₂/30% гексаны/9% MeOH/1% AcOH) давала 25 мг требуемого продукта 26 в виде желтовато-белого твердого вещества. МС (M+H)=548.

Следующие соединения получали таким же способом, как способ, описанный выше:

№ Соединение Название M+H 26E 3-(3-фторфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 498

26F 3-(3-хлорфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 26G 3-(3,5-дихлорфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 548 26H 3-(2,4-дифторфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 516 26i 3-(3,5-дифторфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 516 26J 3-(3-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 528 26K 7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]-2-хиноксалинпентановая кислота 563 26L 3-(2-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 528

26M 7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-(3-пиридинил)-2-хиноксалинпентановая кислота 495 26N 7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметокси)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 578 26o 3-(4-метоксифенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 524 26P 3-(4-цианофенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 519 26Q 7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-(5-пиримидинил)-2-хиноксалинпентановая кислота 496 26R 3-(5-хлор-3-пиридинил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 529 26S 7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-(3-тиенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 500

26T 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 498 26U 3-(2-ацетилфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 536 26V 3-[2-метокси-4-(трифторметил)-фенил]-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 592 26W 3-(2-хлор-4-метоксифенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 558 26X 3-[4-(метил-сульфонил)фенил]-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 572 26Y 3-(2,4-дихлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 562 26Z 3-(2,4-диметокси-фенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 554

26AA 3-[2-хлор-4-(трифторметил)-фенил]-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 596 26AB 3-(4-бромфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 572

Пример 27

Таким же способом, как способ, описанный выше (например, в примере 5), метиловый эфир 4,5-диаминопиридин-2-карбоновой кислоты (получаемый из метилового эфира 4-амино-5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты гидрированием на Pd-C) подвергали взаимодействию с 2-оксо-2-фенилуксусной кислотой. Полученный продукт 27A подвергали описанной выше последовательности реакций (хлорированию POCl₃, сочетанию с трет-бутил пент-4-еноатом, гидролизу с LiOH, амидному сочетанию с альфа-метилбензиламином и снятию защиты с помощью TFA) с получением соединения 27.

Пример 28

Стадия 1

Трет-бутил 3-оксоциклопентанкарбоксилат

К раствору 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (11,0 г, 85,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) добавляли TFAA (23,9 мл, 171,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли t-BuOH (64,4 мл, 687,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем разбавляли CH₂Cl₂ и промывали H₂O и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта 28A в виде бесцветной жидкости (10,8 г).

Стадия 2

Трет-бутил 3-метиленциклопентанкарбоксилат

Смесь Ph₃PMeBr (35,7 г, 100 ммоль) и KOtBu (11,2 г, 100 ммоль) в ТГФ (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем обрабатывали соединением 28A (9,2 г, 50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и промывали H₂O и солевым раствором. Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта 28B в виде бесцветной жидкости (9,5 г).

Стадия 3

Метил 3-((3-(трет-бутоксикарбонил)циклопентил)метил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат

К раствору соединения 28B (2,1 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли 9-BBN (28,2 мл, 0,4 M/гексан) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем в указанную выше смесь добавляли соединение 16B (1,5 г, 4,5 ммоль), Pd₂(dba)₃ (103 мг, 0,11 ммоль), cataCXium A (161 мг, 0,45 ммоль), K₂CO₃ (1,24 г, 9,0 ммоль) и H₂O (3 мл) и нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали H₂O, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта 28C в виде бесцветного масла (2,0 г, цис/транс=3:1).

Стадия 4

3-((3-(трет-бутоксикарбонил)циклопентил)метил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоновая кислота

Смесь соединения 28C (440 мг, 0,92 ммоль) и LiOH·H₂O (46 мг, 1,10 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляли 1 н. HCl до pH=5 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали ВЭЖХ с получением продукта 28D в виде бесцветного масла (429 мг, цис/транс=3:1).

Стадия 5

Трет-бутил 3-((3-(4-хлорфенил)-7-((R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоксилат

К раствору соединения 28D (429 мг, 0,92 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли (R)-1-(4-фторфенил)этанамин (258 мг, 1,84 ммоль), HATU (699 мг, 1,84 ммоль) и DIPEA (0,32 мл, 1,84 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H₂O, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта 28E в виде бесцветного масла (320 мг, цис/транс=3:1).

Стадия 6

3-((3-(4-хлорфенил)-7-((R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота

К раствору соединения 28E (320 мг, 0,54 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли TFA (0,84 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ВЭЖХ с получением продукта 28 в виде желтовато-белого порошка (170 мг, цис/транс=3:1). ЖХ/МС (M+H)=532.

Пример 29

Стадия 1

Метил 2-гидрокси-3-метилхиноксалин-6-карбоксилат

Суспензию метил 3,4-диаминобензоата (5,0 г, 30,09 ммоль) и этилпирувата (3,34 мл, 30,09 ммоль, 1,0 экв.) в 60 мл AcOH/EtOH (1:1) нагревали до 100°C. После 2 часов нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего происходило выпадение осадка. Твердый осадок фильтровали, растирали с холодным EtOH (2×10 мл), затем с Et₂O (2×30 мл), и сушили с получением 2,42 г соединения 29B в виде коричневого твердого вещества. К маточному раствору добавляли 150 мл Et₂O, после чего происходило выпадение осадка. Твердый осадок отфильтровывали, растирали с Et₂O и сушили с получением 1,16 г требуемого соединения 29A в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 2

Метил 3-метил-2-(трифторметилсульфонилокси)хиноксалин-6-карбоксилат

К смеси соединения 29A (1,81 г, 8,29 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0°C добавляли DBU (1,37 мл, 9,12 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания при этой температуре в течение 30 минут, добавляли N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (3,56 г, 9,95 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, после чего добавляли воду (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×30 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и испаряли досуха с получением 2,9 г соединения 29C в виде коричневого твердого вещества. Продукт использовали далее без очистки.

Стадия 3

Метил 2-(4-хлорфенил)-3-метилхиноксалин-6-карбоксилат

Смесь соединения 29C (2,9 г, 8,3 ммоль), 4-хлорбензолбороновой кислоты (1,95 г, 12,45 ммоль, 1,5 экв.), Pd(PPh₃)₄ (958 мг, 0,83 ммоль, 10 моль.%) и K₃PO₄ (2,64 г, 12,45 ммоль, 1,5 экв.) в 30 мл 1,4-диоксан/H₂O (4:1) нагревали до 90°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали до половины ее объема, загружали в колонку для флэш-хроматографии и очищали, элюируя смесью 40% EtOAc/гексаны, с получением 1,49 г соединения 29D.

Стадия 4

Метил 3-(бромметил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат

К смеси соединения 29D (1,39 г, 4,44 ммоль) в 25 мл AcOH добавляли 1 мл HBr (33% в AcOH), затем трибромид пиридиния (1,56 г, 4,88 ммоль, 1,1 экв.). После того как весь исходный материал был израсходован, добавляли H₂O (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали Et₂O (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и испаряли досуха с получением смеси продуктов. Очистка методом флэш-хроматографии (5% EtOAc/гексаны) давала 250 мг требуемого продукта 29E в виде белого порошка и 120 мг соединения 29F.

Стадия 5

Метил 3-((3-трет-бутокси-3-оксопропокси)метил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат

К смеси NaH (54 мг, 1,35 ммоль, 3,0 экв.) в 5 мл ТГФ при 0°C добавляли по каплям трет-бутил 3-гидроксипропионат (200 мкл, 1,35 ммоль, 3,0 экв.). Через 30 минут добавляли по каплям соединение 29E (175 мг, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл), и реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры. После 3 часов перемешивания добавляли 5 мл 0,5 н. раствора HCl. Реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (2×5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и испаряли досуха. Очистка методом прапаративной ТСХ (20% EtOAc/гексаны) давала 30 мг требуемого продукта 29F.

Стадии 6-8

3-((3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метокси)пропановая кислота

Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 29F последовательно обрабатывали LiOH (2 экв., ТГФ·H₂O, 50°C, 2 часа), подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином (HATU, DIPEA, DCM, комнатная температура в течение ночи) и затем снимали защиту с помощью TFA с получением названного соединения 29. ЖХ/МС (M+H)=530.

Пример 30

Стадия 1

Метил 2-(4-хлорфенил)-3-((3-цианоциклобутил)метил)хиноксалин-6-карбоксилат

Перемешиваемый раствор 3-метиленциклобутанкарбонитрила (0,218 г, 2,34 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (1 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°C. Добавляли 9-BBN (0,5 н. в ТГФ, 5,62 мл, 2,81 ммоль, 1,8 экв.), и раствор нагревали до 60°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат 16B (520 мг, 1,56 ммоль), Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂ (255 мг, 0,312 ммоль, 20 моль.%) и K₃PO₄ (993 мг, 4,68 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 60°C в атмосфере азота в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и CH₂Cl₂. Водный слой отделяли и экстрагировали CH₂Cl₂ (2×15 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (10-15% EtOAc/гексаны) с получением 256 мг требуемого продукта 30A.

Стадии 2-3

3-((3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклобутанкарбонитрил

Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 30A подвергали гидролизу с LiOH (2 экв., ТГФ·H₂O, 3 часа, комнатная температура) и затем реакции сочетания с 4-фенилпиперидином (1 экв., 2 экв. HATU, 2 экв. DIPEA, DCM, в течение ночи, комнатная температура) с получением соединения 30C.

Стадии 4-5

3-((3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклобутанкарбоновая кислота

Через раствор соединения 30C (150 мг, 0,29 ммоль) в 5 мл MeOH пропускали газообразный HCl при 0°C. После 3 минут пропускания реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Удаляли избыток растворителя и HCl, разбавляли H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂ (2×10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (20-30% EtOAc/гексаны) с получением 50 мг требуемого продукта 30D.

Стадия 6

3-((3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклобутанкарбоновая кислота

К смеси соединения 30D (50 мг, 0,09 ммоль) в 2 мл ТГФ добавляли LiOH·H₂O (15 мг, 0,36 ммоль, 4,0 экв.) в 1 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 часов. После завершения добавления реакционную смесь нейтрализовывали 2 н. HCl, экстрагировали CH₂Cl₂ (2×5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали методом прапаративной ТСХ (60% CH₂Cl₂/30% гексаны/9% MeOH/1% AcOH) с получением 44 мг требуемого продукта 30. ЖХ/МС (M+H)=540.

Соединение 30E получали аналогичным способом, используя (R)-1-(4-фторфенил)этанамин на стадии 3. ЖХ/МС (M+H)=518.

Пример 31

Стадия 1

2-(азетедин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол

К раствору соединения 1,2-фенилендиамина (1,0 г, 9,25 ммоль) и 1-Boc-3-азетидинкарбоксальдегида (2,1 г, 11,10 ммоль) в 60 мл IPA добавляли Pd/C (10%, 0,8 г). После нагревания при 80°C в течение 2 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, концентрировали и очищали (2,1 г). Продукт обрабатывали 4 н. HCl (8 мл) в 1,4-диоксане (20 мл) с получением 2 г соединения 31A (выход=83%).

Стадия 2

5-(7-(3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)азетидин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота

К раствору соединения 31A (0,11 г, 0,46 ммоль) и соединения 5D (0,13 г, 0,31 ммоль) в 5 мл DCM добавляли DEC (0,088 г, 0,46 ммоль), HOBt (0,062 г, 0,046 ммоль) и DIEA (0,16 мл, 0,93 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов, смесь экстрагировали DCM и водным насыщенным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали (0,063 г). С продукта 31B снимали защиту с помощью 0,5 мл TFA в 5 мл DCM с получением названного соединения 31 (0,051 г). МС (M+H)=524.

Соединение 31C получали аналогичным образом, используя 2-аминофенол на стадии 1. МС (M+H)=507.

Пример 32

Стадия 1

Трет-бутил 2-(3-аллилфенил)ацетат

К раствору соединения 19A (2,0 г, 7,38 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли аллилтри-н-бутилолово (2,382 мл, 9,59 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (0,852 г, 0,738 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 90°C в течение ночи в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc и промывали H₂O. К органической смеси добавляли фторид калия (10 г, 172 ммоль) и 200 мл H₂O, и смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Слои разделяли, и твердые вещества отфильтровывали через целит, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали методом флэш-хроматографии (на 120 г силикагеля) в 0-10% Et₂O в гексанах с получением 1,24 г (выход=73%) соединения 19B.

Стадия 2-5

2-(3-(3-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота

Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 19B подвергали реакции сочетания с метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилатом (16B) и гидролизовали LiOH. Полученную кислоту 32D подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином, и снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 32. МС (M+H)=604.

Пример 33

Стадии 1-2

(R)-2-(4-хлорфенил)-3-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)хиноксалин-6-карбоксамид

Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 33A подвергали гидролизу с LiOH и реакции сочетания с (R)-тетрагидронафталин-1-амином с получением соединения 33C.

Стадия 3

(R)-2-(4-хлорфенил)-3-формил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)хиноксалин-6-карбоксамид

К соединению 33C (50 мг, 0,117 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли диоксид селена (19,45 мг, 0,175 ммоль) в герметизированной колбе. Смесь нагревали при 100°C в течение 12 часов. После охлаждения удаляли избыток растворителя, и реакционную смесь очищали методом прапаративной ТСХ, элюируя смесью 3:1 Hex/EtOAc, затем 2:1 Hex/EtOAc, с получением 49 мг соединения 33D.

Стадия 4

Метил 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-гидроксипентаноат

К соединению 33D (246 мг, 0,557 ммоль) и CuCN (4,99 мг, 0,056 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 4-этокси-4-оксобутилцинкбромид в ТГФ (3,34 мл, 1,670 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение ночи, после чего реакцию останавливали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка методом флэш-хроматографии (на 80 г силикагеля) в 0-25-50% EtOAc в гексанах давала 59 мг (выход=19%) соединения 33E.

Стадия 5

5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-гидроксипентановая кислота

К соединению 33E (10,1 мг, 0,018 ммоль) в ТГФ (0,1 мл), воде (0,100 мл) и MeOH (0,100 мл) добавляли LiOH (3,04 мг, 0,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 3 часов. Реакцию останавливали водой, подкисляли 1 н. HCl до pH<1 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали методом прапаративной ТСХ в 10:1 DCM/MeOH с получением 3,0 мг (выход=29%) требуемого продукта 2. МС (M+H)=530.

Пример 34

Стадия 1

(R)-метил 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксал-2-ил)-5-оксопентаноат

К соединению 33E (50 мг, 0,090 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (76 мг, 0,179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение ночи. После того, как масс-спектрометрия показывала, что реакция полностью закончилась, смесь помещали на пластинку толщиной 1 мм для препаративной ТСХ и элюировали два раза 2:1 Hex/EtOAc с получением 13 мг (выход=26%) соединения 34A.

Стадия 2

(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-оксопентановая кислота

К соединению 34A (13,0 мг, 0,023 ммоль) в ТГФ (0,3 мл), MeOH (0,300 мл) и воде (0,300 мл) добавляли LiOH (3,92 мг, 0,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C и очищали методом прапаративной ТСХ в 10:1 DCM/MeOH с получением 5,0 мг (41% выход) продукта 34. МС (M+H)=528.

Пример 35

Стадия 1

Метил 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-фторпентаноат

К соединению 33E (40 мг, 0,072 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли DAST (0,024 мл, 0,179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение ночи. Реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали на пластинке толщиной 1 мм для препаративной ТСХ в 2:1 Hex/EtOAc с получением 38 мг соединения 35A.

Стадия 2

5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-фторпентановая кислота

К соединению 35A (38,7 мг, 0,069 ммоль) в ТГФ (0,3 мл), MeOH (0,300 мл) и воде (0,300 мл) добавляли LiOH (11,60 мг, 0,276 ммоль). Смесь перемешивали при 22°C в течение 2 часов. Реакцию останавливали водой и хлористоводородной кислотой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали методом прапаративной ТСХ в 10:1 DCM/MeOH с получением 2,5 мг соединения 35. МС (M+H)=532.

Пример 36

Стадии 1-4

(R)-4-(7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)бутановая кислота

Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 36A подвергали реакции сочетания с метил 3-хлор-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилатом (6B) и гидролизовали с LiOH. Полученную кислоту 36C подвергали реакции сочетания с (R)-1-(4-фторфенил)этанамином с получением соединения 36D, с которого снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 36.

Пример 37

Стадия 1

2,2-дифтор-5-(7-(метоксикарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота

9-Борабицикло[3.3.1]нонан (32,6 мл, 16,32 ммоль) добавляли к перемешиваемой охлаждаемой до 0°C смеси 2,2-дифторпент-4-еновой кислоты (1,110 г, 8,16 ммоль), и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реагент 6B (1,4 г, 4,08 ммоль), бутил ди-1-адамантилфосфин (0,117 г, 0,326 ммоль), триосновной фосфат калия (1,732 г, 8,16 ммоль) и хлороформенный аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,084 г, 0,082 ммоль) растворяли в H₂O (13,60 мл) и ТГФ (27,2 мл). Раствор добавляли к аддукту 9-BBN и перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали хлористоводородной кислотой (1 M, 1×20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50 г силикагеля), элюируя смесью EtOAc/гексаны (от 10% до 80%), с получением соединения 37A в виде желтой пены. МС (M+H)=508.

Стадия 2

(R)-2,2-дифтор-5-(7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота

Изопропилмагнийхлорид (281 мкл, 0,562 ммоль) добавляли к перемешиваемой охлажденной до 0°C смеси (R)-1-(4-фторфенил)этиламина (313 мг, 0,225 ммоль) и соединения 6A (45 мг, 0,112 ммоль) в ТГФ (1124 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали NH₄Cl и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,1% TFA, с получением 20 мг (выход=34%) соединения 37 в виде оранжевого твердого вещества.

Пример 38

Таким же способом, как способ, описанный выше (стадия 3), этил 2-фторпент-4-еноат (полученный из аллилйодида этилфторацетата, NaH и аллилйодида в HMPA и бензоле, 80°C, 12 часов, как описано в публикации J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15521, S-21) подвергали последовательно взаимодействию с 9-BBN и соединением 6B с получением требуемого этилового сложного эфира, который затем обрабатывали LiOH с получением 2-фтор-5-(3-фенил-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановой кислоты (38, ЖХ/МС, M+H=498).

Энантиомеры соединения 38 разделяли сверхкритической жидкостной хроматографией (колонка AD, вводили в MeOH, 55% MeOH сорастворитель и 45% CO₂) с получением соединения 38A (ЖХ/МС, M+H=498) и соединения 38B. МС (M+H)=498.

Пример 39

Стадия 1

(R)-трет-бутил 4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

Смесь (R)-трет-бутил 2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,7 г, 8,49 ммоль), 1-бром-4-фторбензола (1,63 г, 9,34 ммоль, 1,1 экв.), Pd₂(dba)₃ (0,78 г, 0,85 ммоль, 0,1 экв.), P(t-Bu)₃ (0,343 г, 1,70 ммоль, 0,2 экв.) и t-BuOK (0,952 г, 8,49 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (8,0 мл) в атмосфере азота нагревали до 110°C в течение 1 часа при микроволновом излучении. После окончания реакции смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и испаряли досуха. Неочищенную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 10-20% EtOAc/гексаны, с получением 1,9 г соединения 39A.

Стадия 2

(R)-1-(4-фторфенил)-3-метилпиперазин

К раствору соединения 39A (1,9 г, 6,45 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли TFA (3,0 мл, 38,7 ммоль, 6,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции избыток TFA удаляли с получением продукта 39B, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3

(R)-трет-бутил 5-(7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноат

В колбу, содержащую карбоновую кислоту 6D (2,2 г, 5,41 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл), добавляли (R)-1-(4-фторфенил)-3-метилпиперазин (1,16 г, 5,95 ммоль, 1,1 экв.), основание Хунига (3,75 мл, 21,65 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (4,12 г, 10,82 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, после чего смесь концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (10-30% EtOAc/гексаны) с получением 2,3 г соединения 39C (69% выход).

Стадия 4

(R)-5-(7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота

К раствору соединения 39C (2,3 г, 3,95 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли TFA (1,83 мл, 23,68 ммоль, 6,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции избыток TFA удаляли с получением продукта 39, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 2-4% MeOH/CH₂Cl₂, с получением 1,9 г требуемого продукта 39.

¹H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 8,16 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,82 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=8,5 Гц), 7,71-7,69 (м, 2H), 7,60-7,57 (м, 3H), 7,08 (т, 2H, J=9 Гц), 7,00-6,97 (м, 2H), 3,61-3,36 (м, 3H), 3,03 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,91 (д, 1H, J=9,5 Гц), 2,72 (дт, 1H, J=2,5 Гц, J=11,5 Гц, J=14,5 Гц), 2,47 (м, 2H), 2,16 (т, 2H, J=7 Гц), 1,74-1,70 (м, 2H), 1,51-1,46 (м, 2H), 1,42-1,32 (м, 3H).

МС (M+H)=527.

Пример 40

(R)-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота

Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 6C подвергали гидролизу с LiOH. Полученную кислоту 6D подвергали реакции сочетания с (R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амином и снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 40.

¹H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 11,97 (с, 1H), 9,17 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,65 (д, 1H, J=2 Гц), 8,28 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=8,5 Гц), 8,13 (д, 1H, J=9 Гц), 7,71-7,69 (м, 2H), 7,58-7,56 (м, 2H), 7,30 (т, 1H, J=7 Гц), 7,02-6,98 (м, 2H), 5,28 (кв., 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3,02 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,86-2,75 (м, 2H), 2,15 (т, 2H, J=7 Гц), 2,03-1,97 (м, 2H), 1,94-1,87 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 3H), 1,51-1,45 (м, 2H).

МС (M+H)=498.

Пример 41

(R)-5-(7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота

Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 6C подвергали гидролизу с LiOH. Полученную кислоту 6D подвергали реакции сочетания с (R)-3-метил-1-фенилпиперазином и снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 41.

¹H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 8,16 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,08 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=2 Гц, J=8,5 Гц), 7,71-7,69 (м, 2H), 7,59-7,57 (м, 3H), 7,26-7,22 (м, 2H), 6,96 (д, 2H, J=8 Гц), 6,82 (т, 1H, J=7 Гц), 3,71-3,49 (м, 3H), 3,03 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,76 (дт, 1H, J=3,5 Гц, J=12 Гц, J=15,5 Гц), 2,44 (м, 2H), 2,16 (т, 2H, J=7,5 Гц), 1,76-1,70 (м, 2H), 1,51-1,45 (м, 2H), 1,43-1,30 (м, 3H).

МС (M+H)=509.

Пример 42

2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота

Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 19, 3-бром-5-фторфенилуксусную кислоту подвергали взаимодействию с TFAA и t-BuOH с получением трет-бутил 2-(3-бром-5-фторфенил)ацетата 42A и реакции сочетания с винилтрифторборатом калия с получением соединения 42B. Полученное винильное соединение 42B подвергали реакции сочетания с метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилатом (16B) и гидролизовали с LiOH. Полученную кислоту 42D подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином и снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 42 (ЖХ/МС, M+H=608).

Пример 43

Параллельное получение соединений, несущих 4-хлорфенильный заместитель R², из соединения 16C

В двадцать четыре флакона вместимостью 2 драхмы (7,8 грамма) добавляли амины (R')(R)NH (0,044 ммоль), затем раствор в DCM (1,0 мл) 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоновой кислоты 16C (15,0 мг, 0,034 ммоль) и DIEA (24 мкл, 0,137 ммоль). Смеси встряхивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50% по массе в EtOAc) (30,0 мкл, 0,050 ммоль), и затем флаконы закрывали крышками и встряхивали при комнатной температуре в течение ночи.

Затем в каждый из флаконов добавляли трифторуксусную кислоту (50%) в DCM (1,0 мл, 6,49 ммоль). Затем флаконы повторно закрывали крышками и встряхивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем из каждого флакона удаляли растворитель в вакууме.

Затем в каждый из флаконов добавляли ДМСО (1,0 мл). Флаконы подвергали воздействию ультразвука до тех пор, пока все содержимое полностью не растворялось, и растворы ДМСО пропускали через фильтровальный планшет в вакууме в планшет с глубокими лунками и очищали методом хроматографии с обращенной фазой.

Пример 44

Стадия 1

Смесь соединения 6B (8,6 г, 28,8 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (50 мл), H-гамма-ABU-OtBu HCl соли (7,04 г, 36,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (23,45 г, 72,0 ммоль) перемешивали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом (200 мл) и солевым раствором (150 мл ×3) с получением коричневой пасты. Пасту разделяли методом флэш-хроматографии (220 г силикагеля), элюируя смесью 10-20% EtOAc/гексаны, с получением соединения 44A (10,5 г, 82%).

Стадия 2

Смесь соединения 44A (10,3 г, 24,4 ммоль) в ТГФ/MeOH/H₂O (50 мл, 2:2:1) и LiOH·H₂O (2,05 г, 48,9 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовывали 1 н. HCl, экстрагировали CH₂Cl₂ (100 мл ×2). Органический раствор сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением соединения 44B (9,4 г, 76%).

Стадия 3

Смесь соединения 39A (0,95 г, 3,23 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и 4 н. HCl в 1,4-диоксане (4,03 мл, 16,14 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток HCl и растворители удаляли в вакууме с получением 0,74 г соединения 39B·HCl (0,74 г, 99%).

Стадия 4

Смесь соединения 44B (2,0 г, 4,91 ммоль) в дихлорметане (20 мл), соединения 39B·HCl (1,13 г, 4,91 ммоль), основания Хунига (1,59 г, 12,27 ммоль) и HATU (2,80 г, 7,36 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали смесью дихлорметан (100 мл)/вода (40 мл) и очищали методом флэш-хроматографии (120 г силикагеля), элюируя смесью 20-30% EtOAc/гексаны, с получением соединения 44C (1,6 г, 51%).

Стадия 5

(R)-4-((7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота

Смесь соединения 44C (1,4 г, 2,40 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и TFA (2,73 г, 23,99 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток TFA и растворитель удаляли с получением коричневого смолистого вещества. Смолистое вещество нейтрализовали 2 н. NaOH и очищали методом колоночной флэш-хроматографии (40 г силикагеля), элюируя смесью 40-60% EtOAc/гексаны, с получением соединения 44 (1,15 г, 86%). МС (M+H)=528.

Соединение 44H, показанное ниже, получали аналогичным способом.

¹H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 7,84 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,74-7,72 (м, 2H), 7,61 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,60-7,57 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=8 Гц), 7,10-7,05 (м, 2H), 7,02-6,99 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 1H), 3,88-3,74 (м, 2H), 3,63-3,5 (м, 2H), 3,46 (кв., 2H, J=6,5 Гц, J=12,5 Гц), 3,38-3,05 (м, 4H), 2,29 (т, 2H, J=7 Гц), 1,86 (т, 2H, J=6,5 Гц).

Следующие соединения получали таким же способом, как способ, описанный в примере 44:

№ Структура Название M+H 44D (R)-4-((7-((1-(4-фторфенил)этил)-карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 473 44E (R)-4-((7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 499 44F 4-((3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 496 44G (R)-4-((7-((1-(4-цианофенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 480 44H 4-((7-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 514

44i (R)-4-((3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 481 44J 4-((7-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 513 44K 4-((7-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 529 44L 4-((7-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 530 44M (R)-4-((3-фенил-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота 481

44N (R)-4-((7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-амино)бутановая кислота 510

Следующие соединения получали в соответствии с методиками, аналогичными методикам, приведенным в примерах выше.

№ Структура Название M+H 100 7-[[[(4-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 492 101 7-[[[(3-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 492 102 3-(4-фторфенил)-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 526

103 7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 484 104 7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 483 105 3-(4-фторфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 512 106 3-(4-фторфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 498 107 3-(4-фторфенил)-7-[[[[4-(трифторметокси)фенил]метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542 108 7-[[[(3,5-дихлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 526

109 3-(4-фторфенил)-7-[[[(4-фторфенил)метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 476 110 3-(4-фторфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 490 111 3-(4-фторфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 490 112 3-(4-фторфенил)-7-[[[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 526 113 7-[[4-[2,3-дигидро-3-(2-метоксиэтил)-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 608

114 7-[[4-[(E)-(метоксиимино)-2-пиридинилметил]-1-пиперидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 552 115 3-фенил-7-[[4-[2-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 612 116 7-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 492 117 7-[[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 550 118 7-[[1,2-дигидро-1-(метилсульфонил)спиро-[3H-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 599

119 7-[(1,2-дигидро-1-метил-2-оксоспиро[3H-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 549 120 3-фенил-7-(спиро[бензофуран-3(2H),4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)-2-хиноксалинпентановая кислота 522 121 7-[(2,3-дигидроспиро-[1H-инден-1,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 520 122 7-[(1,2-дигидро-1-метилспиро[3H-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 535 123 7-[(1-ацетил-1,2-дигидроспиро[3H-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 563

124 7-[(4-циано-4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 519 125 7-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 564 126 3-(4-фторфенил)-7-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро-[4.5]дец-8-ил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 582 127 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 510 128 7-[(4-циано-4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 537

129 3-(4-фторфенил)-7-[[(фенилметил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 458 130 7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 506 131 7-[[[1(S)-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 506 132 3-(4-фторфенил)-7-[[1(R)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 472 133 3-(4-фторфенил)-7-[[(1(S)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 472

134 7-[[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 562 135 7-[[4-(4-хлорфенил)-1-пиперидинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 546 136 7-[[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1(2H)-пиридинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 544 137 3-(4-фторфенил)-7-[[[2,2,2-трифтор-1(R)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 526 138 3-(4-фторфенил)-7-[[[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 544

139 3-(4-фторфенил)-7-[[[(1R)-2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 544 140 3-фенил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 480 141 3-фенил-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 480 142 3-фенил-7-[(3(S)-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 494 143 3-фенил-7-[(3(R)-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 494 144 5-(7-карбамоил-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 350

145 5-(7-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 484 146 7-[[[1(S)-(2-пиридинил)этил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 523 147 7-[[[1(R)-(2-пиридинил)этил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 523 148 7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 562 149 3-4-(трифторметил)фенил]-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 576 150 7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 534

151 7-[[[(3-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542 152 7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 548 153 7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 548 154 7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 534 155 7-[[[4-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542 156 7-[[[[4-трифторметокси)фенил]метил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 592

157 7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота 533 158 4-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 590 159 4-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 570 160 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3-фторфенил)метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 506 161 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-фторфенил)метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 506 162 3-(4-хлорфенил)-альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 542

163 3-(4-хлорфенил)-альфа-метил-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 556 164 3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 513 165 3-(4-хлорфенил)-альфа-метил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 166 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 520 167 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 520 168 3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 514

169 3-(4-хлорфенил)-альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 543 170* 7-[(3(R)-метил-3-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 508 171* 7-[(3(S)-метил-3-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 508 172 3-фенил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 466 173 3-(4-фторфенил)-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 484 174 7-[[3-(4-цианофенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 491

175 7-[[3-(3-цианофенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 491 176 3-(4-хлорфенил)-7-[(3-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 528 177 3-(4-хлорфенил)-7-(4-морфолинилкарбонил)-2-хиноксалинпентановая кислота 454 178 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(3-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 506 179 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(3-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 506 180 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(3-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 522

181 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(3-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 522 182 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(3-пиридинил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 489 183 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(3-пиридинил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 489 184 3-(4-хлорфенил)-7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 532 185 3-(4-хлорфенил)-7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 532 186 3-(4-хлорфенил)-7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 548

187 3-(4-хлорфенил)-7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 548 188 3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-фтор-фенил)этил]метиламино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 520 189 3-(4-хлорфенил)-7-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 547 190 3-(4-хлорфенил)-7-[[4-(2-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 547 191 3-(4-хлорфенил)-7-[[4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 563 192 3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[[(3-фторфенил)метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 538

193 3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[[(4-фторфенил)метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 538 194 3-[2-[7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 545 195 3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 552 196 3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 552 197 3-[2-[3-(4-фтор-фенил)-7-[[(3-гидрокси-1(S)-фенилпропил)амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 564

198 3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 574 199 3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 575 200 3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 546 201 3-[2-[3-(3-фторфенил)-7-[[[(4-фторфенил)метил]метиламино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 552 202 3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[метил(фенилметил)амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота 534 203 3-(4-фторфенил)-7-[[[(3-фторфенил)метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 490

204 3-(4-фторфенил)-7-[[[(4-фторфенил)-метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 490 205 3-(4-фторфенил)-альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 526 206 3-(4-фторфенил)-альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 527 207 7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 497 208 3-(4-фторфенил)-альфа-метил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 498 209 3-(4-фторфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 504

210 3-(4-фторфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 504 211 3-(4-фторфенил)-7-[[[(3-фторфенил)метил]метиламино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 504 212 3-(4-фторфенил)-альфа-метил-7-[[метил(фенилметил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 486 213 3-(4-фторфенил)-7-[[(3-гидрокси-1(S)-фенилпропил)амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота 516 214 7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-3-(4-метоксифенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 502

215 3-(4-цианофенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 497 216 3-[4-(1-метилэтокси)фенил]-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 552 217 3-(4-фторфенил)-7-[[(1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 498 218 3-(4-фторфенил)-7-[[(1,2_f3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 498 219 3-(4-фторфенил)-7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 516

220 3-(4-фторфенил)-7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил)-2-хиноксалинпентановая кислота 516 221 7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 532 222 7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 532 223 7-[[(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1(R)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 502 224 7-[[(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1(S)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 502 225 7-[[(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1(R)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 518

226 7-[[(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1(S)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 518 227 7-[[[1(S)-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 560 228 7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 560 229 7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-1(R)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 484 230 7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-1(S)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 484 231 3-(4-фторфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 513

232 транс-2-[2-[7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинил]этил]циклопропанкарбоновая кислота 500 233 транс-2-[2-[7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинил]этил]циклопропанкарбоновая кислота 500 234 7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 472 235 7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 472 236 7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 486 237 7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 486

238 7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 502 239 7-[[[1(S)-(4-хлорфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 502 240 3-(4-фторфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]метиламино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 504 241 3-(4-фторфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]метиламино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 504 242 7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 520 243 7-[[[1(S)-(4-хлорфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 520

244 3-(4-фторфенил)-7-[[4-(2-пиримидинил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 514 245 3-фенил-7-[[4-(2-пиримидинил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота 496 246 7-[[3-(4-цианофенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 509 247 7-[[3-(1H-бензимидазол-2-ил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 506 248 7-[[3-(2-бензоксазолил)-1-азетидинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота 525 249 7-[[3-(3,4-дифторфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 502

250 7-[[3-(4-фторфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 484 251 7-[[3-(3-фторфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 484 252 7-[[3-(4-хлорфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 500 253 7-[[3-(3-хлорфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 500 254 7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 498 255 7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота 514

256 (R)-5-(3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 480 257 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-цианофенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 513 258 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 512 259 2-(3-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)фенил)уксусная кислота 563 260 (R)-2,2-дифтор-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 552

261 (1S,2S)-2-(2-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота 528 262 (1S,2S)-2-(2-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота 510 263 (1R,2R)-2-(2-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота 528 264 2-(2-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота 528 265 (R)-5-(7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-пентановая кислота 527

266 5-(7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 495 267 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 583,3 268 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3 269 (R)-2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота 574,4 270 (S)-2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота 574,4

271 (R)-2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота 566,3 272 2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота 589,4 273 2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота 578,4 274 (S)-2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота 574,4 275 2-(3-(3-(7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота 566,4

276 (R)-3-метил-5-(3-фенил-7-({(R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494,4 277 (R)-3-метил-5-(3-фенил-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494,4 278 (R)-5-(7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 486,4 279 (R)-5-(7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 486,4

280 (R)-3-метил-5-(3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 509,4 281 (R)-5-(7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 498,4 282 (R)-3-метил-5-(3-фенил-7-((S)-3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494,4 283 (R)-5-(7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 486,4

284 5-(7-{(6-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 513 285 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1R,5S)-1-(п-толил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 540,4 286 (S)-3-метил-5-(3-фенил-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494,4 287 (S)-5-(7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 486,3

288 (S)-5-(7-(((S)4-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 486,3 289 (S)-3-метил-5-(3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 509,4 290 (S)-5-(7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 498,4 291 (S)-3-метил-5-(3-фенил-7-((S)-3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494,4

292 (S)-5-(7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 486,3 293 (S)-3-метил-5-(3-фенил-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494,4 294 5-(3-фенил-7-((2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 496,4 295 5-(7-((2,2-диметилхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 510,4

296 5-(7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 508,4 297 5-(7-(3,4-дигидро-2H-спиро[нафталине-1,3'-пирролидин]-1'-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 520,4 298 5-(7-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 549,4 299 5-(7-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-спиро[изохинолин-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 549,4 300 5-(7-(1-оксо-2,4-дигидро-1H-спиро[изохинолин-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 549,4

301 (R)-5-(3-фенил-7-(тиохроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 498,3 302 5-(7-(4-бензилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 509,4 303 5-(7-(4-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 521,4 304 5-(7-(4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 564,3 305 5-(3-фенил-7-(4-(2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 563,3

306 5-(3-фенил-7-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 502,3 307 5-(7-(изоиндлин-2-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 452,3 308 5-(7-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 529,3 309 5-(3-фенил-7-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 563,4 310 (S)-5-(7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500,3

311 5-(7-((6-(бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 620,6 312 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 544,5 313 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 520,4 314 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 520,4 315 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3

316 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 583,5 317 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклопропил)метил)-карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 598,5 318 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((1-фторфенил)циклопропил)метил)карбамоил)-хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,5 319 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((3-оксоизоиндолин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 515,4 320 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 564,4

321 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(изохинолин-4-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539,5 322 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(хинолин-5-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539,5 323 5-(7-(3-(бензилокси)азетидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530,5 324 5-(7-(3-(1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 490,4 325 5-(7-(3-(1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 490,4

326 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 569,5 327 5-(7-(3-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)азетидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 491,4 328 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-фтор-3-фенилазетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518,4 329 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(пиридин-2-илокси)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 517,5 330 (R)-5-(3-(3-(диметиламино)фенил)-7- ((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 523,4

331 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензо[b]тиофен-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518,2 332 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-цианохроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 54,2 333 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-цианохроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 541,2 334 (R)-5-(7-((7-хлорхроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 550,2 335 (S)-5-(7-((7-хлорхроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 550,2

336 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(метил(3-оксоизоиндолин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 529,2 337 5-(7-([1,4'-бипиперидин]-1'-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 535,3 338 5-(7-(4-(1H-индол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 567,3 339 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 521,3 340 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-oxa-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 508,3

341 5-(7-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 519,3 342 5-(7-(4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518,3 343 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 556,3 344 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-оксо-3,4'-дигидроспиро[бензо[e][1,3]оксазин-2,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 585,3

345 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1R,5S,9R)-9-фенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 568,3 346 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,3 347 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 531,2 348 5-(7-(4-(1H-индазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 568,3 349 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 535,3

350 5-(7-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 509,3 351 5-(7-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 513,3 352 5-(3-(4-фторфенил)-7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 513,3 353 5-(3-(4-фторфенил)-7-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 567,3

354 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 499,3 355 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(тиохроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 516,3 356 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 568,3 357 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 514,3

358 5-(7-(4-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539,3 359 5-(7-{4-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 538,3 360 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 515,3 361 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 542,3 362 5-(3-(4-фторфенил)-7-(3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 540,3

363 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 581,3 364 5-(7-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 547,3 365 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(o-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 527,3 366 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(м-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 527,3 367 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3

368 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(3-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 528,3 369 5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(п-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 527,3 370 (R)-8-(3-(4-карбоксибутил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксамидо)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-1-ий 2,2,2-трифторуксусная кислота 481 371 (S)-8-(3-(4-карбоксибутил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксамидо)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-1-ий 2,2,2-трифторуксусная кислота 481 372 5-(3-(4-фторфенил)-7-(3-(4-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 514

373 5-(3-(4-фторфенил)-7-(3-(3-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 514 374 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(3,4-дифторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 524 375 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(3,4-дифторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 524 376 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)пропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 522 377 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)пропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 522

378 (R)-5-(7-(метил-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494 379 (R)-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)(метил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 512 380 (R)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)(метил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 528 381 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518 382 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518

383 (R)-5-(7-((5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534 384 (S)-5-(7-((5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534 385 (S)-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 498 386 (R)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 514 387 (S)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 514

388 (S)-5-(3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 480 389 5-(7-(3-(4-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 496 390 5-(7-(3-(3-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 496 391 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 536 392 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 536

393 3-((3-(4-хлорфенил)-7-((4-метилбензил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 514 394 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 514 395 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 568

396 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентан-карбоновая кислота 544 397 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 544 398 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3,4-дифторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 562

399 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)-2-метилпропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534 400 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-цианофенил)-азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 551 401 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 603 402 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)-2-метилпропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534

403 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-цианофенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 513 404 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 514 405 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 568

406 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 603 407 3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота 532 408 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 520 409 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 520

410 (R)-5-(3-(3-цианофенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 497 411 (R)-5-(3-(3,4-дифторфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 508 412 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(3,5-дифторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 524 413 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(3,5-дифторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 524

414 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 546 415 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 562 416 (R)-5-(3-(2,4-дихлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 540 417 (R)-5-(3-(2-хлор-4-трифторметил)фенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 574 418 (R)-3-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пропановая кислота 478

419 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518 420 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3,4-дифторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 536 421 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 525 422 (R)-3-((7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)метил)циклобутанкарбоновая кислота 484

423 2-метил-5-(7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 577 424 3-метил-5-(7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 577 425 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534 426 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534

427 5-(7-(((R)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 520 428 5-(7-(((S)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 520 429 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 520 430 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 504 431 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 512

432 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 504 433 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 512 434 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 507 435 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 507 436 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 559

437 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 504 438 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 504 439 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 512 440 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 512 441 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 520

442 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота 520 443 5-(7-(бензилкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота 494 444 2,2-дифтор-5-(7-((4-метилбензил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 490 445 2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота 610 446 2-(3-(2-(7-((4-хлорбензил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота 589

447 2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота 586 448 2-(3-(2-(7-(бензил(метил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота 568 449 (R)-2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота 586 450 (S)-2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота 586

451 2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-((4-цианобензил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота 579 452 2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3,4-дифторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота 616 453 2-метил-5-(3-фенил-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494 454 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 512

455 5-(7-(((R)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 546 456 5-(7-(((R)-5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 532 457 5-(7-(((R)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 516 458 5-(7-(((R)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 528 459 5-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3₎4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 512

460 5-(7-(((R)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 502 461 5-(7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 486 462 2-метил-5-(3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 509 463 2-метил-5-(3-фенил-7-(((1R,2S)-2-фенилциклопропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 480 464 (R)-5-(7-((1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота 524

465 (R)-2,2-дифтор-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 552 466 (R)-2,2-дифтор-5-(3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 516 467 (R)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота 550 468 (R)-2,2-дифтор-5-(7-((5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 520

469 (R)-2,2-дифтор-5-(3-фенил-7-((2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 562 470 2,2-дифтор-5-(3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 531 471 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 491 472 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 491 473 (R)-5-(7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 473

474 (S)-5-(7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 473 475 (R)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота 568 476 (R)-2,2-дифтор-5-(7-((5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 538 477 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 512 478 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 512

479 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 504 480 (R)-2,2-дифтор-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534 481 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 504 482 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 512 483 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 512

484 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 504 485 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 504 486 (R)-2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534 487 (R)-2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 526 488 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 561

489 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 545 490 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 561 491 (R)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500 492 (S)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500 493 (R)-5-(3-(4-хлоренил)-7-((1-(нафталин-1-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539

494 (S)-5-(3-(4-хлоренил)-7-((1-(нафталин-1-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539 495 (R)-5-(3-(4-хлоренил)-7-((1-(нафталин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539 496 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(нафталин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539 497 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 545 498 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543

499 (R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 527 500 (1R,2R)-2-(2-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота 510 501 2-(2-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота 510 502 5-(3-фенил-7-((3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 549 503 (R)-5-(3-фенил-7-((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 481

504 (S)-5-(3-фенил-7-((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 481 505 5-(3-фенил-7-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 481 506 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(хроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 516 507 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(хроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 516,3 508 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((1S,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500

509 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((1R,2S)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500 510 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((1R,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500 511 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((1S,2S)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500 512 (R)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 482

513 (S)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 482 514 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543 515 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 527 516 (S)-5-(7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 527 517 (S)-5-(7-(((R)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 520

518 (S)-5-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 530 519 (S)-5-(7-(((R)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 546 520 (S)-5-(7-((R)-хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 514 521 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 513 522 (S)-5-(7-(((R)-5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 532

523 (S)-5-(7-(((R)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 516 524 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота 527 525 5-(3-(4-фторфенил)-7-(((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 464 526 (R)-5-(6-метил-3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 494 527 (R)-5-(7-((1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота 542

528 (R)-2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-((2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 580 529 2,2-дифтор-5-(7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 526 530 2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 549 531 2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 548 532 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534

533 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6,7-дифторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 552 534 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6-фторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534 535 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(нафталин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 522 536 (S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(нафталин-1-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 522

537 (R)-5-(7-((6-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518 538 (R)-5-(7-((6,7-дифторхроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 536 539 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 577 540 (R)-5-(7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 561 541 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 577

547 (R)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота 536 548 (S)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота 536 549 (S)-5-(7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 509 550 (R)-5-(7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543 551 (S)-5-(7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543

552 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 531,3 553 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3 554 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-{пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530,3 555 5-(7-(4-бензилпиперазин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3 556 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 542,3

557 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518,2 558 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(5-фтор-1,1-диметилизоиндлин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,3 559 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,3 560 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,3 561 5-(3-(4-хлорфенил)-7-тетрагидробензо[b]оксепин)-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530,3

562 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 502,2 563 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 502,2 564 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2,2-диметилхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 544,3 565 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3,4-дигидро-2H-спиро[нафталин-1,3'-пирролидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 554,3

566 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-оксоиндолин-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 515,2 567 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-спиро[изохинолин-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 583,3 568 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-оксо-2,4-дигидро-1H-спиро[изохинолин-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 583,3 569 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(тиохроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,3

570 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 528,3 571 (S)-5-(7-((1-(4-фторнафталин-1-ил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 540 572 (R)-5-(7-{(1-(4-фторнафталин-1-ил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 540 573 (S)-5-(7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 468 574 (R)-5-(7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 468

575 5-(7-((1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 559 576 5-(7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 495 577 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2- ил)пентановая кислота 532,3 578 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,3

579 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530,3 580 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 502,2 581 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 502,2 582 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,2-диметилхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 544,3

583 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3,4-дигидро-2H-спиро[нафталин-1,3'-пирролидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 554,3 584 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-оксоиндолин-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 515,2 585 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-спиро[изохинолин-1,4'-пиперидин]-1'- илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 583,3 586 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-оксо-2,4-дигидро-1H-спиро[изохинолин-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 583,3 587 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(тиохроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,3

588 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 528,3 589 (R)-2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-((6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 564 590 5-(7-(4-((бензилокси)карбонил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 587,4 591 5-(7-(4-бензил-1,4-диазепан-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 557,3

592 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(фуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 547,3 593 5-(7-(бензил(метил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 488,2 594 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530,3 595 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 555,3 596 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 600,2

597 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 531,3 598 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(октагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 493,3 599 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 599,3 600 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 597,3 601 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 536,2

602 5-(7-(4-(бензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 586,3 603 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500,3 604 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-циано-3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539,3 605 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539,3 606 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518,3

607 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(изоиндлин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 486,3 608 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 539,3 609 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 563,3 610 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 597,7 611 5-(7-(бутил(пропил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 492,3

612 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534,3 613 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4-фторфенил)морфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 548 614 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4-фторфенил)морфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 548 615 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4- (трифторметил)фенил)морфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 598

616 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 598 617 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 515,4 618 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 515,4 619 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(o-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3

620 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(м-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3 621 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 557,4 622 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 559,4 623 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 554,4 624 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3,4-дихлофенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 597,3

625 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(метил(пиридин-3-илметил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 489,3 626 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 584,4 627 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 557,4 628 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 557,4 629 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,5-диметил-фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 557,4

630 5-(7-((1S,4S)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 555,4 631 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 554,4 632 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 558,4 633 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 556,4 634 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-оксо-2-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 597,5

635 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 597,3 636 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 557,4 637 (S)-5-(7-((1-(изохинолин-4-ил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 505 638 (R)-5-(7-((1-(изохинолин-4-ил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 505 639 (R)-5-(3-фенил-7-((1-(хинолин-5-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 505

640 (S)-5-(3-фенил-7-((1-(хинолин-5-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 505 641 (R)-5-(7-((6-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500 642 (R)-5-(7-((6,7-дифторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518 643 (R)-5-(7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500 644 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(метил(1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 502,3

645 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 528,3 646 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 514,3 647 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 529,3 648 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-фенилазетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500,3

649 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(фуран-3-ил)этил)(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 492,3 650 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(пиридин-4-ил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2- ил)пентановая кислота 515,3 651 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532,3 652 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 520,3

653 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(пиридин-3-ил)азепан-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3 654 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 535,3 655 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(метил(1-(4-метилтиазол-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 523,3 656 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-пирролидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 558,3

657 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(изоксазол-3-ил)этил)(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 493,3 658 5-{3-(4-хлорфенил)-7-(5,6-дигидроспиро[циклопента[c]пиридин-7,2'-пирролидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2- ил)пентановая кислота 541,3 659 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 521,2 660 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 534,3

661 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-фенилморфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530,3 662 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 515,3 663 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-3-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 528,3 664 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-метилбензил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 557,4

665 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(п-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3 666 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3 667 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-фторбензил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 561,3 668 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(трифтрметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 558,3

669 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 564,3 670 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-((2-метилтиазол-4-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 564,3 671 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 533,3 672 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2S,5R)-2,5-диметил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 557,4 673 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-этил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 519,3

674 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-метил-3-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 543,3 675 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 535,3 676 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 564,3 677 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1S,4S)-5-(3-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 559,3 678 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-циклогексил-3-оксопиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 549,4

679 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530,3 680 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1S,4S)-5-(4-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 559,3 681 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 559,4 682 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 544,3

683 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 544,3 684 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-метилизотиазол-5-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 550,3 685 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 561,4 686 5-(7-((1S,4S)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 555,4 687 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 522

688 (S)-5-(7-((1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 488 689 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-гидрокси-3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530,4 690 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 526,4 691 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 529,4

692 (S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-(трифторметил)хроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 584,4 693 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-(4-фторфенил)пропан-2-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 520,4 694 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6,8-дифторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 552,4 695 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-3-оксоспиро[изоиндолин-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 583,5

701 5-(7-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 570,5 702 5-(7-((1R,5S)-3-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 569,5 703 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 558,5 704 5-(7-((1R,5S)-8-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 569,5 705 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 490,3

706 2-гидрокси-5-(3-фенил-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 496 707 5-(7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 508 708 (R)-5-(7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 548 709 (S)-5-(7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 548

710 (S)-5-(7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 495 711 (R)-5-(7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 495 712 (S)-5-(7-((6-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 513 713 (R)-5-(7-((6-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 513

714 (S)-5-(7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530 715 (R)-5-(7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 530 716 (R)-5-(6-фтор-3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 498 717 (R)-5-(6-фтор-3-(4-фторфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 516

718 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-6-фтор-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 532 719 5-(3-фенил-7-(3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 518,4 720 (R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-(трифторметил)хроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота 584,5 721 (S)-5-(7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 508 722 (R)-5-(7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 508

723 (R)-4-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)бутановая кислота 484 724 (R)-4-(3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)бутановая кислота 466 725 (R)-4-(7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)бутановая кислота 486 726 4-(7-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)бутановая кислота 500 727 (R)-5-(6-фтор-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 490

728 (R)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-6-фтор-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота 500 ^*Левую часть, представляющую собой 3-метил-3-фенилпиперидин, который использовали для синтеза соединений 170 и 171, получали в соответствии с публикацией J. Org. Chem. 2007, 72, 4431.

ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Исследование на радиолигандное связывание

Исследования на радиолигандное связывание проводили при комнатной температуре в буфере 50 мМ Tris-HCl pH 7,4, 1 мМ ЭДТА, содержащем 2 мМ MnCl₂ и 3,0 нМ [³H]PGD₂ (New England Nuclear, Boston, MA) (171 кюри·ммоль^-1), в конечном объеме 0,2 мл. Конкурирующие лиганды разбавляли в диметилсульфоксиде (Me₂SO), содержание которого поддерживалось постоянным, равным 1% (по объему) от конечного объема для инкубирования. Реакцию инициировали путем добавления 8-20 мкг мембранного белка, приготовленного из клеток линии (HEK)-hCRTH₂ почки эмбриона человека. Суммарное и неспецифическое связывание определяли в отсутствие и присутствии 10 мкΜ PGD₂, соответственно. При этих условиях специфическое связывание (суммарное связывание минус неспецифическое связывание) радиолиганда с рецептором достигало равновесия в течение 50 минут и было стабильным в течение времени до 180 минут. Реакцию проводили обычным способом в течение 60 минут при комнатной температуре и прерывали быстрой фильтрацией через предварительно увлажненный (0,3% полиэтиленимином) 96-луночный фильтровальный планшет FilterMate™ (Wallac), используя харвестер Tomtec^® (Hamden, CT). После промывания холодным буфером, фильтр сушили в течение 2 минут под воздействием микроволнового излучения, и наносили сцинтилляционное покрытие Meltilex (Wallac) в течение 2 минут. Радиоактивность измеряли с помощью счетчика Betaplate model 1205 (Wallac). В таблицах A и B ниже приводятся типичные соединения изобретения с данными по связыванию, в соответствии с которыми значения Ki обозначаются как "A", "B", "C", "D" или "E". Значения Ki обозначаются как "A" для значений Ki в интервале от 0,1 до 2,0 нМ, "B" для значений Ki в интервале 2,1-20 нМ, "C" для значений Ki в интервале 20,1-200 нМ, "D" для значений Ki в интервале 201-700 нМ, и "E" для значений Ki в интервале 701-2300 нМ. Обозначение "NT" указывает, что приведенное в данных соединение не подвергалось этому анализу на связывание.

Таблица А № Ki (нМ)   № Ki (нМ) 3 B   26Q C 3T C   26R C 3U C   26S A 3V D   26T B 3W B   26U B 3X B   26V A 3Y A   26W A 3Z A   26X C 3AA B   26Y A 3AB B   26Z A 3AC B   26AA A 3AD B   26AB A 3AE B   28 B 3AF B   29 B 3AG B   30 B 4 B   30E B 4D C   31 B 4E A   31C B

4F B   32 B 4G B   33 C 5 A   34 D 5G A   35 C 5N C   36 E 5O C   37 C 5P D   38 C 5Q C   38A C 5R B   38B C 5S B   39 B 6 A   40 B 6F NT   41 B 6G A   42 B 6H B   44 B 7 B   44D B 7C A   44E B 8 C   44F B 8G C   44G C 9 B   44H B 10 B   44i A 10C A   44J B 10D B   44K A 10E A   44L B 10F B   44M B 11 C   44N B 11D D   100 A 11E D   101 B

11F D   102 B 12 D   103 A 13 C   104 B 14 B   105 B 14C C   106 A 14D B   107 B 14E C   108 B 14F C   109 B 14G A   110 B 14H C   111 B 15A B   112 B 15B B   113 B 15C A   114 B 15D A   115 C 15E A   116 B 15F B   117 B 15G B   118 B 15H C   119 B 15i D   120 B 15J B   121 B 15K B   122 B 15L C   123 B 15M C   124 B 15N B   125 B 15o B   126 B 15P A   127 B 15Q A   128 B

15R A   129 A 15S A   130 A 15T A   131 B 15U B   132 B 15V A   133 B 15X A   134 A 15Y A   135 B 15Z A   136 B 15AA C   137 C 15AB A   138 B 15AC A   139 B 15AD B   140 A 15AE B   141 B 15AF B   142 B 15AG B   143 B 15AH C   144 C 15Ai A   145 B 15AJ B   146 C 15AK B   147 B 15AL A   148 A 15AM B   149 B 15AN B   150 A 15Ao A   151 A 15AP B   152 B 15AQ B   153 A 15AR A   154 A 15AS B   155 B

15AT A   156 B 15AU B   157 B 15AV A   158 D 15AW A   159 D 15AX B   160 B 15AY B   161 B 15AZ B   162 A 15BA A   163 B 15BB B   164 B 15BC B   165 B 15BD B   166 B 15BE B   167 B 15BF B   168 B 15BG B   169 B 15BH B   170 B 15Bi A   171 B 15BJ B   172 A 15BK A   173 A 15BL C   174 A 15BM B   175 B 15BN B   176 B 15Bo C   177 B 15BQ B   178 A 15BR A   179 A 15BS B   180 A 15BT A   181 A 15BU A   182 B

16 A   183 B 16F A   184 A 16G A   185 B 16H A   186 A 16i A   187 B 16J B   188 A 16K A   189 A 16L B   190 A 16M A   191 A 16N A   192 B 16o A   193 B 16P A   194 C 16Q A   195 C 16R A   196 C 16S A   197 D 16T A   198 B 16U A   199 B 16V A   200 B 16W A   201 A 16X B   202 A 16Y A   203 B 16Z B   204 B 16AA A   205 B 16AB A   206 B 16AC A   207 B 16AD A   208 B 16AE A   209 B

16AF A   210 B 16AG A   211 B 16AH B   212 B 16Ai A   213 C 16AJ A   214 A 16AK A   215 B 16AL A   216 C 16AM A   217 A 16AN A   218 A 16Ao A   219 A 16AP A   220 A 16AQ A   221 A 16AR B   222 B 16AS A   223 A 17 B   224 A 17D A   225 A 17E B   226 A 17F A   227 A 17G B   228 A 17H B   229 A 17i B   230 A 17J B   231 B 17K A   232 B 17L B   233 B 17M B   234 B 17N B   235 B 17o A   236 B

17P B   237 B 17Q B   238 B 17R A   239 B 17S B   240 B 17T A   241 B 17U B   242 B 17V A   243 B 17W A   244 B 17X B   245 B 17Y B   246 A 17Z B   247 B 18 B   248 B 18D B   249 A 18E A   250 A 18F B   251 A 18G A   252 A 18H B   253 A 19 B   254 A 19F B   255 A 19G B       19H B       19i B       19J C       19K B       20 C       20F B       20G B      

20H B       21 A       21C B       22 C       22D C       23 C       24 B       24H B       24i B       25 D       26 A       26E B       26F B       26G B       26H B       26i B       26J A       26K B       26L B       26M B       26N A       26o A       26P B      

Таблица В № Ki (нМ)   № Ki (нМ)   № Ki (нМ) 256 A   414 A   572 C

257 B   415 A   573 B 258 B   416 B   574 B 259 D   417 B   575 A 260 B   418 C   576 B 261 B   419 A   577 A 262 B   420 A   578 A 263 B   421 A   579 B 264 B   422 B   580 A 265 B   423 B   581 A 266 B   424 B   582 A 267 B   425 A   583 A 268 B   426 A   584 B 269 D   427 B   585 A 270 D   428 C   586 B 271 D   429 A   587 A 272 C   430 B   588 B 273 C   431 B   589 C 274 B   432 A   590 B 275 C   433 B   591 B 276 B   434 A   592 B 277 B   435 A   593 A 278 C   436 C   594 D 279 C   437 C   595 A 280 E   438 B   596 A 281 C   439 B   597 B 282 D   440 A   598 B 283 D   441 B   599 A

284 B   442 A   600 A 285 B   443 B   601 B 286 C   444 C   602 A 287 C   445 B   603 B 288 C   446 B   604 A 289 C   447 A   605 A 290 B   448 A   606 B 291 B   449 B   607 A 292 C   450 B   608 B 293 B   451 B   609 A 294 B   452 B   610 A 295 B   453 B   611 B 296 B   454 B   612 A 297 B   455 B   613 C 298 B   456 B   614 B 299 B   457 A   615 B 300 B   458 B   616 C 301 B   459 B   617 A 302 B   460 B   618 A 303 B   461 B   619 A 304 B   462 B   620 A 305 B   463 B   621 A 306 C   464 C   622 B 307 C   465 B   623 B 308 B   466 B   624 A 309 B   467 B   625 B 310 B   468 B   626 B

311 B   469 D   627 A 312 B   470 C   628 A 313 B   471 B   629 A 314 B   472 C   630 B 315 B   473 B   631 A 316 B   474 B   632 A 317 B   475 B   633 A 318 B   476 C   634 B 319 B   477 B   635 A 320 B   478 C   636 A 321 B   479 C   637 B 322 B   480 B   638 D 323 B   481 C   639 C 324 B   482 B   640 B 325 C   483 B   641 B 326 B   484 B   642 B 327 C   485 B   643 A 328 B   486 B   644 B 329 B   487 C   645 B 330 B   488 B   646 B 331 B   489 B   647 C 332 B   490 B   648 B 333 B   491 A   649 C 334 B   492 B   650 C 335 B   493 B   651 C 336 C   494 B   652 B 337 C   495 B   653 D

338 B   496 B   654 C 339 C   497 B   655 B 340 B   498 B   656 B 341 B   499 B   657 C 342 B   500 B   658 C 343 B   501 C   659 C 344 B   502 C   660 C 345 B   503 C   661 B 346 B   504 B   662 C 347 C   505 B   663 B 348 B   506 A   664 B 349 C   507 A   665 B 350 C   508 B   666 B 351 B   509 C   667 B 352 B   510 C   668 C 353 B   511 B   669 B 354 C   512 A   670 B 355 B   513 A   671 C 356 C   514 B   672 C 357 B   515 B   673 C 358 B   516 B   674 B 359 B   517 B   675 B 360 C   518 B   676 B 361 B   519 B   677 B 362 B   520 B   678 B 363 B   521 C   679 B 364 B   522 B   680 B

365 B   523 B   681 B 366 B   524 B   682 C 367 B   525 C   683 B 368 C   526 D   684 B 369 B   527 B   685 C 370 D   528 C   686 C 371 B   529 C   687 B 372 B   530 C   688 C 373 B   531 B   689 B 374 A   532 B   690 B 375 A   533 B   691 B 376 B   534 B   692 B 377 B   535 B   693 B 378 C   536 B   694 B 379 B   537 B   695 B 380 B   538 B   696 B 381 A   539 B   697 B 382 A   540 B   698 B 383 A   541 B   699 B 384 A   542 B   700 C 385 B   543 C   701 B 386 A   544 C   702 B 387 B   545 D   703 D 388 B   546 C   704 B 389 A   547 C   705 D 390 A   548 D   706 D 391 B   549 B   707 B

392 B   550 B   708 D 393 B   551 B   709 B 394 B   552 B   710 C 395 B   553 B   711 B 396 B   554 B   712 C 397 B   555 B   713 B 398 B   556 B   714 C 399 B   557 B   715 B 400 B   558 B   716 B 401 C   559 A   717 B 402 B   560 A   718 B 403 A   561 A   719 B 404 B   562 A   720 B 405 B   563 A   721 B 406 B   564 B   722 B 407 B   565 A   723 C 408 A   566 B   724 D 409 C   567 A   725 D 410 C   568 B   726 D 411 C   569 A   727 B 412 A   570 B   728 B 413 A   571 B      

В описанном выше исследовании типичные соединения изобретения имели значения Ki, указанные в скобках сразу после номера соединения: 3 (3,2 нМ), 5P (265,6 нМ), 6G (0,5 нМ), 11F (222,9 нМ), 15H (152,4 нМ), 15i (282,9 нМ), 15o (16,7 нМ), 15Ai (1,9 нМ), 15Ao (1,0 нМ), 15AR (1,6 нМ), 15AX (3,0 нМ), 15BL (69,9 нМ), 15BR (0,1 нМ), 16S (0,7 нМ), 16V (2,7 нМ), 16W (0,4 нМ), 16AG (1,2 нМ), 16Ao (0,4 нМ), 26o (1,4 нМ), 26Q (96,7 нМ), 36 (716,1), 39 (8,0 нМ), 40 (5,7 нМ), 41 (8,8 нМ), 44H (3,1 нМ), 144 (117,9 нМ), 146 (132,0 нМ), 152 (2,9 нМ), 159 (564,4 нМ), 173 (1,6 нМ), 180 (0,6 нМ), 193 (14,6 нМ), 197 (464,1 нМ), 217 (1,2 нМ), 231 (4,0 нМ), 246 (1,9 нМ), 251 (1,0 нМ), 254 (1,2 нМ), 255 (1,5 нМ), 264 (15,4 нМ), 292 (39,2 нМ), 368 (21,4 нМ), 438 (4,2 нМ), 507 (1,3 нМ), 526 (259,3 нМ), 637 (4,2 нМ), 657 (37,4 нМ) и 709 (18,4 нМ).

Измерения [cAMP]

Способность соединений оказывать антагонистическое воздействие на образование cAMP может быть исследовано с помощью ELISA-анализа, описанного в этом примере. Клетки линии HEK-hCRTH₂ выращивают до 80-90% конфлуентности. В день проведения исследования, клетки промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS), инкубируют в течение 2 минут в буфере для разделения клеток, собирают центрифугированием при 300×g в течение 7 минут при комнатной температуре и ресуспендируют при плотности 1,25×10⁶ клеток мл^-1 в сбалансированном солевом растворе Хенкса, содержащем 20 мМ HEPES pH 7,4 и 0,75 мМ IBMX (HBSS/HEPES/IBMX). Исследование проводят на 384-луночном планшете с 0,01 мл HBSS/HEPES IBMX на лунку, содержащую 12500 клеток и от 70 до 75 нл испытуемого соединения и DK-PGD₂ при различных концентрациях. При времени предварительной инкубации клеток с испытуемым соединением от 0 до 10 минут при 37°C, для инициирования реакции добавляют 0,005 мл 30 мкΜ форсколина, разбавленного в HBSS 20 мМ HEPES до конечной концентрации 10 мкМ. При времени инкубации от 10 до 60 минут при комнатной температуре или 37°C, количественно определяют содержание cAMP, используя набор для хемилюминесцентного анализа cAMP XS+ HitHunter (GE Healthcare 90-0075). Рассчитывают процент ингибирования, используя форсколин для EC85 DK-PGD₂ контроля.

Анализ с использованием β-аррестина

Клетки линии CHO-K1, полученные от фирмы DiscoverX, стабильно трансфицируются человеческим CRTH₂ (среда для выращивания: F-12, 10% FBS, 300 мкг/мл hygB и 800 мкг/мл G418). Клетки выращивают в колбе T175 см². В период фазы логарифмического роста, клетки собирают путем обработки 0,05% трипсином. Измельченные клетки фильтруют, и 40 мкл (10 клеток) высевают в лунку в 384-луночном планшете с белым прозрачным дном и инкубируют в течение ночи. Клетки удаляют из планшета путем инверсии и сушат промоканием. Каждую лунку заполняют 35 мкл HBSS (с Ca⁺⁺ и Mg⁺⁺) и инкубируют в течение 5 минут. Добавляют соединение в объеме 1 мкл, и планшет осторожно встряхивают в течение 2 минут, затем инкубируют при 37°C в течение 20 минут. Все соединения и контрольные образцы разбавляют в HBSS буфере для анализа (с Ca⁺⁺ и Mg⁺⁺) до конечной концентрации в интервале от 10^-5 M до 3×10^-11 M, строят кривые дозовой зависимости по 11 точкам при соответствующих полулогарифмических приращениях. Конечная концентрация ДМСО составляет ≤0,3%. Исследование на агонистическое действие: 1 мкл соединения на лунку добавляют в планшет с клетками и подвергают инкубированию при 37°C в течение 90 минут. Исследование на антагонистическое действие: 1 мкл соединения на лунку добавляют в планшет с клетками. Инкубируют 30 минут при 37°C. Стимулируют клетки 1 мкл PGD₂ на лунку при конечной концентрации [100 нМ]. Инкубируют планшет в течение 60 минут при 37°C. Получаемый люминесцентный сигнал детектируют с помощью набора Discoverx PathHunter Detection Kit в соответствии с инструкциями фирмы-производителя. В каждую лунку добавляют суммарно 12 мкл/лунка. Планшет закрывают и инкубируют в течение 60 минут при осторожном встряхивании. Хемилюминесцентное детектирование осуществляют с помощью планшетного ридера SpectraMax.

Исследование изменения формы эозинофилов в цельной крови человека

Кровь собирают в вакуумные контейнеры, содержащие ЭДТА. К крови добавляют антагонист и инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем к крови добавляют DK-PGD₂ (13,14-дигидро-15-кетопростагландин D₂) в течение 4 минут при 37°C в бане с проточной водой. Затем клетки крови фиксируют в присутствии холодного 0,25% (по объему) параформальдегида, приготовленного в 75% (по объему) DPBS без Ca⁺⁺ и Mg⁺⁺, в течение 1 минуты на льду. Переносят 175 мкл фиксированной крови в 870 мкл холодного 155 мМ NH₄Cl раствора для лизиса и инкубируют при 4°C в течение, по меньшей мере, 40 минут. Затем раствор центрифугируют при 430×g в течение 5 минут, и надосадочную жидкость отбрасывают. Центрифугированные клетки ресуспендируют в остаточной надосадочной жидкости, и добавляют азид натрия (конечная концентрация 1%). Образцы анализируют с помощью проточного цитометра FACs Calibur (Becton Dickinson). Первичные данные проточной цитометрии анализируют с помощью компьютерной программы Diva путем отделения эозинофилов от нейтрофилов, основанного на их высокой аутофлуоресценции, и определения процента общих эозинофилов на основе повышенного прямого светорассеяния. Определяют максимальное (100%) и минимальное (0%) изменение формы в присутствии 10 мкΜ DK-PGD₂ и DPBS, соответственно. Получают кривую дозовой зависимости с DK-PGD₂ в каждом исследовании для определения EC₅₀ для каждого образца донорской крови. Для определения величины IC₅₀ для антагониста, соединения испытывают по кривым титрования 11 доз в присутствии 50 нМ DK-PGD₂.

Соединения настоящего изобретения являются селективными по отношению к рецептору CRTH₂ по сравнению рецептором DP. Исследования рецепторов DP, так же как и других простаноидов, описаны в патентном документе WO 2003/06220.

Несмотря на то что настоящее изобретение было описано совместно с приведенными выше конкретными вариантами осуществления, тем не менее, для обычных специалистов в этой области является очевидным наличие их альтернатив, модификаций и других вариаций. Предполагается, что все эти альтернативы, модификации и вариации подпадают под сущность и объем настоящего изобретения.